FI85376C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(substituerad metylen) penicillanderivat. - Google Patents

Description

1 ^5376

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(substituoitu me-tyleeni)penisillaanijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien 6-(substituoitu 5 metyleeni)penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää B-laktamaasi-inhibiit-toreina.

Eräs parhaiten tunnetuista ja laajalti käytetyistä bakteerien vastaisten aineiden ryhmistä on ryhmä, joka 10 tunnetaan nimellä β-laktaami-antibiootit. Näille yhdis teille on tunnusomaista, että niissä on ydin, jonka muodostaa 2-atsetidinoni eli B-laktaamirengas kondensoituneena joko tiatsolidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiinirenkaa-seen. Kun ytimessä on tiatsolidiini-rengas, yhdisteitä 15 nimitetään tavallisesti yleisesti penisilliineiksi, kun taas ytimen sisältäessä dihydrotiatsiini-renkaan yhdisteitä nimitetään kefalosporiineiksi. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita käytetään yleisesti kliinisessä praktiikassa, ovat bentsyylipenisilliini (penisil-20 liini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karpenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä yleisistä kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksii-ni ja kefatsoliini.

Huolimatta B-laktaami-antibioottien laajasta käy-25 töstä ja yleisestä hyväksyttävyydestä arvokkaina kemotera-peuttisina aineina, niiden huomattavana varjopuolena on kuitenkin se, että eräät niistä eivät vaikuta tiettyjen mikro-organismien vastaisesti. Arvellaan, että useissa tapauksissa tämä tietyn mikro-organismin vastustuskyky 30 määrätyn ,B-laktaami-antibiootin suhteen johtuu siitä, että mikro-organismi tuottaa B-laktamaasia. Jälkimmäiset aineet ovat entsyymejä, jotka pilkkovat penisilliinien ja ____ kefalosporiinien B-laktaami-renkaan, jolloin muodostuu tuotteita, joilta puuttuu bakteerien vastainen vaikutus. 35 Kuitenkin tietyillä aineilla on kyky ehkäistä B-laktamaa- 2 35376 seja, ja kun β-laktamaasi-inhibiittoria käytetään penisilliinin tai kefalosporiinin yhteydessä, se voi lisätä tai korostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerin vastaista tehokkuutta tiettyjä mikro-organismeja vastaan.

5 Katsotaan, että bakteerin vastaisen vaikutuksen korostumista esiintyy kun β-laktamaasia ehkäisevän aineen ja β-laktaami-antibiootin yhdistelmän bakteerin vastainen vaikutus on merkittävästi suurempi kuin yksityisten komponenttien bakteerien vastaisten vaikutusten summa.

10 Täten keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia yh disteitä, jotka ovat 6-(substituoitu metyleeni)penisillaa-nihappoja, niiden 1-oksideja, 1,1-dioksideja ja niiden es-tereitä, jotka hydrolysoituvat helposti in vivo. Nämä uudet penisillaanihapot ja niiden in vivo helposti hydroly- 15 soituvat esterit ovat tehokkaita mikrobisten β-laktamaa-sien inhibiittoreita.

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 50 805 kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on: 20 (°>n Λ J-N_L <ΓΙΙ> //C00R3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 jossa n on nolla, 1 tai 2, R3 on CN tai tiettyjä karbonyy- 3 liryhmiä; R2 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni ja R3 on 4 vety tai helposti hydrolysoituva ryhmä, jotka yhdisteet 5 ovat käyttökelpoisia β-laktamaasi-inhibiittoreina. Samassa 6 viitteessä kuvataan 6-oksopenisillaanihappoestereitä, vas 7 taavia sulfoksideja ja sulfoneja samoin kuin menetelmä 8 niiden käyttämiseksi valmistettaessa kaavan (III) mukaisia 9 yhdisteitä antamalla reaktion tapahtua fosforaanin kanssa, 10 jonka kaava on R3R2C = P(C6H5)3.

11 GB-patenttihakemuksessa 2 053 220 kuvataan muun- 3 853/6 muassa tiettyjä edellä olevan kaavan (III) mukaisia 6-me-tyleeni-1,1-dioksopenisillaanihappoja ja estereitä, joissa n on 2 ja Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, valinnaisesti substituoitua alkyyliä, aryyliä, va-5 linnaisesti substituoitua sykloalkyyliä, aralkyyliä tai valinnaisesti substituoitua aminoryhmää, tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneinä, Rx ja R2 muodostavat 3-7-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan.

10 US-patentissa 4 287 181 kuvataan tiettyjä 6-substi- tuoituja penisillaanihappo-1,1-dioksideja ja niiden estereitä, joissa 6-substituentti on or3 i r4-ch 15 ja muunmuassa R3 on H tai alkanoyyli ja R4 on H, (C^-C^al-kyyli, fenyyli, bentsyyli tai pyridyyli, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia β-laktamaasi-inhibiittoreina.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia 6-(substituoitu metyleeni)penisillaanihappojohdannaisia, 20 joilla on kaava R2 .

3 / l“'n CH (I) rM>-f 25 —N—///coori jossa n on nolla, 1 tai 2; R1 on Ra tai Rb, joka Ra on karb-oksyylin suojaryhmä, joka on jokin ryhmistä tetrahydro- 30 pyranyyli, allyyli, bentsyyli ja bentshydryyli, ja Rb on vety tai R4 -COCOR6 I c: .35 rd 4 35376 jossa R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai CH3 ja R6 on (C^Cg)-alkyyli; toinen radikaaleista R2 ja R3 on vety ja toinen on Cl, CH2OH, vinyyli, ( )-alkyylitio, ()-alkyylisul- 5 fonyyli, furyyli, tienyyli, N-metyylipyrrolyyli, N-asetyy-lipyrrolyyli, R7C6H4, R7C6H4S, R7

<0)p <0)P

iR7! R7—ff- -¾— (R7)*. ^ r 15 ' t—F X- · N-^-xi X1

RlHTir 1 . r11—r7—cf%. , N^N ' 20 (R7)t—fW tai RH_r^_R8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ja p on nolla tai 1, t on nolla, 1 tai 2, X3 on S, O tai 2 NR11, R7 on vety, (C3-C4 )alkyyli, (C1-C4 )alkoksi, allyyliok- 3 si, hydroksyyli, karboksyyli, (C2-C5)alkoksikarbonyyli, 4 (C1-C5)alkyylikarbonyyli, fenyyli, bentsyyli. Cl, Br tai 5 CF3; R8 on vety, (C1-C4)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; ja 6 R11 on vety, CH3, C2H5 tai CH3C0 ja niiden farmaseuttisesti 7 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jos 8 R2;ssa tai R3:ssa on emäksinen typpiatomi, ja niiden farma 9 seuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamisek 10 si, jos R1 on vety tai R2:ssa tai R3:ssa on karboksyyliryh- 11 mä.

5 B 5 376

Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on nolla tai 2 ja toinen R2:sta ja R3:sta on vety ja toinen on furyyli, tienyyli, CH2OH, fe-nyyli, metyylisulfonyyli, N-metyylipyrrolyyli, 5 r7-0 ' R7-€Cl ' \ (O) (0)

F P

10

(R7) r—f-f"^ ί1 , (R7) 1— I ,,,-X

VA )fc γ*ι ' ' 15 -i ‘r7)<j;v ·

Erityisen edullisia karboksyyli suojaryhmä R* on allyyli johtuen suhteellisesta helppoudesta, jolla se on 20 selektiivisesti valmistettavissa ja poistettavissa.

Erityisen edullinen in vivo helposti hydrolysoituvana esteriryhmän tähteenä Rb on ryhmä -CH2OCOR6 (so. R4 ja R5 edellä esitetyssä Rb:n kaavassa ovat kumpikin vetyatomeja).

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia β-laktamaasi-entsyymien inhibiittoreina. Tämän mekanismin avulla nämä yhdisteet lisäävät β-laktaami-antibioottien (penisilliinien ja kefalosporiinien) aktiivisuutta erityisesti mikro-organismeja vastaan, jotka ovat vastustus- 30 kykyisiä tai osittain vastustuskykyisiä β-laktaami-anti-biootin suhteen tuottamalla entsyymejä (β-laktamaaseja), jotka muussa tapauksessa hävittäisivät tai hävittäisivät osittain β-laktaami-antibiootin. Tällä tavoin β-laktaami-antibiootin aktiivisuusspektri laajenee.

35 Vaikkakin nämä yhdisteet vaikuttavat lisäämällä β- 6 35376 laktaami-antibioottien aktiivisuutta yleensä, niiden ensisijaiseksi käytöksi on todettu niiden yhdistelmä pysyvästi kliiniseen käyttöön hyväksytyn penisilliinin tai ke-falosporiinin, nimittäin yhdisteiden amoxicillin, ampi-5 cillin, apalcillin, azlocillin, azthreonam, bacampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbenicillin phenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandole, cefa-mandole, cefamandole nafate, cefaparole, cefatrizine, ce-fazolin, cefbuperazone, cefonicid, cefmenoxime, cefo-10 dizime, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cetotiam, cefoxitin, cefpiramide, cefpirome, cefsulodin, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone, cefuroxime, cephacetrile, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridine, cephalothin, cephapirin, cephradine, cyclacillin, epicillin, furazlo-15 cillin, hetacillin, lenampicillin levopropylcillin, mecil-linam, mexlocillin, penicillin G, penicillin V, phenethi-cillin, piperacillin, pirbenicillin, pivampicillin, sarmo-xicillin, sarpicillin, suncillin, talampicillin ja ticar-cillin, kanssa, näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suo-20 lat mukaan lukien. Näistä S-laktaameista käytetyt nimi tykset ovat yleisesti USAN:n (so United States Adopted Names) mukaisia nimityksiä.

Tällaisia käyttökelpoisia yhdistelmiä ovat myös kaavan (I) mukaisten β -laktamaasi-inhibiittorien yhdis-25 telmät7-[2-(2amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetami- do]-3-(5,6-dihydro-4-pyrindenium)metyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatin (HR-810); 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-me- toksi-iminoasetamido] -3- ( N-metyylipyrrolidinium )metyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (BMY-28, 142) ja 7-[D-(2-[4-kar-30 boksi-5-imidatsolikarboksiamido] )-2-fenyyliasetamido]-3- [4-(2-sulfonaattoetyyli)-pyridinium]-3-kefem-4-karboksyy-lihapon kanssa.

Vaikka kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa erikseen ilman β-laktaamiantibioottia, yhdistelmä-annos-35 muodot ovat ensisijaisia. Farmaseuttinen koostumus, joka 7 85376 on tarkoitettu käytettäväksi joko suun kautta tai paren-teraalisesti, sisältää paino-suhteessa 1:3-3:1 kaavan (I) mukaista β-laktamaasi-inhibiittoria ja β-laktaami-anti-bioottia, kokonaismäärinä, jotka riittävät nisäkkään bak-5 teeri-infektion hoitamiseksi menestyksellisesti yhtenä tai tavallisemmin useina annoksina.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden ryhmässä R2 tai R3 on emäksinen typpiatomi, pystyvät muodostamaan hap-poadditiosuoloja. Sellaisten suolojen valmistus farma-10 seuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa sisältyy keksinnön piiriin. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, sitruunahappo, omenahappo, viinihappo, maleiinihappo, fu-maarihappo, glukonihappo, sokerihappo, bentseenisulfoni-15 happo, p-tolueenisulfonihappo, p-klooribentseenisulfoni- happo ja 2-naftaleenisulfonihappo.

Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai ryhmässä R2 tai R3 on karboksyyliryhmä, muodostavat kationisuoloja ja sellaisten farmaseuttisesti hyväk-20 syttävien kationien kanssa muodostuvien suolojen valmistus sisältyy keksinnön piiriin. Esimerkkejä tällaisista kationeista ovat natrium, kalium, ammonium, kalsium, magnesium, sinkki; ja substituoidut ammoniumsuolat, jotka on muodostettu amiinien kuten dietanoliamiinin, koliinin, etyleeni-25 diamiinin, etanoliamiinin, N-metyyliglukamiinin ja proka- iinin kanssa.

Tämä keksintö koskee penisillaanihapon johdannaisia, jota happoa esittää seuraava rakennekaava: \-N-1 'COOH 1

Penisillaanihapon johdannaisissa substituentin katkoviiva- 8 85376 liitos ( tuuti) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, että sub-stituentti on ytimen tason alapuolella. Tällaisen substi-tuentin sanotaan olevan α-konfiguraatiossa. Päinvastoin substituentin leveäviivaliitos (^) kaksirenkaiseen yti-5 meen osoittaa, että substituentti on ytimen tason yläpuolella. Tätä jälkimmäistä konfiguraatiota sanotaan β -kon-figuraatioksi. Tässä käytettynä substituentin yhtenäinen sidosviiva (-) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, että substituentti voi olla joko α-konfiguraatiossa tai β -kon-10 figuraatiossa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kun n on nolla, 1 tai 2, lähtöaineyhdiste, jolla on kaava °Ί— cY ^OOR1 20 jossa R1 on edellä määritelty, edullisesti R“, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava 25 R2R3C=P(C6H5)3 reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötila-alueella -100 - +50°C, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on nolla; ja haluttaessa 30 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa n on nolla, edullisesti alka-limetalli- tai maa-aikaiimetallipermanganaatin, 3-kloori-perbentsoehapon tai peretikkahapon avulla; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on Rb, poistetaan 35 karboksisuojaryhmä Ra, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 9 85376 yhdiste, jossa R1 on H, ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste sen jälkeen reagoimaan kaavan RbQ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rb on muu kuin vety kuten edellä on määritelty ja Q on kloori, bromi tai jodi, polaarisen orgaanisen 5 liuottimen läsnäollessa, tai b) kun n on nolla tai 2 ja toinen radikaaleista R2 ja R3 on vety ja toinen on vinyyli, ()alkyylisulfonyy-li, furyyli, tienyyli, N-metyylipyrrolyyli, N-asetyylipyr-rolyyli, 10 R7 -0 .

(0)p (0)

15 F P

(R7) R7—ff -+1— <R?) t—t ir X1 20 "-Ö1' "'-ζτ · -’-0Γ ” “’--CXV “ p on nolla tai 1, t on nolla, 1 tai 2, X: on S, 0 tai NR11; R7 on vety, (C^-C^ )alkyyli, ()alkoksi, allyylioksi, 30 hydroksi, karboksyyli, (C2-C5)alkoksikarbonyyli, (C^CjJal-kyylikarbonyyli, fenyyli, bentsyyli, Cl, Br tai CF3; ja R8 on H, (C1-C4)alkyyli; fenyyli tai bentsyyli; ja R11 on H, CH3, C2H5 tai CH3C0 yhdiste, jolla on kaava 10 3 5376

Br Br (°>n CH, y)-n-L , 5 0' ^COOR1 jossa R1 on muu kuin H ja n on nolla tai 2, saatetaan kosketuksiin ekvimoolimäärien kanssa (Ci-C* )alkyylimagnesium-halogenidia tai (C1-C4 )alkyylilitium-reagnessia ja aldehy-10 diä, jonka kaava on R2R3CO, joissa mainittu halogenidi on Cl, Br tai J ja R2 ja R3 ovat välittömästi edellä määritellyt, reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa lämpötila-alueella -100 - +25°C, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 13_?Η P* C^n CH3 i»f—r fc; ^COOR1 20 1X11 jossa R12 ja R13 ovat samat kuin edellä määritellyt R2 ja R3, ja mahdollisesti muutetaan kaavan (XI) mukainen yhdiste karboksisuojatuksi johdannaiseksi, jossa R1 on edellä määritelty Ra, ja asyloidaan asyylikloridilla tai asyylibromi-25 dilla, jonka kaava on R18C1 tai R18Br, joissa R18 on asetyy-li, siten, että läsnä on ekvimoolimäärä tertiääristä amiinia, ja reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, hydrogenolysoidaan reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa orgaanisella tinahydridillä tai 30 vedyllä jalometallikatalyytin läsnäollessa; ja dehydratoi-daan tai deasetyloidaan saatu yhdiste, tai c) kun n on 2 ja R2 ja R3 ovat edellä kohdassa b) määritellyt, yhdiste, jolla on kaava 11 3 5376

H 0 P

BSf >Vh3 PCH3 5 O' Noor1 (IX) jossa R1 on muu kuin H, saatetaan reagoimaan ekvimoolimää-rien kanssa (Cl-C4)alkyylimagnesiumhalogenidia ja aldehy- 10 diä, jonka kaava on R2R3CO, jossa R2 ja R3 ovat edellä kohdassa b) määritellyt, eetteriliuottimessa lämpötila-alueella -80 - +25°C, jolloin saadaan ensimmäinen tuote, jolla on kaava 15 OH 0 0 13 · \ / CH„ RXJ-C////. 3 £iz|-p jp*CH3 (II) O^COOR1 20 jossa R12 ja R13 ovat samat kuin välittömästi edellä määritellyt R2 ja R3, mahdollisesti saatetaan mainittu ensimmäinen tuote reagoimaan asyylikloridin tai asyylibromidin kanssa, jonka kaava on R18C1 tai R18Br, joissa R18 on asetyy- 25 li, siten että läsnä on ekvimoolimäärä tertiääristä amiinia ja reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa; ja dehydratoidaan mainittu ensimmäinen tuote tai deasetyloidaan mainitun ensimmäisen tuotteen asetyloi-tu johdannainen.

30 Näitä menetelmiä havainnollistetaan seuraavien reaktiokaavioiden avulla.

12 85376

Menetelmä a) H%[=r^5_γ—γγξ ,IV. ^COOR1 N "''COOR1

Vlvl (v) 10 2 3®® RZRJCP(0)3 15 R o o r3 ▼ • \/ rH , C<N 3 c c CH- tTJl"·.._^r-r>; ^COOR1 0^ N ^'COOR1 20 (VII) R =Ra (VI) R^R3 25 v v (VH) R1=Rb <—- (VI) Rl=Rb 0 = C6H5 30 i3 8 5 376

Menetelmä c)

H O P OH o O

Br 1 s vCH3 t>13 · y CH, 5 "—rVc«3 >r—< O*-„-^ 2.K K CO o^i-d-lw (IX> R^H (H R3yH, 10 p13 0 0 , . y ch^ (I) R1=Rb Λ- ?££|-f VcHj x,-N-1 15 - ^COOR1 (I) R1^

Menetelmä b) 20

l.CH-MgBr QH

Br ΒΓ (S)n/CH3 tai R13-C ,Br (S)n/CH3 “ '—6 Γ Vch3 N %οοκι2·Κ R C=0 o* N-""coor1 25 1 1

(X) R^H, n=0 (XI) R ?*H

tai 2 ' 30 OR18 ( OR18 ▼ (0) R13-i^ Js^/CH3 R13-C. fr Js^VCH3 K0'-Γ rCH3 , έ1^-^CH3 0^ N ^-COOR1 'Br O* N VoOR1 (II) (XII)

35 j R18?iH

(I) 14 ö 5 3 7 6

Menetelmässä a) käytettävät kaavan R2R3CHP+(C6H5)3C1' mukaiset Wittig-suolat ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai helposti valmistettavissa kaupan olevista lähtöaineista yleisin synteettisin menetelmin, esimerkiksi kuten alla on 5 esitetty.

Wittier-suolojen valmistus 10 a)

► Άί P((ZI)3 W

Na2S20g * -► -=-> N^Vn 15 °H ^P03C1® AA -► k Π <ch3co> 20 |f7| C1 \H Cl ΐΛ - 3 C1 o CH3 ci . 'ch.OCOCH, J · 2 j 20 <1 i·: “ A.

0 p®

Cl9 C)

30 r^N

-3 Ao ΑΑοΓ* A^\a2?03

Cl® is 8 5376

Kaavan R3CH2OH mukaiset primääriset alkoholit muutetaan vastaaviksi kloorimetyyli-yhdisteiksi tyypillisesti antamalla alkoholin reagoida ekvimoolimäärän kanssa tio-nyylikloridia reaktion suhteen inertin liuottimen, esim.

5 kloroformin tai metyleenikloridin läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai noin huoneen lämpötilassa. Tuote eristetään esim. neutraloimalla reaktioseos ja uuttamalla.

Kloorimetyyli-yhdiste, R3CH2C1, muutetaan sitten halutuksi Wittig-suolaksi esim. antamalla sen reagoida ekvi-10 moolimäärän kanssa trifenyylifosfiinia. Tämä vaihe suoritetaan tyypillisesti liuottimessa kuten tolueenissa normaalia korkeammassa lämpötilassa, ensisijaisesti kiehu-mislämpötilassa. Haluttu tuote muodostaa sakan, joka kootaan sitten talteen suodattamalla.

15 6-a-hydroksipenisillaanihappo on tunnettu yhdiste, katso esim. Hauser ym., Helv. Chim. Acta, 50, 1327 (1967). Happo muutetaan kaavan (IV) mukaiseksi karboksisuojatuksi johdannaiseksi. Karboksin suojaryhmän identtisyydellä ei ole ratkaisevaa merkitystä. Karboksi-suojaryhmälle asetet-20 tavat ainoat vaatimukset ovat: (i) sen on oltava stabiili hapetusolosuhteissa, joita käytetään 6-oksopenisillanaattiesterin (V) muodostamiseen ja sen seuraavassa reaktiossa Wittig-reagenssin kanssa muodostettaessa kaavan (VI, Rx=Ra) mukaista 6-(substituoitu 25 metyleeni)penisillanaattia; (ii) sen on oltava poistettavissa selektiivisesti kaavan (VI, R1 = Ra) mukaisesta yhdisteestä olosuhteissa, joissa sekä β-laktaami- että 6-(substituoitu metyleeni)-ryhmät säilyvät pääasiallisesti koskemattomina; (iii) sen on ol- 30 tava stabiili hapetettaessa yhdistettä (VI, R1 = Ra) kaavan (VII) mukaisten sulfonien tai vastaavien sulfoksidien muodostamiseksi. Tällaisia karboksin suojaryhmiä, jotka täyttävät edellä esitetyt vaatimukset, ovat tetrahydropy-ranyyliryhmä, bentsyyliryhmä, bentshydryyliryhmä ja allyy- 35 liryhmä. Erityisen edullisia tällaisia ryhmiä ovat allyy- li ja bentsyyli ja edullisin on allyyli johtuen sen vai- i6 85376 mistuksen ja selektiivisen poistamisen helppoudesta.

Karboksi-suojatun 6-a-hydroksipenisillanaatin (IV) hapetus vastaavaksi 6-okso-penisillanaattiesteriksi (X) suoritetaan tyypillisesti suunnilleen ekvimoolimäärän 5 kanssa trifluorietikkahappoanhydridiä ja mooliylimäärän kanssa dimetyylisulfoksidia reaktion suhteen inertin liuottimen, esim. kloroformin tai metyleenikloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpötilan ollessa välillä noin -80 ”C - -70 °C. Reaktioseos neutra-10 loidaan esim. lisäämällä tertiääristä amiinia kuten tri-etyyliamiinia, minkä jälkeen seos eristetään, esim. jakamalla se veteen ja veden kanssa sekoittumattomaan liuotti-meen liukeneviin osiin ja haihduttamalla orgaaninen kerros kuiviin.

15 Kaavan (V) mukaisen 6-oksopenisillanaatti-esterin annetaan sitten reagoida kaavan R2R3“,CP( C6H5 )3 mukaisen Wittig-reagenssin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi hiilivedyn kuten pentaanin, heksaanin, bent-20 seenin, tolueeni tai ksyleenin; halogenoidun hiilivedyn kuten metyleenikloridin, kloroformin, hiilitetrakloridin, 1,2-dikloorietaanin, 1,2-dibromietaanin tai klooribentsee-nin; eetterin kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin, di-etyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin tai t-butyylimetyy-25 lieetterin läsnäollessa. Vaikkakin tämä reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella välillä -100 °C -+ 50 °C, edullinen lämpötila on alueella noin -78 °C -+25 °C.

Haluttu kaavan (VI, R1 = Ra) mukainen tuote eriste-30 tään tunnetuin menetelmin, esimerkiksi sammuttamalla reaktio lisäämällä ammoniumkloridin vesiliuosta, uuttamalla veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena ja haihduttamalla liuotin pois. Saatu tuote puhdistetaan haluttaessa tavanomaisin alan asiantuntijain tuntemin menetelmin, esi-35 merkiksi kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä.

Kaavan (VI, R1 = Ra) mukainen esteri, jossa Ra on i7 8 5 376 edellä määritelty karboksin suojaryhmä, voidaan sitten muuttaa vastaavaksi kaavan (VI, R1 = Rb) mukaiseksi hapoksi tai esteriksi, jossa Rb on vety tai edellä määritelty esterin muodostava ryhmä. Karboksin suojaryhmä poistetaan tyy-5 pillisesti kaavan (VI, R1 = Ra) mukaisesta yhdisteestä, jolloin muodostuu vastaavaa karboksyylihappoa. Valittu spesifinen menetelmä karboksin suojaryhmän poistamiseksi riippuu ryhmän R* luonteesta, mutta alan asiantuntijan on helppo todeta sopiva menetelmä.

10 Kuten edellä on mainittu, erityisen edullinen kar boksin suojaryhmä R* on allyyli. Vaikkakin tämä ryhmä voidaan poistaa tyydyttävin tuloksen hydrolysoimalla laimealla hapolla tai alkalilla, erityisen edullisessa menetelmässä sen poistamiseksi käytetään katalyyttinä liukoista 15 palladium(0)kompleksia, tetrakis (trifenyylifosfiini)pal- ladium(0)ia, tällaista menetelmää ovat aikaisemmin selostaneet Jeffrey ja McCombie, J. Org. Chem., 47, 587-590 (1982). Tyypillisessä menetelmässä allyyliesteri, joka on reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esim. etyleenidi-20 kloridissa, kloroformissa, etyyliasetaatissa, ja katalyyttinen määrä tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0)ia, esimerkiksi noin 1-5 mooliprosenttia allyyliesteristä laskien, ja painoltaan suunnilleen yhtä suuri määrä trifenyy-lifosfiinia yhdistetään typpiatmosfäärin suojaamana. Tähän 25 lisätään allyyliesteriin nähden ekvimolaarinen määrä 2-etyyliheksanoaatin natrium- tai kaliumsuolaa ja saatua seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa kunnes haluttu suola, esim. kaavan (VI) mukainen suola, jossa R1 on Na tai K, on saostunut täydellisesti. Tavallisesti reaktio on 30 pääasiallisesti päättynyt noin kahden - kahdenkymmenen tunnin kuluessa. Suola kootaan sitten talteen esim. suodattamalla.

Haluttaessa kaavan (I) mukaisia sulfoksideja tai sulfoneja, so. kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa n on 35 1 tai 2, vastaavat sulfidit hapetetaan käyttämällä mitä tahansa hyvin monenlaisista hapettimista, joita alalla is c S 3 7 6 tiedetään käytettävän sulfoksidien hapettamiseksi sulfo-neiksi. Erityisen mukavia reagensseja ovat kuitenkin me-tallipermanganaatit, kuten alkalimetallipermanganaatit ja maa-alkalimetallipermanganaatit, ja orgaaniset peroksiha-5 pot, kuten orgaaniset peroksikarboksyylihapot. Sopivia reagensseja ovat natriumpermanganaatti, kaliumpermanganaatti, 3-klooriperbentsoehappo ja peretikkahappo.

Erityisen edullinen hapettimien ryhmä ovat orgaaniset peroksihapot ja ensisijainen orgaaninen peroksihappo 10 on 3-klooriperbentsoehappo.

Kun haluttu hapetustuote on kaavan (I) mukainen sulfoksidi, jossa n on 1, käytetään suunnilleen mooliek-vivalenttimäärin lähtöainesulfidia (n on nolla) ja hape-tinta. Kun haluttu tuote on sulfoni, so. kaavan (I) mu-15 kainen yhdiste, jossa n on 2, sulfidi saatetaan kosketuksiin kahden tai useamman mooliekvivalentin kanssa hapetin-ta. Vaihtoehtoisesti sulfoksidit voivat luonnollisesti toimia lähtöaineina valmistettaessa vastaavaa sulfonia, jossa tapauksessa hapetinta käytetään ainakin suunnilleen 20 ekvimolaarisin määrin.

