CS248747B2 - Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 6-(subst.jhydroxymethylpenicilanových kyselin, jejich esterů a farmaceuticky upotřebitelných solí, . farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny, způsobu výroby těchto látek a jejich použití jako inhibitorů Д-laktamasy a jako meziproduktů pro jejich výrobu.

Jednou z nejznámějších skupin antibakteriálních činidel, která je široce používána, je skupina látek známých jako /3-aktamová antibiotika. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány přítomností jádra obsahujícího 2-azetidinonový (/Maktamový) kruh nekondenzovaný bud na thiazolidinový, nebo dihydro-1,3-thiazinový kruh. Pokud toto· jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se příslušné sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro dihydrothiazinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako cefalosporiny. Typickými příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi jsou benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a cerbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalothin, cefalexin a cefazolin.

Přes velmi rozšířené použití a obecně přijetí /Maktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají nicméně tyto látky hlavní nevýhodu v tomu, že některé z nich nejsou účinné proti určitým mikroorgantismům. Předpokládá se, že v četných případech je tato resistence příslušného mikroorganismu na dané /Maktamové antibiotikum způsobena tím, že tento mikroorganismus · produkuje /3-aktamasu. /3-Laktamasy jsou enzymy, které štěpí /3-aktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nevykazujících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat /Llaktamasy a pokud se inhibitor β-laktamasy použije v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem, může se tím zvýšit antibakteriální účinnost tohoto penicilinu nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří v případě, že antibakteriální aktivita kombinace látky inhibující /3-laktamasu a /3-aktamového antibiotika je výrazně vyšší než součet antibakteriálních aktivit individuálních komponent.

V souladu s tím vynález popisuje 6- (subst.) hydroxymethylpenicilanové kyseliny, jejich 1,1-dioxidy a soli a estery těchto sloučenin, kteréžto látky jsou užitečné jednak jako inhibitory ,6-laktamasy a jednak jako meziprodukty pro výrobu těchto inhibitorů.

V evropské zveřejněné přihlášce vynálezu

č. 50 805 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce III

fí//) ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Ri představuje kyanoskupinu nebo určitý karbonylový zbytek,

Rz znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu a

R3 představuje atom vodíku nebo snadno hydrolysovatelnou skupinu, které jsou užitečné jako inhibitory /З-laktamasy. V téže přihlášce jsou popsány estery 6-oxopenicilanové kyseliny, odpovídající sulfoxidy a sulfony, jakož i způsob jejich použití к výrobě sloučenin obecného vzorce III reakci s fosforanem obecného vzorce R1R2C = P(C6H5)3.

V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 053 220 A jsou mj. popsány určité 6-methylen-l,l-dioxopenicilanové kyseliny a estery shora uvedeného obecného vzorce III, kde n má hodnotu 2 a R_t a R₂ buď nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo oba tyto symboly společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří tříaž sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.

Americký patentový spis č. 4 287 181 popi suje 1,1-dioxidy a estery určitých 6-substituovaných penicilanových kyselin, kde substituentem v poloze 6 je zbytek vzorce

OR3

R4—CH v němž mj. R3 znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto látky jsou užitečné jako inhibitory β-laktamasy.

Předložený vynález popisuje nové deriváty 6- (subst.) hydroxymethylpenicilanových kyselin obecného vzorce II

ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2,

Хз znamená atom vodíku nebo bromu,

R¹ představuje zbytek R^a nebo R^b, kde R^a znamená chrániči skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek, vzorce ~-C-~R

I O c' 't r* f-COCOR^{6 l}R*

©COCOQR

a -chocor , v nichž

В —CH(R⁴)NR¹⁶R¹⁷, každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená zbytek vzorce

—CNR⁸R⁹ II s —CNR8R9 II NH nebo

v nichž X2 představuje substituent v poloze 3 známého ^-laktamového -antibiotika cefalosporinového typu a R¹⁵ znamená substituent v poloze 6 nebo 7 známého /Maktamového antibiotika penicilinového nebo cefalosporinového typu, přičemž zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R¹⁴ jsou shora uvedené penícilinové zbytky, v nichž R¹⁵ představuje

-f enylac etamidoskupi n u,

-f enox ya,c e t-ami d osk up in u, D-2-aminoH2-fenylaceta;miido.skupinu, D-2-'aiminiOi-2- (4-hydroxyf enyl jacetamidoskupinu,

2-.kairb'oxy-2-feinylacetamidoskupinu, 2-karbioxy-2- (2-thienyl) acetamidoskupinu, 2-karboixy-2- (3-thienyl) acetamiidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopipera_lzinokarbonyllamimo) -2-f enylacetamidoiskup-iinu,

D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopipeiriazinokiarbonylamino) -2- (4-hydroxyíenyl Jacetamidoskupinu nebo

2,2-dime^|thyl-4-fenyl-5-imidazolidinon-l-yloviou skupinu,

R¹⁸ představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarboinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, pyrazinkarboinylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu CF₃CO nebo CONR⁸R⁹, jeden ze symbolů R¹² a R¹³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovoiu skupinu, alkylsulfonylovon skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, t hle nyl ov on, N - m eth у 1 p у r:r olytovou či N - a cetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

	ЛТ. Ж (Z
cP-	± 'l .../

аеЬо

s tím -olmezením, že znaimená-li R¹² nebo

R¹³ zbytek vzorce

-·?

a R¹^ společně s dusíkovým atomem., na. který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupínu, pjper idinoskupinu, moří olinoskupinu, thlomorf olinoskupinu nebo 4-meithylpiperaziinoskupinu, a jejich flarmaceuticky upotřebitelné soli a. soli na kairbaxylové skupině.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou vesměs užitečné jako chemické meziprodukty pro přípravu odpovídajících 6-(subst.)methylein-ljl-dioxopeinicilianátů popsaných v naších souvise jí c íc h č eskoslovensik ýc h .patentových. spisech č. PV 6 932—85 a PV 6 934—85. Kromě toho však ty sloučeniny obecného vzorce II, v němž R¹ znamená atom voidíku nebo shoria definovaný esterový zbytek snadno· hydrolysovateliný in vivo R^b, jsou upotřebitelné v důsledku své inhibiční účinnosti na /Maktamasu, zejména palk j:soiui-li použity ve spojení s ^-laktamovým antibiiotikem.

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty látky v nichž jeden ze symbolů R¹² a R¹³ znamená atom vodíku a druhý představuje vinylovou skupinu 2-furylovou skupinu, 2-thienylovo.u skupinu, N-methylpyrrol-2-ylovou skupinu, N-acetylpyrrol-2-ylloivou skupinu, 3-hydrioxy-2-pyridylovou skupinu, 4-.methoxy-2-pyridylovou skupinu, zbytek vzorce <a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo, 1, i má hodnotu 0, 1 nebo^ 2,

Xj představuje síru, kyslík nebo zbytek NR¹¹,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lallylioxyskupinu, hydroxyloivou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylkarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, feinylofvou skupinu, benzylovoiu skupinu, naftylovou skupinu, pyrldylovoiu skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NH.COR¹⁰, nitroskupiiinui, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸,

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

Rio představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

R¹⁶ a R¹⁷ buď nezávisle na sobě znamenají vždy atolm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶

a R¹⁸ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Zvlášť výhodnými c hrá/nicími sk upinaim i karboxylové funkce ve významu symbolu R^a jsou allylová skupina, benzylová skupina, terc.butylová skupina a 2.,2,2-trichIiorethylová skupina, přičemž zvlášť výhodná je skupina a Kýlová vzhledem к poměrně snadnému· zavádění a odstraňování.

Jako esterové zbytky snadno hydrolysovatelné in vivo, tj. jako shoria definované zbytky R^b, jsou zvlášť výhodné skupiny

C Η CIX

X v

II

O

-C0C0R⁶

I <

-COCOOR a zejména pak ty, v-·· nichž R^z' a R⁵ představují atomy vodíku· a R⁶ má shora uvedený význam.

Kroimě · způsobu výroby sloučeniny obecného vzoirce II popisuje vynález rovněž způsob léčby bakteriální infekce savců, včetně člověka, který spočívá v aplikaci an-tibaikteriálně účinného množství sloučeniny tohoto obecného vzorce, v němž R1 znamená zbytek R^b, savci potřebujícímu takovéto ošetření.

Dále vynález popisuje farmaceuť-cké prostředky k léčbě bakteriálních infekcí savců. včetně člověka, -R.teré obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená zbytek R^b.

Sloučeniny obecného- vzorce II, ve kterém Ri představuje shora definovaný zbytek Rb, jsou užitečné jako inhibitory enzymů á-laktarnas. Tímto způsobem zmíněné sloučo-ninv zvyšují účinnost /Stettemových antibiotik (penicilinů a· cefalosporiinůj, zejména, proti těm mikroorganismům, které jsou· resistentní nebo- parciálně rezistentní vůči j8-laktamovéimu antibiotiku v důsledku produkce enzymů ('Jlaktamiais) rozkládajících nebo částečně rozkládajících ,β-laktiamové antibiotikum. Tímto způsobem se zvyšuje· spektrum účinnosti /Miaktalmoivých .antibiotik.

Vynález rovněž popisuje· způsob léčby •bakteriální infekce savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci potřebujícímu takovéto ošetření podá -annibakteriálně účlnné množství penicilinu nebo cefatosporlnu, zejména některé z níže uvedených látek, a sloučenina obecného · vzorce II v množství inhibujícím jSlak tamiasu.

I když sloučeniny podle vynálezu účinně zvyšují aktivitu (Maadtamových antibiotik oibecně, s výhodou se kombinují s· penicilinem· .nebo cefalosporinem· v кИшскё praxi již zavedeným, jako jsou laimpicilln, apalcilin, iazlocilin, azíhireonam, bacampicilin, carbenicilin, oairbeniciiin-indenyl, carbenicilm-feinyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefarnandol, cefamaindol -niaíat, cefaparol, cef.atrizin, cefazolin, cefbuperazon, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceíoranid, cefotaxim, cefotaaim, cefoxitin, cefpinaimid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidím, ceftizoxim, cefiri^axon, cefuiroxim, cefacetril, cefaJexín, cefaloglycin, cefialoridin, cefaloťhin, cefapirin, cefradiin, cyclacilin, ep-cilin, furazlocilin, heťacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezloci lin, penicilín G, penicilín V, fenethicilin, p=ipersicilin, pirbenicilin, pivampicilin, sarmoxicilin, sarpicilin, suncilin, tálampicilín -a ticarcilin, včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Vynález dále popisuje kombinace inhibitorů /Maktalmas podle vynálezu se

7--2- ( 2-anliΏO-44tl·iiazolyl) -2-methbxyIminoacetamido] -3- (5,6rdih·ydгor4rpyrSnr dtniuιm)ιmethyl-3-cefem-4-karboxýlá.tem,

7- [:2- (2-omino-+thtazolyll -?-methoxyimino·iaicctamido] -3- (N-methylpyrrolidinium) methyl-3-cefem-t·ataгboxylá0tιm a

7-( · D- (2[/t-ka.rboxy-5-rmídazolkarboxaιmi.do/) -2-f enylacetamido] -3- [ 4- (2-sulfonatoethyl· j-pyridinium ] 3-cef em-4-karboxylovou kyselínoui.

Sloučeniny podle vynálezu je sice možno aplikovat oddělené od /--aiktamOvého·· antibiotika výhodné jsou však kombinované dávkovači formy.

Farmaceutický prostředek, ať už k orální nebo ·paitnttrální palikaci obsahuje inhibitor /Maktamaisy podle vynálezu ia /Макtiamové antibiotikum v hmotnostním poměru od 1 : 3 do 3 : 1, · přičemž celková množství těchto látek v- prostředku postačující k úspěšnému zvládnutí bakteriální infekce savce při jednorázovém nebo, což je obvyklejší, při vícenásobném podání.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž některý ze zbytků ve významu symbolů Ri² a R¹³ obsahuje zásaditý atom dusíku, mohou· tvořit, adiční soli s kyselinami. Vynález zahrnuje takovéto -soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady zmíněných· kyselin· lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu kyselinu· jablečnou, kyselinu· vinnou, куееИпи maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu cukrovou, kyselinu beinzensufoonovou, kyselinu p-Ooluenuflfoιovvlru·, kyselinu p-chlorbenzensulfoniovoiu· -a·, kyselinu 2-naftalensulfonovou.

Dále pak ty sloučeniny podle vynálezu v nichž R1 znamená atom vodíku, tvoří kationické soli a. ·takovéto · sol- s farmaceuticky upotřebitelnými kationty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako p^-^^íkla^hdy těch248747 to katlontů se uvádějí kationty sodné, draseiitné, amonné, vápenaté, horečnaté a zinečnaté, a dále amoniové kiationty odvozené -od aminů, -jako jsou diethanolamin, c .holin, ethyl eindiamln, ethianoianiiin, N-methylglukamin a prokain.