Kun esimerkiksi kaavan (VI, R1 = R") mukainen yhdiste, jossa Ra on aikaisemmin määritelty, hapetetaan vastaavaksi kaavan (VII) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä orgaanista peroksihappoa, esim. peroksi-karboksyylihappoa, 25 reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan (VI, R1 = R*) mukaista yhdistettä noin 2 - noin 4 mooliekvivalentin kanssa hapetinta reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tyypillisiä liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja 30 1,2-dikloorietaani; ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani. Reaktio suoritetaan normaalisti lämpötilan ollessa noin -20 °C noin +50 “C, ja ensisijaisesti noin 25 eC. Noin 25 eC:ssa käytettävät reaktioajat ovat tavallisesti noin 2 - noin 16 35 tuntia. Tuote eristetään tavallisesti poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa. Tuote voidaan puhdistaa tavan- i9 8 5 376 omaisin, alalla hyvin tunnetuin menetelmin.

Edellä mainituissa hapetusmenetelmissä käytetään edullisesti lähtöainetta, jossa karboksiryhmä on suojattu edellä mainitulla karboksin suojaryhmällä, Ra. Karboksin 5 suojaryhmän poisto sulfoksidi- tai sulfonituotteesta suoritetaan tavalliseen tapaan kulloinkin käytettävästä tietystä suojaryhmästä riippuen, esimerkiksi kuten edellä on selostettu yhdisteiden (VI, R1 = Ra) osalta.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on este-10 rin muodostava in vivo helposti hydrolysoituva tähde, eli yhdisteitä, joissa R6 on muu kuin vety voidaan valmistaa suoraan vastaavasta yhdisteestä, jossa R1 on vety, tavanomaisin esteröintimenetelmin. Valittava spesifinen menetelmä riippuu esterin muodostavan tähteen täsmällisestä 15 rakenteesta, mutta sopiva menetelmä on alan ammattimiehen helposti valittavissa. Yhdisteitä, joissa R1 on R4 -COCOR6 20 R5 jossa R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 25 R1 on vety, halogenidilla, jonka kaava on RbQ, jossa Rb on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Q on halogeeni. Termeillä "halogenidi" ja "halogeeni" tarkoitetaan kloorin, bromin ja jodin johdannaisia. Reaktio suoritetaan tyypillisesti liuottamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen, 30 jossa R1 on vety, suola sopivaan polaariseen orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidiin, ja lisäämällä sitten noin mooliekvivalentti sopivaa halogenidia (RbQ). Reaktion tapahduttua oleellisesti loppuun tuote eristetään tavanomaisin menetelmin. Usein riittää, että 35 reaktioväliaine laimennetaan vesi-ylimäärällä ja sen jälkeen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaa- 20 8 5 3 7 6 niseen liuottimeen ja otetaan talteen haihduttamalla liuotin pois. Yleisesti käytettäviä lähtöaineen suoloja ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, ter-tiääriset amiinisuolat, kuten trietyyliamiini-, N-etyy-5 lipiperidiini-, N,N-dimetyylianiliini- ja N-metyylimorfo-liinisuolat ja kvaternääriset ammoniumsuolat kuten tetra-metyyliammonium- ja tetrabutyyliammoniumsuolat. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa alueella noin 0 - noin 100 °C, ja tavallisesti noin 25 °C. Ajan pituus, joka on 10 tarpeen reaktion suorittamiseksi loppuun, vaihtelee riippuen erilaisista tekijöistä kuten reagenssien konsentraa-tiosta ja reagenssien reaktiivisuudesta. Täten kyseen ollessa halogeeniyhdisteestä jodidi reagoi nopeammin kuin bromidi, joka puolestaan reagoi nopeammin kuin kloridi. 15 Itse asiassa joskus on edullista klooriyhdistettä käytettäessä, että lisätään enintään yksi mooliekvivalentti al-kalimetallijodidia. Tällä on reaktiota nopeuttava vaikutus. Kun kaikki edellä esitetyt tekijät otetaan huomioon, ovat yleisesti käytettävät reaktioajat välillä noin 1 -20 noin 24 tuntia.

Edellä esitetyssä menetelmässä c) tarvittava 6-a-bromi-1,1-dioksopenisillanaatti-esterilähtöaine (IX) muutetaan Grignard-reagenssiksi saattamalla se reagoimaan ekvimoolimäärän kanssa pienen moolimassan omaavaa Grig-25 nard-reagenssia, esim. metyylimagnesiumbromidia, etyyli- magnesiumkloridia tai n-butyylimagnesiumjodidia, eette-riliuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa tai etyy-lieetterissä, lämpötila-alueella -80 °C - +25 eC, tyypillisesti -78 °C:ssa. Muutaman minuutin sekoittamisen jäl-30 keen lisätään ekvimoolimäärä sopivaa kaavan R12R13C*0 mukaista aldehydiä ja sekoittamista jatketaan kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun, tavallisesti noin 10 minuuttia - noin neljä tuntia samassa lämpötilassa. Kaavan (II) mukainen esteri voidaan eristää tavanomaisin 35 menetelmin. Esimerkiksi reaktio sammutetaan ammoniumklori- din vesiliuoksella ja tuote uutetaan veden kanssa sekoit- 2i 8 5 3 7 6 tumattomalla liuottimena. Saatu tuote (II) voidaan puhdistaa edelleen esim. kromatografoimalla silikageelillä.

Kaavan (II) mukainen sekundäärinen alkoholi dehyd-ratoidaan sitten vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi 6-5 (substituoitu metyleeni)-l,1-dioksopenisillanaattiyhdis- teeksi. Vaikkakin tämän vaiheen menestykselliseksi suorittamiseksi voidaan käyttää erilaisia alalla tunnettuja menetelmiä sekundääristen alkoholien dehydratoimiseksi ole-fiineiksi, edullisessa menetelmässä käytetään alkoholin 10 muuttamista asetaatiksi antamalla sen reagoida ainakin ekvimoolimäärien kanssa etikkahappoanhydridiä ja pyridii-niä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhdestä kymmeneen tuntiin oleellisten olefiinimäärien muodostamiseksi. Reaktio sammutetaan tavallisesti vedellä ja 15 haluttu tuote (I, n = 2) eristetään uutosmenetelmin ja puhdistetaan haluttaessa.

Edellä selostetulla tavalla saadut kaavan (I) mukaiset tuotteet ovat estereitä, joissa R1 on joko edellä määritelty karboksin suojaryhmä R* tai se on edellä mää-20 ritelty in vivo helposti hydrolysoituva esteriryhmä Rb. Nämä esterit, joissa R1 on Ra, muutetaan vastaaviksi kar-boksyylihapoiksi (Rb on vety) edellä selostetuin menetelmin. Haluttaessa kaavan (I) mukaiset karboksyylihapot voidaan tietenkin myös muuttaa edellä selostetuin menetelmin 25 vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on in vivo helposti hydrolysoituvan ester iryhmä Rb.

Lähtöaineina käytettäviä 6-a-bromi-l,1-dioksopeni-sillanaattiestereitä (IX) valmistetaan tyypillisesti 6,6-dibromil,1-dioksopenisillaanihaposta käsittelemällä sitä 30 natriumvetykarbonaatin ja natriumvetysulfiitin kanssa, minkä jälkeen seuraa happameksi tekeminen. Muodostunut 6-o-bromi-1,ldioksopenisillaanihappo muutetaan sitten kaavan (IX) mukaiseksi esteriksi.

Edellä esitetyssä menetelmässä b) lähtöaineina käy-35 tetyt kaavan (X) mukaiset lähtöesterit ovat tunnettuja yhdisteitä, katso esim. US-patentti 4 234 579. Tyypilli- 22 8 5 376 sessä tämän menetelmän mukaisesti suoritettavassa käsittelyssä lähtöaine-esteri (X) saatetaan kosketuksiin reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esim. tolueenissa, ksy-leenissä, pentaanissa, tetrahydrofuraanissa, etyylieette-5 rissä tai niiden seoksissa, alhaisessa lämpötilassa kosketuksiin ekvimoolimäärän kanssa alkyylilitiumreagenssia, esim. n-butyylilitiumin, t-butyylilitiumin tai metyylili-tiumin kanssa litiumtiopenisilliini-välituotteen muodostamiseksi. Tämä saatetaan välittömästi kosketuksiin ekvi-10 moolimäärän kanssa aldehydiä R12R13CO. jossa R12 ja R13 ovat aikaisemmin määriteltyjä, ja seosta sekoitetaan -100 0 - -50 °C:ssa, ensisijaisesti -78 °C:ssa, noin 1-4 tuntia. Sitten reaktio sammutetaan ja kaavan (XI) mukainen bromi-hydriini-välituote eristetään, esimerkiksi jakamalla ve-15 teen ja liuottimeen liukeneviin osiin ja puhdistamalla uute pylväskromatografiällä silikageelillä tai Florisil-tuotteella (magnesiumsilikaattia).

Vaihtoehtoisesti edellä mainitun kaavan (X) mukaisen dibromiesterilähtöaineen annetaan reagoida ek-20 vimoolimäärän kanssa pienen moolimassan omaavaa pienimo-lekyylipainoista Grignard-reagenssia käyttämällä samoja reagensseja ja olosuhteita, joita on edellä selostettu menetelmän c) osalta, jolloin saadaan kaavan (XI) mukaista bromihydriiniä.

25 Bromihydriinin (XI) 6-aseman substituentissa oleva hdroksyyli voidaan asyloida, jolloin saadaan vastaavaa reaktiokaaviossa esitetyn kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R18 on asetyyli. Asylointi suoritetaan tyypillisesti antamalla ekvimoolimäärien asetyylikloridia tai asetyy-30 libromidia kaavan (XI) mukaista bromihydriinivälituotetta ja tertiääristä amiinia, esimerkiksi pyridiiniä, N-metyy-limorfoliinia tai näiden kaltaista ainetta, reagoida reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen, edullisesti metyleenikloridin, tetrahydrofuraanin tai etyyliasetaatin 35 läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai tätä alemmassa lämpötilassa. Kaavan (XII) mukainen diesteri voidaan eristää 23 8 5376 sitten hyvin tunnetuin menetelmin kuten uuttamalla ja haihduttamalla liuotin pois ja puhdistamalla haluttaessa esim. pyiväskromatografiällä.

Bromihydriiniesterivälituotetta (XI) tai bromidies-5 teriä (XII) käsitellään sitten hydrogenolyysiolosuhteissa bromiatomin poistamiseksi. Tämä suoritetaan käsittelemällä bromihydriiniä vedyn kanssa jalometallikatalyytin läsnäollessa tai pelkistämällä tiettyjen orgaanisten tinahyd-ridien avulla. Edullisia orgaanisia tinahydridipelkisti-10 miä ovat dialkyylitinadihydridit, trialkyylitinahydridit, joiden kussakin alkyyliryhmässtä on 1 - 6 hiiliatomia, ja triaryylitinahydridit, joissa aryyli on fenyyli, joka voi olla substituoitu nitroryhmällä tai 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä.Edullisia ovat 15 trifenyylitinahydridi ja tri-n-butyylitinahydridi, jäl kimmäisen ollessa erityisen edullinen taloudellisista ja tehollisista syistä.

Mainittuja tinahydridejä käytettäessä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen inertin liuottimen 20 läsnäollessa. Sopivia orgaanisten tinahydridipelkistimien yhteydessä käytettäviä liuottimia ovat sellaiset, jotka pääasiallisesti liuottavat kaavan (XI) tai (XII) mukaisen lähtöaineen mutta eivät itse reagoi hydridipelkistimen kanssa. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat aromaat-25 tiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni ja naftaleeni; ja eetterit kuten etyyli-eetteri, isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani. Erityisen edullisia liuottimia taloudellisista ja tehollisista syistä ovat bentseeni ja 30 tolueeni.

Suoritettaessa hydrogenolyysi orgaanisia tinahyd-ridipelkistimiä käyttäen tarvitaan teoreettisesti ekvi-moolimäärät bromihydriiniä (XI) tai bromidiesteriä (XII) ja hydridiä. Reaktion täydellisyyden varmistamiseksi käy-35 tännössä hybridiä käytetään usein ylimäärin, esim. 5-50 % mooli-%:n hydridiylimäärää.

24 8 5376

Hydrogenolyysi orgaanisilla tinahydrideilla tapahtuu oleellisen täydellisesti loppuun edellä esitetyissä edullisissa olosuhteissa ilman katalyyttiä. Reaktiota joudutetaan kuitenkin vapaita radikaaleja tuottavan lähteen 5 avulla, esim. ultraviolettivalolla, tai katalyyttisellä määrällä atsobisisobutyronitriiliä tai peroksideja kuten bentsoyyliperoksidia. Edullinen vapaaradikaalilähde on tälle reaktiolle katalyyttinen määrä atsobisisobutyronit-riili.

10 Kaavan (XI) tai (XII) mukainen yhdiste liuotetaan tyypillisesti reaktion suhteen inerttiin liuottimeen, liuos pidetään inertin atmosfäärin, esim. typpi- tai argon-atmosfäärin suojaamana, ja lisätään sopiva määrä orgaanista tinahydridiä ja valinnaisesti vapaaradikaaliläh-15 dettä, esim. atsobisisobutyronitriiliä, ja saatua seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka on edullisesti noin O eC:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktio on tavallisesti päättynyt muutaman minuutin - noin muutaman tunnin kuluessa, esim. ajassa 5 minuutista bentseenin kiehumis-20 pisteessä noin 20 tuntiin O °C:ssa. Saatu kaavan (II), mukainen yhdiste muutetaan sitten kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi dehydratoimalla tai deasetyloimalla kuten edellä menetelmän c) yhteydessä on kuvattu.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, jotka on muodos-25 tettu suorittamalla debromaus orgaanisella tinahydridillä edellä selostetulla tavalla, on todettu olevan pääasiallisesti 6-a-isomeereja, so 6-R12R13C(OH)substituentti on a-konfiguraatiossa.

Kun hydrogenolyysivaihe suoritetaan käyttämällä 30 Vetyä jalometallikatalyytin läsnäollessa, mukava menetelmä tämän muutoksen suorittamiseksi on sekoittaa tai ravistella kaavan (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen liuosta vetyatmosfäärissä, tai vedyn ja inertin laimentimen kuten typen tai argonin seoksessa jalometallihydrogenolyysikata-35 lyytin läsnäollessa. Sopivia liuottimia tähän hydrogeno-lyysireaktioon ovat liuottimet, jotka pääasiallisesti 25 8 5376 liuottavat kaavan (XI) tai (XII) mukaisen lähtöaineen, mutta jotka itse eivät osallistu hydraus- tai hydrogeno-lyysireaktioihin. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 5 dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; pienimolekyyliset esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti? tertiää-riset amidit kuten -N,N-dimetyyliformamidi, -N,N-dimetyy-liasetamidi ja -N-metyylipyrrolidoni; vesi; ja niiden seokset. Lisäksi usein reaktioseoksen puskuroiminen on 10 toivottavaa siten, että työ tapahtuu pH-alueella noin 4-9, edullisesti noin 6-8. Yleisesti käytettyjä ovat boraat-ti-, vetykarbonaatti- ja fosforipuskurit. Vetykaasun johtaminen reaktioväliaineeseen suoritetaan tavallisesti suorittamalla reaktio suljetussa astiassa, jossa on kaavan 15 (XI) tai (XII) mukainen yhdiste, liuotin, katalyytti ja vetyä. Paine reaktioastian sisällä voi vaihdella välillä noin 1 - noin 100 kg/cm2. Edullinen painealue, reaktioastian sisäpuolisen atmosfäärin ollessa pääasiallisesti puhdasta vetyä, on noin 2 - noin 5 kg/cm2. Hydrogenolyysi 20 suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa noin 0 e -noin 60 °C, ja edullisesti noin 25 * - noin 50 °C. Edullisia lämpötila- ja painearvoja käytettäessä hydrogenolyysi tapahtuu tavallisesti muutamassa tunnissa, esim. noin 2-20 tunnissa. Tässä hydrogenolyysireaktiossa käytettävät 25 edulliset jalometallikatalyytit ovat ainetyyppejä, jotka ovat alalla tunnettuja tämän tyyppisen muuttamisen yhteydessä, esimerkkeinä nikkeli, palladium, platina ja rodium. Erityisen edullinen on palladium. Katalyyttiä on tavallisesti läsnä noin 0,01- noin 25 paino-%, ja edullisesti 30 noin 0,1 - noin 10 paino-% kaavan (XI) mukaisesta yhdisteestä laskien. Usein on suotavaa suspendoida katalyytti inertille kantajalle, erityisen sopiva katalyytti on palladium, joka on suspendoituna inertille kantajalle kuten hiilelle.

35 Hydrogenolyysin tapahduttua oleellisen täydellises ti kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan sitten kaavan 26 85376 (I) mukaiseksi yhdisteeksi kuten edellä on esitetty.

Kun kaavan (XI) tai (XII) mukainen lähtöaineyhdiste on bentsyyliesteri (R1 = Ra = bentsyyli), edellä esitetty katalyyttinen hydrogenolyysimenetelmä voi aiheuttaa myös 5 bentsyyliryhmän lohkeamisen, jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety.

Kaavan R12R13CO mukaisia lähtöainealdehydejä, joissa R12 ja R13 ovat edellä määriteltyjä, saadaan joko kaupallisista lähteistä tai niitä on helppo valmistaa saatavilla 10 olevista lähtöaineista alalla hyvin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi seuraavasti: 1. Hapetetaan vastaavia edellä Wittig-reagenssi-esiasteina saatuja primäärisiä alkoholeja käyttämällä esim. hapettimia kuten kaliumdikromaattia, kromihap- 15 po/pyridiiniseosta, katalyyttistä hapetusta jalometallien läsnäollessa, mangaanidioksidia.

2. Vastaavan metyyli-substituoidun aromaattisen hiilivedyn annetaan reagoida esim. seleenidioksidin kanssa.

20 3. Vastaava C1-C4-alkoksikarbonyyli-yhdiste pelkistetään metallihydridillä alhaisessa lämpötilassa eetteri- liuottlmien läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista metal-lihydrideistä ovat litiumaluminiumhydridi ja diisobutyyli-aluminiumhydridi (DIBAL-H).

25 4. Sopivan aromaattisen hiilivety-esiasteen anne taan reagoida n-butyylilitiumin ja dimetyyliformamidin kanssa.

Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on H, ja niiden suoloilla, ilmenee 30 yhdistelminä β-laktaami-antibioottien kanssa synergististä vaikutusta bakteerien vastaisissa kokeissa in vitro. Tällainen aktiivisuus osoitetaan mittaamalla minimiestokon-sentraatiot (MIC-arvot) yksikköinä mg/ml erilaisia mikro-organismeja vastaan. Noudatettava menetelmä on menetelmä, 35 jota suosittelee International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson & Sherris, Acta 27 8 5 376

Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B (1971) s. 64 - 68] ja jossa käytetään aivo-sy-däninfuusioagaria (BHI-agar) ja ymppien toistolaitetta. Yön ajan inkuboidut putket laimennetaan 100-kertaisesti 5 käytettäviksi standardiymppinä (20 000 - 10 000 solua noin 0,002 mlrssa siirretään agarpinnalle; 20 ml BHI-aga-ria/malja). Käytetään kahtatoista 2-kertaista koeyhdisteen laimeenosta yhdisteen alkupitoisuuden ollessa 200 pg/ml. Yksittäispesäkkeet jätetään huomioon ottamatta kun pinnat 10 tutkitaan sen jälkeen, kun niitä on pidetty 18 tuntia 37 °C:ssa. Tutkittavan organismin herkkyydeksi (MIC) katsotaan tutkittavan yhdisteen tai yhdisteiden yhdistelmän pienin konsentraatio, joka aikaansaa kasvun täydellisen estymisen paljain silmin arvosteltuna.

15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on H, ja niiden suolat, yhdistelminä tunnettujen B-laktaami-an-tibioottien kanssa ovat käyttökelpoisia teollisuuden mikrobien vastaisina aineina, esimerkiksi veden käsittelyssä, liman torjunnassa, maalin suojaamisessa ja puun suojaami-20 sessa, samoin kuin paikalliseen aplikointiin desinfiointiaineina. Kun kyseessä on näiden yhdisteiden käyttö sellaisissa sovellutuksissa, usein on mukavaa sekoittaa aktiivinen aineosa toksittoman kantajan, kuten kasvis- tai mineraaliöljyn tai pehmittävän voiteen kanssa. Samalla 25 tavalla niitä voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin laimentimiin tai liuottimiin kuten veteen, alkanolei-hin, glykoleihin tai niiden seoksiin. Useimmissa tapauksissa on sopivaa käyttää konsentraatioita, joissa aktiivista aineosaa on noin 0,1- noin 10 paino-%, yhdistelmän 30 kokonaismäärästä laskien.

Kuten edellä myöskin on mainittu, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on Rb, on erityisesti arvoa tehokkaina mikrobisten β-laktamaasien inhibiittoreina. Tämän mekanismin ansiosta ne lisäävät B-laktaamiantibioot-35 tien (penisilliinienja kefalosporiinien) bakteerien vas taista tehokkuutta monia mikro-organismeja, erityisesti B- 28 8 5 3 7 6 laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky lisätä B-laktaami-antibioo-tin tehokkuutta voidaan arvioida kokeilla, joissa on määritetty pelkän antibiootin MIC-arvot, ja kaavan (I) mu-5 kaisen yhdisteen, joissa R1 on vety, MIC-arvot. Näitä MIC-arvoja verrataan sitten MIC-arvoihin, joita on saatu tietyn antibiootin ja kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on vety, yhdistelmällä. Kun yhdistelmän bakteerien vastainen tehokkuus on merkittävästi suurempi kuin olisi odo-10 tettavissa yksityisten yhdisteiden tehokkuuksien perusteella, tämän katsotaan osoittavan aktiivisuuden lisääntymistä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 6-laktamaasia inhiboiva aktiivisuus määritettiin edellä kuvatulla menetellä mällä, jolloin vertailtiin tuloksia, jotka saatiin käytettäessä kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdistelmänä hyvin tunnetun B-laktaamiantibiootin, ampisilliinin kanssa. B-laktamaasin inhiboituminen ilmenee yhdistelmän synergismin voimakkuutena verrattuna ampisilliiniin yksin käytettynä. 20 Tässä kokeessa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I. Vertailun vuoksi sama koe suoritettiin myös käyttäen yhdisteitä, joita tunnetaan EP-hakemusjulkaisusta 50805. Tällöin saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II. Koetulokset osoittavat, että keksinnön 25 mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättäviä arvokkaita ominaisuuksia verrattuna näihin tunnettuihin yhdisteisiin.

29 6 b 37 6

H

• · o

Cn en© o o co o m co u u < o tn o <n

O Oh (N <N

S e o a Λ • C» W · o h tj

®«© O © < © © Z

+’ 0 flQ O © O ©

C CHh (N^H CN «-H

M U ΛΛ Λ Λ •H nj :<d

σ> 4J

>-t ·ι-4 CO -H CO

id 0) 6 O £ >i > e -h +J m 4J m (ΰ CO 3 *H *H · οί m w (ö W-H^C> H O ooz ® ®

.¾ σιΜ-ΗΟί-ι i!i!5 S3 S

« M >1# O'® mI2 ΑΛ A

e > ]) λ > m «i OT ^ ΛΛ Λ

O i-i e tn -P

0) -H e -H

ns CO C/) »J H < W

<-t II II II II II II . g S ^ o, '2 Ä3o oo«i o<N o, O CO tr* M ®®< o m o«-h r— a to rfj Z < Z m e m <n «n * am Λ Λ :fd

H

r-H

•H . ^

Λ) O'© M M

Jj 3 «h ©OZ ©OZ

in . U < © O O O

^ n 4J fN <N ·—I fN —* CC asm ΛΛ ΛΛ

'Ö m ί*Ί O

»C = s O

H > CJ Cj CJ «** o e v_y 5,5 ^ o o 55 _?y~ s s o? M e o«n So·»· ooz ooz

3 -H — \ W< O w o V

r-l E \_ 2 M ·-< M M

3 3 ? z u “> A

«J -P <

Eh -H O

0 3 (¾ 2 // W -SS "· ~2

O—' OtN © VO Z o Ό Z

5 55 < © ©

Ή (j « <N <N

I U m Λ Λ C n

*H OS

S

2 ^ σ\ 2 O n m K Uh ooz OOCf] nj < © © o o

4J · *H <N «H <N «H

^ Mm Λ Λ Λ cd - - *—f 1 m vo co. h a © <N m •'£30 · · <fl (—i a®1*? ©oco © »h a « u < o o m ,_J 3 *H <N O*

5 g » «° Λ A

co w ♦H ·Η Ό tji © _e n a m m oi *5, m £ 3 © · H · m Ϊ -i as© ©oz ©oz

. ~ 4 U < ©V Ο V

+ >1 o —* <N OI

C w to a o a Λ •H -H -H M C e ·Η ·Η

'’"j \ v I MMM MMM

Ή Ή I MM MM

ID H H I m M

»M -H -H CO CO CO •H *H »H

'd a a Δ 6 g o.

« * . /7“\ • H * C « * N>-

• M H χ Vz-Z

HMM · O

«< 30 «5376

• · O M

O' O' o OOZ O ΙΛ V)

U M < o O O CS

O O N H (N

Σ E A Λ Λ • σ\

U · O M

a> m o o o z o o z 4J O cq o o oo , c H r* <N *H <N i-l ω υ vo Λ Λ Λ U"l • <τ> tn tn ui · ο ο o cu o m o* u u < o tn o n

0» <0 r> (N IN

tn E vo A Λ m . σ\ n • e r- .tn Λ o o o in en o vo o» 0) 0) < O (N o

•H C m <N (N

se am A A

• v

Do m m

3 m O O Z O O Z

—» · Uj < O O oo

td tn ai rs* <N «H <N M

o ' cu «3 m Λ Λ ΛΑ 4-» to m

•Γ" S -H O O

' m m O <n rs

rj 0 r* . m * M

m ~ ϋ v ooz OOZ

5 < ° v ° v Λ <N es I S ^ Λ es ^ a i X o

H

- -h m rs 2 -< ιο rs ^ A3 O vO · fc4 -tn t-< O rs o vo < o n Cu < o o » -h m rs

ω m A

•H

—I CV

o <n m tn u <-H ooz oocu < o o o m

• «Ή <*S *-l CS

W m A A A

m vo «o rs tn i-i sz o o «tn · tn ·. a a> o vo cu oh &

, ιβ Ui < O O

^ -u> 3 —i rs es

λ , W fl o A A

0) -rt 4J g tn w

._j .h O O

^ Li «tn rs <n

X F £ 3 O .m . (H

•e h a 0) o ooz ooz

>i(D «3 Ui < O v> o V

C 3h rs v rs + >, tn « o A Λ C M Ή ·Η Ή

wee I

£¢, ·Η *H I mmm mmm >ι·Η ·Η I μ μ μ μ rH rH I μ Μ Ο Η Η U ·Η ·Η ιη \η w •Η ·Η ·Η I .

ό a α ζ—(

Sl! - ^ • Η Μ = / Μ Η Η || ♦ 31 - ^ ν / \j ,-1 ΓΝ • · o · to o»a»o oo< o »n w ο ό a

is Uf < O Irt O CS O

O 0 P·* rs rs <N

X E as A Λ Λ • σ\

M · O H

® fl O 0 0 2 O O < © O < 4J o cq o o o m o m , cnr> nh <n rs ω U S3 λ Λ Α Λ m m • <τ> · co u · o o o co . o o < o n o-

Ui Ui < O O OO O M

Φ ign nh rs rs ifl e VO Λ Λ Λ m ♦ ct> rs

• E r» «CO

Λ 3 o o m to o m < osj o*

t) t) < OM O rs O

h c n rs rs rs am A Λ Λ • sr

5*0 M MM

3 m 002 002 002

• u < o o OO OO

, 0Ϊ OI rs IN H IN H (NH

a. <o m Λ Λ ΛΛ ΛΛ fl 2 ·Η o o o -¾ M —i O rs rs rs

£ O Γ** »NS ·Μ · M

<0 CO O ^ 0 0 2 002 OOZ

•m j-ι <oy o w o v, . w JT · «-i rs rs rsv

A 2 Wm Λ A

i m e>

Di o o ry ·η rs rs rs

V H *C H i-H iH

O Ό · «CO «CO

υ rs onz oma oma rH < o o o 3 · rs rs rs

<0 W m A A A

H

M

M CT'

O «N M M CO

0~s 002 002 oma < o o o o o rs *h μη rs -s rs

ω m Λ Λ A Λ A

! ! cd ---. mom m r*·

«M £. 3 O . CO · CO

· a a> ^ o in < o rs a ooa

. <OU4<OM O «-Η O

4J 3 m rs rs rs a).H««°A Λ a

*»-> B

W »

•Η ·Η © O O

rrt rn m m m rs rs rs ?? -53° *w · m .m ,cw a®o 002 002 002 >n <D «J Ui < O V O V © w C 3h n rs rs v

+ >, cn * ο Λ Λ A

c w •Η -Η Ή

»cc I

I M H M MMM MMM

>1Ή ·Η I m M MM MM

- H H | M M M

ID H H *P -H -H

W » W _ •H -H «H I / _.\ / _\ m ό a a / V* / V. r g II K 8, OSI o O A=\ J \xT <N /)“ ---- · M M υ x—2 M M H l| 32 8 5376 •ι M CM in • · O · tn · W · tfl · <Λ

CT» ζΓ> O O (N CU Ο Ό CU O SO CU O CM CU

U U < OH O O 0 rH

0 0 r*“ <N CM CM <N

X e σι Λ Λ Λ Λ • σ' H · ο φι0ο o o en ο ο < ο ο < o o en *j O ffl o m o m 00 - 00

C h r- CN CM CM M CM «-H

ω υ ό Λ Λ Λ Λ m tn m cm cm • o tn * tn -tn tn

Ui · O o tn CU O O CU O to CU O O CU

U M < O (N O O Otn

0) 10 m rs «N (N <N

to e Ό Λ Λ Λ Λ »n m cm

• O' CM CM H

• g r- .tn * to »to j} 30 O SO CU O Ό CU O CO CU o o < o> 0) < o o o o tn

s m m cm tN <N

* 0-m A Λ Λ Λ • v

0»O M MMM

_ 3 <-h OOZ O O Z OOZ OOZ

• Ui < 00 00 o o o o

JS* y <ft ty CM CM (NM NH (NM

O cu«5in AA AA AA AA

+J

(0

^ M M o O O O

«£ m O <N (N <N (N

rΛ 0 f- ·Μ * M .M »M

M yj U v OOZ OOZ OOZ OOZ

LJ < O v/ O V O v O w Π Z . ^ rvi v v ^4V «N v

v ^ U m A

• 3 y v m Di • -3 ^

J3 -H (N <N (N (N

fQ H « H M M M

C_, O Ό · ·

U cm o ro Z O ro Z o ro Z O co Z

<0 O 00

. fs| <N <N (N

a Tl Λ Λ Λ A

•O

M O' o cm to tn tn m u m o m cu o o Cu otncu ooz

< o fN O m o tN OO

» M «N CM CM IN M

ω m A Λ A A Λ n o o ro mm *-h x 3 o «tn »w · en ·« CU 0) v O O 0* O O Cm O O £U ON<

fH (Q U < O O O OM

U 3 H CM CM CM CM

Φ .h tn <0 O A A A A

u ε tn tn

•H -H O O O O

ΓΜ Ct\ _ mm CS| CM CM CM

Mil X 3 O · M »M .M · M

'tr Jn a 0) o ooz ooz ooz ooz s 10 M < O w O V O v O v

e 4J 3 M CM CM CM CM

+ >n tn «ο Λ Λ A A

e tn •H ·Η ·Η wee

^ ’'"J I MMM MMM MMM HMM

“H *H I M M MM MM MM

r-i r—I 1 M M M M

<D H H •P -H -H

tn tn tn

*H ·Η ·Η I

Ό a a 511 I? .-•S 1O- Q l H M H I ' 33 85576 . . o · CO · <0 cy» οό o vo c. o m cu U U < o o O 0 r·» <n <n 2E E © Λ Λ • σν k · o α»«ο o o to o tn to

Jj o 03 O in O <N

C H f** ω o vo A a in tn . σ* «to to u · o © <n cu © m cu i-. u. < ©m © n*

0) Λ3 n <N <N

W E VO Λ A

tn . © <n m • E r- «tn

J3 3© O VO CU O (N CO

g> Q| 4^ O © M

H Cn IN <N

O. tn A A

•

O'© H

3 *-« OOZ O O CO

_ · u < o© o©

(fl 41 tN iN «N H

g ' Cu <0 tn AA A

4J

•in M -n ° o

— M © «N <N

O Is · M »M

to OOZ OOZ

H M < © w ° V

. 2 . -H (N v 04 Λ O < ω in Λ Λ

I Λί O

.* «

3 O

«H -H CM iN

3 ·—< Ό m -H

(0 0 vo · · r_4 O (N ©r>Z ©i^»z

^ < © O

• 04 «N

tu m A Λ •*"4 M CT1!

0 ΓΝ CO

o »h oocu o o to - * < o tn © © • -H (N fN r-t

ω tn a A

\o te * , e © m tn - rt r do ·« ·· Q« 0) N* O M 0« O «H C0 fH ie M < O ©

- * - 4J O H fN «N

a) -rl (Λ e o Λ Λ

4J E

(0 M

‘ -H *H O © .’I . Ό CT» *η ® m <n m jZ U JS o o .h · m

v, m 0*0)0 ©OZ OOZ

£ β k < O V O V

, r· 4J s H n m _ + j>ico*© Λ Λ C (0

•H ·ιΗ *H

w e e [

Ίί J I MMM MMM

MM MM

^ 1—1 I M M

0) H H 1 -P ‘H ·Η

WWW

•H ·Η Ή >N

Ό CU CU λ

541 S, S

1 ö Q

34 85576

M

• · Ο W M

^ CTO O m (Λ Ο ΐΓι a* 0021 U| Ui < O (N O CN Ο Ο O O ^ fN (N (Ν Μ X Β <τ Λ Λ Λα • σν U * Ο Η Μ ti m ο ooz ο ο ιλ ο*ο ζ 4J0CQ ο ο ο ο ο ο

CiHP* CM »-4 CM Μ CM M

ω υ vö A A A ΑΛ »n • σ» m m

Ui · O O O Z O © W OOZ

Ui Ui < O O O O O O

ς) <0 n CM H ΓΜ 1-4 W ΛΛ Λ ΑΛ • O' • B r- .0 3 0 ooz o m co o o < o; o> < om o cm out

-H e en CM CM CM

* cuut a Λ Λ «*—. « ττ <Ö σ»ο M mm n P m ooz ooz ooz

£j * Ui < O O OO OO

7*. ' 10 di fN CM -H CM M CM -H

*j cu a m Λ A A Λ AA

to •r* IM M o o o

«MO CM CM CM

-¾ o r* «M .M «M

O M y ^ OOZ ooz OOZ

M, M < O V O V o V

, J* 2 . M CM CM

* p < ω ^

l ·Η O

P £

rt O

Eh M Ut VO CM

M VO CM in -m

o VO · H

u cm ovo< om(/) onz < o o o

• —< CM CM CM

M wt A Λ Λ m

iM OV

O CM M M M

U Ή OOZ OOZ OOZ

< O O O o o o

• «H CM M CM M CM M

torn aa λλ aa MO m H £ 30 · V)

“ Ouv^ OOZ oiou O CM CU

rH IQ U < O tn O CM OH

ϋ 3h cm cm cm

<y .H W <ΰ o A A

ε tn en

•H ·Η O O O

OD'TWUt CM CM CM

O VM «CP© ' M »M »M

>_/n avo ooz ooz ooz

£ <0 Wt < Ow O V o V

£ il 3 H CM V PM V CM

c + W «J° A A

•H *H »H

W G c L

^ ·Η ·Η ,

.M MMM mmm MMM

^ M M MM MM

<|>33 Im

4-> Ή *H

en en en ♦H ·Η ·Η Ό Om Dm t / 5 H <§ y—( sT/1 v» ^as-*o . H H M / \ m \\ t) H H H U g '-' 35 65 376 h wn • · o en · en

D' DO o in CU O PN CU O O W

Ui Ui < O pn O -h O O

O O Γ* m <n rs h

X g on Λ Λ A

• σ\

U · O W M

4)40 O O CU 00(0 O O Z

4J o O o m o m o o '

e H f*» N PN PN M

U U« Λ A AA

m • <?\ en en m

Ui « o o in cu - o in cu ooz U| U < O IN o <N o o

e fl n N (N N H

en ε o A A aa • e> m • Et' .en J3 3 o o m cu o in < oo< α) Φ < o »4 o (N o in

H C fO PN PN CM

bä CU m A A A

• ^

3*0 M MM

3 M OOZ OOZ OOZ

• Ui < O O O O O O

✓ 0) Φ (N (N H NH (NH

"JJ ο,οιηΛΛ Λλ ΑΛ 0 λ; ρ <0 -PO o o

.Z. M M O (N IN PN

7~~ 2 O r- · M · M »M

ϋ5 u ^ ooz ooz ooz L_1 < O V O V O w

M 5 · M PN IN PN V

i 5 U in A

7 o g ' ·* « "S o

P M O PN PN

•H m vo m M M

3 O Ό opnom< onz o pn z cZ < o o o

^ * M PN PN PN

M in A A A

•H

M

0 PN M M

om ooz o o en ooz < o o o o o o

. . . · M PN M PN M PN M

Mm a A A AA

oo m rH » o Γ-* PN m

£90 · u) · · CO

_, 0. tt) ^ o o cu o ίο en opncu

^ 10 U < O o OM

4J 3 M PN PN PN

0) -H «n K o a A

-Mg

W W

m *fi o o o

^ P* -1 « m fN PN PN

• - .CM JS 3 O »H «M «H

>1<D CU V O OOZ OOZ OOZ

C «M < o V O v Oy + >* £ 2 ^ ™ <n v ^

C M VJ < O A A

•H ·Η *H

- en C C

M »H -H

>vH Ή . I MMM mmm mmm

rH rH 7» I M M MM MH

0) rH r-H I M H H

•M *H »H

en en en

*H *H *H

Ό Οι Οι I / 511 I ·„ / -"M § <>° •MM \\ /) 35 -'

MMM V V

36 85376 ΓΜ

. * Ο · W

θ' 0Ό © c*> 0« Ο Ο < U Μ < Ο Ο Ο 0 Ο Γ-* ΓΝ « Η σ ε λ Λ • σ» U · Ο <Λ Μ 4)<αο οοο« οοζ 4J Ο β Ο U"1 Ο Ο C *“· Γ-* <Ν <Ν r-t ω ϋ VO Λ ΛΑ m m • σ* * (Λ μ ^•Ο Ο ίΝ ο* ο ο ζ U U < Ο «-Η Ο Ο φ Id η Ρ4 <Ν «Η W Ε Ό Λ Λ Λ νΛ • (ν • Ε γ*- · (Λ J390 Ο Ό 0« Ο Ο < Φ α» < ο ο «η c m (Ν <Ν * 0.ΙΛ Λ Λ • ν DO ν-» Μ ρ οοζ ο ο ζ » n < ο ο οο ' W φ <Ν <Ν ~Η <Ν f« g C- <ο in Λ Λ ΛΛ & 4-»

(0 I J

Η © ο ^ Ο «Ν <Ν to 0 ί**» · Μ · *-« M U ΟΟΖ ΟΟΖ Μ ? < oy oy ~ί · ι-4 «-4 (>* • Ο Γ, ω >" Λ "5 δ 9 Ο fH -.4 νβ (Ν 3 «-4 VO \Γ» -* (0 ο Ό r. U fN Ο ^ < Ο Π Ζ “ < Ο Ο • ^ fN (Ν ω m Λ Λ •«Η Η 9> 0 fN en m υ o u-> α, οοζ < ο (Ν ο ο • *-Η CN CN ·Η : ω m α λ Λ θ' _, W o rn ιο *"* £90 tn .

·· 0« α> 'β* ο ο α. ο <ν < *—< IQ W4 < © Ο Η 44 3 H f* (Ν Φ ·Η w <ΰ ο Λ Λ •ρ ε (ο ω -η ·Η ο ο Ό θ'·! Λ ΙΛ ίΝ <\| JZ U JZ Ρ ο · Μ · Η >, Qj avo οοζ οοζ e * μ < ον Ον ,tr-U3F4 <Ν C4 Ύ c; M w * ° Λ Λ •Η ·Η -Η W C C λ: ·η ·η *3 3 w S £ Η s s φμμ 1 4-» ·Η ·Η

« (0 W

•Η ·Η ·Η , σ a α _ 511 I _7 : 5 w c Q : mmm o 2 \ 37 8 5 376

M

• · O

cn o o < o o co o o < i* tv «£ oo ouo oo O O r- <n h rv es m

X E © Λ Λ A

• O'

U « O M fr* M

V <Q O 0 0 2 O O < 002 4-1 o o o o o oo

C H Γ* fN m fS M CS M

woo λλ λλ λ λ »n

• O' M M M

U · O 002 002 0 0 2

U U < O O O O O O

Φ <0 m rs m rs m rs w εv£> λλ αλ λλ • O' • e r- Λ 3 o 002 OOW 002 V V< o m o m o m h e rs rv rv * CLin Λ Λ λ • ^

0Ό MMM

3 -H 002 O O z 002 _ · Wl < o o oo oo ^ / V) S) (N fN H «N m rs m g CL <o tn ΛΑ Λ Λ ΑΛ

M

jJ

(ti •r- ., ·*« o o o M m o rs rs rs

2 O Γ- · M «M · M

co U *r 002 Ο O z 002

M M<©V ©V ©V

«•mm rv rs ,0 < λ Λ

O' (J

» ·* oi 3 o *—i ή rs νΊ in ri m m rs rs «a o vo ·

c_j U rv o n < o so z © ό Z

“ < © o o • m rv rs rs

M m A A A

M

M O'

* O rs m m M

*.. o M 0 0 2 o o z ooz < o o o o o o • m rv m rs m rv m «“> ΛΛ ΛΛ Λ Λ m m m to O rs rs rs Λ S O ·

rH CL 0) O Ό V) O SO (/} O Ό (A

·· rt w < in o o ,-i 4-> 3 m rv rs

oj «o o A

0) e

OT <0 O O

- 0) m rs rs Π3 t?» -5 25 *M * m

r h CL 4» O OOZ OOZ

r " e l< ov o w ✓s Φ *j 3 H m rs v

C (A «O A

+ >i A

C (0 •H ·Η ·Η I.

2 5 5 I M H M HMM MMM

Ti , Ni I M M M M M M

>1-H -H | M M M

»H i-H

<U Ή f-H

4J -H -H (O CO (O Ή ·Μ ·Μ ti αα £ 4! ^ , _/

. « /7 A

• H M £ f W*

MMM

3 8 O C. *. n £ 00 \j 9 • · 0 σ' οό o 0 < 0 0 < uu< 00 00 O C r* rs rv Σ £ <* A λ

“ Lj · o M M

E 0 0 ooz ooz in non 00 00 •H m :nj c m r~ in-m 01 ·“< OIJJJJ WOO a a ΛΑ Μ Ή to -H tn α) ε 3 ε >ι

c ·η jj tn +J

>1 tn α ·μ -h tn ·Η V C > >η 3 «β S’ S,« & ω * ·§ °ο 5 οοζ

3 > flu «α > ra w « ϊ £ SS SS

R Ή C <0 -P m g se . A aa a 0) >ι·Η -H C ·Η A Λ « toinnu <ω

j3 II II II II II II

in w Ei H . £ S

“J Λ M < 2 < 2 O3o o o < ooz σ ΦΦ< o in otn 00 r-l c m (N in 0 se atn „ a to

01 H

• ^ 18 a>o m m tn 3 m ooz ooz m · < 00 00 M. 18 φ IN IN M IN ·—*

m ' o.em λ A

H m m 10 a MV m m o M = = O M o o 03 υου Ξ”3° <n ** -¾ mrm \/ / tn o» o o* z ooz 3 e « _c/ g .S Sv Sv‘ •H<D>OW3 —* gfl· W ΙΛ 3 c ro - \ = g EH g v —z n g

3 <** .M «N CV

P c K m NO «-< ^ •HO O vö 0 U <N o I^i z omz 5 S // w -SS s

3 ί //o w*n A A

C M Hn •ho a

•1— «-H *H

c CC m ^

.2 „ ON W M

«•Irt U m ooz ooz 2 ·*« <00 00 e H · ^ (N M rv <ÖiH WiT> A . aa

6 -H A

<0 Φ • · “ «P «P _

:-: : -g 2 «o S

*0 *H JS 3 O ·

- »HO OiV** O vD VJ O 4T> Z

1 Ä « n < o o cv

ca> rH 4J ?H CV <N

- - - ·· V) C O a a r—i

Φ *H o O

«P 6 * ΙΛ CV CV

WWhCPO · m ·μ •H *H a. 4) o OOZ ooz *0 < Ovi Ov* • - - y JJ H 3 h PV rv

H η LO β O a A

>1 Φ I " ° A

c + >1

c W I MMM MMM

•H -H -H =* -M mm

..... tn e c 1 M

V -H -H >ι·Η «H

‘ * H H

- ! ! φ M 1—I «— •P -H *H * (0 (0 (fl * C*

•H -H -H x m Z

..... Ό a O* · X I

CEE r> U i-> O

>1 «J < m« _I o: * cc ο~υ u . .1-1

. Ml IN O

• M . 1

• M M J C

MMM — — 39 85376

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai esteriryhmän tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, lisäävät β-laktaamiantibioottien bakteerien vastaista tehokkuutta in vivo. Se on, ne alentavat antibiootin määrää, 5 joka on tarpeen hiirien suojaamiseksi muussa tapauksessa tappavaa tiettyjen β-laktamaasia tuottavien bakteerien istutetta vastaan. Sellaista aktiivisuutta määritettäessä hiiriin aiheutetaan akuuttisia koeinfektioita istuttamalla hiiriin vatsaontelonsisäisesti koeorganismin standardisoi-10 tua viljelmää suspendoituna 5-prosenttiseen sian vatsamu-siiniin. Infektion ankaruus standardisoidaan siten, että hiiret saavat tappavan annoksen organismia (tappava annos on pienin organismi-istute, joka on tarpeen tappamaan jatkuvasti 100 prosenttia infektoiduista, käsittelemättömistä 15 hiiristä). Koeyhdistettä annetaan yhdistelmänä antibiootin kanssa erilaisin annosmäärin, po tai ip) infektoiduille hiiriryhmille. Kokeen päätyttyä seoksen aktiivisuus arvioidaan laskemalla elossa olevien lukumäärä tietyllä annoksella käsitellyistä eläimistä. Aktiivisuus ilmoitetaan 20 niiden eläinten prosentuaalisena osuutena, jotka ovat elossa tietyn annoksen saatuaan, tai lasketaan PD50-arvona (annos, joka suojaa 50 % eläimistä infektiolta).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky lisätä β-lak-taami-antibiootin tehokkuutta β-laktamaasia tuottavia bak-25 teereja vastaan tekee ne arvokkaiksi annettaviksi β-lak-taami-antibioottien kanssa bakteeri-infektioiden hoitamiseksi nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä. Bakteeri-infektiota hoidettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan sekoittaa β-laktaami-antibiootin kanssa. Vaihtoehtoisesti 30 kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste voidaan antaa erillisenä aineena β-laktaami-antibioottikäsittelyn aikana. Eräissä tapauksissa on edullista antaa potilaalle esian-noksena kaavan (I) mukaista yhdistettä ennen kuin aloitetaan hoito β -laktaami-antibiootilla.

35 Käytettäessä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1 on edellä määritelty Rb, β-laktaamiantibiootin tehokkuuden lisäämiseksi, mainitun yhdisteen seosta β-laktaami-antibiootin kanssa, annetaan ensisijaisesti yhdistelmänä standardin mukaisten farmaseuttisten kantajien tai 40 _ 0 .

a 5 6/6 laimentimien kanssa. Farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, β-lak-taami-antibioottia ja/tai mainittua kaavan (I) mukaista yhdistettä, sisältää tavallisesti noin 5 - noin 80 paino-5 % farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.

Käytettäessä mainittuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä muun β-laktaami-antibiootin kanssa, mainittuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai paren-teraalisesti, so lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai 10 vatsaontelonsisäisesti. Vaikkakin lääkkeen määräävä lääkäri viime kädessä päättää ihmispotilaalle annettavan annoksen määrän, päivittäisten kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on Rb, ja β-laktaami-antibiootin painosuhde on normaalisti rajoissa noin 1:3-3:1. Lisäksi käytettäessä 15 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä β-laktaami-antibiootin kanssa, kummankin komponentin päivittäinen suun kautta annettava annos on normaalisti rajoissa noin 10 - noin 200 mg kehon painon kiloa kohden ja kummankin komponentin päivittäinen parenteraalinen annos on nor-20 maalisti noin 10 - noin 40 mg kehon painon kiloa kohden. Nämä päivittäiset annokset ovat tavallisesti jaettuina annoksina. Eräissä tapauksissa lääkkeen määräävä lääkäri saattaa päättää näiden rajojen ulkopuolella olevat tarvittavat annosmäärät.

• 25 Kuten alan ammattimies voi arvioida, eräät β-lak- taami-yhdisteet tehoavat annettuina suun kautta tai paren-teraalisesti, toisten tehotessa ainoastaan parenteraali-sesti annettuina. Kun kaavan (I) mukaista yhdistettä on käytettävä samanaikaisesti (so keskenään sekoitettuina) β-30 laktaami-antibiootin kanssa, joka tehoaa ainoastaan pa-renteraalisesti annettuna, tarvitaan yhdistelmäseosta, joka soveltuu parenteraaliseen käyttöön. Kun kaavan (I) mukaista yhdistettä on käytettävä samanaikaisesti (yhteen sekoitettuna) β-laktaami-antibiootin kanssa, joka tehoaa 35 suun kautta tai parenteraalisesti annettuna, voidaan valmistaa yhdistelmiä, jotka soveltuvat annettaviksi joko suun kautta tai parenteraalisesti. Lisäksi kaavan (I) mukaisten aktiivisten yhdisteiden valmisteita voidaan antaa suun kautta antamalla samanaikaisesti parenteraalises- 4i ö 5 3 7 6 ti muuta β-laktaami-antibioottia; ja on myös mahdollista antaa mainittujen kaavan (I) tai (II)mukaisten yhdisteiden valmisteita parenteraalisesti antamalla samanaikaisesti muuta β-laktaamiantibioottia suun kautta.

5 Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. On kuitenkin ymmärrettävää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Protoni- ja C13-ydinmagneettiset resonanssispektrit määritettiin kohdilla 60, 90, 250 tai 300 MHz liuosten osalta deuteroklorofor-10 missä (CDC13), deuteriumoksidissa (D20), perdeuteroaseto-nissa (CD3COCD3) tai perdeutero-dimetyylisulfoksidissa (DMS0-d6) ja piikkiasemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista alaspäin. On käytetty seuraa-via lyhenteitä: s, singletti; d, dubletti; dd, dublettien 15 dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; b, leveä.

Esimerkki 1 6-a-hydroksipenisillanaatti-esterit A. Allyyliesteri 20 Liuokseen, jossa oli 85 g 6-a-hydroksipenisillaa- nihappoa (valmistettu Hauser'in ym menetelmällä, Helv. Chim. Acta, 50, 1327,1967) (0,39 moolia) 300 ml:ssa di-metyyliformamidia lisättiin 34 ml (0,39 moolia) allyyli-bromidia, 54 ml (0,39 moolia) trietyyliamiinia ja 2 g nat-25 riumvetykarbonaattia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Vedellä suoritetun reaktion sammuttamisen ja etyylieetterillä uuttamisen jälkeen yhdistetyt eet-terikerrokset pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 43 g raakatuotetta. Raaka aines puhdistettiin kromatografroimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1, jolloin saatiin 22,75 g (23 %) allyyliesteriä. 1H-NMR (CDC13)ppm (delta): 1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,45 35 (s, 1H), 4,5-5,0 (m, 3H), 5,2-6,2 (m, 4H).

B. Pivaloyylioksimetyyliesteri

Seosta, jossa oli 9 g (0,041 moolia) 6-a-hydrok-sipenisillaanihappoa, 40 ml dimetyyliformamidia, 7,4 ml (0,041 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia, 6 ml (0,041 42 8 5 37 6 moolia) kloorimetyylipivalaattia ja 6,15 g (0,041 moolia) natriumjodidia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Lisättiin vettä, seos uutettiin etyylieetterillä, uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-5 tiin 9 g raakaa esteriä, joka puhdistettiin silikagee- likolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaattiseok-sella (9:1). Yhdistettyjen tuotefraktioiden määrä oli 4,384 g (32 %).

C. Bentsyyliesteri 10 Seokseen, jossa oli 20 g (0,092 moolia) 6-a-hyd- roksi-penisillaanihappoa, 12,9 ml (0,092 moolia) trietyy-liamiinia, 1,105 g (0,013 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 200 ml dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin 12,0 ml (0,101 moolia) bentsyylibromidia. Seosta sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa 20 tuntia, jaettiin etyylieetteriin ja veteen liukeneviin osiin ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 2,0 6-norm. suolahapolla. Kerrokset erotettiin, vesi-kerros uutettiin kahdesti uudelleen eetterillä, yhdistetyt eetterikerrokset pestiin natriumvetykarbonaatti-liuoksel-20 la, vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin kuumasta kloroformi/heksaani-seokses-ta, jolloin saatiin 9,1 g värittömiä kiteitä, sp 165-167 °C.

D. (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyli- 25 esteri

Seosta, jossa on 15 g (0,078 moolia) (5-metyyli2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyylibromidia, 18,7 g (0,078 moolia) natrium-6-a-hydroksipenisillanaattia 225 mlrssa DMF:a sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia, kaade-30 taan jäihin ja jatkokäsitellään edellä selostetulla tavalla, jolloin saadaan haluttua esteriä.

Esimerkki 2 6-oksopenisillanaatti-esterit A. Allyyli-6-oksopenisillanaatti 35 Seosta, jossa oli 2,84 ml (0,04 moolia) dimetyyli- sulfoksidia, 3,67 ml (0,026 moolia) trifluorietikkahappo-anhydridiä ja 50 ml metyleenikloridia sekoitettiin -78 eC: ssa kymmenen minuuttia. -78 °C:ssa lisättiin liuos, jossa 43 85376 oli 5,14 g (0,02 moolia) allyyli-6-a-hydroksipenisilla-naattia 10 ml:ssa metyleenikloridia ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Tässä lämpötilassa lisättiin tri-etyyliamiinia (7,24 ml, 0,052 moolia) ja seos lämmitet-5 tiin asteettain huoneen lämpötilaan ja sammutettiin vedellä. Metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (3 x), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, 5,1 g (100 %).

10 'H-NMRtCDCljippm (delta): 1,60 (s, 6H), 4,75 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 5,1-6,3 (m, 3H), 5,82 (s, 1H).

B. Pivaloyylioksimetyyliesteri

Seosta, jossa oli 0,36 ml (5,06 mmoolia) dimetyy-lisulfoksidia, 0,47 ml (3,29 mmoolia) trifluorietikkahap-15 poanhydridiä, 839 mg (2,53 mmoolia) pivaloyylioksimetyyli-6-a-hydroksipenisillanaattia ja 5 ml metyleenikloridia sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ja lisättiin 0,92 ml (6,58 mmoolia) trietyyliamiinia. Jatkokäsiteltäessä tuotetta edellä osassa A selostetulla tavalla saatiin 788 mg 20 (95 %) haluttua ketonia. 1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 1,3 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 4,85 (s, 1H), 5,8 (m, 3H).