Vynalez se týká derivátů penicilanové kyseliny, která odpovídá vzorci

miolární mi- množstvími ailik khnagn eislumhalogenidiu s 1 až 4 -atomy uhlíku v alkylové části nebo aiikyllithia. -s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové- části, -a -aldehydu- -obecného vzorce R¹2R¹³CO, -přičemž shora. zmíněným hal^ogenldem je příslušný chlorid, bromid či jodid- la R13 - a R1³ mají shora uvedený význam, v .přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě Od —100 do. +25 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI .«a <· ·:>V -derivátech peinlcllanové kyseliny navázání - substltuentu přerušovanou - čarou ( iimiulllll ) za blcykllcké jádro znamená, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra a o takovémto substltuentu se říká, že je v atkonfigunacl. Naproti tomu navázání subsítituentu na blcykllcké jádro zesílenou -čarou [ b» ) znamená, že tento -suibstituent se nachází nad· rovinou tohoto- jádra.. Toto posledně zmíněné -uspiořádání -se označuje jako /-konfigurace. Navázání substltuentu na bicyklícké jádro normální -plínou čarou [ ----- ) v tomto textu znamená, že -tento substituent může být buď v -α-kenfguracl nebo v /-konfiguraci.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin - shora uvedeného obecné ho vzorce II a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina - obecného vzorce X

л i

ve kterém fx/j ve kterém

R1, R12, R13 a n mají shora uvedený - význam, načež se popřípadě, k výrobě sloučenin obecného -vzorce II, -v němž R1-⁸ má jiný význam- než vodík a Xj znamená brom, tato sloučenina obeainéhio vzorce XI převede - nai. derivát -s -chráněnou kai^-boxylovou skupinou, kde R1- znamená shora -definovaný zbytek Ra, a -acylujje se aicylchloridem nebo aιcylibromiOem -obecného vzorce R18C1 nebo· R18Br nebo- odpovídajícím anhydrídem kyseliny- v -přítomnosti eikivimolárního- množství -terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, nebo/a k výrobě sloučenin - obecného vzorce II, ve kterém X3 znamená atom- vodíku, -se sloučenina obecného vzorce II, v němž - X3 znamená -brom, -hydrogenolysuje v přítomnosti - inertního rozpouštědla· organocínhydridem nebo vodíkem v přítomností katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, načež -se popřípadě výsledná - sloučenina obecného vzorce II -převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl -s - kyselinou nebo kaitionickoiu sůl.

Způsob podle vynálezu je možno popsat •následujícím reakčním -schématem:

R1 má - jiný význam než vodík a n má hodnotu 0 nebo 2, nechá reagovat s ekvi248747

Br

Schéma

Výchozí estery obecného· vzorce X, používané při práci způsobem podle vynálezu jsou známé (viz například americký patentový spis č. 4 234 579). Podle typického provedeni této· metody se postupuje tak, že se výchozí ester obecného vzorce X v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, xylenu, pentanu, tetrahydooturcinu, ethyletheru nebo·· ve¹ směsi těchto rozpouštědel, uvede · při nízké teplotě do styku s ekvimoilárním· množstvím ladkyllithia, například n-butyllithia, terc.bu^t^y^l^^liithía nebo methyllithia, za vzniku intermediárního lithného derivátu penicilinu. Tento meziprodukt se okamžitě smísí s ekvimolárním množstvím aldehydu obecného vzorce R¹²'R¹³CO, kde R¹² a R¹³ mají shoiria uvedený význam,, a směs se zhruba 1 až 4 hodiny míchá při teplotě· od —100 dio —50 °C, s výhodou při teplotě okolo —78 stupňů Celsia.

Reakce se pak přeruší ia intermediární bromhydrin obecného vzorce XI se izoluje, například roztřepáním mezi vodu a. rozpouštědlo, a. · popřípadě se vyčistí chromatograOií získaného· extraktu m(a silikagelu nebo křemicitainu horečnatém.

Alternativně se shora zmíněný výchozí dibromester obecného vzorce X podrobí reakci s ekvimolárním· množstvím Grignardo vá činidla o nízké molekulové hmotnosti, za vzniku bromhydrinu obecného vzorce XI.

Bro|mhydirin obecného · vzorce XI pak lze acylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecnéhio vzorce XII, v němž R18 má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku. Acylace se typicky provádí reakcí ekvimolánních množství iaicylchlOíridu, acylbromidu nebo anhydridu příslušné kyseliny, intermediáriního bromhydriniu obecného vzorce XI a terciárního aiminu, například pyridinu, N-miethytaαrfo·litnu a|pcid., v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, ·s výhodou methylenchloridu, tetrajhhdrofouanu nebo ethylacetátu, při teplotě -místnosti nebo při teplotě nižší. Žádaný diester obecného vzorce XII se pak izoluje známými metodami, jako extrakcí a odpařením rozpouštědla, a popřípadě se vyčistí, například sloupcovou · chromatografií.

Innermeddární brcimhydrin-ester obecného vzíorice XI nebo brom-diester obecného vzorce XII je možno k · odštěpení atomu bromu podrobit hydrogenolyse. Tato hydrogenoílysu se uskutečňuje za použití libovolného z řady známých redukčních činidel a podmínek, například taik, že se na bromhydrin působí vodíkem v přítomnosti kutaly248747 átoru· na bázi ušlechtilého kovu, nebo že se broimhydrin podrobí redukci působením určitých oirgunoic ínhydridů.

Výhodnými orgainocínhydidovými redukčními činidly jsou diaiikylccndihydridy, trialkylcínhydridy obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a triarylcínihydridy, v nichž arylem je fenyl, popřípadě substituovaný nitroskupinou nebo alkylovou či alkoxylovoiu skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Zvlášť výhodnými redukčními činidly jsou trifenylcínhydrid a tri-n-butylcínhydrid, přičemž z ekonomických hledisek a z hlediska účinnosti je výhodná zejména ¹ posledně jmenovaná látka.

Reakce za použití těchto cínhydridů se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly pro použití k redukci organocínhycdrídy jsou ta rozpouštědla, která ¹ v podstatě úplně . rozpouštějí výchozí .látky obecného vzorce· XI nebo XII, sama však nereagují s redukčním činidlem. Jako příklady tataovlýchto .rozpouštědel lze uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a naftalein, a ethery, jako ethylether, isopropylether, tetrahydrofuran, dioxan a. 1,2-dimethoxyethan. Z ekonomických hledisek a .z hlediska účinnosti jsou zvlášť výhodnými rozpouštědly benzen a toluen.

K .provedení hydrogenolysy za použití redukčních činidel na bázi orgainocínhydridů je teoreticky zapotřebí ekvimolánních množství bromhydrinu obecného, vzorce XI nebo bromdiieisieru obecného vzorce XII a. hydridu. V praxi .se k zajištění upliného proběhnutí reakce. často používá nadbytku hydridu, například od 5 do 50 ;% molárních.

Hydrogenolysa organocínhydridy za shora popsaných výhodných podmínek proběhne prakticky úplně i bez použití katalyzátoru, nicméně se vsak urychlí použitím zdroje valných radikálů, jako například působením ultrafialového záření nebo· přidáním katalytického množství azobisisoibutyronitrilu nebo· peroxidů, jako benzoyliperoxidu. Výhodným zdrojem ' volných radikálů pro· tuto· reakci je katalytické množství azobisiisobutyrioinitrilu.

Typicky se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nebo. XII rozpustí v inertním rozpouštědle a k roztoku se v ineirtní atmosféře, například v atmosféře. dusíku nebo argonu, přidá příslušné množství organocmihydridu a popřípadě zdroj volných radikálů, například azobisisobutyronitriiu·. Výsledná .směs se pak míchá při teplotě pohybující se s výhodou zhruba od 0 °C do teploty varu rozpouštědla. Reakce je . obvykle ukončena bě!emí několika minut až několika, hodin, například v době pohybující se od 5 minut (pracuje-li se při teplotě . varu benzenu) zhruba do 20 hodin (pracuje-li .se při teplotě 0 °C). Produkt obecného vzorce II (X3 = H) se. pak izoluje metodami známými z dosavadního stavu techniky, například odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu.

Bylo zjištěno, že sloučeninami obecného vzorce II (X3 — H) vzniklými shora popsanou debromací organocínhydrideim, 'jsou převážně /--siomery, tj. látky, v nichž substituent 6-Ri2Ri3C(ORi8) je v /-konfiguraci.

Pokud se hydrogenolytická reakce .provádí působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu pracuje se účelně tak, že se .roztok sloučeniny obecného vzorce XI .nebo XII míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo. směsi vodíku a inertního. ředidla, jako dusíku nebo argonu, v přítomnosti katalyzátoru hydrogenolysy na bázi ušlechtilého kovu. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydroganolytickou reakci jsou .ta rozpouštědla, která v podstatě úplně rozpouštějí výchozí látku obecného! vzorce XI nebo XII, samy však hydi^c^o^^eini^^ci nebo hydrogeniolyse nepodléhají. Jako příklady těchto rozpouštědel se uvádějí ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a 1,2-dimethoxyetlhan, estery o .nízké .molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butyliacelát, terciární amidy, jako N,N-dimethylformiamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a N-:methylpyrirolidoin, voda . a jejich smiěsi. Dále pak je často žádoucí reakční směs pufrovat tak, aby reakce probíhala při pH v rozmezí zhruba od 4 da 9, s výhodou· zhruba cd 6 -do. 8. K tomuto účelu se obvykle; používají boiritanové, hydrogenuhličitonové .a fosfátové .pufry. Uvádění plynného vodíku do. 'reakčního. prostředí se . obvykle uskutečňuje tak, že .se reakce provádí v uzavřené nádobě obsahující sloučeninu obecného vzorce XI nebo XII, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík.

Tlak uvnitř reakční nádoby se může. pohybovat zhruba od 0,1 do 10 MPa. Výhodné tlakové rozmezí v .případě, že atmosféra uvnitř reakční nádoby je. tvořena v podstatě čistým vodíkem, se pohybuje Zhruba od 0,2 do 0,5 MPa. Hydrogenoilysa se obecně provádí při teplotě zhruba od 0 °C dO' 60 °C, s výhodou zhruba. od 25 °C do 50 °C. Při použití výhodných reakčních teplot a .tlaků hydrogenolysa obecně trvá několik hodin, například zhruba 2 až 20 hodin. Výhodnými katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, používanými. pro tuto hydrogenolytickou reakci, jsou činidla známá v daném oboru pro tento, druh transformací, například katalyzátory na bázi niklu, paládia, platiny a rhodia. Zvlášť výhodné je v tomto směru paládium. Katalyzátor se. obvykle používá v ' množství zhruba ' od 0,01 do. 25 % hmotnostních, 's výhodou zhruba od 0,1 doi 10 % ' hmotnostních, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce XI. Často je účelné nanést katalyzátor na inertní nosič. Zvlášť výhodným katalyzátorem je paládium na inertním nosiči, jako na uhlíku.

Po- prakticky úplném proběhnutí hydno·genelysy se pak žádaný produkt obecného vzorce II (X-> = H) izoluje standar-dními metodami, například odfiltrováním katalyzátoru ol - odpařením rozpouštědla, a, pak se popřípadě vyčistí známým- způsobem, jsko krystaizziací nebo chmimatografií.

Je-li výchozí látkou obecného vzorce XI nebo XII beinzyleisteir (R1 = R^a — benzyl], může při shora popsané katalytické hydrogenolyse rovněž dojít k odštěpení benzylové skupiny a k vzniku produktu obecného vzorce II, ve kterém X3 a R1 představují atomy vodíku.

6- (Subb.t) Jyi^^^^xroyir^m^ItyylenHiciar^n^o^-^r^ kyselinu nebo ester obecného vzorce XII nebo II (X-| = H), kde n má hodnotu 0, je možno oxidovat, za použití libovolné z metni, známých k převádění sulfidů na sulfony, například za. použití S-chilo^r^^p^^c^irbenizoové kyseliny, za vzniku odpovídajícího- sulfonu obecného vzorce XII ino.bo II (X3 = H), kde n má -hodnotu 2. Výhodná metoda k získání sulfonů obecného vzorce XI, XII nebo II však spočívá v použití příslušného- 6,6-dibroim -1,1 - dioy op einicilianá t u - obec něho vzor ce X, kde n má hodnotu 2. jako výchozího materiálu při -práci postupem podle vynálezu.

Oxidaci sulfidů na sulfcny je možno provádět za použití libovclného z široké .palety oxidačních činidel známých v daném -oboiru -pro oxidaci sulfoxidů na sulfony.

Zvlášť výhodnými činidly tohoto -druhu jsou -manganistany koni, jako mnn.rroistany alkalických kovů -a manganistany kovů alkalických zemin, a -organické peroxykykyseiiny. Vhodnými individuálními činidly jsou manganistan sodný, -manganistan -draselný, S-chlor-per benzoová -kyselina a peroctová kyselina.

Zvlášť⁵ výhodnou skupinu oxidačních -činidel tvoří organické .penoixykyseltay, přičemž výhodnou organickou peroxykyselinou je 3-čhliorpprbenzcová -kyselina.