Esimerkki 3

Allyyli-6(E)-(2-pyridyyli)metyleenipenisillanaatti

Seosta, jossa oli 2,64 g (6,8 mmoolia) 2-pikolyyli-25 trifenyylifosfoniumkloridia ja 0,265 g (6,8 mmoolia) nat-riumamidia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Saatu ruskea suspensio jäähdytettiin -78 °C:een, lisättiin yhtenä eränä liuos, jossa oli 1,8 g (7,0 mmoolia) allyyli-6-oksopeni-30 sillanaattia 4 mlrssa kuivaa THF:a ja seosta sekoitettiin kolme minuuttia -78 °C:ssa. Reaktio sammutettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (3 x), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin 35 vakuumissa, jolloin saatiin 3,3 g punaista öljyä. Öljy puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 1,35 g (60,7 %) haluttua tuotetta keltaisena öljynä.

44 8 5 376 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,15-6,15 (m, 3H), 6,17 (d, IK, J=1 Kz), 6,87 (d, 1H, J=1 Kz), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,60 (t d:stä, 1H), 8,62 (d d:sta); 5 13C-NMR(CDCl3)ppm (delta): 26,04, 32,99, 62,77, 65,75, 70,01, 70,54, 119,10, 123,24, 124,02, 125,86, 131,06, 136,34, 144,66, 149,94, 152,13, 167,54, 168,73.

Esimerkki 4 Käyttämällä esimerkin 3 menetelmää, mutta 2-piko- 10 lyyli-trifenyylifosfoniumkloridin asemesta sopivaa kaa-m 3 Θ van (CgH,j)3P Cf^R Cl mukaista Wittig-reagenssia, saadaan seuraavia yhdisteitä.

3 CM

RJCM^ .S “M3 15 -f ^Y^CII3 / -H-1 ''Όοοα^οιι-α^ R3 Aika Lämpö- Eluointi- Saanto f ^H-NMR (CDCl-J ppm (delta) : „ min. tila liuotin x) % 20 oc —----

Cl 30 -78- A 13(E) E-isomeeri: 1/5 (s, 3H) , 1,6 +25 +3,2(Z) 3U) ^ 4 7 5 (s, lii), 4,65 (d, 211) , 5,1-6,2 (m, 3Π) , ; 5,7^ (d, Hl) , 6,82 (d, IM) .

: 25 Z-isomeeri: 1>5 (s, 311), 1,6 -·. (s, 311) , 4,57 (s, 1H) , 4,7 (d, 211), 5,15-6,24 (m, 311), 5,77 (s, 1H) , 6,37 (s, lii) .

ai3S 1 -78 B 16(E) Z-iscmeeri: 1,48 (s, 311) , 1,60 30 2(Z) (s, 311), 2,58 (s, 311) , 4,42 15 (E+Z) (s, lii), 4,60 (d, 211), 5,0-6,1 (m, 311), 5.58 (s, lii), 6,42 ;. (S,. III) 45 85376

Aika Lämpö- Eluointi- Saanto + ^H-NMR (CDC1-.) ppn (delta): _min tila °C liuotin x) %___ E-iscmeeri: 11 45 (s, 311), 1,60 (s, 311) , 2,40 (s, 3H) , 4,60 5 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,0-6,1 (m, 311), 5,72 (d, lii), 6,90 (d, 1H).

CIIO*a* 10 25 B 32(E) 1,50 (s, 311), 1,60 (s, 3H) , 4,5.

(s, lii) , 4,62 (d, 211) , 5,1-6,0 10 (m, 311) , 5,90 (d, 1H) , 6,80 (d, lii) , 9,73 (d, Hl) .

^ Suoritettu formyylimetyleeni-trifenyylifosforaanin kanssa bentseenissä.

15 2-kino- 3 -78 B 30(Z) 1,5 (s, 311), 1,62 (s, 311), 4,6 lyYli (s, lii), 4,7 (d, 211), 5,1-6,2 (m, 3II) , 6,35 (d, Iti) , 7,0 (d, lii), 7,2-8,2 (m, 611).

20 CgH5S 1 -70 B 12(E,Z) 1,5 (s, 2,211), 1,55 (s, 0,811), 1,65 (s, 2.211) , 1,7 (s, 0,811), 4,5 (s, III) , 4.5-4,8 (m, 211) , 5,1-6,1 (m, 411), 6,0 (s, 0,2611), 7,15 (d, 0,7411), 7,4 (m, 511) .

25 3 "78 B 20 (E)1,45 (s, 311), 1,55 (s, 3H) , 4,5f

Cl (s, lii), 4,65 (d, 211), 5,2-6,1 (m, 3II) , 6,15 (d, Hl), 6,75 (d, : lii) , 7,05-7,75 (m, 311) .

30 CgH5 5 -78 A 4 (Z) 1,5 (s, 311), 1,6 (s, 311), 4,6 (s, lii), 4,68 (d, 211), 5*1-6,1'. On, 3II) , 5,77 (s, UI), 6,57 (s, 1»)# 7,2-7,64 (m, 311), 7,64-8,16 (m, 211) .

35 46 85376 3 1 R Aika Lämpö- Eluointi- Saanto ^ H-NMR (CDCl^ppm (delta): _min tila °C liuotin x) _%____________ _ 30(E) 1.52 (s, 3H) , 1,62 (s, 311) , 4,60 (s, 1H), 4,69 (d, 2H), 5,1-6,3 5 (m, 311) , 6,1 (d, lii), 7,03 (d, 1H), 7,4 (s, 5H).

3 -78 C 14(E) 1,55 (s, 311) , 1,65 (s, 311) , 2,55 cn_ dl 6ll) , 4,65 (s, lii) , 4,75 (d, W3 211) , 5,1-6,1 (m, 311) , 6,25 (d, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,0 (d, lii) .

10(E,Z) 3 -78 D (E) OC11 1,5 (s, 3H) , 1,6 (s, 311) , 3,85 fpY" (s, 311), 4,55 (s, lii), 4,7 (d, 15 SlA 211), 5,1-6,1 (m, 3H) , 6,2 (d, 1 lii), 7,0-7,5 (m, 311) , 8,2 (t, 1H) .

5 -78 A1 (E) OClI0Cll=CH0 1/5 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,4-4,8 ip'l (m, 5H) , 5,1-6,3 (m, 611), 6,2 (d, lii), 7,15 (d, 2II) , 7,4 (d, 1H) , 20 8,15 (t, UI) .

3 -70 13 27 E-isomeeri: 1,5 (s, 311) , 1,6 (s, 311), 2,6 (s, 3H) , 4,6 (s, 1H) , 4,65 (m, 211), 5,1-6,2 (m, 311), :’v 25 CU3 6,2 (d' lu) ' M1 2 <d' !»)· 3/°- 7,7 (m, 3II) .

-78 C 50 E-isomeeri: lf5 (s# 3H) , 1,6 (s, a3II), 4,55 (s, lii), 4,67 (m, 211) , 5,0-6,2 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 6,95 (d, III), 8,4-8,8 (m, 311) .

2 5 -78 C 13 E-isomeeri: 1,5 (s, 3H) , 1,7 (s, 3 OClI3 311) , 4,55 (s, lii), 4,7 (m, 2H) , 35 5,1-6,2 (m, 311) , 6,2 (s, lii), l!NA 6,5-7,0 (m, 311), 8,5 (d, lii).

X) 47 85376 A = heksaani/etyyliasetaatti (9:1), A1 = heksaani/etyyliasetaatti (7:3), B = kloroformi, C = kloroformi/etyyliasetaatti (9:1), 5 D = kloroformi/etyyliasetaatti (99:1).

t 3 E-isomeeri (R on anti /5-laktaamiin nähden) 3 Z-isomeeri (R on syn yij-laktaamiin nähden)

Esimerkki 5 10 Natrium-6(E)- (2-pyridyyli)metyleenipenisilla- naatti

Seos, jossa oli 0,120 g (0,38 mmoolia) allyyli-6-(E)-(2-pyridyyli)-metyleenipenisillanaattia, 20 mg tetra-kis (trifenyylifosfiini)palladium(O):ta ja 20 mg trifenyy-lifosfiinia liuotettiin 3 ml:aan etyyliasetaattia ja tähän, typpiatmosfäärin suojaamana, lisättiin 0,76 ml (0,38 mmoolia) 0,5-molaarista natrium-2-etyyliheksano-aatin etyyliasetaattiliuosta. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sakka koottiin talteen suodat-2Q tamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 57 mg (48 %) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. h-NMR (D20)ppm (delta): 1,55 (s, 6H), 4,33 (s, 1H), 6,17 (d, 1H, J=0,5Hz), 7,03 (d, 1H, J=0,5Hz), 7,17-8,07 (m, 3H), 8,57 (m, 1H); 25 infrapunaspektri (KBr): 3433, 1756, 1605 cm-1.

Esimerkki 6 Käyttämällä esimerkin 5 menetelmässä sopivaa, esimerkissä 4 saaduista allyyliestereistä valittua lähtöainetta saadaan samalla tavalla seuraavia natriumsuoloja.

30 48 8 5 376 r3cho ^sn^CH3 I-1 rCH3 Λ-N-1// 0' 'IZOONa 3 % R_Isomeeri_Saanto__Fysikaaliset aninaisuudet

Cl (E) 95 Keltainen kiinteä aine^E-NMR^O) ppm (delta): 1.50 (s, 10 " ' 3H) , 1,58 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) ; infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1573, 1607, 1688, 1775, 3460.

15 Cl (Z) 89 Infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1580, 1609, 1679, 1753, 3491.

Valkea, kiin- CH3S (E) 80 teä aine, 1H-NMR(D20) 20 PPm (delta): 1,48 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3K), 4,20 (s, 1H), 5,88 (s. 1H) .

7,2 (s, 1H); infrapunaspek-tri (KBr) cm-1: 1396, 25 1606, 1749' 2926, 2963, 3552.

· CgII^ (Z) 60 vaaleankeltainen jauhe C6H5 (E) 80 valkea jauhe 1H-NMR(D.O/DMSO)- ppm (delta: 1,5 (s,6HJ, 4,25 30 (s, 1H) , 6,1 (d,lH) , 7,0 (d, 1H), 7,4 (s ,5H);infrapuna-spektri (KBr) cra"^·: 1626, 1642, 1655, 1742, 3434.

49 85376

Esimerkki 6A

6-fenyylitiometyleeni-penisillaanihappo

Seos, jossa oli 93 mg (0,26 mmoolia) allyyli-6-fenyylitiometyleenipenisillanaattia (isomeeriseosta) ja 5 10 mg tetrakis (trifenyylifosfiini)palladium(O):ta ja 10 mg trifenyylifosfeenia liuotettiin 1 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 0,52 ml 0,5-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaattiliuosta huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 10 tuntia typen suo-10 jaamana. Koska suolaa saostui hyvin vähän, seos sammutettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Vesikerros tehtiin happameksi (pH 3,5) ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivatut uutteet konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 63 mg (75 Z) vapaata happoa isomeerien seok-15 sena. 1H-NMR(CDCl^ppm (delta: 1/5 (s, 2,1H), 1,55 (s, 0,9H), 1,6 (s, 2,1H), 1,65 (s, 0,9H), 4 r 4 (s, 0, 7H) , 4,5 (s, 0,3H), 54. 33 (d, 0,7H), 5;7 (s, 0.3 H), 6,7 (s, 0f3H), 7,1 (d, 0,7H), 7,5 (m, 5H).

20

Esimerkki 7

Allyy1i-1,1-diokso-6(E)-(2-pyridyyli)-metyleeni-; ’’ penisillanaatti : Liuokseen, jossa oli 1,30 g (4,09 mmoolia) allyy- : 25 li-6(E)-(2-pyridyyli)metyleenipenisillanaattia 15 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 1,70 g (8,2 mmoolia) 80-85-- : : prosenttisesti puhdasta m-klooriperbentsoehappoa ja seos- : : : ta sekoitettiin typen suojaamana kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Kyllästetyllä natriumtiosulfaatin liuoksella ____: 30 ja vedellä sammuttamisen jälkeen seos uutettiin metyleeni- kloridilla, orgaaninen kerros säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 1,4 g (98 %) tuotetta keltai-. .·. 35 sena öljynä. Öljy puhdistettiin kromatografioimalla sili- 50 85376 kageelikolonnissa eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 7:3, jolloin saatiin 0,78 g (55 %) otsikon sulfonia värittöminä kiteinä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,48 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) , 5 4.45 (s, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,1-6,2 (m, 3H), 5;77 (d, 1H, J=0.5Hz), 7,27 (d, 1H, J=0;5Hz), 7,1-8,1 (ra, 3H), 8,6 (m, 1H); 13C-NMR(CDC13)ppm (delta): 18,53, 20,43, 63,18, 64,25, 66,63, 72,04, 119,91, 124,64, 126,03, 130,68, 132,83, 136,77, 150,31, 166,86, 168,11.

L0 Infrapunaera-1: 1323, 1586, 1759, 1783, 3437.

Esimerkki 8

Allyyli-1,l-diokso-6(E)-(2-hydrcksietylideeni)-penisillanaatti 15 Liuokseen, jossa oli 0,190 g (0,61 mmoolia) allyy li-1 ,l-diokso-6(C)-formyylimetyleenipenisillanaattia 4 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:ssa lisättiin 0,61 ml (0,61 mmoolia) 1-mol. di-isobutyylialuminiumhydridin hek-saaniliuosta. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa kymmenen mi-20 nuuttia, sammutettiin metanolilla, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,258 g raakatuo-tetta, joka laimennettiin vedellä uutettiin kloroformilla ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla 25 kloroformi pois saatiin 160 mg ainetta, joka puhdistettiin edelleen kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 4:1, jolloin saatiin 113 mg (60 %) otsikon yhdistettä. 3Ii-NMR(CDCl^) ppm (delta): 1,40 (s,3H), 1,60 (s,3H), 2,60 (bs,lli), 4,3 30 (m, 211) , 4,4 (s, 1H) , 4,7 (d,2H), 5,1-6,0 (m,3II), 5,25 (d, 1H), 6,38 (m,1H).

si 8 5 376

o I

m C

' - o - m O d m. ^ £ <» h in ^ u ^ ·. k i. o o 6 -C * I <f «) co -V -i-i 7 >< —. n-l f-H | | Ή ® ^ S *» ·· * f-f n h h ® ^ ·· m in t"· ____ oj ra

-H 33 LO P" 3J -P

C ^ (3 — — — n ϋ'1 O

-p d p tn — —. --¾-h d d p —1 '-»SS - Λ Λ j* p d P QJ o CN (—t M 3 s ·Η^ U> C U 03 O I -» (M H ^I <0

QJ C 'o 10 - - ^- -HM

c tn ds*-rdcn~'Ä'’*-u)t*-* o υαπ'-'-Η C Ή C. —I d en d Ή d —*i — o cn — 1—Id p -n Cm—•Γ'ΐ-ο'Π-Γ'οη H ft o ρ -h —11 33 *·· ·- — d ε •n ® E CJ m n< m 3 'j LO E o e 0 Q mm -hu)

' Ui CJ - - - r- - - . o -H

— -μ— en —» —* 3 ρ

0 cuK^-sjsootnsss-HfC

if ltij in s ih m —p m e-' qj d CU) -H S (N « >-1

—'M .—I I -^5* — - -— LT) " — — -— O

:¾ m 3 « Dl g 3 - W s S CN a 30 G {-4 (0 <—· I <—I ^ Ή i—I '—' Il 0\0 P -H ~ AC Cd U) QJ CJ -H "— •ΓΟΓ'

-•H Ρ μ U) (M

Cd) — >1 a) d 3 C CJ Eh i Ή -rl f0 —1 CJ (N ! CPU) •J) f· —· O P u)

3 CJ -M f0 QJ

1 r-- m m o -h en e*3 ~h d p

•H 33330 <—I i '"i 1—1 3 J H

-PC CJU-CJ (DiU CJ en 0) O

3\| P P \ / QJ -h j —. — U)

d ΛΟ V_-> (J> P : CJ CJ e d C

-P d P C / m P ; -H -H o

.* C QJ — / MC’ O Ή C

-* d E o vj -h a e >1 e pr-l-H - \ PC C >1 d ai ρ en \_ ·η ή d p m E p qj 3; w o u o m -HU) U) US ή d ÖI° * UQ C e G\o e —'

QJ -H I "(MH

Λ QJ O oV> Il

P C /-1 -P . „ -H C

C H // \\ C ! ™ ® U)PW

o d '/N' d 01 cN o • QJ :0 — O d d ρ p cj m e d e

- - - >1 C fd ,H U) -H

: . -P ;d — -h m d

QJ Ή 4-> O -H

: : E -h d -m en J :d P d - - MU -p qj en *· o - - -p QJ CIT ΓΓ d M-i

··· d -H E“ ä. «HH

-PC O MH 3 - U) U) ! Il) -H II) d e m j o ε > QJ -m p e

-H :m I d O -H

Ci -P I LH -H

..... O -P :d O P

U) >1 _ U) P H

:d v U) O O

: : :d :d P -H

rH g M 4-1

Ή - :d s- E -P

—: :d ρ p C QjdP

E -P o ρ -C -P e

QJ Id QJ — n :0 en QJ

:·; v en p 5 g >ι·ρ Ό -C en en cn «h s;c-p :d -P -h n m y. —.

. O λ; T! e « 1 JC

.; .· 52 85376 u"l 00 UV · * « n ·· m - - -—. oo td «* ^

-~r> TD TD PJ -- Ό S

h> vo I cn '—· — i—t m — »H

I rH in » I—I — » Γ" Γ" - » VO 00 - -—» t- r** *— % td td +j sm s^m—s^rm — C) ·· ro » ro m TD'-» ' .—. » -ro » «.oo 3 <B » r— — ' -—· - *v - » »—» *Λ d -m w s <h to £ £ r- tn £ £ r-

to -H — CM — rH Γ0 -HO

-H dl ' * » nj td vo - td vo —.vo —.

c'- •-TD'-' -toss; - tn e s

Ή (—I ' rH — — rH rH —' —- rH

c H m · 0 Cu ' r- r- - m cv - - Tr cn - —» Q -— ·— r» .—. ^ ·- CO -—' ·* ·. CO s £ -s· in £ tj* m — s rr vo ·— ι-n

0) ro ro ro I ro I

(0 rH ' ' · ' O CV > O T ' HO ' '—- -—' ' ' r·» ·- -s kr-. ·~ ►. -p •h q co s s s co s m vo co £ m — «JO — hot - ιο — ro d — ' - ' - vn χ OS m ' - - m ' rN ^ ·. rr. rr, ro — -h 2 ·· to Ξ S ·- co £ £ ·— co £ £ ««,

03 J) 2 rH— — — rH — CNrHrH—tNrHCO

O >, i

M Ph S

S A-

’ ’ rH rH

— -rl >1 " rH rH 1—1 CV 0) ! m QJ -rl m ro .

-h ov-n rj r| .η-p

X «J4J U O C. 4H

X X G — — fo Tl ^ 5 ® <j u g 3 ^ Ή 3 ,ν φ

E H H ci M

••H CQ o S T3

t0 I

w 0\0 o -Ρ r^

S aP cO

: $ t oo cv -¾ r- ;·.·. ! Sh •<H : : Vh f : o ; ^ „

| i PJ ω PJ

o ~ ~ co

M

____: i

- - - -H

.* * Ή ro - I >i £

•H >i ro CJ

f: sh td £ O

o -H o V

v - 'rv b * - · Ä (N m \ T\ \·1 · 53 85376 I r» ττ oo

"'J* ·* ιο ό * m vofN

* Γ"- s ^ lf) M ·» · * *,

's* — cn »,. in trvoTJ

2» «· r~ __I CTl | '—· -vo-—· ~ r- . r- «-cm t; ^ *-* * 3 * et rH *—«. · QJ·· ~ · m S 'f (N ^ g S3 in * mg m 22 j; * m r- 2 qj ^ **<N io tn <-> tn m 22 en 22 — » S r» tn ~ —. .— •HO) -- m —· m g = ^ m Μ — 23 QJ ^2 voin in *—* m mm C" ιο i m - — » » · r— » m S «« i—i — +J ό tn m m * 'JJ oo m »g - * C a m ·- r» —* — -- l a m g <n m m — τ3 Ξ O CJ m m m t— "g r— m ^--- ~ -m co v l ·* m m * m •u m m » m m m ό Ψ —» ao co o QJ m 22 * 22 — -— «% m » ^ * «. 22 a a a tn U m22r-ico 23 'r * ^ r» 2 co ίο m *3· tn c\ m Q m m .—. *2 co r~· i mu - ~ * H » * 5 to m - -»m (tj·^ tn-Ό—» tn *

QJ £ g - 33 tn K 33 33 " - S S CO

24 m — r-j—m-mmf0'' mm •h Z m m 4J ^comio ~ tn I m co m 'in - »•«^oom m »*-— >-t z *- - * TJ - tn 5 ό tj £ m m a tn g 22

Cu m mmm — m-— — — M m oi m—— m

QJ

O

λ; 4-1 I ~ t2 -H — i—i -h m i—( >1.* — m >, ·· m m en <D >t>-i <-* T1 ~ a-, <U -h 4-J — O m CP -P QJ z --4 ·" m m 4-1 \ -h U nm 24 24 C -H 4-> ^ “ 24 -H QJ β -M — 2 M m 23 n) to _T° OJ -H m Hi td 7"! a.

g to a) tn 4-) ^ 5¾

h 24 a) r: S

tn i <u tn u m

U <;.o I 22 QJ

I I

O

4-) ' e ; __ _ _

m ^ ^ O

£ m *n -w :.: : tn !

H

'--- u QJ _ :.: : g 5 S « O ^ ^ - - - tn h oi

! S

- n,

G

(N

::; Λ , W \j „ \j

\ M

:.’ NU

54 85376 σι g » w Ό τ! en w in jj - t" i" oj ,¾ — B <* m r> ^ «3 en 2 4J .

r—j «, *

10 0) CO S B B

•H T3 "—’ rl n (N

2 — ^j a * co g g s B S) -H - ~ £ ~ m -. m m o P ^ — ** · » T3 (DU B rj· co t'·. ~— w G n ii •p U “· <n in r~^ "* «ο™1* ^ (OB W B in ID 00 (OS -- en λ; z > •pi m ~ ..

CO B * CO B S B

>i »P Ή — (N ι-l i-l

IP

ro

O

.γ ·ρ ·ρ -p +j at

(fl -P -P

•n <0 -P f(J

— (0 -P 4-) MG co σι tU) D 0 3 4-)4-)

•H -P Ή (Λ P

Λί CO 0) -P -P

Λί 'd >

P .C P

a> d (0

2 ft 4J

P dip

CO I

a o

4J

:-- g o> rd o' : ; : to

- · -H

.---. p -...- ω <u Λ e h :.:- o ” . - co ::: h « =T / « u /=\ 55 85376

Esimerkki 9A

Allyyli-6(E)-/ll-oksokinolin-2-yyli)metyleeni7- 1,1-dioksopenisillanaatti

Allyyli-6(E)-^(kinolin-2-yyli)metyleeni/-l-okso-5 penisillanaatti (saatu sivutuotteena valmistettaessa vastaavaa sulfonia, katso aikaisempaa esimerkkiä,tähti) (124 mg, 0,313 mmoolia) liuotettiin 5 ml:aan metyleeni-kloridia ja lisättiin 195 mg (0,904 mmoolia) 80-prosent-tista m-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin huo-10 neen lämpötilassa 48 tuntia, sammutettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi, öljy puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä, 15 jolloin saatiin 45 mg (35 %) otsikon N-oksidia keltaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta: 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0-6,0 (m, 3K), 5,85 (d, 1H), 7,3-8,0 (m, 7H).

20 Esimerkki 10

Natrium-1,l-diokso-6(E)-(2-pyridyyli)-metyleeni- penisillanaatti

Seos, jossa oli allyyli-1,l-diokso-6(E)-(2-pyridyyli) -metyleenipenisillanaattia (0,14 g, 0,4 mmoolia), 25 20 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladium(O):ta ja 20 mg trifenyylifosfiinia liuotettiin 2 ml:aan etyyliasetaattia ja typen suojaamana lisättiin 0,8 ml (0,4 mmoolia) 0,5-mol. natrium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaat-tiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpöti-3Q lassa viisi minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,13 g (95 %) natriumsuolaa keltaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,50 (s, 3K), 1,60 (s, 3H), 4,23 35 (s, 1H), 5,90 (d, 1H, J=lHz), 7,1-8,0 (m, 4H), 8,57 (m,lH), infrapunaspektri (KBr) cm 1590, 1621, 1770, 3454.

56 85376

Esimerkki 11

Allyyli-1,l-diokso-6(E)-(l-okso-2-pyridyyli)- metyleenipenisillanaatti

Liuosta, jossa oli allyyli-1,l-diokso-6(E)-(2-py-5 ridyyli)metyleenipenisillanaattia (100 mg, 0,286 mmoolia) 5 ml:ssa metyleenikloridia käsiteltiin m-klooriperbentsoe-hapon (120 mg, 0,59 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme päivää. Seos sammutettiin kyllästetyllä natriumtiosulfaattiliuoksella ja uutettiin mety-10 leenikloridilla. Orgaaninen kerros neutraloitiin kylläs tetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 82 mg keltaista öljyä. Keltainen öljy puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina 15 etyyliasetaattia, jolloin saatiin 22 mg (21 %) otsikon yhdistettä ja 14 mg (13 %) sivutuotetta, 2,3-epoksipropa-nyyli-1,l-diokso-6(E)-(l-okso-2-pyridyyli)-metyleenipeni-sillanaattia.

Allyyli-1,l-diokso-6(E)-(l-okso-2-pyridyyli)metyleeni-20 penisillanaatti: 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (d, lii), 4,7 (d,2H), 5,1-6,0 (m, 3H) , 5,8 (s, 1H) , 7,1-8,4 (m, 5H).

l! 57 85376

-S

•H Φ w =2 I -P Ό i—I «· o •rt (O $ m Tr i—I m >i en ω ή w r-ι | m

>ί ·η 'E

r-t (TJ (fl - υ i—I -H C ·< 'T CO -^00 Π3 4-1 4-1 s «3 m m m o 4J *3· ifl t< n m ra i r-~ — > O 4J <U * · •h C j) ό m ^ c., ra <n 'Z =; p eo o en tn x r-t O* ~ ·' x ή Φ m a * — C cu <o js i—i -h x o , 1-1 co -sr

<0 >1 CO S ^ 2 J· CO

E >t >1 v , 2 S ^ ^ •h 4J tn a ^ a o φ a _ _ m co i 2 * o o ^ oj >i (N 1 r-t i r* “ * * e vo

O E -h m -r r- H

i-ι e

Ό -H

>1 <2 Ή X _ m z Π3 Π3 n o J* -n co K = O ^ o :0 U U O m 3 >1 V ^ 0

E >-^ tn P

(N / Φ en

-h e £ E

•H O-' v Φ C c#>

H -H ^ \ CO -H I

X 4-1 \-„ Φ rH O

X ** m 4-> 1-1 (0 e X C ^ 0) tn -h m ir> E 4-i ta m

•h :m (0 -H CO

co 4-i m en

W -H // \\ O -H

cd // \\ cm

-p · - NX « K

en :m Π ° to C

•h ή x B.

Ό ή {g CU

. · JS :m JS e >1 E im r“t -H > m o) r-t m Ή •rH 4-1 >i m V4 en ai >, x o> •h e 4-i ω t: m m φ e E ω x E i m o e <n > tn

E o I φ H

r-t E »-t

C PO

mc -rt > -h p :m mj»; 4J h

m u m rH

X CLI C Q) E τ> e -H :rn Φ m en r-t > φ rH m φ :m -h rH :rn E > • - o -h :m m p 4J m γη m φ 4-I4-) as ' r-t 4J >i en u rH en :m m n o < φ « > es as 58 85376 ! ·· (N m : —. 00 m .. rr I (¾ v *- -- m o jj n oo 3 *· · rH i -u t co <U * m ή i -U — m _i <U - in o -r = - 7 7 T3 Ef’fr·' a — - 3 a. n e <n r- c a α - - ϋ g. u

•H O 5 = ä s » c S

,H Q rr . Ξ ^ ε H* “ -HI- Q * « -H «n 0 N 2 * pH " ^ ^ -u 3 * VO ^ N -tJrr « s ~ 3 " 1-TS ·$ " “ O S in*· g* - = 7 & - ml m £7 o m vo « —· oi ·. - ·* ^ r- m (0 r- 3 S —'in—.—. S ^ in ·. * ·> c t- +j 2 en — = = ^ —· tn — —. o <-t

"T* . p^, Qh d Tl CL

n rn ' 2 m 2 fT\ ” h Ψ fl ‘

H?{ ϊ ; I ~ 2iO

i ' rs-tns M-irH i m - » m m

^ 1 ^ — — CO 2 ·. W =' CO

J HrH —I —I ^ — H r-H

Ή I

Λί ί dP

χ I ί d« o

QJ 3 -P

El C

Ή ί 3 VO ΙΟ

W| <3 t" CO

w I CO

•H

M

<D

: : qj E — -.

O PJ pj tn — «—

M

- - *H

rH

!>ί - · >1 Ό •r4

U

>1

Dj

Ή (N

>ι I

>i -H

>-* D

....: o o c o

•H rH

----- -* M

n , ,

K OJ VO

I: 59 85376 ·· ,' ^ m L> ·· if) - (0 CO » * d) ·· TJ jj - fr-j c -O ra CM — H n - - d 4J in ω d rH'^or' .. Ό*ιηο

(/) CJ -—· iH · rH «— ^ C3 · r-H

Η "3 3 ». Γ·» I g = - 00 I

d Ύ ro ta i g Oj ro in i S

C s u"* u cu uo u •H *-j *· *· «» %. ,_K f-^l

g ^cn^-*·- d no cn }_i —I

O ~ d: Γ' cq i—t — ~ s— a *}> ο ή « a ro ^ ro -P CNO *“ 'w' Q 00 * %%> w Q) QVO·*^ . U ^ ^ ^ ^ in * M = -h ro ». tn 3 k-hoo

H * rH f-l 5-1 O * .-1 - iH r-l 5-1 ID

ΉΝ 4-> N 4_)Γ- (0 d — ~ <N y o 2 » U1 * - _i q m ~ C ^ 2 a) £ .—. σι 03 ho Μ Λί Ol,*· 3 ·» w Qj * ή o ro *3· w r-t o ro ro c/5cn tn 1/1 ajaouo tri cm r- fj

•ro >, CN''pr*.»-cr' (N *»TT (NCO

^ ^ ~ 3 ~ r~l "" 3 r-< ^ — * D >—I

3 g ^ = f' to D

-H r £ ' m σ' 3 <n * * D ro -L^.rc >i«coj Irr - — ^ ^ lo -H - -jn-gc^)3vtn = s c lo

M '-i I—l^ .H^,^|(_|^r^ M^H

λ; u

Q) C.O

e i •H o

tn 4J

W c m uo d r~ in d W \χ>

LO

*H

<U w H w :.: : OJ ; — — ~ ... £ ... 0 : - tn :

M

:V ! 3 - - >, m U 2 "; = o .5 ! /==\ /=< Λ ·: i ,r>> W s i 3/ 3

....: I

r-H

60 8 5 3 7 6 % m r- a r- vo i m Ό N 00 ·.

cu ^ « vr m ^ o g 3 a -o* - - * ή 3 ·ο> - — — . £ m i

tn ^ i—i a a ·—. *— ~ G

h ·· i—i r—( 04 a o- o

3 —* ' "O' CN I

c 3 - tn * * . ^ ^ M

•h j-itfl'-'OEovo·' CQ

G r-t ^ w i r-* · X

0 3 00 » o ^

Ό <ί <f m m in - - E

1 l —r w ^ ti*) '— i^o . , LO ή öo Q) £ rH «—( — LO a -· P 04 0) Q4 O' I CO » ΓΊ o 4-> ^r •h Dj * *· in - ^ Ai<n iH — ^»rHina* - CL) ro O E a ^ in £ 33 CL ~ ro tn vo vo a in * — ^ — tn o ^ S »H r·—' O 3 vo •H Q ~ - - a o oj C γ- rn tn tn V .·—·. 10 * —. » 3 >—l >, ci w *- «1 a ». e r- en a fc, S w «H O —’ I 3 * Z m »3· m - J-ι m

I CO rr t- * « O O' —, 4-t rH

a — - - ή tn — - e c vo

Ή r-1 ,Α Γ0 —' —τ lO VO r—I H -H

3 0

Ai

•P

3

•ro I

— O

P

2 s s σ> 3

H E

a;

Ai u Φ e

-A

tn

W

H

u rs) E + O m tn —-

' . ’ . M

04 C

a o o c H ~ ....: a «3 a 0 rl Q,

04 O O

a 3 0 ro a tn a: KO S3 b3 o

•A P

rH 01 : 3 >1 k a ei 85376 * * * UI — — ^ ^ pO M CT>

H H * VO

CO ' o ** «* - * m μ r' i) <h u) cn r· «· ·- QJ '-'vo ^ n rÄ ·* .. * en r-

^ ·· KO

g —* m (tj ·* ,n <0 ^ ·» -P CO » » “i -P O· .-» i—I kO O O’ m ΉΧ0) - *- Ξ G) » ·—i t3 ''ro j Ό — -^ —- uo n vo r- - X H *· Ή Ή K S n «r a ^ u a n a. vo .. di *· ·» ·~ σι i—t 1 - en r* O - - - O ^ · ini' tn in “i CM ‘ ^ Q »i rl in

Qm^X^OHH rl — X r-t x in 5 X I—) f*H ' S *· » · 2 S g > 51 (fl Ά ^ 2 - co i r·» ·» ·» *.

7 l^Mcou ►n^in XX·» «»n (N ι-t m r*

>1 1-4 CO Γ' CO iH CN i—I r—( rH

Ui (3

O

uc;

-P

(3

ΓΊ a'P

O

CM -P

·-< C VO

ra r» -p rl

X W

X

!-i

O

U

•H ' ω u ' . . Ή P —·

CU CJ

'- - 0) ^ - e ·.·-. o m

M

- CO

Ä CO y

'' 8-O

62 85376

Esimerkki 13

Pivaloyylioksimetyyli-6(E)-(metyylitio)-metylee-nipenisillanaatti

Seosta, jossa oli 2,4 mmoolia (metyylitiometyyli)-5 trifenyylifosfoniumkloridia, 2,4 mmoolia natriumamidia 5 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Saatuun keltaiseen liuokseen lisättiin -78°C:ssa liuos, jossa oli 788 mg (2,4 mmoolia) pivaloyylioksimetyyli-6-oksopenisillanaat-10 tia 10 ml:ssa kuivaa YHF:a. Seosta sekoitettiin -78°C: ssa minuutin ajan, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori-diliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 774 mg raakatuotetta, joka 15 puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 220 mg (24,5 %) puhdasta tuotetta.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,25 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), 20 7,0 (d, 1H).

Esimerkki 14

Pivaloyylioksimetyyli-6-(E)-metyylisulfonyylimety-lcenipenisillanaatti-l-oksidi (A) ja vastaava 1,1-dioksidi (B) 25 Liuokseen, jossa oli 215 mg (0,58 mmoolia) pivalo yylioksimetyyli-6 (E)-(metyylitiometyyli)metyleenipenisi11a-naattia 5 mlrssa metyleenikloridia lisättiin 375 mg (1,74 mmoolia, 3 ekvivalenttia) 80-prosenttista m-klooriper-bentsoehappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 neljä tuntia, sammutettiin vedellä, kyllästetyllä natrium-tiosulfaattiliuoksella, natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 200 mg tuotteiden seosta. Raaka 35 seos puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä elu-

II

63 85376 oimalla kloroformi/etyyliasetaattiseoksella (9:1), jolloin saatiin 25 mg 1-oksidia (A) ja 45 mg 1,1-dioksidi-tuotetta (B).

(A) : 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,21 (s, 9H), 1,3 (s, 3H), 5 1,7 (s, 3II) , 3,1 (s, 3H) , 4,7 (s, 1H) , 5,8 (AB-kvartetti, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); infrapunaspektri (CHCl^) cm"1: 1333, 1759, 1807, 2927, 2960.

(B) : 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,2 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,8 10 (AB-kvartetti, 2H), 7,2 (d, 1H); infrapunaspektri (CHC13) cm”1: 1324, 1758, 1800, 2929, 2956.

Esimerkki 15

Allyyli-6-o(.- (N-metyylipyrrol-2-yyli) hydroksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 15 Allyyli-6-o(.-bromi-l, 1-dioksopenisillanaatti (520 mg, 1,48 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan kuivaa tetrahyd-rofuraania (THF) ja jäähdytettiin -73°C:een. Lisättiin liuos, jossa oli metyylimagnesiumbromidia (0,52 ml, 2,85-mol. THF:ssa) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia 20 -78°C:ssa. Lisättiin N-metyylipyrroli-2-karboksialdehydiä (162 mg, 0,16 ml) ja sekoittamista jatkettiin -78°C:ssa 20 minuuttia. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori-diliuokseen, uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois 25 vakuumissa saatiin 466 mg raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä eluoimalla klo-roformi/etyyliasetaatti-seoksella (9:1), jolloin saatiin 180 mg (32 %) puhdasta otsikon yhdistettä.

1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,68 30 (s, 311), 4,0-4,4 (m, 1H) , 4,42 (s, 1H) , 4,5-4,8 (m, 3H) , 5,0-6,0 (m, 4H), 6,0-6,7 (m, 3H).

Esimerkki 16

Allyyli-6(E)-(N-metyylipyrrol-2-yyli)metyleeni- 1,1-dioksopenisillanaatti 35 Allyyli-6-(N-metyylipyrrol-2-yyli)hydroksi- metyyli-l,1-dioksopenisillanaatti (180 mg, 0,47 moolia) 64 8 5 376 liuotettiin 3 raitaan tetrahydrofuraania ja lisättiin 0,15 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,2 ml pyridiiniä.

Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio sammutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaa-5 tiliä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 162 mg ainetta, joka sisälsi vielä lähtöainetta. Tämä liuotettiin raetylee-nikloridiin (3 ml) ja lisättiin 0,15 ml asetyylikloridia ja 0,2 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huo-10 neen lämpötilassa ja jatkokäsiteltiin kuten edellä, jolloin saatiin 140 mg raakatuotetta, joka puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 72 mg (42 %) puhdasta tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin värittömiä neulasia.

15 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,1-6,4 (m, 4H), 6,6-7,0 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H).

Esimerkki 17

Natrium-6(E)-(N-metyylipyrrol-2-yyli)metyleeni-20 1,1-dioksopenisillanaatti

Liuosta, jossa oli 46 mg allyyli-6(E)-(N-metyyli-pyrrol-2-yyli)metyleeni-l,l-dioksopenisillanaattia, 5 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O):ta, 4 mg trifenyy-lifosfiinia ja yksi ml metyleenikloridia sekoitettiin ty-25 pen suojaamana viisi minuuttia. Saatu seos laimennettiin yhdellä ml:11a etyyliasetaattia ja lisättiin 0,25 ml nat-rium-2-etyyli-heksanoaattia etyyliasetaatissa. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatettiin ja sakka pestiin etyyliasetaatilla ja etyylieette-30 rillä, jolloin saatiin 30 mg keltaista kiinteätä ainetta. 1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 6,1-6,5 (m, 1H), 7,0 (s, leveä, 2H) , 7,2-7,4 (m, 1H) ; infrapuna (KBr) cm”·*·: 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.

65 85376

Esimerkki 18 Käyttämällä esimerkin 15 menetelmässä sopivaa kaavan R^CHO mukaista aldehydiä saadaan vastaavia yhdisteitä, joiden kaava on alla 5 OH 0 0

R13-CH V CH

R CH//„ ^S\ / 3 i-f rCH3

J-N-L

o^ //COOCH2CH=CH2 10 R^3 Saanto-% Silikageeli ^H-NMRfCDCl^)ppcn (delta); _eluentti x)__ _ 30 A 6-0£-isoneeri: 1,4 (s ^θΛ 0,39H), 1 , 5 (s, 2,61H), 15 1r 62 (s, 0.39H) , 1,7 (s, 2,61H) , 3,0 (bs, 1H) , 4,0-4,4 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,5-4.9 (m, 2H), 5,1-6.1 (m, 4H), 20 6.3-6,6 (m, 2H), 7,45 (m, 3-H).

a 6 A Isomeerien 6-0^,8R ja 6-c(,8S

O seos r—Π 38 A 1,4 (s, 3H) lr60 (s, 25 ''UiA 3H) , 2,50 ja 2,60 (s, CCCH3 3H), 4,1-4,4 (m, 1H), 4,4 ja 4,5 (s, 1H), 4,6-5,0 (m, 3H), 5,1- 6,0 (m, 4H), 6,0-7,2 30 (m, 4H) .

66 8 5 376

Esimerkki 18 (jatkoa)

Silikageeli R13 Saanto-% eluentti x) 1h-N>IR (CDCIj) pora (delta) :

CgH5 78 A 1T 4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,28 (bs, 1H), 3,8-4,2 5 (ra, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,45-4,.8 (m, 3H) , 5;0-6fl (m, 4H), 7,3 (s, 5H) .

fpY' 33 B 1,3 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 4 .,04 (bs, 1H), 4,35 10 (s, 1H) , 4f 5-4,85 (ra, 3H) , 5.1- 6,1 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, lH), 8.2- 8,7 (m, 2H).

«S 35 B 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) , 15 4,0 (ra, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,4-6,8 (ra, 3H), 5,1-6,2 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 2H), 8.2- 8,6 (m, 2H).

Π Π 50 B 1,25 (s, 0.75H), 1,35 (s, 20 ^sA 2,25H) , 1,55 (s, 3H) , 3,3 (bs, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4;3 (s, 1H), 4,3-4,8 (m, 3H) , 5,0-6,2 (m, 4H) , 6,8-7,4 (m, 3H).

67 85376

Esimerkki 18 (jatkoa)

Silikageeli R13 Saanto-% eluentti x) 1H-NMR (CDC1-,) ppm (delta) : CH-,=CH 21 1,4 (s, 3H>, 1,6 (s, 3H) , 3,0 (bs, 1H), 3,7-4,0 (m, 5 1H), 4,4-4,8 (m, 4H), 5,0--6,3 (m, 6H) .

j-j—p 25 D 1,36 (s, 1,5H) , 1,40 (s, 1,5η), 1,60 (s, 1V5H) , CH3 1,65 (s, lt5H), 3,7 (s, 10 3H), 4,0-4,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 5,0-6,0 (m, 4H), 6,7 (s, 1H), 6,85 (s, 1H).

]_5 |-vt 52 D 6-o^ ,8S-iscmeeri: 1,4 H ii (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,38 (dd, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,67-4,75 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 5,3-5,5 20 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,85-6,05 (m, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,8 fd.

- 6-c^,8R-isaneeri: 1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 25 4,22 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4f65 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 5,25-5,5 (m, 2K), 5,55 (d, 1H), 5,8-öj0 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 30 7,75 (d, 1H).

68 8 5376

Esimerkki 18 (jatkoa) 13 Saanto-% Silitageeli R _ eluentti x) ^MMRtcpcl^ipDmtdelta) : ^6^5-^ * E 6-of,8S-iscmeeri: 1,44 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 5 3,68 (bs, 1HJ, 4,31 (dd, 1H), 4,5 Cs, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,86 (d, 1H), 5,4 (m, 3 H), 5,9 (m, 1H) , 7/5 (m, 3H), 8,02 (s, 10 1H), 8,14 (m, 2H) , IR: 3482, 1802 en-1.

, a , t ·x. Poraatittanampi 6-o(,8S-N 57 raaka A (polaarrt- isaTeeri. , 41 (s 3H) \ tcmarnpi ° isomeeri) 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1K) , 8 MP F (polaari-i c sernpi isomeeri) 4,4-4,8 (m, 4H), 5/2- 5{6 (m, 3H), 3, / — o , 3 (m, 1H), 7,35 (t, lH),

Polaarisempi 6-o(,8R-iso-iDeeri: 1,45 (s, 3H), 20 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, lH), 4>45 (dd, 1H) , 4,7-4,9 ; . (m, 2H), 4,95 (d, 1H), _ . 5,2-3,6 (m, 3H), 3,7 — 25 6,3 (m, lH) , 7,35 (t, 1H), 8,85 (d, 1H).

69 85376

Esimerkki 18 (jctkoa) , 7 a Silikagesli RX baan °~° eluentti x)____ IH-NMR (CSC13 ).ppm (delta) : a 25 % l.frak- D 1. Fraktio: 1,4 (s, 3K) , tio (yhtä iso- , _ , teeriä) ^s' 3H^ ' 4<-2“-·»4 (m' 5 12 % 2.fraktio 2K) , 4,5-5,0 (m, 3H) , 5,1- (2 isomeerin _ . ,, , seos) 5,1 (ti/ 6H), 7,6 (d / 1λ ) / 8T 37 Cd, 1H), 9,23 (s, 1H) .

&56 D 1.4 (s, 3H), 1T57 (s, 3K), 70:30 isonee- 4,25 (m, 1H) , 4,37 (s, 10 nen seos 0,7H), 4,42 (s, 0,3η), 4,75 (m, 2K), 4,8 (d, 0,3K), 4,35 (d, 0,7H), 5,25-5,5 (m, 3K), 5.,9 (m, 1K), 8j52 (m, 2H), 15 8,34 (m, 1H).

H

22 D 1,4 (s, 1H), 1,46 (s, 2K), LLr> isomeerien l,6 (e, 1H) , 1,63 (s, 2H) , 4,12 (m, 1H), 4,22 (n, 1K), 4,41 ja 4,46 (s, 1H), 20 4,6-4,3 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5^2-5,5 (m, 3H), 5,9 (m, 1H) , 6,95 ja 7,05 (s, lK), 7,23 ja 7,36 (s, ;· · 1H) .

25 XX^Lähtöaldehydinä käytettiin 1-dietoksimetyyli-imid-atsoli-2-karboksialdehydiä 70 85376

Esimerkki 18 (jatkoa)

Silikaatti 13 Saanto-% eluentti x) -t —±- ------- H-NMR(CDC1:) pora (delta) : 35 G 1,33-1,40 (d, 3H) , l«-56- 5 kahta i,57 (d, 3H) , 4.20-4,40 isaneeria 1 (m, 2H), 4,59-4,72 (m, 2H), 4,86-4^88 (d, 0,5H), 5j 04-5,06 (d, 0,5H), 5,26-5,42 (m, 2H), 5,50- 10 5,62 (m, 1H), 5,32-6,00 (m, 1H), 7,50-7,86 (m, 1H) , 7,90-9,03 (π, 1H), 9,02-9,10 (m, 1H)

Infranunasnektri: 15 L _x ’ 1800 cm x) Λ - kloroformi/etyyliasetaatti (9:1) 20 B - etyyliasetaatti/kloroformi (7:3) O - kloroformi/etyyliasetaatti (19:1) D - kloroformi/metanoli (19:1) E - kloroformi - _ F - kloroformi/etyyliasetaatti (1:1) 25 G - etyyliasetaatti

Esimerkki 19

Allyyli-6-(furan-2-yyli)metyleeni-1,1-diokso-penisillanaatti, (E)- ja (Z)-isomeereja

Liuokseen, jossa oli 310 mg (0,84 mmoolia) allyyli-30 6-^-( furan-2-yyli)-hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisilla- naattia 5 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 0,15 ml (1 mmooli) trietyyliamiinia ja 0,1 ml (0,924 mmoolia) tri-fluorimetyylisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin ty-pen suojaamana huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktio -35 sammutettiin vedellä, uutettiin metyleenikloridilla, uut-

II

71 85376 teet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 330 mg raakatuotetta. Puhdistamalla kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla kloroformilla saatiin 130 mg tuotetta, jonka 5 arvioitiin HPLCrn avulla olevan (E)- ja (Z)-isomeerien seosta 4:1.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,47 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 5,1-6,2 (m, 4H), 5,52 (dd, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).

10 Esimerkki 20

Allyyli-6(E)-(N-asetyylipyrrol-2-yyli)metyleeni- 1,1-dioksopenisillanaatti A. Allyyli-6-(N-asetyylipyrrol-2-yyli)asetoksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 15 Allyyli-6-(N-asetyylipyrrol-2-yyli)hydroksimetyy- li-1,1-dioksopenisillanaatti (210 mg, 0,51 mmoolia) liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 0,16 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,2 ml pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktio sammu-20 tettiin vedellä, uutettiin metyleenikloridilla, uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 171 mg (75 %) keltaisia kiteitä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,15-4,3 (dd, 1H), 4,4 (s, 1H), 25 4,6-4,8 (m, 3H), 5,1-6,0 (m, 3H), 6,1-6,6 (ra, 2H) 6,6- 7,4 (m, 2H).

B. Osan A, Ν,Ο-diasetaattituote, 170 mg (0,38 mmoolia) , liuotettiin metyleenikloridiin ja lisättiin 47 mg (0,38 mmoolia) 1,5-diatsabisyklo/4,3,07non-5-eenia (DBN).

30 Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 158 mg öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla sili-kageelillä käyttämällä eluenttina 2 % etyyliasetaattia 35 kloroformissa, jolloin saatiin 108 mg tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.

72 85376 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,0-6,0 (m, 4H), 6,3 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).

Esimerkki 21 5 Allyyli-6(E)-fenyylimetyleeni-1,1-dioksopenisilla- naatti ja vastaava (Z)-isomeeri A. Käyttämällä edellä olevan esimerkin osan A menetelmässä 1,98 mmoolia allyyli-6-fenyylihydroksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia, 4,2 mmoolia asetyylikloridia ja 10 0,4 ml pyridiiniä saatiin 0,7 g (84 %) allyyli-6-fenyyli- asetoksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia vaaleankeltaisena hartsina.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,3 ja 1,4 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,08 ja 2,2 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (d, 1H), 15 4,65 (d, 2H), 6,25 (m, 1K), 7,3 (m, 5H).

B. Liuokseen, jossa oli osan A tuotetta (0,7 g, 1,66 mmoolia) metyleenikloridissa lisättiin 0,25 ml (1,67 mmoolia) 1,5-diatsabisyklo/5,4,07undek-5-eeniä (DBU) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kymmenen minuuttia.

20 Lisättiin vettä ja metyleenikloridia, kerrokset erotettiin ja orgaaniset uutteet pestiin 0,1-norm.suolahapolla, suolaliuoksella ja vedellä. Uutteet kuivattiin (Na3SO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 660 mg raakatuotetta,joka puhdistettiin kromatografioimalla ko-25 lonnissa 100 grammalla silikageeliä eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 68 mg (11 %) (Z)-isomeeriä; 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,1-6,05 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).

30 Seuraavista eluaattifraktioista saatiin 100 mg (16,7 %) otsikon yhdisteen (E)-isomeeriä värittömänä öljynä, josta muodostui paikoillaan ollessaan kiteitä.

1H-NMR (CDCl3)ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,2-6,2 (m, 3H), 35 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, 5H).

73 85376

Esimerkki 22

Esimerkin 19 menetelmällä sopivasta esimerkissä 18 saa-dusista hydroksiyhdisteistä valmistettiin seuraavia yhdisteitä .

5 0 0

3 W CH

R γ—rsY«3 0^ ^'COOCH-CHCH- 10 ^ ^ 3 Saanto-o Silikageeli > R _ eluentti_ H-NI-1R(CDCl.,)pam(delta) : 22(E) Etyylieette- (E)-iscmeeri: 1,5 (s, 3H) , 19(2) 1 (7 (s, 3H) , 4r5 (s, 1H) , 15 4,7 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 5.1- 6,2 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7-3,0 (m, 1H), 8,53-8,83 (m, 2H). (Z)-isaneeri: 1,48 (s, 3H) , 20 1,6 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,25 (s, 1K) , 5.1- 6,2 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 1H), 08,43-9,0 (m, 3H).

36 Etyyliase- Iscmeeriseos: 1,45 (s, taatti/he csaani „ „ (1:1) 3H), 1,62 (s, 3H) , 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,2- 6,2 (m, 4H), 6,75 (s, 2Q 0,3H), 7,2-7,5 (m, 1,7H), 7,6-7,35 (m, 1H), 8,5-8,83 (m, 2H).

74 85376

Esimerkki 22 (jatkoa)

Silikageeli r3 Saanto-% eluentti 1H-NMR(CDClj) ppm (delta) : Π Π 14 CHC13 1,45 (s, 3H), 1.6 (s, 3H) , 4,4 (s, 3H) , 4,7 (d, 2H) , 5 5,0-6.2 (m, 3H), 5,25 (d, 1H), 7,0-7,65 (m, 4H).

CH2=CH- 18 CHC13 1,45 (s, 3H) , 1,65 (s, 3K), 3,7-4.2 (m, 1H), 4,45 (s, 0,6H), 4,5 (s, 0,4η), 10 4,75 (d, 2H), 5,1-6,4 (m, 7H).

75 85376

•H I

-u E •P 3 ro -H -

3 t—I

cm ' *· K «N

(Ολ; c 1/1 «— vn rH * rH s ^ = CN 00 r-inj Γηιη»- n «I *

•Η -H ** · VO Ό CO TT 4J

WS — v u-l — i" * ~ .5 S « W * <*· . ai H . =

cS w ' c ^ ^ w c ^ M

λι I) “ — r-i Z· ·* o. m <U m s m * «. vo n vo *

0 £ 3 J ^ ^ c E

jg > g * o' . in h J Z ~ n. an^r^ — so .° «. Q- - 2 ·» r-ι h Γη O r; in w vo * i •O cm e <n ' " - to vo ^ Q ^ ·* CT> Ή ^ CN ' s.

7 2 ^ ·· 't—1' — ps* K0>tn . co g S a * o ^ 5 * cl ? W C Ä ^ * 2 * « CD I 33 — r- · ~ o m 2 QJ ή S m s r- x —i d) ^ ιΗΝιΓ>*·*%« 3 * « ^ - N J1 Λ . „ ϊ>ι Φ · tO z* 3· ZI ’w’’ m *"*

^ C 2 Ο Γ-. - ^ Ξ H ~ ^H

(1) -H O LH u") E flJ 4-> tn^O^^cN^OO^O*» f-H-UJ N »fflS »S o ^,1) C0 >(T5 '-'I—t·— --0-- — rH—’ p> —· OS (0 (0 1 Π3 0 «3 VD p C 2 I p n3 m m o

n ·Η ]) M 3 2 0 I

(M rH (0 Λί CJ CJ U I

n <u \ / oo — •h >, c x: y—V s-ii

X H id ·Η _ / CQ CO CV (N COCO

•π .-Η (0 ή o^ ' I x r> i— r- <n rt

m m t3 >, <β —- vö σ\ «o· p» TT

E (0>i °\ C h c\i n ^ ri •Η Π3 Π3 -P \__ 3 Ή1 ,¾ -P (0 0 » QjVl! * » » »

W (0 I flJJH rr Mrt CN rr rH

-HiflCM S ^ N VO O I CMOI

3 Η I Ή O' = VO p* JS

OHS C QrH Η Π u h h 5 (0 :tfl 3 Htn; Π3 g -H .-1 W H rH // \\ Q) Π3 J/ VL 0-0 og +j λ; π ° i

.-- (NO _u O

I C :tti %; -U ^ - - σ> φ rH K C V0 rH g rH fd ^ L3 :o3 Ό :n3 r- g tn « M :m

w -P

•h c -ι-i ςτ·

0 ·Η >, -H N

X X :(0 p . w U U X <V * ” — 0) <U QJ ” TT 2 EEC g n “ w •H -H fd o (/) (/) Π3 (/)

0 O T3 H

Π3 :itJ (03 (0 '- - H -P ui η co ; :ifl -H (0 - - g O -n m 0) P 0 / , 2 p <u ή —( ,_/ o -:·-: 3 -p o ! \ pA o •rO (/) 3 m ; y 12-0 iS φ η Λ I —/ I —/ 76 85376 tn — > ' ^ Ξ ε = — ^ ^ ~ * tn — m <ν η —» ^ , ‘ ' -« - ' >03 'Τ·. n· tn n n s ·· * —' oo — « >; r> -» tn > >i * tt i

jO'-'-^O VO O (N

i-tinr-tr» ro r-> ro — —>vr>r> CU I vo — Ό - > r-- > > <ö > > ^ h oi n tn — tn Λ r- ή 3 tn ro r? CM .. t" (N in «H -r - -

— Ή * VO * VO OO

O ,H > -— — tn — > · vo tN O* >—- ' · rH ' rH tn --—- — > > q,j --is -—3 r—t tn tn ^ y " CN > in V ΤΓ '—* —· es ni Λ ^ o vo *5 CL.S Wf? = — ·— ~ «—mm 3 tn n ^ ε nvo’ ro in £ 3 m o J. - ro *· v -> m — o > — > > vn vo 3 ro n tn — i—) tn -—' tn «—* o > p> — ^ r» ·* 3 —’ 3 - tn > > - S 00 rH rH C\ ' -—b ^-b tt . m > i m * m i 3 3 I o in « io m > — m « ,-h m m r" 0-3 - — tn 3 —tn - — - — £ g i—i-h in r—i —' t~— -hoo~- -t-> ct3 •ro ro Vi .. „ <n 03 o o ro oo rom oo i— i—i in m r- tNo· r-ι—t rt ttS ' ΙΟΓ-Τ3· f— 1 VO O· |— | r-ii—(ro rH E rH ro <—i —

2 'H O CJ

V-l C-t 3-(>>«b ^ ^ ib x GJ Γ3 4-J inr^Oro ro cn n hh roco e P .* vovomi (N VO Ονοι CNrr -rH <4-1 cu < in vo o ε vo o· ro r— s vorr ml C Λ rH iH CN ϋ rH Γ0 rHrHUrHfn w| h tn

dP

O rH CN rH CO

-P cn t" o c-ι c 03 d

CO

Ή .