Ester obecného vzorce II [R·¹ = R^a], kde Ra představuje chránící -skupinu karboxvBoivé -funkce definovanou výše, lze tedy převést na odpovídající kyselinu nebo ester obecného vzorce II ^-=^), v němž Rb znamená latom vodíku nebo ester-otvOrný zbytek snadno- hydírolysoviatelný in vínzol Typicky se postupuje - talk, že se ze sloučeniny obecného- -vzorce II (R1 = R^aJ odstraní chránící skupina karboxylové funkce, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Konkrétní metoda zvolená -k -odstranění chránící -skupiny závisí na charakteru esterového· zbytku Ra, volba -vhodné metody ovsem nebude odborníkům činit potíže.

Jak již bylo uvedeno -výše, je zvlášť výhodnou chránící skupinou karboxylové funkce- Ra skupinia allyloivá. I když tuto skupinu je možno -s uspokojivým výsledkem Odštěpit - mírnou kyselou nebo alkalickou hydřolysou, zvlášť výhodná metoda k jejímu odštěpování spočívá v použití -rozpust ného paládiového (O) -komplexu, totiž -tetrakic (tirife.ny lfosfinJpaládiaJO J jako katalyzátoru. Tuto metodu j,iž popsali Je^fery a Mc Coimbie v J. Org. Ohiem., 47, 587—590 (1982). - Podle typického provedení téíto· metody se- postupuje -tak, že se iallylesrteir v -i•nertním· rozpouštědle; například v ethylendichtaridu, chloroformu nebo ethylaicetátu, v dusíkové atmosféře -smísí s katalytickým množstvím: tetrakis (trifenylfosfin) paládia (O), například- zhruba, -s 1 až 5 molárními tohoto komplexu, vztaženo na aHylester, a zhruba- s ekvivalentním hmotnostním -množstvím - t^r^j^fetnylfo^finuL K -této směsi se- přidá sodná nebo draselná sůl 2-rihylhrya^noátu? v ekvimoilárním množství vztaženo na výchozí laHylester, -a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do, - ukončení srážení žádané soli, například soli sodného- vzorce- II, v němž R1 znamená sodík nebo draslík. Η.ι^ιΖ^^^ je obvykle ukončena zhruba. od 2- až 20 -hodin. Výsledná sůl se pak izoluje například filtrací.

Sloučeniny obecného- vzorce II, -kde - R¹ představuje esterotivomý zbytek snadno hydnolysioiviatielný in vivo, je možno připravit přímo z odpovídajících sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku, za použití běžných esterli ikačních - technik. Konkrétní provedení závisí na přesné -struktuře esterotvorného zbytku, výběr vhodné metody však nebude -odborníkovi čiinit potíží. V případě, že- R1 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-kriotonoilaktoinylový zbytek, /-buii5^i^r^]^<^₍kton-4-ylový zbytek a zbytky vzorců

R4

I —COCOR6

R5 a

R⁴

I —COCOOR6

R5 kde

R4, R5 ia R6 mají shona: uvedený význam, je možno- -takovéto^ - sloučeniny připravit ia.lkylací sloučeniny podle ¥упГ1гzu, v níž R1 -představuje -atom vodíku, -halogenidem obecného vzorce

RbQ tj. 3-ftalid ybal og enidem, 4-knoítonolak tonylhiailogelnideim, y-butyrolakton-4-ylhalOigenideni nebo -sloučeninou -obecného vzorce i

QCOCOR⁶ Rebo

R

I 6

QCOCOOK

I5

R kde

Q znamená atom halogenu a R4, R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam. Výrazy „halogen“ a „halogenid“ se míní atomy chloru\ bromu a jódu, a jejích deriváty. Reakce se typicky provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, rozpustí ve vhodném polárním .organickém rozpouštědle, například v N,N-dlmethylformamidu, a к roztoku se přidá zhruba jeden molekvivalent příslušného halogenidu vzorce R^bQ. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje standardními technikami. Čiaisto postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem. vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak odpaření tohoto rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozího materiálu jistou soli . s alkalickými kovy, jako soli .sodné a draselné, soli s terciárními aminy, jako· s triehhylaminem, N-ethylpiperidinemi, Ν,Ν-dimethylanilineim· a. N - - methylmoirfoiliinem a kvairtéirní amoniové soli, Jako telrabutylaimeiniové a t^e^^^.nareí^l^tlylan^ii^núDvé soli. Reakce se provádí při teplotě cca 25 °C. Reakční doba potřebná k ukončení reakce· se- mění v závislostí na řadě faktorů, jako je koncentrace reakčních složek a reaktivita· reaikičiních činidel. Tak pokud jde o halogenderiváty, reaguje jodid rychleji než bromid -a ten zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití •ahil^o^í^^^e^-iví^^tu je. v praxi někdy výhodné. přidali až jeden molekvivalent jodidu al^ka^l^l^K^i^é^IO) kovu, čímž se reakce urychlí. Se. zřetelem na shora uvedené faktory se obecně používají reakční doby pohybující se. zhruba .od 1 do 24 hodin.

Výchozí aldehydy obecného vzorce R12R13CQ, kde R12 a R13 _(ma,j.í shora uvedený význam, jsou bud .dostupné komerčně, neibo . je lze snadno připravit z dostupných výchozích látek metodami známými z dosavadního stavu techniky, například

1. Oxidací odpovídajících .primárních alkoholů, které jsou popsány výše jako potřebné prekursory Wittigových činidel, za .použlití například takových oxidačních činidel, jako . jsou dvojchroman draselný, směs kyseliny chromové a pyridinu, katalytická oxidace v přítomnosti ušlechtilých kovů a oxid .maιngyniičitý.

2. Reakcí odpovídajícího miethylsubstituoivaného aromatického uhlovodíku .například s oxidem seleničitýrn.

3. Redukcí odpovídajících aJfcoxykarbonylderivátů s 1 až 4 a^tomy uhlíku v alkoxyloivé části hydridem kovu při nízké teplotě v přítomnosti etheríckébo .rozpouštědla. Jako. příklady vhodných· hydridů kovů .se uvádějí lilihiumaluminiumhydrid a diisobutyla luminiurnihyidr id.

4. Reakcí příslušného aromatického uhlovodíkového prekursoiru s ·n-butyllithiem· a dimeth y ff orimamidem.

Jak již bylo. uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 znamená atom vodíku, a jejich soli, v kombinaci .s /Miaktsmoivýim.i antibiotiky při antibakteriálních testech in viiitro· synergickou účinnost. Tuto účinnost dokládá měření minimálních inhibičních koncentrací [MIC] .v ₄ag/imil proti řadě mikroorganismů. V následující části, je: popsán: ptoistiuíi)· doporučený Iinteriniational Collaboraltive Study on, Anitibiotic Sensitivity Testing [ Ericcson a Sherris, Acta, Pathalogica et Microblologla Scandinav, Supp. 217, sekce . B: 64—68 (19^:1)], při němž .se)' používá agaru .s nálevem z mozku .a srdce, a zařízení umožňujícího opakovanou innkulaci. Kultura pěstovaná přes noc ve zkumavkách . se stonásobně zředí . a používá se jako standardní inokulum (20 000—20 000 buněk v cca 0,002 ml se nanáší -nu povrch .agaru; každá miska obsahuje 20 mil agaru s nálevem z mozku a srdce¹). Používá se . 12 dvojnásobných ředění testované látky, . přičemž počáteční . koncentrace testované sloučeniny činí 200 jzg/.ml. Pokus se vyhodnocuje po ои^п1^1^П^<^гИhodinové inkubaci při teplotě 37 °C, přičemž individuální kolonie se neberou v úvahu. Jako citlivost (MIC) pokusného organismu se uvažuje. nejnižší koncen/trace. testované sloučeniny .nebo kombinace sloučenin schopná při vyhodnocování pouhým okem způsobit úplnou. inhibici růstu organismu.

Ty sloučeniny obecného vzorce II, kde

R1 znamená atom . vodíku, o jejich solí, v kombinaci se známými /^l·yktιa(movýmιl antibiotiky jsou užitečné jako průmyslová ain>timt^:robiální činidla, .například při zpna248747 cování vody, čištění odpadních vod a kalů, ochraně barev a. dřeva-, jakož i při místních aplikacích, jako desinfekční činidla.. Při použití popisovaných sloučenin k těmto ,aplikacím je často výhodné smísit účinnou látku s netolickým nosičem, jako je rostlinný či minerální olej nebo změkčujíc krém. Obdobně je možno tyt'o^: látky .rozpustit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, aJkanoly, glykoly nebo, jejich směsi. Ve většině .případů je účelné používat , koncentrace, účinné látky pohybující se zhruba od 0,1 do. 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

J.íaik již bylo -rovněž uvedeno výše, .miaijí sloučeniny obecného , vzorce II, kde Ri znamená zbytek R^b, -mnohem, větší význam jako účinné inhibitory mikrobiálních ^-laiktarnias. Tímto způsobem· tyto látky zvyšují ali^tii^^^id^t^n^iální účinnost 0-laktamových antibiotik (penicilinů a, cefalospoirinů) proti četným , mikroorganismům, zejména , proti mikrborganismů.m produk ující rn /M aktamasu. Schopnost zmíněných sloučenin podle vynálezu zvyšovat účinnost ,β-laktalnových antibiotik je možno doložit pokusy, .při nichž se stanovují hodnoty MIC samotného antibiotika a samotné sloučeniny ob-eoného vzorce II, kde Ri znamená atom vodíku, a tyto hodnoty se pak porovnávají ,s hodnotami MIC zjištěnými pro kombinaci daného antibiotika se sloučeninou obecného, vzorce II, kde R'i , znamená atom, vodíku. Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než by bylo možno- očekávat na základě účinností individuálních komponent., pokládá se to za zvýšení účinnosti.

Hodnoty MIC zmíněných ,kombinací se měří za. použití metody, kterou popsali Barry -a Saba-th v „Maniual ,of C linieal Microbioiogy“, ed. Lenette, Spaulding and Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society foir Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce II, , kde Ri představuje atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysoivatelný in ,vivo, zvyšuje aiiitibakteriáliní účinnost ^-laktamových antibiotik in vivo, tzn., že snižují množství antibiotik a, potřebné k ochraně pokusné myši před jinak smrtelným inokulem určité bakterie produkující /^-Il^litt^a^i^isu. Při stanovení takovéto účinnosti ' se u myší intraperitoneálm inotulaoí standardisovanou kulturou pokusného organismu suspendovanou v 5% žaludečním muci-nu prasete vyvolá akutní experimentální infekce.

Závažnost infekce se stand.ardisuje tak, aby myš dostala smrtelnou dávku organismu (smrtelnou dávkou se rozumí minimální inolkullum organismu potřebné -k spolehlivému usmrcení 100 % infikovaných neošetřených kontrolních myší). Skupinám infikovaných myší se pak orálně nebo intraperitoneáloě ,aplikují -ůzně vysoké dávky testované sloučeniny v kombinaci ,s anitlbiolttikem. Po, ukončení -eastu se zjišťuje účinnost této kombinace spočtením přežívají cích zvířat ve skupině ošetřené danou dávkou kombinaor. Účinnost se vyjadřuje jako procento přržívajíoíoh zvířat při dané dávce , nebo se vypočítává jako hodnota PD50 (dávka -chгáníoí 50 % pokusných zvířat před infekcí).

Schopnost zmíněných stoučenin obecné ho vzorce II zvyšovat účinnost /З-ЬкШтог vých ant^ibiotik proti bakteriím produkují , cím (Haikttamiasu činí ,tyto sliouueniny vhodnými k souběžnému podávání s .Miafctslmo·výimí antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bak Юг^Ы infekce je možno· sloučeninu, podle vynálezu smísit s j^--c^ak^amovým a_;ni^:iblo^Jťikem v případě, ž-e Rb znamená skupinu CH(R⁴)OCÓR^U, kde R4 a R¹⁴ mají ,shora u , vedený význam, se jS-laktamové anítibioti , kuím ohemtoky váže na sloučeninu podle vynálezu, čímž se obě tyto látky aplikuj , současně. Alternativně je možno sloučeni, nu. podle vynálezu aplikovat jako· separátní činidlo v průběhu léčby -j-ilktamovým mtibiotikeim. V některých případech je vý, hodné pr emedikovát pacienta sloučeninou podle vynálezu před zahájením léčby jě-aktamovýim antib iotfke m.

Pří použití sloučeniny obecného vzorce II, ve , kterém, R1 znamená shora definovaný zbytek R^b, k zvyšování účinnosti ,/Maktamového antibiotika, se směs této sloučeniny s +llktlaamovýtm antibiotik ern, nebo , samotná sloučenina podle vynálezu v případě, že Rb znamená zbytek CH(R4)OCóR¹4, s 'výhodou aplikuje ve formě prostředku obsahujícího. standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, antibiotikum. nebo/a shora. zmíněnou sloučeninu obecného vzorce II, normálně obsahuje zhruba; 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného ředidla.