Sh m <D — <U — — — + E tsa ω n T- o ^ w — ω tn

H

i fc= fc? “O

II

77 8 5 376 ' Γ» W · > VO <N|

^ C W ' * * «-I

·—· cm " tn * r» o N N — -f-) *, K ·· c»n cm χ » to rn m m ·* ιλ h co%\o

·* S v ω s — rnooiH

^ « m i (n * —i «.cv* <0 — — 1Π T3 00 rH » P X CC » * » ’ *. VO 0^1 i—i m *. m — un ·—. m 0 r·* X x un »- ·· » *r un Ό'Ι *rr- ro O —. cm en ·* '— tn o tn*.-— — rr ro ro i—. cn> E '— *· ’—' o x * to — .u o *. un n r» vo tn r« ι-t » o i—t Q. O O » » '—' « J) io n — VO * VO tn O — * Ό N H » · O - — — —' VO x — — o f— CM -Η X .H * ^ .—( X ff- * » un Q ιΗ Π 01 I—I CM Ci to 0\ to to * **»'-' * QiOOO».·.

K — * — *3· * tn * — *T M1 O LO

CC X tn x to -— * 2 O ** * r*.

2 n *— m » r*· S *— n m » h h 1 — ·* n oo q (n r» X »oo * s un . <n un . — »» •h tn - tn to — » — en — ci » * c*n r-t w un — . *· X tn *r *» X 2 σι ro *r *3· o — ro — r»i-t2^nnooo un » on x *i i r» un *. «« C· un —» un »»t » un — cm »U ~ — cm m· n »K -tn *. g *.X<».prooaomr~ .Hr-Ι—t'—O^— ι-imr» —i CM tO /H r-i

-P

3 -h n p

— -P

λ; m 0) CM CL.

5 Τ' co en

’3 2 m Γ”* Ή Γ» tH

Pi C CQ [—1 Γ» I

X g* ^ e H B .

5 £ * υ » υ ! 6 ^ σ\ in o o i ‘H Ti H (N (N ro 10 C .10^*10^5·

Wl h ] .-t ro —i ro Q\0 - ·.. o -p n un r» C n cm r» m ro en . . **-t

- . P

<U — I —

<D W I H

: o tn

M

(0 . . I r—4 - · 0 3 : : : i tn n Γ=< S /Γ& 3 « en n // z -p : —/ CM \-/ '-l —' x N-( m 3 υ \x .* O'- 78 85376 w m w r-» vo • * iH -—» ^ * r-4 jj ~ * •—I n tj ^ Q) — s V - n w w <r> § ^ s *

a m E

Cj in *—' O -h —. a (N s - Q <-\ a\

— ·· I

a v in S o w

s w — CO

3 Q 1 ~ t + " - ^ o CN ^ - "" Q — Ό w ro — m

fN

H

C

•H 4J

Λί ^

Λί <U

u a a) i/) -— o ε ^ ^ r*· »-π

•h cm r" I

U) 3 « -HE

W Qj—' O

Γ5 .

U ΤΓ VO

>*-· 1-t O

C id m fH n

' " . - OP

0 <N

-u σι c : -'- /o : .’ Π3 m

•H

s-ι —

d) H

<D w s O " in (0

H rH

-.-: 0 2 in ·:: ^ l

m /ΓΛ rH

m s: 2 m ...: \=/ £ I: 79 85376

Esimerkki 24 6(E)-fenyylimetyleenipenisillaanihappo-1,1-di- oksidi

Liuokseen, jossa oli 0,1 g (0,28 mmoolia) allyy-5 li-6(E)-fenyylimetyleeni-1,1-dioksopenisillanaattia, 20 mg trifenyylifosfiinia ja 20 mg tetrakis(trifenyyli-fosfiini)palladium(0):ta 3 mlrssa etyyliasetaattia lisättiin 0,57 ml 0,5-mol.natrium-2-etyyliheksanoaattia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seok-10 sen oltua paikoillaan 65 tuntia jääkaapissa sakkaa ei ollut muodostunut. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, erotetun vesikerroksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1,8, uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla, uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja liuotin haihdutet-15 tiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 62 mg (69 %) tuotetta keltaisina kiteinä (asetonista).

1H-NMR(CD3COCD3)ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,43 (s, 1H) , 5,93 (d, lii), 7,3-7,9 (m, 6H) , 8,7 (bs, 1H) ; Infrapunaspektri (KBr) cm 1327, 1685, 1737, 1772, 2961, 20 3108, 3477.

Esimerkki 25

Kalium-6(E)-(l-metyyli-imidatsol-3-yyli)-metylee- ni-1,1-dioksopenisillanaatti A. Allyyli-6-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)asetoksi-25 metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 6-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia (472 mg, 1,23 mmoolia) asetyloi-tiin esimerkin 20 osan A menetelmällä, jolloin saatiin 392 mg (75 %) asetoksi-yhdistettä kahden isomeerin seok-3Q sena.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,4 (s, 1,5H), 1,5 (s, 1,5H), 1,6 (s, 1,5H), 1,7 (s, 1H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 4,0-6,0 (m, 8H), 6,3-6,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H).

35 B. Allyyli-6(E)-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)metylee- ni-1,1-dioksopenisillanaatti 80 85376

Edellä osassa A saatu tuote (392 mg, 0,920 mmoo-lia), 5 ml metyleenikloridia ja 0,115 ml 1,5-diatsabi-syklo/4,3,Q7non-5-eenia (DBU) annettiin reagoida otsikon esteriksi esimerkin 20 osan B menetelmällä 53 %:n saan-5 noin.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0-6,1 (m, 3H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H).

C. Osassa B saatu allyyliesteri (163 mg, 0,45 mmoo-10 lia) muutettiin otsikon kaliumsuolaksi esimerkin 17 menetelmällä, käyttämällä kuitenkin vastaavan natriumsuolan asemesta kalium-2-etyyliheksanoaattia. Saadun tuotteen määrä oli 143 mg (saanto 87 %) yhtä (E)-isomeeriä.

1H-NMR(DMSO)ppm (delta): 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),3,8 15 (s, 4H), 5,68 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 2H); 13C-NMR(DMSO)ppm (delta): 18,5, 20,2, 32,5, 64,4, 66,2, 70,55, 115,2, 124,6, 129,9, 130,6, 141,2, 167,9, 169,0.

Infrapunaspektri (KBr) cm 1614, 1762, 3428.

Esimerkki 26 20 Esimerkin 10 menetelmä toistettiin 50 mg:11a (0,12 mmoolia) allyyli-6-(3-allyylioksi-2-pyridyyli)metyleeni- 1.1- dioksopenisillanaattia käyttämällä 5,2 mg trifenyyli-fosfiinia, 5,2 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium (O):ta ja 0,24 mmoolia kalium-2-etyyliheksanoaattia 25 (2 mooliekvivalenttia lähtö-allyyliesterin suhteen 1,5 ml: ssa etyyliasetaattia ja sekoittamalla saatua seosta 18 tuntia. Etyyliasetaatti imettiin pois pipetillä ja jäännös pestiin kahdesti 1 ml:n erillä etyyliasetaattia, jolloin saatiin tummaa kiinteätä ainetta, 43 mg, jonka 30 todettiin olevan 6-(E)-(3-hydroksi-2-pyridyyli)metyleeni- 1.1- dioksopenisillaanihapon dikaliumsuolaa.

1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,27 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).

81 65376

Esimerkki 27

Allyyli-6(E)-(2-pyrimidinyyli)metyleenipenisilla- naatti A. 2-hydroksimetyylipyrimidiini 5 Liete, jossa oli natriumetylaattia, valmistettu 7,44 g:sta (323 mmoolia) natriummetallia ja 300 ml:sta absoluuttista etanolia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 18 g (163 mmoolia) hydroksiasetamidiini-hydrokloridia ja 8,06 ml (81 mmoolia) 3-dimetyyliamino-10 akroleiinia ja seos lämmitettiin kiehuvaksi. Dimetyyli-amiinia tislattiin hitaasti pois lisättäessä ajoittain etanolia liuottimen tilavuuden säilyttämiseksi samana. Yhdeksän tunnin kiehuttamisen jälkeen seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutet-15 tiin pois vakuumissa ja jäännös pantiin silikageeli-kolon-niin ja eluoitiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 19:1, jolloin saatiin 4,1 g tuotetta (saanto 46 %).

B. 2-pyrimidinyylimetyylitrifenyylifosfonium-kloridi 20 2-hydroksimetyylipyrimidiini, 4,096 g (37,2 mmoo lia) liuotettiin 80 ml:aan metyleenikloridia ja tiputtamalla lisättiin 8,6 ml (37,2 mmoolia) tionyylikloridia (eksoterminen reaktio). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-25 sella ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 3,67 g 2-kloorimetyylipyrimidiiniä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 4,82 (s, 2K), 7,3 (t, 1H), 8,9 (d, 2H).

30 Seosta, jossa oli 3,565 g (27,7 mmoolia) 2-kloori- metyylipyrimidiiniä 30 ml:ssa tolueenia ja 7,269 g (27,7 mmoolia) trifenyylifosfiinia lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Saatu sakka koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saanto oli 9,06 g (65 % kahdessa 35 vaiheessa).

82 8 5376 C. Seosta, jossa oli 2,187 g (5,6 minoolia) edellä osassa B saatua Wittig-reagenssia, 218,4 mg (5,32 mmoolia) natriumamidia ja 30 ml kuivaa tetrahydrofuraa-nia (THF) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia.

5 -78°C:ssa lisättiin yhtenä eränä liuos, jossa oli 1,44 g (5,65 mmoolia) allyyli-6-oksopenisillanaattia 10 mlrssa kuivaa THF:a, saatua seosta sekoitettiin viisi minuuttia, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä 10 ammoniumkloridiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^j) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolon-nissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1, jolloin saatiin 560 mg puhdasta tuotetta.

15 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,6 (s, lii), 4,7 (m, 2H) , 5,1-6,3 (m, 3H) , 6,2 (d, 1H) , 7,Q (d, 1H), 7,0-7,35 (m, 1H), 8,8 (d, 2H).

Esimerkki 28 1,l-diokso-6(E)-(2-pyrimidinyyli-metyleenipenisil-20 laanihapon allyyliesteri ja kaliumsuola A. Allyyli-6(E)-(2-pyrimidinyyli)-metyleenipeni-sillanaatti (560 mg, 1,69 mmoolia) ja 3-klooriperbentsoe-happo (730 mg, 3,38 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan mety-leenikloridia ja sekoitettiin typpiatmosfäärin suojaamana 25 neljä tuntia. Saatu seos sammutettiin vedellä, uutettiin metyleenikloridilla, uutteet pestiin natriumtiosulfaatil-la, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 460 mg raakaa öljyä, öljy puhdistettiin 3Q kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1, jolloin saatiin 180 mg haluttua allyyliesteriä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 35 4,5 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,2-6,3 (m, 3H), 5,75 (s, 1H) 7,1-7,5 (m, 2H), 8,9 (d, 2H).

I; 83 85376 B. Edellä saadun allyyliesterin reagoidessa tri-fenyylifosfiinin, tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium (0):n ja kalium-2-etyyliheksanoaatin kanssa esimerkin 10 menetelmän mukaisesti saatiin haluttua kaliumsuolaa 89 %:n 5 saannoin vaaleanpunaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,88 (d, 2H); 13C-NMR(D20)ppm (delta): 20,9, 22,7, 68,8, 68,9, 74,6, 10 124,5, 132,5, 139,9, 160,9, 163,2, 172,5, 175,5.

Infrapunaspektri (KBr) cm-3: 1560, 1615, 1771, 3439.

Esimerkki 29 A. Seokseen, jossa on 1,0 g 6-oi-hydroksipenisillaa-nihappoa 25 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 50 mg di-15 isopropyylikarbodi-imidiä ja 0,5 ml 2,2,2-trikloorietano-lia. Seosta sekoitetaan yön ajan, liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa ja raaka tuote puhdistetaan kromatografioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saadaan 2,2,2-trikloorietyyli-6-öi.-hydroksipenisillanaattia.

20 B. Seokseen, jossa on 1,0 g 6-o{-hydroksipenisillaa- nihappoa 50 ml:ssa dioksaania lisätään 0,5 g p-tolueeni-sulfonihappoa ja 0,4 g dihydropyraania ja seos lämmitetään 50°C:een, sen jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla liuotin pois ja puhdista-25 maila kromatografioimalla silikageelikolonnissa saadaan 2-tetrahydropyranyyli-6-o(-hydroksipenisillanaattia.

Esimerkki 30

Bentsyyli-6-oksopenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 1,8 ml (0,025 moolia) dimetyyli-30 sulfoksidia 2 ml:ssa metyleenikloridia -60°C:ssa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2,12 ml (0,015 moolia) trifluorietikkahappoanhydridiä 5 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin -60°C:ssa 20 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 350 mg (1,14 mmoolia) bentsyyli-35 -hydroksipenisillanaattia 5 mlrssa metyleenikloridia ja 84 85376 sekoittamista jatkettiin -60°C:ssa 60 minuuttia. Lisättiin trietyyliamiinia (0,50 ml), jäähdytvshaude poistettiin, seos lämmitettiin 0°C:een, kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kui-5 vattiin, konsentroitiin vakuumissa pienitilavuiseksi, laimennettiin bentseenillä ja pestiin kolme kertaa jäävedellä. Bentseenikerros kuivattiin, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 230 mg (67 %) tuotetta keltaisina kiteinä. Protoni-NMR-spektri CDCl^issa osoitti tuot-10 teen olevan hyvin puhdasta.

Esimerkki 31

Bentsyyli-6-(2-pyridyyli)hydroksimetyylipenisilla- naatti A. Bentsyyli-6-bromi-6-(2-pyridyyli)hydroksimetyyli- 15 penisillanaatti

Liuos, jossa on 9,0 g (0,02 moolia) bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaattia 200 ml:ssa vastatislattua tolu-eenia jäähdytetään -78°C:een ja lisätään tiputtamalla 9 ml 2,2-mol. t-butyylilitiumin pentaaniliuosta. Saatua seosta 20 sekoitettiin 30 minuuttia, lisättiin 2,14 g (0,02 moolia) 2-pyridiinikarboksialdehydiä ja sekoittamista jatkettiin toiset 40 minuuttia. Reaktio sammutettiin lisäämällä tiputtamalla tolueenissa olevaa etikkahappoa. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin, seos lämmi-25 tettiin -10°C:een, laimennettiin 200 ml:lla tolueenia, pestiin vedellä (5 kertaa) ja kuivattiin (Na2SO^). Toluee-niliuos pantiin Florisil-kolonniin (1 kg) ja eluoitiin tolueeni/etyyliasetaattiseoksella 2:1. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa ruskeaksi siira-30 piksi, 4,2 g, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

B. Osassa A saatu ruskea siirappi (4,2 g) liuotettiin 50 ml:aan bentseeniä ja lisättiin 2,65 g tributyy-litinahydridiä. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia, lisättiin vielä tributyylitinahydridiä (1,65 g) ja lämmit- 35 tämistä kiehuttaen jatkettiin yön ajan. Liuotin haihdutet- 85 85376 tiin pois vakuumissa, jäännös pestiin heksaanilla ja pantiin kolonniin, jossa oli 500 g silikageeliä, ja eluoi-tiin tolueeni/etyyliasetaattiseoksella 2:1, jolloin saatiin 425 mg otsikon yhdistettä.

5 1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 1,35 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4.0 (dd, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H), 8,5 (m, 1H).

Esimerkki 32 6-(2-pyridyyli)hydroksimetyylipenisillaanihappo-10 1,1-dioksidi A. Bentsyyli-6-(2-pyridyyli)hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisiHanaatti

Liuokseen, jossa oli 0,40 g bentsyyli-6-(2-pyridyyli) -hydroksimetyylipenisillanaattia 5 ml:ssa metyleeni-15 kloridia lisättiin 0,20 g m-klooriperbentsoehappoa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Oh-kokromatograafinen analyysi osoitti seoksen sisältävän hiukan sulfoksidia. Lisättiin vielä 0,2 g m-klooriperbentsoehappoa ja seosta sekoitettiin yön ajan. Seos lai-20 mennettiin metyleenikloridilla, pestiin vuorollaan kyllästetyllä natriumtiosulfaatti-liuoksella, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja orgaaninen kerros konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin natriumvetykarbonaatti-liuok-25 sella, vedellä, suolaliuoksella, ja kuivattiin (Na2S04).

Haihduttamalla liuotin pois saatiin 330 mg haluttua bents-yyliesteriä ruskeana öljynä, joka puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliase-taatti/heksaaniseoksella 11:9, jolloin saatiin 60 mg kel-30 täistä öljyä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,25 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4.1 (dd, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,5 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,1-8,0 (m, 3K), 8,5 (m, 1H).

B. Suspensiota, jossa oli 118 mg 10-prosenttista 35 Pd/C-katalyyttiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) ja 86 85376 4 ml vettä esihydrattiin 20 minuuttia 3 atmosfäärin vety- paineessa. Tähän lisättiin 130 mg edellä osassa A saatua bentsyyliesteriä 4 ml:ssa samaa THF/vesi-seosta. Tätä hyd- 2 rattiin 50 psi:n paineessa (3,5 kg/cm ) 30 minuuttia. Li-5 sättiin vielä 129 mg 10-prosenttista Pd/C:tä ja hydrausta jatkettiin 50 psi:n paineessa kaksi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin pois va-kuumissa ja jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Vesikerros pakkaskuivattiin, jolloin 10 saatiin 85 mg haluttua happoa.

1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,0-5,35 (m, 2H), 5,9 (d, 1H):

Infrapunaspektri (KBr) cm 1620, 1731, 3407.

C. Kun edellä esitetty menettely suoritetaan, käyttä-15 mällä kuitenkin vain kaikkiaan 175 mg m-klooriperbentsoe-happoa (ekvimoolimäärä) osassa A, eristetty tuote on vastaavien o(- ja β-sulfoksidien seosta.

Esimerkki 33

Seuraavat aineet sekoitetaan keskenään, jolloin saa-20 daan jauhetta, jonka koostumus on tasainen alla mainituissa pa-nosuhteissa: (a) Kalium-(6- ,8R)-6-(tiatsol-2-yyli)- asetoksimetyyli-1,1-dioksopenisilla-" - naatti 1,0 25 (b) Ampisilliini-trihydraatti 1,0 : (c) Laktoosi 0,5 (d) Polyetyleeniglykoli, keskimääräinen molekyylipaino 4000 3,0

Seos (1375 mg) täytetään sopivan kokoisiin koviin 30 gelatiinikapseleihin, siten että saadaan kapseleita, joissa on 250 mg tehokasta kutakin aktiivista aineosaa. Teholtaan voimakkaampia tai laimeampia kapseleita valmistetaan säätämällä kapselin koko ja täyttöpaino sopiviksi. Aktiivisten aineosien suhteelliset painot säädetään 35 siten, että saadaan kapseleita, joissa aktiivisten aine- 87 8 5 3 76 osien painosuhde on muu kuin yksi, esim. aineosia sekoitetaan vastaavasti painosuhteessa 0,75, 1,5, 0,5 ja 3,0, täyttöpainon ollessa 1700 mg/kapseli, jolloin saadaan kapseleita, joissa tehokasta (a):ta on 225 mg ja tehokasta 5 (b):tä 450 mg.

Samalla tavalla seostetaan muita tämän keksinnön β -laktamaasiinhibiittoreita muiden tavallisten J& -lak-taami-antibioottien kanssa käytettäväksi suun kautta.

Vaihtoehtoisesti aineosat (a) ja (b) korvataan edel-10 lä esitetyssä reseptissä 2 paino-osalla 6-/b-(2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksimetyyli-6- (2-pyri-dyyli)metyleeni-l,1-dioksopenisillanaatti-hydrokloridia. Esimerkki 34 Injektoitava valmiste 15 Yhtäsuuret paino-osat natrium-kefoperatsonia ja kalium-1,l-diokso-6(E)-(2-pyratsinyyli)metyleenipenisilla-naattia yhdistetään 20 paino-osan kanssa vettä. Käyttämällä farmaseuttisen alan standardin mukaisia menetelmiä liuos suodatetaan steriilisti, täytetään pieniin lääke-20 pulloihin, lääkepullot suljetaan löysästi kumitulpilla, ja lääkepullot pakkaskuivataan lautasilla. Täyttötila-vuus on sellainen, että kussakin pakkaskuivatussa lääke-pullossa, suljettu nyt vakuumissa, on 500 mg kutakin aktiivista aineosaa. Ennen ruiskuttamista kukin pieni lää-25 kepullo esikäsitellään ruiskuttamalla siihen 10 ml steriiliä injektointiin soveltuvaa vettä kumitulpan läpi, ja ravistellaan sisällön liuottamiseksi. Ruiskutettavaa liuosta otetaan 1-10 ml kumitulpan läpi ihonalaisneulalla. Esimerkki 35 30 Allyyli-6-(2-tiatsolyyli)asetoksimetyyli-1,1-di oksopenis illanaatti

Asetylointi, jossa 0,5 g (1,29 mmoolia) allyyli-6-(2-tiatsolyyli)hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia (saatu esimerkissä 18) asetyloitiin 0,396 gramman (3,88 35 mmoolia) kanssa etikkahappoanhydridiä ja 0,307 gramman 88 85 376 (3,88 mmoolia) kanssa pyridiiniä 5 mlrssa tetrahydro-furaania, suoritettiin esimerkin 20 osan A menetelmällä, sekoittamalla huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Seos laimennettiin sitten metyleenikloridilla, pestiin vedellä 5 neutraaliksi (pH 6,0-6,5), orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 0,688 g haluttua asetaattia.

1H-NMR(CDCl^)ppm (delta): 1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,6-5,0 (m, 3H), 5,2-6,4 10 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).

Esimerkki 36

Allyyli-6-(2-tiatsolyyli)metyleeni-1,1-dioksopeni-sillanaatti ja sen hydrolyysi kaliumsuolaksi A. Edellä mainittu asetoksiesteri (0,688 g, 1,29 15 mmoolia) sekoitettiin 0,16 gramman (1,29 mmoolia) kanssa 1,5-diatsabisyklo/4,3,0/hon-5-eenia (DBN) ja 5 ml:n kanssa metyleenikloridia, ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatu seos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin (Na2SO^) 2Q ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin öljyä.

Tämä kromatografioitiin silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1, jolloin saatiin 0,189 g (39 %) vaaleankeltaista öljyä.

^H-NMR(CDCl^)ppm (delta): 1,53 (s, 3K), 1,65 (s, 3H), 25 4,33 (s, 1H) , 4,55 (d, 2H) , 5,0-5,4 (m, 211) , 5,45 (s, 1H), 5,4-6,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), B. Hydrolysoimalla edellä saatu allyyliesteri esimerkin 25 osan C menetelmällä saatiin kalium-6-(2-tiat- 3Q solyyli)metyleeni-l,l-dioksopenisillanaattia 84,7 %:n vaihesaannoin keltaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR 250 MHz (DMSO-Dgippm (delta): 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (m, 2H).

89 85376

Esimerkki 37

Tetrabutyyliammonium-6-^D-(2-/l-metyyli-2-metoksi- karbonyylivinyyliamino/-2-fenyyliasetamido)^7peni- sillanaatti 5 300 ml:aan kloroformia lisättiin 39,3 g 6-/D-(2- amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillaanihappo-trihydraattia, lisättiin 50 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä 40-prosenttista tetrabutyyliammoniumhydrok-sidin vesiliuosta. Kerrokset erotettiin, vesikerros kylläs-10 tettiin natriumsulfaatilla ja uutettiin tuoreella kloroformilla. Uutteet ja alkuperäinen alempi kerros yhdistettiin ja liuotinta haihdutettiin pois kunnes kokonaistilavuus oli noin 250 ml.

Tähän lisättiin 150 ml metyyliasetoasetaattia ja 15 30 g kuivaa magnesiumsulfaattia. Seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia, seoksen annettiin laskehtia ja lämmin orgaaninen kerros dekantoitiin erilleen. Kirkkaan kloroformiliuoksen annettiin jäähtyä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen kiteitä 52 %:n saannoin, sp 182-184°C 20 (hajoten).

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 0,8-2,0 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 4,17 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,38-5,6 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 9,4 (d, 1H).

25 Esimerkki 38

Tetrabutyyliammonium-6-^D-(2-^l-metyyli-2-metoksi-karbonyylivinyyliamino7-2-/3-hydroksifenyyli7aset-amido)7penisillanaatti 300 ml:aan dikloorimetaania lisätään 41,9 g 6—(2 — 30 amino-2-^3-hydroksifenyyli7asetamido)penisillaanihappo-trihydraattia ja 50 ml vettä, ja sitten pH säädetään arvoon 8,5 käyttämällä 40-prosenttista tetrabutyyliammonium-hydroksidin vesiliuosta. Saadaan kolme kerrosta. Ylin kerros poistetaan, kyllästetään natriumsulfaatilla ja 35 sitten se uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet yhdiste- 90 85376 tään keskimmäisen kerroksen ja alemman kerroksen kanssa, ja saatu seos haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin saadaan öljyä, joka kiteytyy trituroitaessa asetonin kanssa. Näin saadaan 44,6 g tetrabutyyliammonium-6-(2-5 amino-2-^4-hydroksifenyyli7asetamido)penisillanaattia.

Edellä saatu suola lisätään 150 ml:aan metyyliaseto-asetaattia ja suspensiota lämmitetään noin 65°C:ssa kunnes on saatu kirkas liuos (8 minuuttia). Seoksen annetaan jäähtyä, ja sitten kiinteä aine otetaan talteen suodatta-10 maila. Kiinteä aine pestään metyyliasetoasetaatilla, sen jälkeen dietyylieetterillä, jolloin saadaan 49,25 g tetrabutyyliammonium-6- (2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyy-liamino7-2-/4-hydroksifenyyli7asetamido)penisillanaatti-kiteitä.

15 Esimerkki 39 A. Kalium-(6 o( ,8S)-6-pyrimidin-2-yyli)hydroksimetyy- li-1,1-dioksopenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 300 mg (0,79 mmoolia) ensiksi eluoitunutta allyyli-6-oi-(pyrimidin-2-yyli)hydroksi-20 metyyli-1,1-dioksopenisillanaattia (saatu esimerkissä 18) 4 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 30 mg tetrakis(tri-fenyylifosfiini)palladium(O):ta ja 30 mg trifenyylifos-fiinia. Seosta sekoitettiin typen suojaamana reagenssien solvatoimiseksi (5-10 minuuttia) ja lisättiin 1,57 ml 25 (0,79 mmoolia) kalium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaa tissa. 20 minuuttia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 53 mg keltaista kiinteätä ainetta. Suodosta käsiteltiin etyylieetterin 30 kanssa toisen erän, 152 mg, saostamiseksi; kokonaissaanto 69 %.