Při kombinování shora zmíněných sloučenin podle , vynálezu s jiným /Maktamovým .aiu^tibilKiiti^k^ťim, je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně nebo parrenterálně, tj. ГпПгпmuskuiánně, subkiutánně nebo· intraperitoneálně. I když použité dávkování v humánní medicíně stanoví v konečné tnsitanot ošetřující -ékař, pohybuje ,se normálně ípovzcrce II, kde R¹ znamená zbytek Rb, a •rozmezí zhruba od, 1 : 3 do 3 : 1. Dále pak při použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s /Maktamovým antibiotíkem se denní , dávka při orálním podání pro ,každou komponentu normálně pohybuje v -rozmezí zhruba od 10 do 200 mg na, kilogram tělesné hmotnosti, a, denní dávka, každé komponenty při parenteirálním podání se normálně pohybuje zhruba od 10 do 40 mg/kg •б^пё hmotnosti. Tyto denní dávky se obvykle podávají v několika dílčích dávkách. V některých případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se v případě potřeby z těchto hranisc.

Je pochopitelné, že některé /Maktamoivé sloučeniny jsou účinné při . orálním nebo parenteráliním. podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaci parenterální. Má-li se· tedy sloučenina podle vynálezu použít . současně (tj. . ve .směsi) s ./Makitíamor vým antibiotikem účinným pouze při parenteirálním podání, bude zapotřebí připravit kombinovaný prostředek vhioný k parenterální aplikaci. Má-li . se sloučenina podle vynálezu použít současně (ve směsi) ¹ s β-laikitamiovým antibiotikem účinným, při orálním i parenterálníím podání, je možno připravovat kombinované prostředky vhodné buď k orální, nebo parenterální aplikaci. Dále je možné orálně aplikovat prostředky obsahující účinné látky podle vynálezu a současně parenterálně aplikovat /J-iaiktamové .antibiotikum. Rovněž je. možné parenterálně aplikovat prostředky obsahující shora zmíněné sloučeniny podle vynálezu a současně orálně aplikovat jMaktaimové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Protonová :a C¹³ nukleární magnetická resonanční spektra v těchto^ příkladech byla měřena, při 60, 90, 250 nebo 300 MHz za použití roztoků produktů v deuterochlioroformu, deuteriumoxidu, perideuteroaceitionu nebo· perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů · se vyjadřují v ppm oproti: tetr^í^n^^et^b^yl^isiban^u. Tvar ry signálů se označují následujícími zkratkami:

s .singlet d . · dublet idid dublet dubletů t triplet q kvartet m . míuMt^plejt š · široký .signál.

Příklad 1

Benzy.1-6-(í2-pyr idyi!) hydr· oxy methylp enicilanát

A. Ben'zyl-6-brom-6- (2-pyridyl jhydroxymethylp enic ilanát

Roztok 9,0 g (0,02 mol) benzyl-6,6-dibroimpenicilianáitu ve 200 ml čerstvě destilovaného toluenu .se ochladí .na —78 °C a přikape se k němu 9 ml 2,2M Ιβγο.^^ιΙΜΜΙ v pentanu. Výsledná směs se 30 minut míchá, pak se k . ní přidá 2,14 g (0,02 mol) 2-pyridiinkairbOKaildehydu a v míchání se pokračuje ještě 40 minut Reakce se přeruší přikapáiníím kyseliny ocitové v toluenu k reakční směsi, po jednoihiodiinovém míchání se chladicí lázeň odstraní, směs se. ohřeje na —10 stupňů Celsia, zředí se 200 ml toluenu, promyje se pětkrát vodou a. vysuší se. síranem sodným. Toluenový roztok se nanese na sloupec 1 kg adsorbentu Florisil a. sloupec se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu. . Získá se 4,2 g hnědého . sirupovitého produktu, který se používá v následujícím reakčním stupni.

B. . 4,2 g hnědého strupovitého produktu z části A se rozpustí v 50 ml benzenu a. k roztoku s.e přidá 2,65 g ·tributylcínhydrtdu. Směs. se 2 hodiny zahřívá k varu. pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá dalších 1,65 g itolbutylcínhydridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje přes noc rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se promyje .hexanem a nanese .se. na sloupec 500 g 5Ι1ΙΚι®θ1π·. Elucí .sloupce směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 42-5 mg sloučeniny uvedené ' .v názvu.

1H-NMR (deuiercchloroιfonm, hodnoty δ v ppm):

1,35 (s, 3H),

1,7 (is, 3H), 4,0 (dd, 1H),

4,5 (s, 1H),

5.1 (s, 2H),

5.2 (d, 1Hj,

5.4 (d, 1Hj, 7,(0-7,8 (im, 3H),

8.5 (m, 1H).

Příklad 2

1,1-doxíid-O·- (2-pyridyl [hydnoxymethyl peinicilanové kyseliny

A Benzyl-6- (2-pyridyl) hydroxymethyl-1,1-dioixop'einic iliatina >t

K roztoku 0,40 g . benuzyl-6-(2-pyrddyl)hddríocjywhyl/penicilanátu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,20 g m-chiorperbeιnzoo·vé kyseliny a. směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Podle chromaiogriafie na tenké vrstvě . obsahuje reakční směs určité množství sulfoxidu. Přidá se dalších 0,2 g m-chlor^p^f^irbeii^mavé kyseliny a, směs se míchá přes noc. Reakční .směs se zředí mepostupně se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhiič^ tanu sodného, . a organická vrstva . se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetáeeim, roztok se promyje roztokem hydrogeinuhličiilanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se. síranem sodným .a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 330 mg žádaného benzylesteru ve formě hnědého olemateriálu, .který se vyčistí chnornatcgr(aftí na sloupci sUikagelu. Elucí sloupce směsí methyli^c^c^^.t^^tu a . hexanu v poměru. 11 : 9 se získá 60 mg žlutého olejovitého produktu.

6,,^-^6,,6 · (m,

6,6-7,4 (lim·,

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm’):

2H),

2H).

1,25 (s, 3H),

1,52 (es, 3H),

4,1 (dd, 1H),

4.5 (s, 1H),

4,72 (d, 1H),

5.5 (d, 2H),

5,8 (d, 1H),

7,1-8,0 (m, 3H),

8.5 (nm, 1H).

Postupem- podle předcházejícího příkladu se· za. použití 1,98 mmol allyl-6-Oenylh^ydroxymethyl-l.l-dioxopanlcilsraátu, 4,2 mmol acejtylchloridu a 0,4 ml pyridinu získá 0,7 gramů (84 %) allyl-6-fenylacetoxyimethyl-1,1-d^li'Oxopenioiia!nátu ve formě nažloutlé pryskyřičnaté látky.

B. Suspenze 118 mg 10% paládia. na uhlí jato katalyzátoru: v 10 iml tetrahydrofuranu a. 4 ml vady se 20' minut předhydrogenoivává za tlaku vodíku 0,3 MPa. K výsledné suspenzí se přidá 130 mg benzylesteiru, připraveného výše v části A, ve 4 ml stejné směsi tetrahydrofuranu a vody. Směs se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa, pak se přidá 'dalších 129 mg 10% paládia na. uhlí a v hiydnogenaci· za· tlaku 0,35 MPa. se pokračuje ještě 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Lyofilizací vodné vrstvy se získá 85 mg žádané kyseliny.

ÚI-NMR (deuteriuímoxid, hodnoty δ v ppm):

1.3 (s 3H),

1,5 (S, 3H),

4.4 (s, 1H),

5,0—5,35 (m, 2H),

5,9 (d, 1H).

IČ (KB.r-tecbmik,a.):

620, 1 731, 3 407 cm¹.

Přikladl

Allyl-6- (N-aoetylpyrroil-2-yl jacetoxymethyl-1,1-dtoxoipenic i lam. át

210 mg [0,51 mmol) anyl-6-(N-acetylpyírrol-2-y.l)hydroxymethyl-l,l-dí!oxopeniciÍia!nátu se rozpustí ve 3 mil tetrahydrofuranu, přidá se 0,16 ml acetanhvdridu a, 0,2 mil pyridinu, a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se methylenchloiridém, extrakty se vysuší a. zahustí ise. Získá se 171 miligramů (75 %) žlutého krystalického produktu.

'H-NMR (deuterochloroiform, hodnoty δ v ppm):

1.3 a 1,4 (is, 3H),

1,62 (s, 3H),

2,08 a 2,2 ( .s, 3H),

4.2 (dd, 1H),

4.4 (s, 1Ή),

4.5 ( d, 1H),

4,65 (lid, 2H),

6,25 (m, 1H),

7.3 (im, 5H).

Příklad 5

A. Allyl-6-briom-6- (2dhiazolyl) hydroxymethyl- 1,1 -dtoxoipenii^í^i^l^nát

Roztok 8.84 g (20 .mmol) allyl-6,6-dibrom-l.í^^didxopenicilanátu ve 100 mí suchého tetrahydírofuirainiu se ochladí na —78 °C, přidá se k němu 7,02 mil (20 mmol) methylmagnesiuimbroímidu, směs se 5 minut míchá, pak se k iní při teplotě —78 °C přidá roztok 2,26 g (20 mmol) thia.zoⁱl-2-ka_lrboxaiidehydui v 10 ml téhož' rozpouštědla a výsledná směs se 20· minut míchá. Po· přidání 1,2 mil kyseliny octové se reakční směs vylije· do vody a. extrahuje se ethylacetátem a chloroformem. Spojené organické vrstvy se .vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zís>ká se 8,5 g surového produktu ve formě sklovité hmoty. Tento surový sklovitý materiál poskytne· po· vyčištění chromaitografií na. sloupci silikagelu za použití směsi: chloroformu a ethylacetátu (89 : 11) Jako elučního činidla 6,2 g (72 %') čistého produktu, který byl identifikován jako jediný isoiímer.

1H-NMR (deuterochlorofoirim,, hodnoty δ v ppm):

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm).:

1.4 (s, 3H),

1,6 (s, 3H), '2,15 (s, 3H),

2,55 (s, 3Hj,

4,15—4,3 · (dd, 1H),

4.4 (s, 1H),

4,6-4,8 (m, 3H),

5,1-6,0 (m, 3H),

1,4 (s, 3H),

1.6 (is, 3H),

4,0· (šs, 1H),

4,42 (is, 1H),

4.6 (d, 2H),

5,3 (S, 1H),

5,55 (s, 1H),

5,1-6,3 (m, 3H),

7,35 (d, 1H),

7,75 (d, 1H).

В. Benzyl-6-br om-6- (2-thiazolyl j.hydroxymetihyl-1,1- dioixioipeinic i lanát

Shioiría popsaný postup se opakuje za použití benzyd-6 ,6 -dibrom-1, l-dioxcpenic ilainátu namísto aílylestew. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě oiranžiově zbarvené pěny.

^H-NMR (deuterochloroforim, hodnoty <5 v pipm):

1,32 (is, 3H),

1,60 (а, 3H),

4,5 (is, 2H),

5,2-5,8 (m, 4H),

R* R¹³

7.3 (d, 1H),

7.4 (s, 5H),

7,8 (d, 1H).

C. Analogickým postupem jako v části A se připraví následující sloučeniny:

výtěžek (%)	1H-NM R (deuteroc hlorofопт, hodnoty δ v ppm)
100 (žluitá pěna)	1,25 (s, 3H), 1,54 ( s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,43( s, 1H), 5,68 (is, 1H), 7,32 (m, 7H), 8,00 (m, 2;H),
88 ('žlutý pevný produkt)	1.4 (2S, 3H), 1,6 (,s, 3H), 4,0 (|s, 1H), 4,9 (2s, 1H), 518 (m, 2H) , 5,5-5,8 (im, 2H), 7.5 (s, 5H), 8,0 a 8,5 (2s, 1H),
100	1,25 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,45 (p, 0,75H), 4,52 (s, 0,25H), 5,1-5,4 (m, 4H), 7,3 (s, 5Ή), 8,6 (m, 2H), 9,0 (,m, 1H),
38	1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,38—4,73 (m, ЭН), 5,0-.6,0 (m, 5H), 7,10 (а, 1H), 8,51 (s, 1H).

Příklad 6

A. Acylací sloučenin získaných v předcházejícíim příkladu, za. použití postupu .popsaného v příkladu- 3, se analogickým způsobem připraví následující sloučeniny:

A. Když R^a znamená allytovou skuipinu a R¹⁸ skupinu CH3CO

R13

2-thiazolyl výtěžek (bezbarvé krystaly i-H-NMR (deuterochlorofoinm, hodnoty δ v ppm)

1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 4,45 (s, 1H),

4,65 (m, 2H), 5,4 (s, 1H),

5,2-6,3 (tm, 3H),

6.7 (s, 1Ή), 7,4 (d, 1H),

7.8 (d, 1H);

i³C-NMR (deuterohitaroforani, hodnoty δ v ppm):

18.4 19,8, 20,4, 60,7, 63,1, 64,4,

66,5, 66,9, 73,3, 120,3, 120,4,

130.6, 143,6, 163,7, 165,5, 166,2,

168.6,

1,40 (is, 3H), 1,60 (s, 3H), (+ 21 % isomerního produktu) 2,25 (s, 3H),

4,48—4,70 (m, 3H),

5,2-6,2 (m, 5H),

6,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),

B. Když Ra znamená benzylovou skupinu a R1⁸ skupinu

2-thtazalyl

100 (sklovitá směs isomerů v poměru 9:1)

1,25 - (is, 3H), 1,55 (is, 3H),

4,50 (s, 0⁽,9H), 4,55 (s, O,1H),

5,2 (tm, 2H), 5,40 (s, 0,9H),

5,57 (s, 0,1H), 6,40' (s, 0,1H),

6,60 (s, 0,9H), 7,3 (tm, 6H),

7,75 (d, 1H),

100 (žlutKXHaMtžová pěna)

1,3 (s, 3H), 1,52 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,02 (s, '2H), 5,52 (s, 1H),

6.8 (s, 1H), 7,3 (m, 7H),

7.9 (tm, 2H),

1,25 (ts, 3H), 1,5 (s, 3H),

2,19 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), (s, 1H), 5,15 (:s, 2H),

5,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H),

7,35 (s, 5H), 7,73 (s, 1H),

1.25 (s, 2,25 H), 1,35 (s, 0,75H), (směs isomerů v poměru 3 : 1) 1,4 (s, 2,2H), 1,42 (s, 0,75H),

2.2 (_fs, 2,25H), 2,3 (s, 0,75H), 4,45 (s, 0,75H), 4,55 (s, O.25H), 5,1-5,3 (m, 2H),

5.3 (s, 0,75H), 5,6 (s, 0,25H),

6.25 (s, O,25H), 6,4 (s, 0,75H),

7.3 (m, 5H), 8,67 (m, 2H), 9,67 (6, 1H),

C, Alternativně se sloučeniny shora· uvedeného obecného vzorce připraví acylací reakční směsi před izolací produktu, prováděnou následujícím' způsobem:

K roztoku 1,0 ekvivalentu esteru 6,6-dibroimpenicilanové kyseliny v tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C přidá 1,3 ekvivalentu metihylmjaginesiiuimbromidu rozpuštěného ve stejném rozpouštědle a směs se 5 až 10' minut míchá, Při teplotě mezi —78 stupni Celsia a —68 cc se přidá 1,3 ekvivalentu příslušného aldehydu (R13CHO) ve stejném rozpouštědle a reakční směs se 30 až, 60' minut míchá, Po· přidání 1,3 ekvivalentu acetylchiloridu se v míchání při teplotě —78 °C 'pokračuje ještě 10 rutnut, načež se reakční 'produkt izoluje vylitím směsi do vody s ledem, extrakcí ethylaceitátem, vysušením extraktu a odpriřciaíra rozpouštědla ve vakuu·

Když R¹⁸ zmámená sikuptou CH_:iCO _Ra

R13 benzyl allyl allyl

benizyl benzyl benzyl

allyl

výtěžek (%)	*H-NMR (deutemochlaroformi, hiodinaty δ v ppm)
100	světle žlutá pěna
77 ('žlutý alej)	1,35 (is, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,42 (š, 1H), 4,60—4,74 (m, 2H), 5,24—5,4'2 [m, 3H), 5,79—5,96 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,70—8,74 (d, 1H); IČ: 1 810, 1 760 cm'1
59 (žlutý olej)	1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,28 (ls, 3H), <2,48 (S, 3H), 4,5 ( s, 1H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,28—5,47 (;m, 2H), 5,82—6,0 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,97 (s, 1H); IČ: 1 810 1 760, 1 730 cm“1
59	1,6 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 2.2 (s, ЗНЪ 2,3 (s, 6H), 4,4 (is 1H), 5,2 (d, 2H), 5.3 (is, 1H), 6,4 (d, 1H), 7.3 (s, 5H),
22	1,22 (is, 3H), 1,5 (s, 3H), 2.18 (s, )H), 2,42 (s, 3H), 4,5 (S, 1H), 5,16—5,36 (m, 3H), 6.18 (|S, 1H), 6,48 (;s, 1H), 7,4 (is, 5H),
44 (žlutá pěna)	1,26 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,16 (d, 2H), 5.3 (is, 1H), 6,6 (,s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 5H),
36 (ipěina)	1.40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,20—4,8 (та, 3H), 5,1-6,2 (im, 4H), 6.41 (s, 1H); IČ: 1 815, 1 760 cm1

Příklad?

-1, l^^-^^dioMolpeinjc^jl^ž^ináit

K rolzttOku· 74,6 g (134 mmol) benzyl-6- .....

-brom-6- (thíaizol-2-y 1) acetoxymethy-11,1-diioixopeiniCíiilanát v 850 ml benzenu se přidá 43,99 g (151,2 · mimo!) tr^l^m^-^t^u^^irlcíE^^l^i^-ftridu. Směís· se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a piaík se nechá přes noc stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme hexanem a roztok se extrahuje dvakrát vždy 250 ml acetonitrilu. Aceto-. nitrilová vrstva, se ·odpaří, zbytek se rozmíchá v ertft^y^^y€^et^<er-u, suspenze ·se zfiltruje a filtrační koláč ,se promyje etherem. Získá se 33,28 g bezbarvých krystalů. Dalších 2.8 gramů produktu se získá ' po , odpaření filtrátu k suchu. Zbytek se vyjme benzenem a po přidání 10 g tri-n-bui^^^^l^íúnhydridu se 1 bodlinu Zahřívá k , Varu pod zpětným, chladičem. Reakční směs se· pak zpracuje stejně jako při izolaci prvního podílu. Celkový výtěžek produktu činí 56,3 °/o.

Shora získaný první podíl produktu se vyčistí chr^o^M^laitK^íg^^ifií na .sloupci silikagelu, za použití směsi, chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako elučního· činidla. Frakce. , obsahující · produkt , se zahustí, zbytek se· suspenduje ve směsi ethyletheru a ethylacetátu (4 : 1), ·suspenze · ' se zfiltruje · a ,, zbytek · . na filtru se promyje etherem. Získá 'se 22,6 ' gramů bílého pevného , produktu.

R^a R13

4H-NMR (deut^er^^(^<^hlor-coc^m^, hodnoty δ v , ppm·):

1,25 (s, 3H),

1,53 (s, 3H),

2.1 (s, 3H),

4,58 , (s, 1H),

4,80 (d, 1H),

5.2 (dd, 1H),

5,22 (kvartet, 2H),

6,75 (d, 1H),

7,35 (s, 5H),

7,4 (d, 1H), ...

7,8 (d, 1H).

¹³C-NMR (de^Uter^íiidhl^^o^fcirm^, hoanoty o v ppm):

17,7, 19,9, 20,5, 54,5 63,06, 63,6, 63,8,

64,5, 58,1, 121,8, 128,8, 128,9, 134,3, 142,6, 164,6, 166,5, 169,2, 170,5.

B. Analogickým postupem se debrolmiaicí dalších sloučenin z příkladu 6 získají ,, následující produkty: ^; „^OCOCW O ^Q

R - С Ηχ, X X^{е H}3 'cocT výtěžek Ή-NMr (-^^©vetcoi^<^rtl011<i<cífícřг^nl, (%) hodnoty δ v ppm)

(žlutý pevný produkt)

(dlej)

1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H),

2,19 (s, 3H), 4,5 (s, 1H),

4.79 (d, 1H), 5,2 (m, 3H),

6.79 (d, lHj, 7,32 (m, 7H),

7.9 (m, , 2H),

1,29 (js, ,311), 1,55 (s, 3H),

2.10 (ss, 3H), 4,03 (s, 3H),

4.5 (s, 1H), , 4,78 (d, 1H),

4,87 (dd, 1H),

5,25 (kvartet, 2H), 6,53 (d, 1H),

7,38 (s, 5H), 7,89 (s, 1H),

1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,45 (s, 1H),

4,6-5,1 (яп, 2H),

5,2 (m, 2H),

6.6 (dd, 1H), 7,35 (s, 5H),

8.6 (m, 2H), 8,83 (m, 1H),

1,44 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

2.10 (ks, 3Ή), 4,51 (s, 1H), 4,60-4,80 (m, 2H), 4,89—4,91 (d, 1H), 5,26—5,42 (mi, 3H), 5,86—5,99 , (jmi, 1H), 6,88—6,92 (d, 1H),

8,82 , (s, 1H);

IC: 1795,1750 cm’1

R13

R^a allyl

allyl

výýěž.tek Ή-NMR (deuterocliloroform, (%) hoiincrty δ v ppm) benzyl 'benzyl benzyl allyl

51 (polárnější) + 11 (měně polární)	polárnější isomer: 5,84—6,00 (im, 1Ή), 6,28—6,42 (ra, 2H), 6,62—6,77 (d, 1H), 7,38—7,48 (d, 1H), . 8,161—8,70 (ď, 1H); bílý krystalický produkt; IČ (KBrr-teclimka): 1 807, 1760 cm-1
31 (žlutý olej)	1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,5 (S, 1H), 4,6-4,9 (m, 3H), 5.2— 5,26 (dd, 1H), 5.3— 5,6 (m, 2H), 5,86—6,1 (m, 1H), 6,7 (di, 1H), 7,0 (s, 1H); IČ: 1810, 1760 cm-1
43 teplota tání 194,5—195,5 °C	1.3 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,12 (¢5, 3H), 2,36 (d, 6H), 4.4 (S, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,2-6,4 (dd, 3H), 6,6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H),
16 (bezbarvý pevný produkt; jeden isomer)	1,28 (s, 3H), ' 1,55 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3HJ, 4.5 (s, 1H), 4,8 (dd, 1H), 5,25 (kvartet, 1H), 6,15 (s, 1H), 6.5 (dli, 1H), . 7,4 (S, 5H),
43	1.3 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,14 (S, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,16—5,36 (АВ kvartet a dd, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1Ή), 7.4 (s, 5H),
44 (Směs isomerů V poměru 3:1)	1,37—1,40 (:d, 3H), 1.58— 1,60 (d, 3H), 2,12—2,14 (d, 3H), 2,58 · (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 4.58— 4,88 (rn, 4H), 5,24—5,46 (m, 2H), 5,82—6,00 (im, 1H), 6,64—6,67 (ď, 0,75H), 7,05—7,08 (d, O.25H); IČ: 1 810 1 765 cm1

Příklad 9

A. ( 6a,8R) -6- (thiazol-2-yl) propionyloxymethyl-lj-dioxopenicílan.ová kyselina

Směs 1,89 g 10% paládia m. uhlí jiako katalyzátoru a 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 9 : 7 se nasytí ' vodíkem a přidá se k ní roztok 689 mg (1,4 mmol) beinzyl-(6a,8R)-6-(thiaizol-2-yl)pinoipioinyloxym. ethy--1,1-dioxQppei.ciIanátu ve 13 ml tetrahydrofuranu a 7 ml vody. Výsledná směs se 20 minut hydrogentije za tlaku 0,1 MPa, načež se katalyzátor odfiltruje a filtrát se extrahuje třikrát vždy 200 mililitry ethylacetáu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo, se odpaří ve -vakuu. Získá se 330 mg žlutého, pevného produktu.

B. (6«,8R) -6- (thiazol^-y^benzoyloxymethy--lllddtoxoιp'enlciIabnová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá shora popsaným způsobem ve výtěžku 57 % z odpovídajícího benzylesteru.

Ή-NMR (deuteriuímoxid, hodnoty δ v ppm):

1,38 (s, 3H),

1,55 (s, 3H),

4,25 (s, 1H),

4,44 (dd, 1H),

5,05 (d, 1H),

6,68 (d, 1H),

7,4 (t, 7H),

7,55 (ít, 1HJ,

7,58 (d, 1H),

7,7 (d, 1H),

7,95 (d, 1H);

iC (KBr- technika.):

473, 1 782, 1 729, 1 622 cm’¹.

Příklad 9a

A. Shora uvedeným způsobem získané benzylestery se - hydrogenaci podle příkladu 8 za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru převedou na odpovídající karboxylové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce, v němž R^b představuje atom vodíku.