1H-NMR, 250 MHz, (DMSO-d6)ppm (delta): 1,33 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,95 (d tai d, J=2, J=6, 1H), 4,89 (d, J=2, 1H), 5,1 (d, J=6, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,48 35 (t, J=4, 1H), 8,84 (d, J=4, 2H).

li 9i 85376 B. Kalium-(6- οί,8R)-6-(pyrimidin-2-yyli)hydrok-simetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti Liuos, jossa oli 300 mg (0,79 mmoolia) toisena elu-oitunutta allyyli-6-o^-(pyrimidin-2-yyli)hydroksimetyy-5 li-1,1-dioksopenisillanaatti-isomeeria (saatu esimerkissä 18), muutettiin kaliumsuolakseen edellä esitetyllä menetelmällä, jolloin saatiin 236 mg (79 %) tuotetta. 1H-NMR, 250 Mhz, (DMSO-dg)ppm (delta): 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,60 (dd, J=2, J=8, 1H), 4,75 (d, 10 J=2, lii), 5,15 (d, J=8, 1H) , 7,47 (t, J=4, 1H) , 8,85 (d, J=4, 2H).

Esimerkki 40 A. Allyyli-(6- o( ,8S)-6-(pyrimidin-2-yyli)asetoksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 15 Liuokseen, jossa oli 785 mg (2,1 mmoolia) ensimmäi seksi eluoitunutta allyyli-6-o^-(pyrimidin-2-yyli)hydrok-simetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti-isomeeria (saatu esimerkissä 18) 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,45 ml (5,6 mmoolia) pyridiiniä ja 0,53 ml (5,6 mmoolia) etikka-20 happoanhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seos laimennettiin 30 ml :11a metyleenikloridia, uutettiin veden kanssa (7 x 60 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin 813 mg (92 %) otsi-25 kon yhdistettä.

XH-NMR(CDCl3)ppm(delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,45 (s, 3H), 4,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,2-5,6 (m, 2H), 5,7-6,3 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,85 (d, 1H).

30 B. Allyyli-(6 ,8R)-6-pyrimidin-2-yyli)asetoksi- metyyli-l,1-dioksopenisillanaatti

Asetyloimalla toisena eluoitunut allyyli-6-(pyri-midin-2-vyli)hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisiilanaatti-isomeeri (saatu esimerkissä 18) edellä mainitulla mene-35 telmällä, saatiin 88 %:n saannoin otsikon yhdistettä.

92 8 5376 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,50 (dd, J=l, J=3, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,8 (d, J=l, 1H) , 5,25-5,6 (m, 2H) , 5,7-6,3 (m, 1H) , 6,4 (d, J=8, III), 7,35 (t, J=6, 1H) , 8,8 (d, J=6, 1H) .

5 Esimerkki 41 Δ. Kalium-(6- o( ,8S)-6-(pyrimidin-2-yyli)asetoksi-metyy1i-1,1-dioksopenisillanaatti Liuoksen, jossa oli 789 mg (1,86 mmoolia) allyyli-(6-θ( ,8S)-6-(pyrimidin-2-yyli)asetoksimetyyli-1,1-diokso-10 penisillanaattia 4 mlrssa etyyliasetaattia, annettiin reagoida esimerkin 39 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 342 mg (43 %) haluttua kaliumsuolaa, joka puhdistet- M) tiin preparatiivista MPLC:tä käyttäen eluoimalla vesi/-asetonitriili-seoksella 9:1, jolloin saatiin 105 mg tuo-15 tetta (puhtaus 85 % HPLC-analyysin perusteella).

B. Kalium-(6-o( ,8R)-6- (pyrimidin-2-yyli) asetoksimetyyli-1 ,1-dioksopenisillanaatti Liuoksen, jossa oli 666 mg (1,57 mmoolia) allyyli-(6- 8R)-6-(pyrimidin-2-yyli)asetoksimetyyli-1,1-diokso- 20 penisillanaattia, annettiin reagoida samalla menetelmällä, jolloin saatiin 339 mg (51 %) raakaa tuotetta, joka puh- M) distettiin preparatiivista MPLC:tä käyttäen vesi/ase-tonitriiliseoksella 9:1, jolloin saatiin 162 mg puhdasta isomeeriä.

25 1H-NMR, 250 MHz, (DMSO-dgJppm (delta): 1,34 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,15 (dd, J=2, J=8, 1H) , 4,97 (d, J=2, 1H), 6,27 (d, J=8, 1H), 7,50 (t, J=5, 1H), 8,85 (d, J=5, 2H).

x^ MPLC on keskipaine-nestekromatograafinen menetelmä M ) HPLC on suurpaine-nestekromatograafinen menetelmä I: 93 85376

Esimerkki 42 Käyttämällä sopivaa esimerkissä 18 saatua lähtöainetta 6-R^CHOH-substituoitu-l,1-dioksopenisillanaat-tiesteriä, esimerkkien 20 tai 40 menetelmällä valmiste- 5 taan seuraavia asetaattiestereitä.

OCOCH. O O

i * * J \ I CH

R -CH 3 -1 Γ'0Η3 J—m— 10 CT 'COOCHjCHeCHj n 1H-NMR(CDCl^)Oom(delta): R C’6, Cg stereokemia Saanto-S -‘ ^ 3H)^ l^g3 15 C H-N/NCrf 6-°(,8S ja 100 3H) , 2,25 (s, 3H) , 4,51 5 3 6-o(,8R-seos (m, 2H) , 4,79 (m, 2K) , 5.43 (m, 2H) , 5,98 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 20 8,20 (m, 2H).

1.4 (s, 1,8H), 1,43 (s, N^S 60:40 69 1.2H), 1,56 (s, 1,2H), 6-°^/8S:n ja 1.62 (s, 1,8H) , 2,2 (s, 6-Of,8R:n seos 1,2Η) , 2,3 (s, 1,8H), 23 4,35 (m, 1H), 4,4 (s, 0.6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,78 (d, 0.6H), 4,8 (d, 0,4H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5.8-6.05 (m, 1H), 6,3 30 (m, 1H), 7r45 (d, 1K) , 8,82 (d, 1H), 9,25 (m, : 1H) .

94 85376

Esimerkki 42 (jatkoa) C6' C8 r13 stereokemia Saanto-%_ 1H-NMH (CPC12) ppm (delta) ; GO: 40 66 lf4 (s, 1,8H), 1,5 (s, [\ JJ^ 6- ,8S:n ja 1,2H) , 1,6 (s, 1, 8E) , 5 " 6- ,8R:n seos 1,65 (s, 1,2HJ, 2,2 (s, 1,2K), 2,26 (s, 1?3H), 4,23 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H), 4,4 (s, 0,6H) , 4 T45 (s, 014H) , 10 4,63 (m, 2H), 4^74 (d, 0,6K), 5,0 (d, 0,4K), 5,35 (m, 2H), 5,9 (n, 1H), 6,45 (m, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,75 (m, 1H).

95 85376

Esimerkki 43

Esimerkissä 25A ja 42 saadut 8-asetoksi-3-karbonyy-lioksiallyyli-esterit muutetaan esimerkin 54 menetelmällä alla olevan kaavan mukaiseksi kaliumsuolaksi,

OCOCH O O

13 ' J W f jj R -CH .S.

A-S NCCH

en 3

5 N

0 ''COOK

C6' C8 R13 stereokemia Saanto-% J-H-NMR (PO) cpm (delta) : 65:35 57 Puhdistettu: 1.45 (s, 3H) , ^,A 6-«,8S (raaka) 1>58 (s# 3H) ' lr25 (s, 6_°i'8R 21 1,05H) , 1,32 (s, 1 f 95K) , 10 (puhdistettu 4 25 (s# o 65h) 4 28 krcmatografi- ' 1 oimalla iso- (s, 0,3 5 K) , 4,37 (dd, meerien seos) 0i65H) f 4>45 (dd< 0,35H), 5.15 (d, 0,65‘ri), 5,2 (d, 0,35H), 6,25 (d, 0,65H), 15 6,35 (d, 0f35K), 7,73 (m, 1H) , 8,85 (m, 1H) , 9f15 (m, 1H) .

r-N. 6:1 64 1,44 (s, 3H) , 1,5 (s,

Il 6-o<,8S 1 ' 6-o<,3R 3H), 1\62 (s, 3H) , 2,2 20 6h3 is, 0,4H), 2,24 (s, 2,6H), 3,8 (s, 3H), 4,27 (s, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,45 (d, 0,15H), 6.5 (d, 0,3 5 H), 7,07 (s, 25 0, 15H) , 7,1 (d, 0,85H), 7.16 is, 0,15H) , 7,2 (d, 0,35H).

IR(XBr): 3409, 1786, 1740,1620 cm ~.

96 85 376

Esimerkki 43 (jatkoa) C6' C8 ^ ^2 Stereoin kemia Saanto-i ^H-NMR (DMSO-d,) όόιπ (delta 1 ; — -----O-** - — -— ^0;7 0 , 84 13 (s, 2,1H), 1,34 (s, L I 6-ol,bS (raaka) A<A 6- ck , 8R 43 £>ι9Η), 1,42 (s, 3H) , 2,13 9 kromatogra- 0,9η), 2,2 (s, 2,1H), fioinnin 3,66 (s, 0.7H), 3.7 (s, jälkeen 0,3H>, 4,1 (dd, 0,3H), 4,95 (d, 0 j 7H), 5,07 (d, 0,3H), 6,24 (d, 0,3H), 10 6,36 (d, 0,7H), 8 ?7 (s, 2H) , 8,8 (s, 0,7η) , 3,83 (s, 0,3H).

IR(K3r): 3463, 1731, 1746, 1623 cm'1.

15 ^Käytetty (C^g on mono-oktadekyylisilikaatti) kolonni.

97 8 5 376 m — s e ·· ** 1“^ , — tn

•h :(rt ra ^ · O

M H 4J OT - ^ □ H Π — 00

•H Sfl <u to I

(U e Ό *» P' 'S'

4J ,5 '— H — ~ S

en o) £ m ^ •H 4J % S' " Ή % . 0 CJ ~ » » - .c e F —· — —> tn >, S 3 O — n =: = —

1 C -H ^ (Ή rH .H

H S H i s g S £ .5 h £ £j —tn en a ni td «i· tn — ® * r. x S ia n O n I I in m CN —

Xj1 'J II = to - - - = 3 μΗ h Td1 h h· r- m E aj « pj

tO .h Γ3 -H

to tn M

-<h Q» tn tu tn o g * ö ·π 6 H (0 tn

2 <d ' rH CN V

rt ^ 2 C5 <*> H· Λ

td (U td mm o L

-Piji—I o 0 c £ tn o uou c d H· > o <2 V ^ ίο > rt ^ § / tn H C 3 O / Λί td :rd -H ςό

Ci td £ rH 0" .

m h r. to \ o ai >i a: —s <·! E d >-i — en a •H 3 ·Η Π3 flj * lH * - tn 3 h -u -u ό ·-».* tn w S>itn hh<« — mr: = ». —

'H /1—1 o m — h — —. S

-*-*·—* to V a -SO* Sr» S

ηηλ; ~ O — Hmco.— »minco tn ^ ^ £ *»##«· ai E I c. » * TT rH — Γ- O CO c 4-> ro ro . a —«tn 2 tn -n c « d ^ s — - «o....* d tu <d £>-t m m — eno—«tn—*ho

•hmo> Po h * in S 'r ». 33 — E ·· G

tn H (0 'jCJHlOHVOHCNHC

^Hto da ~ o rs g ottd^t ω cj *H-rOrt*o><.2

+-> E il — tn tn-—» tn — g V

--- ai h c ci — - — in 0 — co — .so tntjtd hs—.cn td 4J > οίζοοοο^ο-ιηο^ itua) i mmm—.rt.-i-rtCNin'0 00 id H 33 ~ 33 c w—

(U O H HH^TCN- t^mcOOCJ

+j e 3 rd _ . . Td m h § td h g

to C 3 (#> -H

tn td I o td dJ

tn c H ° h '§

td o to c ' oj O

H td rd x -m h o td „3 td <N to to rd . to e tn . - - -H H * X C \ \

:td U H // V

h cd o s *3 H g H m \. s

CD Ή H Ci S

Td tn O ^ W <U -m — to

CJ

98 85376 7g

' ' ' ' v * . O

—« *-f- «-» «m "x . GT CT ^ Γη

*« --- «M MM «M kH HM hM mm mT

Ρ"> Ή r—I ij m r—| ιΗ p^ 1-4 Γ—* ^ σ>

'*“·'' «.MM - M CO O

— C0OO«U10JW U1M»mU5 ~ ~ ® £ ^ m (M m o cm m trT oo .-t « ..

<l)u3.-ivacN-pcnr-4|x! rp σ\ — ^ Ό M M P' r i, ~ ^ — ·—i uo γμ <n .h uo σι ·—· <—i m cn ^ /-s m . m h · · ' -** ^ % s ^ ^ ^ \ % “'-rcrcr^t^crcr'-! O mm γπγΗι—< r—i n >—ti—n i—( § ^ o Qj i. Q C ^ v ^ ^ k v « ^ ^ ^ ra •Hci-S m"2| tn oi ·« (¾ e s® w w 7 m v 2 rj LH LH CN ιΠ CO <7ϊ VO Ή o o o ir inminoo m —t r> -p cn -p * H =: uo ~ - - -- c2 - ~ ~ Ή Ό | —I ·*Ρ Γ“· 00 r-t TT P' M rH η-ΙΤΓ'^

PS

I :(Ti c

rC -P -H O

I (Ö U) -H I no p -p oi co x cij £ > W (!) in J 3

•H rO -P rö fö ·· UI

I U) > UI :fl -P -P di 0 rt U) UI -P -> l~ P N d P (I) -H 1) Q)

c -P G x: -r-t (O C r-t -H

Ρ-ρο)>ιλ; -ρ·ρ ·· p --m (0 CD Φ P rH(0 Lii φ ro ai-ppj(0gi <u -g n U14-J-PS .¾ ufl o f y ή o ui -h uo o -0 p 3 <3 m σ a) o ui -p P) -P > CD ro -P LTi-r-l <3

Γ , H

---- I II

— o -p on Ομ,-οΕ

*P (0 MlkO^J-MLO- k M M m-M pM U

-p -p ui ·- - — ~ —. il) * n 5 « m -H — -P U0 ~ P — — lii — rH CO £! •H O I rp r-I pM.

X 'Ό CN '1—1 M OmVOmmi-O

Λ; '-’ VOh-mPOmm—M KO KO C mm p Ξ - CG “ UI C3 UI “ CG ~ 0 O. r-4 t—l LT) —' I—I — N H Ifl CN p s , cn § -lp G MMMTpMl^ “ΜΜΟ-ώ U) S, ^ H-M UI .— P- £ r~ — U] MM M g <0

01 C Ή ~ — S “> — «. O >» o o —· ,P

rH U co cn u-> co m cn i

rHQ CN rP KO O PM M

U M LO M M O ' T M CO -p II— UI “ U) .-m «* mm U) „ g m m PS ' p- ' X VO X ·— *p mm LO p« <-> S CN I rH I ~ - 2 00 M O p« no « cn * co ^ 1 -P ' ' 00 M CO M TP MM -ip MM m m

“ - s - e «.ui “ g: ·« s «.G

<-l ίΗΓΟ-Ρ'-',^ΜΜ N («1 in H P " G\° il yo cn 1/1

-: w S

U -P CO

tn in ^

‘ *H *H *H

'G X 'O -H

: . - il „

: β (\ ,f K JJ äls «(?f l-S

λΛ_ί/ d«'O \^* β S

99 8 5 376 w * %. ·

—* ^ * 00 rH

S ~ ^ I

n rH S rH g H o --» en cn » n m ra *— - cn r» cn u -- t— vo

rH VO VO r—1 rH

<U Ί1 h n

rH ^3* O

S ..oo s_i Cl » » » · r» O ZJ 1-1

O ! n n γη h S

c o<rj I -H

I G8l *“ ' - * (ö I

5 — H cn cn cn cn e £ ^ Z Q; »- »^ »_ »^ 5 υ te ^ 2 w o* e cc n m w 2 o\ 5 il n n oo ·*τ >ΰ .h g il — VO »· ^ ·» ·· e VO d

I—I ΌI i—I <N LH Γ- H tH HH

rH C

Ci H

*r o

3° 00 CM

0

-U

—»' e (C Π3 , O ra

m m I

-P

rO

•n

” I I

h· -— » e ld co r-i

*3" O » ID * .—- n · » VO tt » *5" CN

jj en ~ ε B - ·>* h cn - *> ε «- ·» •h h '— n· — (N E c— I — «y m — r- cv

M O — S i I

.X T3 H· » (N » ” CJ Π * O (Ί · (N

P ^ VO —. 00 E O -» 2 VO CN O —» H

QJ E •»B*·— «.BgO ~ z » b ·.

ε -h — rHn^r vor-ip.,00 h n en vo h en

•H rH CJ I VO ' 03 VO I

{/) >, -—'1 » » VO *T » ». P rH «««.VO » » a i >i ^ —. en vo ~ tn ^ in o ai r> •rH ·Η 2 w v in 5 - ij > 3 3 «. — 3 .-; CJ n ·<3· i iH on <n n cn trjQ'^'S'vovocNcv CJ «.Ν'»η»η·Γ-~ » in » » n » · il ' cn » r—* »»en r· —- (—i en ·»» p *» r. ^ __.

ci — cn 3 in ^ r> 3

n S rH rH * CN rH

-.. KB cn» »· in » o cv » co »co i in ^-» » .—. vo —» - en ή -—» r'- » —» n » — ·» 3 tn b ·» 3 cn r~ — B — ε B » £ <h rioiw(\iinH>'ri <h n *y — cn —- ’ - ' . ύΡ

5 m CO

C O' d W e : : oo P '—i i cn h h e cn \ r, / S .* "8 0) n /^B ~-=\ W SSAf, 100 85376 ^ » K K *> S 3 eT K K K —

00 iH rH £2 CO rH r—I K

ϋ -N

'* V S ^ k ^ k — tn tn tn m w tn τ3 * (3---03 — —- ·—- tn -P Γ" »—

rH 00 LO CO r-4 CM Ν' (N

(I) 'f (N H lO CO O Ν' Ό *· · ·“ k k k ^ ' ' »N N Γ* r-I N Γ~~· k ε . r- P ~ _k k k k

o ^ 5 Ξ Ξ Θ KKK — K

- O . ^ 'N >5 ro ro r-ι κ ή M OKj — ~ 3 Q g - - * ,3 ,,, , H « qJ ^ — S K IB t» k Ό «Sm Qa — — — jn —

^ ^ ™ £ £ g ^ Ό (N CN

n i '.Λ V “lk “,. >« int-Lnrvjr- ^ ΌΙ -i cn m H H n ΙΛ ^ ^

K

:id

-P

en

3d -H

M oo :<fl p 0« S Ό p Kd !lfl , <U > :id (0

O C CJ -P

M -H <d -P -P

e W Γ-l e (U

„ a λ; -i -h e

iti rd (0 3 *rl -H

o ω ·**·**

-P

id - ·· | — I—I k O) -r m k m , ^ o · m* ~j< -U 'i) — Ξ K ·» — . kk—, kkk r-i '-'«r'— cn ιο k ,—i in n· K r·* g — Ό H V I rN t '—' <N k *— JC *-

ή o ~ o » o s k in »H

S o— cogco k ΰ in — * in in

’7] Ξ · K · — ». in vo K H k O k O

,-j ^ — r^ m n in — m k ro 'k- — k g k μ > Ca I Ό OrH K Ό *- 00 .¾ k_ — k k o n » tN co kCNtNi

y, ro—. 1/1 HJ . — rOr-1 kinr~ (Ti CN

-j . r-1 k w ►· m k *· .— '—* k k k k ,—.

_» U ro Ν' i i-1 i" K n1 g in n- K

O n n ,, ro m | 1—1

0 -VO-CNkkfg 00 k O

il -- tn·»— »»tn— e » k — m .kk £ ro k m —· K □ inroK »Kr-g 'N S r-t r-l g» — rl in H - «siOk »nig * i I Ν’ — ~ —k vo -14-1 m . , ro k __ ro —k

K ·. K en k *“£c » K en * in K »K

<-l rl O - (N in - H HO-l/)-(NhH

SP

0 N· ^ ϊ z >, ä

e -r-ι tN

id 'N

id :0 I

A

en z v_/

i!Tu M

— ro

K

u 101 85376

Esimerkki 45

Kalium-6-(imidatsol-2-yyli)hydroksimetyyli-1,1- dioksopenisillanaatti

Seosta, jossa oli 141 mg (0,38 mmoolia) allyyli-6-5 (imidatsol-2-yyli)-hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisilla- naattia ./esimerkissä 18 saatua isomeerien seosta7, 12 mg tetrakis (trifenyylifosfiini)palladium(0):ta, 12 mg tri-fenyylifosfiinia, 0,76 ml (0,38 mmoolia) kalium-2-etyyli-heksanoaattia ja 2 ml etyyliasetaattia, sekoitettiin typen 1Q suojaamana tunnin ajan. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 143 mg (100 %) keltaista kiinteätä ainetta, jonka todettiin sisältävän suurpaine-nestekeromatograafisen analyysin perusteella kahta isomeeriä. Infrapuna (KBr): 3382, 1780, 1728 ja 1615 cm 25 Esimerkki 46 A. Bentsyyli-6-(2-tiatsolyyli)hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti

Liuoksen, jossa oli 17,79 g (44 mmoolia) bentsyyli-6-^-bromi-1,1-dioksopenisillanaattia 250 ml:ssa kuivaa 20 tetrahydrofuraania, annettiin reagoida ekvimoolimäärän kanssa metyylimagnesiumbromidia -78°C:ssa, sitten yhden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin ekvimoolimäärä tiatsoli-2-karboksialdehydiä ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin ekvimoolimäärä etikkahappoa, 25 ja viiden minuutin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 500 ml:aan vettä. Uuttamalla etyyliasetaatilla, pesemällä uutteet vedellä, kuivaamalla (MgS04)ja haihduttamalla liuotin pois vakuumissa, saatiin 16,93 g (89 %) raakaa tuotetta, jonka TLC:ssä näkyi kaksi täplää. Raaka tuote puh-30 distettiin silikageelikolonnissa kromatografioimalla, elu-oimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 96:4, jolloin saatiin 4,72 g polaarisempaa isomeeriä, 2,98 g polaaritto-mampaa isomeeriä ja 0,5 g isomeerien seostaj (kokonaissaanto 43 %). Polaarisempi isomeeri: 1H-NMR(CDCl3)ppm 35 (delta): 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,3 (dd, 1H), 4,45 102 8 5 3 76 (s, 1H), 4,65 (bs, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,75 (d, lH).

Polaarittomampi isomeeri: 1H-NMR(CDCl^)ppm (delta): 1.2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,1 5 (m, 2H) , 5,55 (d, 1H) , 7,2 (m, 6H) , 7,6 (d, lii).

B. Difenyylimetyyli-6-(2-tiatsolyyli)hydroksimetyy-li-1,1-dioksopenisillanaatti Toistamalla edellä esitetty menettely difenyylimetyyli-6- 06 -bromi-1,1-dioksopenisillanaatin kanssa 20-10 millimolaarisin määrin ja puhdistamalla kromatografioimal-la silikageelillä eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1, saatiin 2,464 g polaarittomampaa (LP) isomeeriä ja 3,029 g polaarisempaa (MP) isomeeriä.

Polaarisempi isomeeri: ^H-NMR(CDCl^)ppm (delta): 15 1,06 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,76 (d, lii), 5,45 (d, 1H) , 6,82 (s, lii), 7,05-7,3 (m, UH), 7,56 (d, lii).

Polaarittomampi isomeeri: ^H-NMR(CDCl^)ppm (delta): 1.2 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,35 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 20 4,83 (d, 1H) , 5,65 (dd, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,2,7,4 (m, UH) , 7,75 (d, 1H).

103 85376 ^ 3 % I.

·· ^ (N ^ (N O

' I d iH * --- * * ;(TJ -rH -P w1 Ui = •H UI rH * — UO '-r Ό (U d) U3 »» •h Ό ^ m h in 1 ‘ ^ m i nj ro

Ti™ G'Tfc.TS"^·» >i -H Cj ^ n s n ^ -C M 2( r-ί ^ CO) —I - d 4-> n» » „ _ „

O Ui i—( to -«* “ cC

Cl,<1) U = SS .H rH rH

a, i a m ^ d -H cj » . . .

-C 4-) —·' J) - *3 ^ 75 p es j_i — ui — -—a· ro d S —' ro fO z in un m m > C l m uo in o co r- (0(0 SS ^ »*-»·<· Γ0 ·—* rH ιΗ i-H r3* rr CO Γ-- 4-J i—I ·

tn -H :r0 d tn -M

k* *rH *H

e a) m rco

H (U 4J -d U

<0 a Ui 1 m ~ 4-1 O -H /*; r-1 — tn Ό *3 O r-t w * M JO _ _ 5 ω ω .2 ° * =r=r g äs 2 7 2 υ\ V ^ S m £ Λ £ V_^ ° ‘ ό n / r-l d °". ,/ o 3 3 ° \ ^ I" a -P <U \--. 2 O -n a ή tn ~ ^ u d o _-o •H J£ o e — Λί 4-> -h .:1

λ; d -h -h _ <J

P 4-1 4-1 4-1 , Λ- dj tn ω 4-i V-.

6 -h^gj o. Π ^

•h d d 4-i υ | -H

ui λ; tn tn f», .-t w 3 J, -h ^ £

^ S 5 « Π rH

^ O ^ r-4 o '—i tn d fr tn

CJ CJ > ^ 4J

CO Ό d Ή r—i :d Tl CS « rH |

I I—I (M

C \e> :d d ε S> d i~-t d d oi d 4-1 4-1 λ; d ai d e d ui a) d e - - - > :d H.—I <0 a ή o οι e .

Ui Ti d d ui tu tn d <c +3 -h :d O es H Ui T5

rH d VO d .C

i—i d o - E a1

:g > (N -S S M

S -h nj Λί tn ,v :d a e — P -h o —

:--: 4-> o -h n S h H

. .: >i h 2 ui i—i .n o :d d di us 0) O I g « m ε CJ " ?<oo -*-1 85376 104

> ID

- — — OO

^ 3 Ί1 « — ' v ' E en s r* ~ cn ό in . on — » m ‘ Ä r\ O -—* ** = <n r> £ o e ~ — <—> m n I · ^ * on 2 e <o * m ·*τ ih «— n3 *· tn ^ h -u *. g» »» .. .. — ro a)'— o r-ι j-» — ^j· vo r~ ·—i > — -— og ,, ϋ ^ -to m e tj *3· - * » * ’m in ia tn <a ^ £ ~ — S S w C H H H ^ Q-f-HTrr—m ^ OJ my) - - * m r- -—H *» * *»*.*» ["*·* ^ ^ ^ Λ n —« — E Ή tn *» - E E E - *· -1 ΕΕ'-'^''-r^ C r-l e-1 ^

Umn 01 --—EE

Q o cn m * £ (Noao^rr-i U « > ίο o m « ’a — tn en - — — e tr

o' — '-rrinorH d tntntnSOE

g i * & ~ ~ ~ .5 ^ ;q

S m m io « * S

o* r" m ^ S *r ia 'τ o σι * — ·» — - E E E g »- — — — Ή (H i—li—i —ti—i *— i—ti—irrinio—' to oo •d U j _ ^ ^ S d ' en E en + e O (—i CJ (0 P X3 , JJ-g en λ; 1 * o

d R

oo o = a o = u _/ -1,0 o Γ=\

r~ E m m 2 E

^ = E \\ // (N OI '-

^ a U

u

Q -H

‘S > 3 £

'“i -H

on o i—( •—i tn >i

* £ S -H

5 O-i en >i -P -P >1

| flJ «-H

(N -H O

V i3 ΟΝ Π3

•(H P I

ON

tO

-P L

S ίο _ 2 (ΗΛΕ 0 Ή E ci \0 nj ^-s

'e e ό S

* C O -p 12 ~ _ -h -P tn _ h r; -p h — e ro -p o ρ ή p O ·3*ι tn o pqj ™ £ £ r! , 3" S 51 > li ΐ%

φ O S JO tfl S OH

u _ a-H 2 Ä-C-STe 105 8 5 3 76 v *k CT c ^ ^ h ' « tn rs Ξ Ξ Ξ » “ —« — Π 04"— ·· m en r-ι —. ,η «. :r m r-i *. «.