R¹³ R¹⁸ výtěžek (%) ¹ Η - N M R p^e^id^teit^^te^odi^m^itthl^l sllOot^ddлeO^ιodutú^et^i^шoX)i^id, hodnoty 5 v ppm' )

O

II

2-thiazollyl CH3C

1,45 (s, 3H), 1,53 (js, 3H), (bílá pevná látka tajjcí 2,10 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), za rozkladu při 145 5,0 (dd, 1H], 5,41 (dl, 1H), až 155 °C) 6,59 (d, 1H), 7,91 (m, 2H);

13C-NMR: 17,1036, 19,3736,

20,771, 53,2954, 62,5971, 62,8347, 63,3676,64,5698,1220881, 142,4252, 164,3975, 167,8111, 168,7027,170,8035,

1,53 (is,- 3H), ' 1,65 (s, 3H),

...... 2,17 -()5, , 3H), - 4,54 ' (s, 1H), 4,87 (d, - 1H), 5,13 - (dd, 1H), 6,82 (d, 2H), - 7,88 (d, 1H), 8,07 (d lH), 9,20 (ŠS, 1H); 13C-NMR: 17,6, 20,09, - - 20,5, 54,4,

63,2, 63,2, 63,9, -65,5, 121,9, 123,4,

126.1, 126,6, 135,3, 151,6, 166,6,

169.2, 169,3, 170,6,

R¹³

R¹⁸ výtěžek Ή-NMR (perdeuteTOdtaiethyl₍%) sulfoxid nebo deuterimmoyid, hodnoty S v ppm)

II

CH₃C

II CH₃C

CH₃

o

II CH₃C

Q

II

CH3C (deuteriumoyid):

1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),

2,15 (s, 3H), 4,33 (s, 1H),

5.24 (S, 1H),

4,75—5,2 (1H maskovaný signálem deuiteriumoíxidu),

6,55 (d, 1H),

8,65—8,8 (lm, 2H);

IČ (KBr-techin.ifca):

416, 1785, 1618 cm'¹; 13C-NMR: 17,6, 19,8, 20,4, 54,4, 64,1, 65,7, 68,1, 144,2, 145,2, 145,5, 151,2, 172,7 172,8,

1,48 (s, 3H), 1,55 ( s, 3H),

2,15 (|S, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,32 ' (s 3H), 4,3 ( s, 1H),

4,85 (dd, 1H), 5,2 (d, 1H),

6_L6 (d, 1H);

IČ (KBr-iteGhinika):

787, 1 626, 1 618 cm-1

1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,2 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),

4,35 (s, 1H), 5,2 (d, 1H),

6.4 (s, 1H), 6,55 (d, 1H);

IC (KBr-teohinika):

791, 1 692, 1 631 cm¹

1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2.2 (s, 3H), 2,45 (irs, 3H),

4,35 (s, 1H), 4,9 (idid, 1H),

5.25 (d, 1H), 6,7 (d, 1H),

7.3 (s, 1H);

IC (KBr-teehrnka):

1787, 1 657, 1 626 cm'¹

B,' 6/H-TMhizoL-221)iaceét№ymmttthl-l,l-dioyopenilcíliainová kyselina, připravená výše v části A, se převede na odpovídajíci draselnou sůl tiak, že se na vadnou suspenzi kyseliny . .půisioibi vodným roztokem ekvivalentního množství hydrogenmhličítanu draselného. Produkt se čistí středotlakou kapalinovou chrolmiaitograifií na koloně C18 (C18 = olktadeιrylsiliikát), aa použiti směsi vody a . acetonitrilu ' (9 : 1) jako elučniho činidla, Ve výtěžku 60 % se ziská přislušná draselná sůl,

1H-NMR (perdeiteiirodirmetihylsulfoxid, hodnoty á v ppm):

1,37 (s, 3H),

1,48 (s, 3H),

2,07 (is, 3H),

3,80 (s, 1H),

4,92 (dd, 1H),

5,12 . (d, 1H),

6,55 (d, 1H),

7,89 (m, 2H);

IC КБМесЬтка.):

454, 1 788, 1 630 от“!

P ř iklad 10

Kalium^- (imidaztoll-2-yl jhydr oxymethyl-lll-dloxioperiicilanát

Směs 141 mg (0,38 mmol) allyl-6-(imidazoi-2-yl) hmdιroyylmethylll,l-dioxopenici·laιnátu (směs isomerů), 12 mg tetrakis(trtfenylfosfiin)plailádiai(O), 12 mg trifenylfosfiniu, 0,76 (0,38 mmol) kaiium-2-ethylheyanoátu a 2 ml ethylacetátu se pod dusikem 1 hodinu michá, Odfiltrovánim vysráženého produktu se ziská 143 mg (100 %) žluté pevné látky, kteirá podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje dva isomery,

IC (KBr-techniikai):

3,382, 1 780, 1 728 a 1 615 cm“¹·

Příklad 11

А КШиип-б-Ьгот-б- (it|hiaizol-2-y;l)acetoKymethy 1-1,1 -dtoxiopenic iiiainá t mg (0,2 mmiol) allyl-6-brom-6-(thiazol- 2 - y.l) ac etoxymethyl -1,1 -d ioxop einicilanátu se nechá 10 minut reagovat postupem podle příkladu 10, .načež se reakční slměs zpracuje v tomto příkladu popsaným: způsobem. Získá se 46 mg (48 °/o) žlutého· pevného produktu.

'H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1.45 (s, 3H),

1,6 (s., 3H),

4.4 (s, 1H),

5,55 (s, 1H),

6.85 (s, 1H),

7,72 [d, 1H),

7.86 (d, 1H).

B. Ka)lium-6-briolm-6- (thiazol-2-yl)hydroxymetlh у 1 -11 - díoxop en iic i lanát

Obdobně se dvacetimiiiniutovou reakcí 220 miligramů allyl-6-brom-6- (thiazo.l-2-yl )lhydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu, prováděnou shora popsaným způsobem, získá ve výtěžku 52 ^iO/ol sůl uvedená v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

Ή-NMR (perdeuíteirodiiimethyteulřoxid, hodnoty δ v ppm):

1,35 (s, 3H),

1,47 (s, 3H),

375 (s, 0,4H),

3,83 (s, 0,6H),

5,3 (s, 0,4H),

5,32 (d, 0,6H),

5.45 (s, 0,6H),

5.5 (s, 0,4H),

7,6-8,0 (m, 2H).

IC (KBir-techtóka):

442, 1 794, 1 633 cm¹.

Příklad 12

Kalium- (6/?,8S) -6- (thiiazoil-2-yl )hydroxyimethylipeniícillainát

A. Allyl-6-broim-6- (thiazol-2-ýl Jihydroxymethylpeinicilanát

К roztoku 9,971 g (24,99 mmiol) allyl-6,6-dibrompenicilianátiu ve 150 ml suchého* tetrahydínofurainiu, ochlazenému na —78 °C, se pod dusíkem přidá 8,77 ml 2,85M (24,99 mimol) miethytoaginesiumbromidu v tetrahydnofuirianu a směs se 15 minut míchá. Po přidání roztoku 2,824 g (24,99 mimol) thiazol-2-kiarboxialdehydu v 5 ml tetrahydrofuranu se směs ještě 20 minut míchá při tep lotě —78 °C, načež se reakce přeruší přidáním 1,43 ml (24,99 mmol) ledové kyseliny octové. Směs se 10 minut míchá a pak se inechá ohřát na teplotu místností. Výsledná směs se vylije do vody a extrahuje se dvakrát vždý 250 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí dvakrát vždy 250 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se cdipaří ve vakuu. Získá se 10,36 g oranžového oleje, který po vyčištění chromá togirafií na sloupci s.ililkagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu (9 : 1) jako· elučního činidlia poskytne 4,54 g žlutého pevného· materiálu (siměs isomeirí) a 0,443 gramu žluté pěnovité látky, kterou tvoří pouze polárnější isomer. Celkový výtěžek činí 46 °/o.

Ή-NMR (deuterochloroform., hodnoty 6 v ppim) žluté pěnovité látky:

1,56 (s, 3H),

1,76 (s, 3H),

4,60 (s, 1H),

4.7 (m, 2H),

4,9-6,4 (im, 6H),

7,45 (im, 1H),

7.8 (m, 1H).

B. Ally 1-6/3-(thiazol-2-yl)hydroxyímethylpenicilanát

200 mg (0,462 mmol) polárnějšího isorneru připraveného v části A se rozpustí v 1 mililitru benzenu а к roztoku se přidá 0,183 mililitru (0,693 mimol; 1,5 ekvivalentu) tri-n-butylicínhydíridu v benzenu. Směs se 3 hodiny zahřívá к va.ru pod zpětným chladičem, pak se nechá přeis noc stát při teploitě místnosti, načeiž se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme acetonitrilem, roztok sie promyje hexanem a odpaří se na malý objem:. Tento* koncentrát se nanese na sloupec silikagelu, z něhož se chloroformem vymyje 73 mg (45 %) žádaného- produktu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.65 (s, 3H),

1,87 (s, 3H),

3,8-.4,4 (m, 1=H), 4,05—4,3 (dd, 1H),

4.65 (s, 1H),

4,78 (m, 2H),

5,3-5,6 (m, 2Ή),

5,6-6,3 (m, 3H),

7,45 (m, 1H),

7,85 (im, 1H).

C. 73 mg (0,206 mmol) produktu připraveného v části В se postupem podle příkladu 10 -převede na draselnou sůl. Získá se mg (80 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Ή-NMR (300 MHz, deuifceriumoxiiď, hodnolty 8 v ppm):

1,36 (s, 3H),

1.55 (s, 3H),

4,13 (dld, 1H),

4,18 (is, 1H),

5,32 (d, 1H),

5,41 (d, 1H),

7.56 (d, 1H),

7,60 (d, 1.H).

P ř í к 1 a d 13 ко v čásiti A příkladu! 12 s tím;, že se namísto tlhiazol-2-k!arbioxa4deliyd'u použije vždy příslušný aldehyd vzorce R¹³CHO. Získají se odpovídající sloučeniny Obecného vzorce

OH _e cg^{3 0} COOCH₂CH-CH_Z

A. Pnaicuije se amtogtakým postupem j;a-

výtěžek (%) isomer A (bílé krystaly) isomer В (žlutý olej)

(isomer A, 8S) (isomer B, 8R) (pěna)

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm) isomer A:

1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H),

4,42 (d, 1H), 4,50 (s, 1H),

4,64 (m, 2H),

5,26—5,50 (m, 3H),

5.84 (s, 1H),

5,8-6,0 (m, 1H),

8,58 (d, 2H), 8,9 (s, 1H);

¹³C-NMR (deuterochloroform):

26,4, 32,5, 64,4, 66,1, 69,8, 70,9,

73,7, 74,9, 119,6, 131,0, 143,0,

144,3, 144,6, 152,1, 166,8, 167,8 PPm isomer B:

1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

4,56 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

5,1-5,5 (m, 4H),

5,6-6,0 (m, 1H),

5,91 (s, 1H), 8,57 (m, 2H),

7,87 (m, 1H);

^1:!C-NMR (deuterochloroform): 26,27, 32,57, 64,30, 66,19, 69,94, 70,77, 72,38, 74,73, 119,70, 130,98, 143,30, 144,57, 144,70, 152,04, 166,99, 167,99 ppm

1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 3H),

4,64 (s, 1H), 4,72 (m, 2H),

4.86 (d, 1H),

5,34—5,48 (m, 3H),

5,91 (s, 1H),

5,92—6,05 (m, 1H),

7,39 (t, 1H),

8.87 (d, 2H),

1,52 (s, 3H), 1,71 (s, 3H),

4,61 (s, 1H), 4,72 (m, 2H),

4,98 (d, 1H),

5,30—5,52 (m, 3H),

5,90—6,04 (m, 1H),

6,10 (s, 1H), 7,40 (t, 1H),

8.85 (d, 2H),

1,49 (s, 3H), 1,69 (s, 3H),

3,56 (d, 0,7H), 3,89 (d, 0,3H),

4,7 (m, 3H), 5,5 (m, 3H),

5,9 (m, 2H), 7,53 (m, 3H),

8,14 (m, 3H),

B. Debromací shora uvedených látek postupem podle části B z příkladu 12 se získají následující sloučeniny:

R¹³

výtěžek (%) (olej) ^•H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $ v ppm)

1.5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,05 (dd, · 1H), 4,35 (s, 1H),

4.5 (d, 1H), · 4,65 (m, 2H),

5,25—5,45 (m, 3H),

5.55 (d, 1H),

5,9-6,0 (m, 1H),

8.6 (m, 2H), 8,85 (s, 1H),

(z isomerů B, 8S)

1,5 (s, 3H), 1,8 (s, 3H),

4.15 (dd, 1H), 4,25 (šs, 1H),

4.55 (s, 1H), 4,7 (m, 2H),

5,2--6,2 (m, 5H),

8,67 (šs, 2H), 9,00 (sš, 1H),

(z isomerů A, 8S)

1,51 (s, 3H), 1,7 (s, 3H),

4,01 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H),

4,60 (s, 1H), 4,70 (d, 2H),

5,40 (m, 3H), 5,60 (d, 1H),

5,96 (m, 1H), 7,34 (t, 1H),

8,80 (d, 2H),

(z isomerů B, 8R]

1.52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H),

4,23 (m, 2H), 4,64 (s, 1H),

4,71 (d, 2H),

5,30—5,46 (m, 3H),

5.53 (d, 1H),

5,90—6,04 (m, 1H),

7,34 (t, 1H), 8,85 (d, 2H),

100

1.47 (s, 3H), 1,67 (s, 3H),

4.16 (m, 2H), 4,64 (m, 3H),

5.47 (m, 4H), 5,94 (m, 1H),

7,43 (m, 3H), 8,02 (m, 3H),

'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm) _Ria výtěžek (%)

(8R) (bez čištění)

(po vyčištění)

1,42 (s, 3H), 1,7 (s, 3H),

4.4 (dublet dubletů, J = 4 a 8, 1H),

4.5 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

5.2— 6,3 (m, 3H),

5.6 (d, J = 4, 1H),

5,6 (d, J = 8, 1H),

7.8- 7,6 (m, 2H),

7.8- 8,1 (m, 2H),

1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,15 (dublet dubletů, 1H),

4,5 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

5.2— 6,4 (m, 5H),

72-7,6 (m, 2H),

7.8- 8,2 (m, 2H).

(8S)

C. Za použití postupu podle příkladu 10 se reakcí shora připravených allylesterů získají následující draselné soli

R¹³

(isomer A)

(isomer B)

(isomer A)

výtěžek (%)	stereochemie na C8	Ή-NMR (perdeuterodimethyl sulfoxid, hodnoty δ v ppm)
75	8R	1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 4,13 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,72 (s, 1H). IČ (KBr--echnika): 3 478, 1 761, 1 607 cm’1
82	8S	1,42 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 8,6—8,7 (m, 2H), 8,8 (m, 1H),
94	8S	(deuteriumoxid): 1,32 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4,14—4,19 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,75 (d, 2H),
95	8R	(deuteriumoxid): 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,75 (d, 2H),
97	8R	1,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,13 (dd, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,95 (šs, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,16 (s, 1H),
85	8S	1,48 [s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,27 (dublet dubletů, J = 4 a 10. 1H), 4,3 (s, 1H), 5,45 (d, J = 4, 1H), 5,57 (d, J = 10, 1H), 7,45—7,65 [m, 2H), 8,04 (t, J = 8, 2H); IČ (KBr--echnika): 3 424, 1 765, 1 746, 1 592 cm1·
91	8R	1,42 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 4,16 (s, 1H), 4,25 (dublet dubletů, J = 4 a 8, 1H), 5,46 (d, J = 4, 1H), 5,5 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8—8,05 (m, 2H).

Příklad 14

Allyl-6-(l-methylimidazol-2-yl)acetoxymethyl-l,l-dioxopenicllanát

472 mg (1,23 mmol) allyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)hyidroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu se acyluje postupem podle příkladu 3, čímž se získá 392 mg (75 °/o) žádané acetoxysloučeniny ve formě směsi dvou isomerů.

Ή-NMR (deuiteriochlorofOTm, hodnoty δ v ppm):

1.4 (S, 1,5H),

1.5 (s, 1,5H),

1.6 (s, 1,5H),

1.7 (s, 1H),

2,2 (s, 3H),

3.7 (s, 1,5H),

3,75 (s, 1,5H),

4,0-6,0 (m, 8H),

6,3-6,5 (m, 1H),

6.8 (m, 1H),

7,0 (m, 1H).

Příklad 15

Allyl-6-(2-thiazolyl )acetoxýmelhyl-l,l-dioxopenicilanát

Postupem popsaným v příkladu 3 se 0,5 g (1,29 mmol) allyl-6-(2-thiazolyl jhydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu acetyluje 0,396 g (3,88 mmol) acetanhydridu a 0,307 g (3,88 mmol) pyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí methylenchloridem a promyje se vodou do neutrální reakce (pH 6,0—6,5). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,688 g žádaného acetátu.

Ή-NMR (dieuiteriochloirofoirim, hodnoty δ v ppm):

1,52 (s, 3H),

1,70 (s, 3H),

2,35 (s, 3H),

4,4-4,6 (m, 2H),

4,6-5,0 (m, 3H),

5,2-6,4 (m, 3H),

6,65 (d, 1H),

7,4 (d, 1H),

7,8 (d, 1H).

Příklad 16

Postupem podle příkladu 3 se za použití vždy příslušného esteru 1,1-dioxopenicilanové kyseliny substituované v poloze 6 zbytkem R^I3CHOH jako výchozího materiálu připraví následující acetylované estery:

QC0CH₃ i

R- С H

COOCH^CHxC^

R13

stereochemie na C6 a C8	výtěžek (%)	’Η-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm)
směs 6a, 8S a 6a, 8R	100	1,43 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 4,79 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,20 (m, 2H),
směs 6 a, 8S а 6a, 8R v poměru 60 : 40	69	1,4 (s, 1,8H), 1,43 (s, 1,2H), 1,56 (s, 1,2H), 1,62 (s, 1,8H), 2.2 (s, 1,2H), 2,3 (s, 1,8H), 4.35 (m, 1H), 4,4 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,78 (d, 0,6H), 4,8 (d, 0,4H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5,8—6,05 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,25 (m, 1H),
směs 6a, 8S а 6a, 8R v poměru 60 : 40	66	1.4 (s, 1,8H), 1,5 (s, 1,2H), 1.6 (s, 1,8H), 1,65 (s, 1,2H), 2,2 (s, 1,2H), 2,26 (s, 1,8H), 4,23 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H), 4.4 (s, 0,6H), 4,45 (s, 0,4H), 4,68 (m, 2H), 4,74 (d, 0,6H), 5,0 (d, 0,4H), 5,35 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 8.6 (m, 2H), 8,75 (m, 1H).

Příklad 17

Shora připravené 8-acetoxy-3-karbonyloxyalkylestery se reakcí s tetrakis(trifenylfosfin)paládiem(O), trifenylfosfinem a kalium-2-ethylhexanoátem převedou na draselné soli níže uvedeného obecného vzorce осоаъ n

Λ 1

J O i—

O ‘CQQK

R13 stereochemie na C₆ a Cg výtěžek (%) ^JH-NMR (deuterlumoxid, hodnoty 6 v ppm)

8a, 8S a 6a, 8R v poměru 65 : 35 vyčištěný produkt:

(surový produkt) 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),

1,25 (s, l,05H), 1,32 (s, 1,95H), (po vyčištění chro- 4,25 (s, 0,65H), 4,28 (s, 0,35H), matografií, směs isomerů) *>

4,37 (dd, 0,65H), 4,45 (dd, ),

4,37 (dd, 0,65H),

4,45 (dd, 0,35H),

5.15 (d, 0,65H), 5,2 (d, 0,35H),

6,25 (d, 0,65H), 6,35 (d, 0,35H),

7,73 (m, 1H), 8,85 (m, 1H),

9.15 (m, 1H),

N. ť	6a, 8S a 6a, 8R v poměru 6 : 1	64

1,44 (s, 3H), 1,5 (s, 3H),

1,62 (s, 3H), 2,2 (s, 0,4H),

2,24 (s, 2,6H), 3,8 (s, 3H),

4,27 (s, 1H), 4,4 (dd, 1H),

4,96 (d, 1H), 6,45 (d, 0,15H),

6,5 (d, 0,85H), 7,07 (s, 0,15H),

7,1 (d, 0,85 H),

7,16 (s, 0,15H), 7,2 (d, 0,85H); IC (KBr-technika):

409, 1 786, 1 740, 1 620 cm¹

6a, 8S a 6a, 8R v poměru 30 : 70 (surový produkt)

1,3 (s, 2,1H), 1,34 (s, 0,9H),

1,42 (s, 3H), 2,13 (s, 0,9H),

2,2 (s, 2,1H), 3,66 (s, 0,7H), (po chromatografií)3,7 (s, 0,3H), 4,1 (dd, 0,3H),

4,95 (d, 0,7H), 5,07 (d, 0,3H),

6,24 (d, 0,3H), 6,36 (d, 0,7H),

8,7 (s, 2H), 8,8 (s, 0,7H),

8,83 (s, 0,3H);

IC (KBr-technika):

468, 1781, 1746, 1623 cm'¹ ’ chromatografie prováděná na koloně s C₁₈ (C₁₈ = monooktadecylsilikát)

Příklad 18

Níže uvedené složky se v následujících poměrech mísí až do vzniku homogenní práškové směsi:

složka hmot, díly (a) kalium-(6a, 8R)-6-(2-thiazolyl)acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanát 1,0 (b) ampicilin-trihydrát1,0 (c) laktosa0,5 (d) polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 4 0003,0

Směsí (1375 mg) se plní tvrdé želatinové kapsle o vhodné velikosti. Získají se kapsle obsahující 250 mg každé účinné látky. Příslušnou úpravou dávky při plnění a výběrem kapsle o vhodné velikosti se získají kapsle s vyššími nebo nižšími dávkami účinných látek. К získání kapslí, v nichž hmotnostní poměr účinných látek je různý se příslušně změní hmotnosti používaných účinných látek. Tak například se shora uvedené složky smísí v hmotnostním poměru 0,75, 1,5, 0,5 a 3,0 a do každé kapsle se dávkuje 1 700 mg směsi. Tímto způsobem se získají kapsle obsahující 225 mg složky (a) a 450 mg složky (b).

Obdobně je možno kombinovat další inhibitory /Maktamasy podle vynálezu s jinými běžnými /Maktamovými antibiotiky vhodnými v orální aplikaci.

24Я747

Příprava А

Allyl-6a-brom-l,l-dioxopenicilanát a allyl-6,6-dibrompenlcilanát (i) 1,1-dioxid 6a-brompenicilanové kyseliny

К suspenzi 20,26 g (0,0517 mol) 1,1-dioxidu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny v 80 mililitrech vody se po částech přidá 13 g (0,155 mol) pevného hydrogenuhllčitann sodného. Bouřlivý vývoj plynu se reguluje přidáváním ethylacetátu. К reakční směsi še pak po částech přidá 6,76 g (0,062 mol) pevného hydrogensiřičitanu sodného, směs se 35 minut míchá a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Okyselená směs se zředí ethylacetátem, organická fázet se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s chloroformem a směs se zfiltruje. Získá se 6,72 g světle žluté pevné látky. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním filtrátu a zpracováním zbytku chloroformem.

(ii) К 6,352 g materiálu, který byl výše izolován jako první, ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,76 ml (20,3 mmol) allylbromidu, 2,83 ml (20,3 mmol) triethylaminu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se v dusíkové atmosféře 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání vo dy se směs extrahuje ethyletherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,60 g (64 °/o) žádaného esteru ve formě oleje.

^!H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

4.6 (d, 1H),

4.7 (d, 2H),

5,15 (d, 1H),

5,1—5,95 (m, 3H).

(iii) Allyl-6,6-dibrompenicilanát

0,417 mol 6,6-dibrompenicilanové kyseliny se shora uvedeným způsobem esterifikuje za vzniku 140 g (84 %) příslušného allylesteru ve formě oleje.

*H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4.6 (s, 1H),

4,75 (m, 2H),

5,3-5,6 (m, 2H),

5,85 (s, 1H),

5,8-6,3 (m, 1H).

Příprava В

2-formyl-l-methylimidazol (i) 2-hydroxymethyl-l-methylimidazol

Směs 50 g 1-methylimidazolu a 100 ml 37% formaldehydu (hustota 1,08) se vnese do nerezového autoklávu o obsahu 300 mililitrů a 17 hodin se zahřívá na 150 °C (teplota lázně). Autokláv se ochladí v ledu, směs se vyjme, zahustí se ve vakuu, a zbytek se přes noc skladuje při teplotě 4 stupně Celsia. Vzniklá směs krystalů a oleje se zfiltruje, bezbarvý krystalický produkt se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se 14,60 g žádaného produktu. Druhý podíl produktu o hmotnosti

6,48 g se získá zpracováním matečných louhů. Celkový výtěžek činí 21,08 g (31 %).

(ii) К roztoku 4,96 g (43,9 mmol) 2-hydroxymethyl-l-methylimidazolu v 50 ml dioxanu se přidá 4,90 g (44,1 mmol) oxidu seleničitého, směs se postupně míchá 5 hohodin při teplotě 85 až 90 °C, pak 36 hodin při teplotě místnosti, 8 hodin při teplotě 85 °C a nakonec 15 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,81 g surového aldehydu, který destilací poskytne 2,11 g produktu ve formě bezbarvých krystalů, o teplotě varu 65 °C/373 Pa.

Příprava C

4-formylpyrimidin

К roztoku 10 g (0,106 mol) 4-methylpyrimidinu ve 100 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 11,8 g oxidu seleničitého a směs se 15 hodin zahřívá na 100 °C. Po přidání dalších 2,5 g oxidu seleničitého se v zahřívání pokračuje ještě 1 hodinu, pak se směs ochladí, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu к suchu. Zbylý tmavý olej se vyjme rozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne po krystalizací z malého množství methylenchloridu aldehyd uvedený v názvu.

^!H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7,87 (dd, 1H),

9,06, (d, 1H),

9,43 (d, 1H),

10,0 (s, 1H).

Příprava D

Difenylmethyl-6la;-brom-l,l-dioxopenicílanát

К roztoku 21,557 g (0,1 mol) difenyldiazomethanu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se během 30 minut po částech při248747 dá 31,2 g (0,1 mol) 6a-brom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny, Probíhající reakce je míríně exotermlcká, Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se rozpouštědlo odpaří, a zbytek se rozpustí v 50 ml ethy^e^tu, Po přidání 400 ml ethyletheru se výsledná směs skladuje při teplotě 4 cc, Po 18 hodinách se nevytvoří žádné krystaly, Směs se tedy zahustí ve vakuu, čímž se získá 51,2 g žluté pevné látky, která se podrobí chromalogrαfii na silikagelu, Elucí chloroformem se získá 14,86 g bezbarvého sklovitého produktu, 'H-NMR (deulerochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.26 (s, 3H),

1,57 (s, 3H),

4,55 (s, 1H),

4,70 (d, 1H),

5,13 (d, 1H),

6,9 (s, 1H),

7.27 (s, 10H),

Příprava' E

Benzthiazol-2-karboxaldehyd

Roztok 10 g (0,074 mol) čerstvě destilovaného benzothiazolu (teplota varu 82 °C/ výchozí látka aldehyd /267 Pa) ve 250 ml tetrahydrofuranu se' pod dusíkem ochladí na —78 °C, při této teplotě se 15 minut míchá, načež se k němu během 15 minut přikape 29,6 ml (0,074 mol) 2,5M n-butyllithia, V míchání se pokračuje ještě 25 minut, pak se přidá 8,6 ml (0,111 mol] dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá, Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 200 g ledu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, Vodný zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 mililitry ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a koncentrát se chromatografuje na sloupci silikagelu, Elucí sloupce směsí chloroformu a ethylacetátu (96 : 4) se získá

8,4 g žádaného aldehydu o teplotě tání 74,5 až 75 °C,

H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7,54 (m, 2H),

7,97 (m, 1H),

8,21 (m, 1H],

10,1 (s, 1H),

Za použití shora popsaného postupu se analogicky připraví rovněž následující aldehydy, výtěžek (%)

H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm) ch₃ /~

Ή

jantarově zbarvený olej o teplotě varu 120—122 °C/3 333 Pa

CHO ^ch3

4,2 (s, 3H), 8,05 (s, 1H),

1,2 ((i 6H), 3,Q (kvarret, 2H),

3,64 (kw^e^ 22^J) 6,95 {s, lHb

7,21 (d, H^J) ',55 [(, HH)

8,23 (d, 'Η)) *> připravena v pevné formě ve výtěžku 37 % reakcí lH-l,2,4-triazinu s methyljodidem v ethanolickém ethoxidu sodném ** připravena z imidazolu a elhyl-ethoformiátu postupem, který popsali Curtis a spol,, J, Org, Chem, 45, 4 038 (1980)

Příprava F

Pyrazin-2-karboxaldehyd .

Pyrazin-2-karboxylová kyselina se esterifikuje pětihodinovým záhřevem s methanolickou kyselinou sírovou k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří ve vakuu, odparek se zředí methylenchloridem a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,5. Zahuštěním vysušené organické vrstvy se ve výtěžku 84 % získá methyl-pyrazin-2-karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky, která, po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethyletheru poskytne žluté jehličkovité krystaly.

íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4,1 (s, 3H),

8,93 (m, 2H),

9,47 (m, 1H).

g (0,145 mol) tohoto methylesteru se rozpustí v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 °C a během 15 minut se k , němu přikape roztok 5,8 g 98% lithlumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se 30 minut míchá při teplotě —78 °C, pak se k ní přidá 20 ml kyseliny octové a výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a chloroform, spojené organické vrstvy se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 8,53 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se získá 5,02 g produktu ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

8,38 (m, 2H),

8.7 (šs, 1H),

9.7 (s, 1H).

Příprava G

2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd (i) 0,34 mol acetondikarboxylové kyseliny se ve 100 ml vody nechá při teplotě 0 až 10 °C reagovat s 0,58 mol dusitanu sodného. K reakční směsi se pak k vysrážení produktu přidá zředěná kyselina dusičná. Ve výtěžku 46 % se získá žádaný dioxim, tj. l,3-dioximino-2-oxopropan ve formě červenožlutě zbarvených krystalů.

(li) 0,158 mol tohoto dioximu se ve 170 mililitrech ethanolu nechá 30 minut reagovat při teplotě 70 °C s ekvimolárními množstvími fenylhydrazin-hydrochloridu a octanu sodného. Po přidání 170 ml vody se směs zahřeje na 85 °C, zahustí se na objem 250 mililitrů a ochladí se. Získá se 24,7 g žádaného fenylhydrazonu.

Ή-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):

7.3 (m, 5H),

7.9 (s, 1H),

8.6 (s, 1H),

10,5 (šs, 1H),

11,4 (šs, 1H),

12.3 (s, 1H).

(iii) 24,7 g (0,119 mol) shora připraveného dioxim-fenylhydrazonu se při teplotě místnosti 30 minut míchá s 500 ml acetanhydridu, směs se vylije do vody, 20 minut se míchá a pak se filtruje. Výsledný surový produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a ethylacetátu, čímž se získá 15,47 g (52 :%) monoacetátu vzorce

HON=CH—C ( = NNHC_UH·,) CH=NOCOCH3 ve formě žlutého prášku.

Ή-NMR (deuterochloroform, aceton, hodnoty δ v ppm):

1,85 (s, 3H),

7,09 (m, 5H),

7,95 (s, 1H),

8.3 (s, 1H),

10.9 (šs, 1H),

12.25 (s, 1H).

(iv) Roztok 15,40 g (0,062 mol) shora získaného monoacetátu a 22,16 g (0,068 mol) uhličitanu česného ve 400 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí. Žlutě zbarvený zbytek se rozpustí v 700 ml horké směsi isopropyletheru a cyklohexanu (1 : 2) a roztok se zahustí na objem 200 ml, čímž se získá 9,41 g (80 %) 2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd-oximu ve formě žlutého prášku, který se používá v následujícím stupni.

(v) Směs 9,41 g (0,0497 mol) shora připraveného ' oximu, 4,48 g s-trioxanu a 300 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod pětným chladičem. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem, spojené etherické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří ve vakuu. Získá se 6 g krystalického aldehydu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7.6 (m, 3H),

8.25 (m, 3H),

10.25 (s, 1H).

Teplota tání 66 až 67 °C.

Příprava H

5-methylisoxazol-3-karboxaldehyd (i) Ethyl-5-methylisoxazol-3-karboxylát

Směs 0,16 mol ethyl-2,4-dioxovalerátu a 0,08 mol hydroxylamin-sulfátu se v 50 ml ethanolu a 70 ml toluenu 4 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Výsledná směs se ochladí na 15 až 20 °C, přidá se к ní 1,8 g koncentrovaného hydroxidu amonného a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 60 hodin. Reakční směs se vylije do směsi toluenu a vody a vodná vrstva se po oddělení extrahuje toluenem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý kapalný materiál, který destilací po56 skytne 14,68 g produktu o teplotě varu 120 až 124 °C/4 kPa, který stáním zkrystaluje.

(ii) 2,0 g (14,4 mmol) shora získaného ethylesteru v 75 ml toluenu se pod dusíkem při teplotě —75 až —70 °C redukuje ekvimolárním množstvím 1M diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po třicetiminutovém míchání se reakce přeruší přidáním roztoku chloridu amonného, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s horkým methanolem. Po odpaření roztoku se získá 0,85 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,4 (s, 3H),

6,3 (d, 1H),

Claims (7)

1. pRedmEt vynalezu

   1. Způsob výroby 6-(subst. Jhydroxymethylpenicilanových kyselin obecného vzorce II (ll) ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2,

   Х_я znamená atom vodíku nebo bromu,

   R¹ představuje zbytek R^a nebo R^b, kde R^a znamená chránící skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce

   -^сн₂-^ = с__я» v ,·«

   4 -CHOCOR¹*

   -COCOR*

   L

   R^S ť 6 ,-COCOOR v nichž každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená zbytek obecného vzorce kde

   R¹⁵ představuje 2-fenylacetamldoskupinu, 2-fenoxyacetamidoskupinu, D-2-amino-2-fenylacetamidoskupinu, D-2-amino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamidoskupinu, 2-karboxy-2-fenylacetamidoskupinu, 2-karboxy-2- (2-thlenyl) acetamidoskupinu, 2-karboxy-2-(3-thienyl) acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamlno) -2-fenylacetamldoskupinu nebo
2. 2,2-dimethyl-4-fenyl-5-imidazolidinon-l-ylovou skupinu,

   R¹⁸ představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, pyrazinkarboxylovou skupinu, benzoylovou skupinu, skupinu CF₃CO nebo CONR⁸R⁹, jeden ze symbolů R¹² a R¹³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrroylovou skupinu_pzbytefcCH{R^Z‘ )NR¹⁶R¹⁷,

   CNR⁸R⁹

   S a tím omezením, že znamená-li R¹² nebo R¹³ zbytek vzorce

   R⁷ a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

   Xi představuje síru, kyslík nebo zbytek

   NR¹¹,

   R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupínu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸,

   R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

   R^l() představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

   R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

   R¹⁶ a R¹⁷ buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶ a R¹⁷ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R¹² nebo R¹³ obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R^l znamená atom vodíku nebo zbytky R¹² či R¹³ obsahují karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X (*) ve kterém

   R·¹ má jiný význam než vodík a n má hodnotu 0 nebo 2, nechá reagovat s ekvimolárními množstvími alkylmagnesiumhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyllithia s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a aldehydu obecného vzorce rí2r13co, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušný chlorid, bromid či jodid a R^í2 a R¹³ mají shora uvedený význam, v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě od —100 do 4-25 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

   R^J, R¹², R¹³ a n mají shora uvedený význam, načež se popřípadě, к výrobě sloučenin obecného vzorce II, v němž R¹⁸ má jiný význam než vodík a X3 znamená brom, tato sloučenina obecného vzorce XI převede na derivát s chráněnou karboxylovou skupinou, kde R¹ znamená shora definovaný zbytek R^a, a acyluje se acylchloridem nebo acylbromidem obecného vzorce R¹⁸C1 nebo R¹⁸Br, kde R^ltí má výše uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku nebo odpovídajícím anhydridem kyseliny v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, nebo/a к výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X3 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce II, v němž X₃ znamená brom, hydrogenolysuje v přítomnosti inertního rozpouštědla organocínhydridem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce II převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

   2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R¹, X₃, R¹⁸ a n mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů R¹² a R¹³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, furylovou, thíenylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

   CH(R⁴]NR¹⁶R¹⁷

   CNR⁸R⁹

   II s

   CNR⁸R⁹

   II

   NH

   7, s tím omezením, že znamená-li R^tí nebo R13 zbytek vzorce a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 1 nebo 2,

   X, představuje síru nebo kyslík,

   R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸,

   R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato62 my uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

   R10 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

   R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

   R16 a R17 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo Rie a Ri7 společně ' s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R12 nebo R'¹³ obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo zbytky R12 či R¹³ obsahují karboxylovou skupinu.
3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce s aldehydem obecného vzorce R13R13CO provádí při teplotě —78 °C v přítomnosti tetrahydrofuranu nebo ethyletheru.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije výchozí aldehyd obecného vzorce R1‘2R¹³CO, v němž jeden ze symbolů R12 a R'1-3 znamená atom vodíku a druhý představuje

   2-thiazolylovou skupinu, 3 - isothiazolylovou skupinu, 5-methyl-o-oxazylolovou skupinu, l,3,4-thiadiazol-2'-ylovou skupinu, pyridazin-3-ylovou skupinu,

   1.2.3- thiadiazin-4-ylovou skupinu,

   1.2.4- axadiazin-3-ylavau skupinu,

   1.2.4- axadiazin-5-ylavau ' skupinu,

   1.3.4- oxadiazin-2-ylovau skupinu, l-fenyl-5-methyl-l,2,3-triazin-4-ylovou skupinu, N-methyl-l,2,3,4-tetrazin-5-ylovou skupinu, l-methyl-l,2-diazin-3-ylavau skupinu, 4-py-iminmalovou skupinu, 4.5-dlmethylthiazol-2-ylavou skupinu, benzothiazal-2-ylovou skupinu nebo l-benzylbenzimidazol-2-ylovou skupinu,
5. 5, Způsob podle bodů 1 nebo 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R^l znamená aHylovou nebo benzylovou skupinu, nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem a aldehydem obecného vzorce R^R^CO, a produkt obecného vzorce II, ve kterém X3 představuje atom vodíku, se získá hydrogenolysou tri-n-butylcínhydridem v benzenu nebo toluenu jako rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla,
6. 6, Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije aldehyd shora uvedeného obecného vzorce, v němž jeden ze symbolů Rⁿ a R¹³ znamená. atom vodíku a druhý představuje 2248747

   -thiazolylovou skupinu nebo benzothiazol-2-ylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky, v nichž R¹ znamená allylovou skupinu, které se převádějí na odpovídající produkty, v nichž R¹ znamená vodík, sodík ne bo draslík, reakcí výsledného allylesterového produktu s katalytickými množstvími tetrakis(trffenylfosfin)paládia(O) a trifenylfosfinu, a s ekvimolárním množstvím sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v přítomnosti Inertního rozpouštědla.