~ E r-ι £ m

03 * «. -* CN « ^-' * * "-* I CN

u E tn ui E - E tn m > r-t —' -— r— r— cj E ^ ·* rS 0(NrH—r-|t£3 CD (N >T UI » · w tn ra to i to (nloi .—.

£ > <* ·* 0*\ · CO *· * ·* CO -- ΞΞ ΞΞ

Cl* rH rH 1/1 ** r*· rH rH ·» -—««. rH r—( z* in *r s ^-*1 * ** ·* V -·*».·> CN * * m ·. s ** -—. *. ό ^ O nrnrH^fH^rH^rnrn^: £ C «H «H »H ^ Γ- r>

CJ k ·. s «» «.*.·>. «. rr O

^ £ UI £ - Ό ** 'Τί Ό £ ίΛ #-► 2 r^mo cn in r^ co ro i i rovor-r^iHtor-^fHrooc^^

rH rHrHCN^rmLDVOI^iHrHCNiniHrH

ro CO -H - <*> T* cP

•h CJ *H cj t E 0} Q,<N 2 o3 03 (d E (N d ^ V r-i H m T-s ^ rs θ'-j Q s Q 9 .H 5 S-3 “Is O 3 "o ω O fl SSjn m '— m m n m

-O

(0 ^ o = y

^ G

^ C3 (N

« rn il § m φ ε

•H

tf> -H

U Ή & rn 3?

-* O

K «3 : m

•H

- - -U

; cn

•H

»H

£

• * <"3 rH

: * a 106 85376 m I—I v m ·* «* Ό » m w Tr m oo m » * r~- »»00*23

·· ·» -» -*r ·» -~> CM

a 22 m a io a ίο n h I n ^ c"\ » U » --* » t3 I—I * » ^~> a * a .— * 'Π 0 uieanjini-taS'-' Ό " - N ri »> OJ w -r * in £ voin » * ιο ό » r* h C. ·"*·»£ — T3W ·* ..

CLj rH'T'-'·—1 ι-l w ^ n> CO

--M I I

m · m1 n (N * ιο cm m * 1—1 '-- %*-*»—. W — * ,—..

CJ S'iinffls^inha

Cm I 00 rH

U * »cm * . * es uiaar'-waaa'u ^ ' ' »H r-{ ' »H r-S »H *—' r , « 1 ·. ·» ^-». co ^ ^ co ~ Cfl Ό Ό ·* *“H iH rH fH 1* ρ-> Ή >. e* 43 a 4-1 U) Η Ή <3 00 ^ !h -» S-l m u tft 3 .4 a to 6 » ni a ns 23 (3 Ή £ -¾ ä 8J 8, 0) rg I b-s λ: cn a 4-1 (3 •ro

^ CO

^ 0:u ^ ä m -2 νΰ 5 υ τ> 01

G

•H

t/] -H

H n Τ'

^ S

OS -H1 0 J3 : ra Ή 4-1

CM

CM

0 ': «J a10 es -\a u 107 8 5376

Esimerkki 48 A. (6-c^',8R)-6- (tiatsol-2-yyli) propionyylioksi-metyyli-1,1-dioksopenisillaanihappo Seos, jossa oli 1,89 g 10-prosenttista palladium/-5 hiili-katalyyttiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraanin(THF) ja veden seosta (til.suhde 9:7), kyllästettiin vedyllä ja lisättiin liuos, jossa oli 689 mg (1,4 mmoolia) bentsyy-li-(6-0^,8R)-6-tiatsol-2-yyli)propionyylioksimetyyli-1,1-dioksoponisillanaattia 13 ml:ssa THF:a ja 7 ml vettä. Saa-10 tua seosta hydrattiin 3 baarin paineessa 20 minuuttia, sitten katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml) ja uutteet kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin 330 mg keltaista kiinteätä ainetta.

15 B- (6“ ,8R)-6-(tiatsol-2-yyli)bentsoyylioksimetyy- li-1,1-dioksopenisillaanihappo Otsikon yhdistettä saatiin edellä esitetyllä menetelmällä vastaavasta bentsyyliesteristä 57 %:n saannoin. 1H-NMR(D20)ppm (delta): 1,38 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,25 20 (s, 1H), 4,44 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,4 (t, 7H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).

Infrapuna (KBr): 3473, 1782, 1729, 1622 cm Esimerkki 49 25 A. (6¢^,8S)-6-(tiatsol-2-yyli)etoksikarbonyyli- oksimetyyli-1,1-dioksopenisillaanihappo Liuokseen, jossa oli 557 mg (0,954 mmoolia) di-fenyylimetyyli-,8S)-6-(tiatsol-2-yyli)etoksikarbo-nyylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia 5 mlrssa mety-30 leenikloridia, lisättiin 0,62 ml (5,72 mmoolia) anisolia.

Seos jäähdytettiin -5°C:seen ja 15 minuutin kuluessa lisättiin hitaasti seos, jossa oli 382 mg (2,86 mmoolia) kuivaa aluminiumkloridia ja 2 ml nitrometaania. Reaktio-seos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, lisättiin 35 vettä ja pH säädettiin arvoon 7,5. Vesikerros erotettiin, tehtiin happameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin etyyliasetaa- 108 85 376 tiliä. Haihduttamalla liuotin pois jäljelle jäi lasimaista ainetta, joka liuotettiin etyylieetteriin, suodatettiin ja suodokseen lisättiin saostamista varten heksaania. Kiinteän aineen talteen saamiseksi suoritetun suodatuksen 5 ja kuivauksen jälkeen saatiin 211 mg (53 %) tuotetta. 1H-NMR 300 MHz, (CDCl-j) ppm (delta): 1,40 (t, 3H) , 1,53 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,28-4,42 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,93 (d, 1H). Infrapuna (KBr): 3443, 1797, 1754 cm 10 B. Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä esi merkissä 62 saadun difenyylimetyyliesteri-lähtöyhdisteen (6-,8R)-isomeeriä saadaan vastaavaa 6-(tiatsol-2-yyli)-etoksikarbonyylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillaanihapon (6-t^,8R)-isomeeriä.

15 1H-NMR, 300 MHz, (CDCl-j) ppm (delta): 1,34 (t, 3H) , 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). Infrapuna (KBr): 3418, 1803, 1750 cm 109 85376 ^ ** ° 2 ; « öö ^ g c ^ * w Λ 111 ^ ο < 'Τ*' 0 '—’ ~ ^ ^ +J C3 3 0 γη m γμ ι η ε ο κο *» ρ·* 'Η Ό · LO m. ·.

w w ή ε ω ε ' ~ α - —

• 0 3 LO

Η » ΞΞ »—» ^ r» *>-> O ro ,-( σι

0 <Ν - I

-υ Q - 0 - Γ" m —· w «n ό ».

0 3 '— ' co

* S

ή 3 νο ιλ in * >ι I ττ ro ο ^-.

>ί 3 ·"·*·· 3 i—( r—t *3* 0* 04 r—( 0 0 3

p ro ro O

4J 3 3 0 o fö u o y U0 0 \ / in y-v M r* O./” ΐ ^ · O" v

0 :0 0 \__. <0 . CO

£ M -n äh -H U —« —* * “ o δ 0 ”+ 5 l/I -H I—I V r—( y λ: o o -n U 3 _ 0 ro 0 CO 2 ❖-v m o r- r- ή <c v\ 0) X! ε y es 3 'o -p o 'H3 o-u u CO ,*

0 -H ^ V

φ ^ " <0 _, rO M Hv;

0 K

> m Ή Ή

Ch > o m 0 0 • * 0 e °--y

S W « 2 Z

c c \Li/ Ή Π3 ra - .-. :0 '3 - - - +J 0 " ' rC 0 . ‘ . :0 0 »—1 :0

:0 rH -H

f-1 c—| r-H

• r—i :nj -:··: λ E jb1 ε ή ^ : . :0 0 en "- - · +J -ρ li +J 0 ro 3 j"*1 ^ ιΗ Tj -:-: g 2 es Τ x ε rs *1 no 85376 * »CO » »CT»

* » » ·—« · IN *3· »»λ» 03 rH

-»--»-» E ~ Γ- ~ = -* CT» rH

^ s s iH s; co ro ro ro >h in ro ro i—i r-t n ΰ * *· » » »

Ή » » » » » ro » » ^ » » O CO

a) nro tn ro »- g r»· oo tj g u ό m r~- r—» Ό ' '— — r~ r» ' —* — ·*}< cn r» ''Z ro r» <-t tn ro i-o S to m ro σ» tn ro octicnct» ro C- M ·*Τ Γ» ·- 00 » cn to «h m «. »

Cj ·_ *» — *3· *. o ^ r «. » oo m -—· H H Ο Γ"» P» r—I (N »T »O Ό1 *1· to » .. <n .. ro r-~ Ί3 » » » -— »_. ΓΟ »»»».^ΓΟι—( LO ro ro rH »H >2 CN ·ΟΓΟΗΗΝ^ I/1C1

«H ** O rH rH CO rH

Q » » » ό * ro ^ * » · * - > »i ί» r» i

TJingOTJcfnSOtntnoaS^fn^S

s ^0»-»-r~»~»^ ^^o S rorotnroog r»-r—ιρ»τταο<·οο*^ r» σ»

I i-HrOVOlNin^lJ^iNrH^COCTtOOHHlO.-lrH

“ ·- •“''•c o· to ·-·»·.»« »-c^rCTiO

u ^r-iiNrrOMro<-iiHr-4rO'3'r~-Hnr^(_» ro

O

a:

-U

ro -ΓΛ

O

LO

•H fO CO

M 'p ^ — c.® p. «-» c.\3 * Öro wo)j Krt

Ή r-l ^ C0> C ^ (N

o ο ή ro a s -a & 0 u a 'δ £ UI CO Λί g ro

CO

o = y

: O

00 04 - - - rH *<—* PS jp

G

•H

rH

£

. - rH

O

in ... .p . ro m -<-i

rH 4J

..... (g I

- - IN

ill 85376

Esimerkki 51 A. Allyyli-6-bromi-6-(2-tiatsolyyli)hydroksimetyy-li-1,1-dioksopenisillanaatti

Liuos, jossa oli 8,84 g (20 mmoolia) allyyli-6,6-5 dibromi-1,1-dioksopenisillanaattia 100 mlrssa kuivaa tet-rahydrofuraania jäähdytettiin -78°C:seen, lisättiin 7,02 ml (20 mmoolia) metyylimagnesiumbromidia ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. -78°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 2,26 g (20 mmoolia) tiatsoli-2-karboksialdehydiä 10 mlrssa samaa 10 liuotinta ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Lisättiin etikkahappoa (1,2 ml), seos kaadettiinreteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (^28()4) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 8,5 g raakaa tuo-15 tetta lasimaisena aineena. Raaka lasimainen aine puhdistettiin kromatografroimalla silikageelikolonnissa eluoimal-la kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 89:11, jolloin saatiin 6,2 g (72 %) puhdasta tuotetta, jonka todettiin olevan yhtä isomeeriä.

20 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,4 (s, 311), 1,6 (s, 311) , 4,0 (bs, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 5,3 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,1-6,3 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).

B. Bentsyyli-6-bromi-6-(2-tiatsolyyli)hydroksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 25 Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä allyyli- esterin asemesta bentsyyli-6,6-dibromi-l,1-dioksopenisillanaattia saatiin otsikon yhdistettä oranssinvärisenä vaahtona kvantitatiivisin saannoin.

1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,32 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3Q 4,5 (s, 2H), 5,2-5,8 (m, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 7,8 (d, 1H).

112 85376

Esimerkki 51 (jatkoa) C. Osan A menetelmällä valmistettiin samalla tavalla seuraavia yhdisteitä.

°H 00

13 ’ CH

R -CHx/ 3 ^COOR3 5 Ra R13 Saanto-% 1H-NMR (CDC1Q ppm (delta) : bentsyyli 100 1,25 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , kelt. 4 5 (Sf lH) , 5 02 (s, 2H) , vaali toa ' 5|43 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 7,32 (m, 7H), 8,00 (m, 2H).

CH-

» J

10 bentsyyli ^/| 88 lj4 (2s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , νΝ·^\ kelt. 4 0 (s, 1H) , 4.9 (2, 1H) , kiinteää ainetta 5,18 (m, 2H), 5 , 5 — o , 8 (m/ 2H), 7,5 (s, 5H), 3,0 ja 8,5 (2s, 1H).

15 bentsyyli O 100 V5 <s' 3>» ' V3 <*" ™ , 4,45 (s, 0,75H), 4,52 (s, 0,25H), 5,1-5,4 (m, 4H), 7,3 (s, 5H), 8,6 (m, 2H), 9,0 (m, 1H) .

allyyli 20 S_^N 38 1,38 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 4,38-4,73 (m, 3H), 5,0-6,0 (m, 5H) , 7,10 (s, 1H) 8,51 (s, 1H).

113 85376

Esimerkki 52 A. Asyloimalla aikaisemmassa esimerkissä saatuja yhdisteitä esimerkin 42 tai 47 menetelmällä saatiin samalla tavalla seuraavia yhdisteitä:

OR18 0 O

R13-CH / Λ' /CH3 5 n TCH3

Oy ^CCCR3 A. jossa Ra on allyyli ja R10 on CII^CO: R13 Saanto-% 1H-NMR(CDCl^)oem(delta): 2-tiatsolyyli lf^ (s, 3H), 1/·6 (S/ 3H), värittömiä 2.25 (s, 3H> , 4,45 (s, kitei tä ' 10 1H) , 4,65 (m, 2K) , 5,4 (s, 1H), 5,2-6,3 (m, 3H), 6.7 (s, 1K), 7,4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H).

13C-NMR(CCCl^)oom(delta): 15 18,4, 19,8, 20,4, 60,7, 63,1, 64,4, 66,5, 66,9, 73,3, 120,3, 120,4, 130,,6, 143,6, 163,7, 165,5 166,2, 168/6.

20 59 1,40 (s, 3K) , 1,60 (s,

S N

V / (+21 % isomeeri- 3H) , 2?25 (s, 3H) , 4,48- k tuotetta) 4,70 3HK 5f2_6j2 5H) , 6,92 (s, 1K) , 8,33 (s, 1H) .

Esimerkki 52 (jatkoa) 114 85 376 18 B. jossa Ra on bentsyyli ja R on CH3CO: R13 Saanto-% 1H-NMR (CDCl^ )'pcm (delta) : 2-tiatsolyyli 100 lasimaista 1,25 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , _ ainetta, iso- _ n„. . , 5 teerien 9:1 4>50 (s' °-9H)' 4>5= (s’ 0 j1H), 5,2 (m, 2H), 5,40 (s, 0t9H), 5 T 5 7 (s, 0,1H), 6,42 (s, 0,1H), 6,60 (s, 0,9H), 7,3 (m, 6H), 7,75 10 (d, 1H).

100 i,3 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , kellan- 212 5 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), vaahtoa 5>02 < = ’ 2H) ' = f52 <s' la> ' 6.3 (s, 1H), 7,3 (m, 7H), 15 7,9 (m, 2H).

ch3 N :Λ 19 1,25 (s, 3K) , 1,5 (s, 3E) , 2,19 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4.4 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 20 7,35 (s, SH), 7,73 (s, 1K).

Ö90 1,25 (s, 2,25H), 1,35 (s, . 3,1 . 0.75H), 1,4 (sr 2,25K), seos 1j 4 2 (s, 0,75H), 2,2 (s, 2,25H) , 2,3 (s, 0,75H) , 25 4,45 (s, 0,75H), 4.55 (s, : 0,25H) , 5,1-5,3 (m, 2H) , 5,3 - - (Sf 0,75H), 5,6 (s, 0,2wH), 6,25 (s, 0?25H), 6,4 (s, 0,75H) , 7,3 (m, 5H) , 3,67 30 (π, 2H) , 9.67 (s, 1H) .

115 85376

Esimerkki 52 (jatkoa) C. Vaihtoehtoisesti edellä esitetyn kaavan mukaisia yhdisteitä valmistetaan suorittamalla esimerkin 51 menetelmä asyloimalla reaktioseos ennen tuotteen eristämistä seuraavalla yleisellä menetelmällä: 5 Liuokseen, jossa oli 1,0 ekvivalenttia 6,6-di- bromipenisillanaatti-esteriä tetrahydrofuraanissa -78°C: ssa lisättiin 1,3 ekvivalenttia metyylimagnesiumbromidia liuotettuna samaan liuottimeen ja seosta sekoitettiin 5-10 minuuttia. -78°C - -68°C:ssa lisättiin sopivaa aldehydiä 13 10 (R CHO) 1,3 ekvivalenttia samassa liuottimessa ja reaktio-seosta sekoitettiin 30-60 minuuttia. Sitten lisättiin 1,3 ekvivalenttia asetyylikloridia, sekoittamista -78°C:ssa jatkettiin 10 minuuttia ja sitten tuote eristettiin kaatamalla jää/vesi-seokseen, uuttamalla etyyliasetaatilla, kui-15 vaarnalla ia haihduttamalla liuotin pois vakuumissa, jossa on ci-ΐ CO: K13 Saanto-% ^H-NMR (CSCl^ ) pm (delta ^ :

2 0 .. J

kentsyyli C6^5 100 vaaleankeltaista vaahtoa allyyli ^35 (s, 3H) , 1,56 (s, \_/ keltaista 3H) , 2,22 (s, 3H) , 4.42 25 °ljya (s, 1H), 4,60-4,74 (m, 2H), 5,24-5,42 (m, 3H), 5,79-5f 96 (m, 1H), 6,52 (s, lH), 7,32-7,34 (d, 1H), 8,70-8,74 (d. lH).

: : Infrapunainen: 1810, 3 U _Ί 1760 cm .

116 8 5376

Esimerkki 52 (jatkoa)

Ra R13 Saanto-ΐ 1H-NMR(CDCl^)cpm(delta); allyyli /S'\/ 59 !>42 ^s' 3H) ' 1,62 ^s' \\ // keltaista 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,48 >—-M öljyä 3 / (s, 3H), 4,5 Cs, In), CH3 4,6-4,8 (m, 2K), 5,28- 5,47 (m, 2H), 5,82-6,0 (m, 1H), 6,3 (s, 1K), 6,97 (s, 1H),

Infrapunain. 1810, 1760, 1730 cm'1.

N"' S 59 1,6 (s, 3H) , 1,3 (s, bentsyyli \_/ ^ 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,3 CH3 CH3 (s, 6H), 4,4 (5, 1H), 15 5,2 (d, 2H), 5,3 (s, 1K), 6,4 (s, 1H), 7,3 (s, 5H).

CH3 22 1,22 (s, 3H), 1,5 (s, bentsyyli ^ 3H) , 2>18 (s, 3K) , 2>i2 20 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,16-5,36 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,4 (s, 5H).

Esimerkki 52 (jatkoa) 117 85376

Ra R13 _ 1H-NMR(CDC1,)ppm(delta); bentsyyli n^S 44 1,26 (.s, 3H) , lr5 {s, W kaltaista 3η), 2,2 (s, 3H) , 2r4 _ ' vaahtoa 5 CH3 (s, 3H), 4,4 (s, 1H) , 5,16 (d, 2H); 5,3 (s, 1H) , 6,6 (s, 1H), 6,3 (s, 1H) , 7,3 (s, 5H) .

N 36 1,40 (s, 3H) , 1,60 (s, ^ allvyli ® \ tt vaahtoa ^H) ' 2,27 (s, 3H) , CK3 2,65 (s, 3H), 4,20-4,3 (m, 3H), 5,1-6,2 (m, 4H)- 6,41 (s, 1H).

Inf rapunain. 1313, 15 1760 cm-1.

Esimerkki 53 Λ. Bentsyyli-6-<3 -(tiatsol-2-yy1i)asetoksimetyyli-1,l-dioksopenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 74,6 g (134 mmoolia) bentsyyli-20 6-bromi-6-(tiatsol-2-yyli)asetoksimetyyli-1,1-dioksopeni-sillanaattia 850 ml:ssa bentseeniä lisättiin 43,99 g (151,2 mmoolia) tri-n-butvylitinahydridiä. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 5,5 tuntia ja annettiin olla paikoillaan yön ajan. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös 25 liuotettiin heksaaniin ja uutettiin asetonitriilin kanssa (2 x 250 ml). Asetonitriili-kerros haihdutettiin kuiviin, jäännös lietettiin etyylieetteriin, suodatettiin ja suo-datinkakku pestiin eetterillä, jolloin saatiin 33,23 g värittömiä kiteitä. Toiset 2,8 g saatiin haihduttamalla suo-30 dos kuiviin. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja lisättiin 10 9 tri-n-butyylitinahydridiä. Seosta kiehutettiin tunnin ajan ja jatkokäsiteltiin kuten ensimmäistä erää; saanto yhteensä 56,3 Z.

118 8 5376

Edellä saatu ensimmäinen erä puhdistettiin kroma-tografroimalla silikageelikolonnissa eluoimalla kloro-formi/etyyliasetaattiseoksella 9:1. Tuotefraktiot haihdutettiin kuiviin, lietettiin etyylieetteri/etyyliasetaatti-5 seokseen 4:1, suodatettiin, pestiin eetterillä, jolloin saatiin 22,6 g valkeata kiinteätä ainetta.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,25 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,1 (s, 311) , 4,53 (s, 1H), 4,80 (d, 1H) , 5,2 (dd, 1H) , 5,22 (q, 211), 6,75 (d, 1K) , 7,35 (s, 5H) , 7,4 (d, lii), 7,8 (d,lH).

10 13C-NMR(CDCl3)ppm (delta) :17,7, 19,9, 20,5, 54,5, 63,06, 63.6, 63,8, 64,5, 68,1, 121,8, 128,8, 128,9, 134,3, 142,6, 164.6, 166,5, 169,2, 170,5.

B. Seuraavia yhdisteitä saatiin samalla tavalla de-bromaamalla muita esimerkissä 52 saatuja yhdisteitä.

15

Esimerkki 53 (jatkoa) 119 8 5 3 7 6 5 OCOCH-. 0 0 R13-iHv X/CH3 —I TCH3 0* 1 ////J,C00Ra 10 Ra R13 Saanto-% 1h-NMR (CDCl^) oom (delta) : i^rv bentsyyli 39 1.3 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,79 (d, 1H) , 5,2 (m, 3H) , 15 6,79 (d, 1H), 7,32 (π, 7H), 7.9 (m, 2H). ch3 'uentsyyli N—N 72 1,29 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 20 4,5 (s, 1H) , 4,73 (d, 1H) , 4,87 (dd, 1H), 5,25 (q, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,38 (s, 5H), 7,89 (s, 1H).

25 bentsyyli (T ^ 46 1,3 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , N keltaista 4,45 (s, 1H) , 4,6-5,1 (m, kiinteätä _ _ .

ainetta 2H) ' °t2 2H) ' 6/6 <dd' 1H), 7T35 (s, SH), 8,6 (m, 2H), 8.83 (m, 1H).

30 120 85376

Esimerkki 53 (jatkoa)

Ra R13 Saanto-% 1H-Nl-iR (CDCl·.,) ppm (delta) : /nn allyyli S J\N 70 lr44 (s, 3H), 1,62 (sT 3H) , ' \ öljyä 2,10 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 5 4,60-4,80 (m, 2H) , 4,89- 4,91 (d, 1H), 5f26-5,42 (m, 3H), 5,36-5,99 (m, 1H), 6,88-6,92 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). Infrapunainen: 10 1795, 1750.

/N

allyyli 1\—^ 51 (iMP MP-iscmeeri: 5,34-6,00 (m, isoneeria) 1H) , 6,28-6,4 2 (m, 2H) , 11 (LP 6,62-6,77 (d, 1H), 7,38-

iscmeeria) 7,43 (<3, 1H) , 3y64-8?7Q

15 (d,lH) . Valkeita kiteitä, infrapunainen (KEr): 1807, 1760 cm- allyyli H 31 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), ^ keltaista 2,14 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 20 3 ölWä 4,5 (s, 1H), 4,6-4,9 (m, 3H), 5,2-5,26 (dd, 1H), 5,3-5,6 (m, 2K), 5,36-6,1 (m, 1H), 6,7 (d, lH), 7,0 (s, 1H) 25 Inf rapun: 1810, 1760 cm bentsyyli S 43 1,3 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), / \ 194 5— 2,12 (s, 3H), 2,36 (d, 6H), CH3 CS3 195^ 5°C. 4,5 (s, lH), 4,75 (d, 1H) , 5,2-5,4 (dd, 3H), 6,6 (d, 30 1H), 7,4 (s, 5H) .

121 85376

Esimerkki 53 (jatkoa)

Ra R13 Saanto-^ 1H-NMR (CDC1.,) opm (delta) : FH 3 bentsyvli 9^ 16 ^28 (s' 3H) ' ^55 <*' 3«), N=( väritöntä 2.1 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , _ kiinteätä ainetta yhtä 1^) · 4,8 (dd, 1H) , isomeeriä 5f25 (q, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,5 (d, 1H) , 7 , 4 (s, SH).

N^S 43 1,3 (S, 3H) , 1,58 (s, 3H) , bentsyyli / ' 2,14 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , CH * ' 10 3 4,52 (s, 1H), 4,8 (d, 1H) 5,16-5,36 (AB kvartetti ja dd, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (s, 5H).

N^N 44 1,37-1,40 (d, 3E) , 1,53- 15 allyyli °^CH iscnirLn <a· 3l<> ' 2,12-2,14 (d, 3 seos 3K) , 2,58 (s, 3H) , 4,48 (s, 1H), 4,58-4,83 (m, 4H), 5,24- 5,46 (m, 2H), 5,82-6,00 (m, 1H), 6,64-6,67 (d, 0,75H), 20 7,05-7,08 (d, 0,25H).

Infrapun.: 1810, 1765 en"'.

122 85376

1 - O

-'-i <α r-ι » —.

(0 :r0 3 ·» t3 22 h N t3 H ..

2 "" in m 2 ' ^ ro - Γ. ^COT,VO*‘0'0'

c>1 S ~ » '— Π rH » O') CO

ns ίπ CL n in r» n· co *· ^ '""J Qj η ο σι tj· o ίο ^ - ' »*in » m io io c» ns 3 Oot—·*»σι»ιηι—ic—( 24 Οί IN — 22 vo rH oj » 24 Q rH O ^

Cl Π ' » ΙΟ N [» 3 -h tn » -—* ιο » in cn

3 <—I (0 fOtj '[^O

0) ή -L* r—I —’ I—I o m vo r» 3 Ή ίο r-IC'ir-'·»» 3 .C 03 'C3 » · *·(ΝΐθΜ(3 to \ 1 —* 'Ο· Ό — Is » n f io

OS Ξ O 23·»·— 23 r—I m > rH rH

3 cn m ««· cn m m Π3 ·Η Ξ r—f VO * *»

—I T3 Q ,_H rH

—· nj '"t’ ^'-«•'SCirHP'COiH

03 <—I h£ 23 in * S Γ»> 'c? CO rH

I—I S m 2r»mvoco •h os 2 in » 3 i <n oo (/1 CL 2, cncj— *-cNr^

2 ·* (/1 23 »-ΟΙ O (N (N O

•H 03 1—1 3 ·—· I—I Γ» f-t CN Ό I-H I—I

> 3 n Π3 rH -9 03 03 _ _ « 4j p m n o 10 ^ 2=0 iji S S uv u -su o;

^ > £ \7_^ :o3 S

o· 03 /-^ -p rH

m C >i o / :ra I

•H J3 '“'"'.n dl m •H -r-ι -U ^ * 3 * ° \ .5 ^ 2“" 3 23 ' —Hr H ·

J-t QJ ** o-p "S· ^ CL

ai 4-> c i *" _ m e 3 o o 3 c .5 3 . 3 3 3 Cl) M e .a :«o CO _ 2 S 3 o U K H (H \V ^ -P M c: X n ^ rM C ^ •h 3 :(0 O - u ° ω § 3 —

Sh (0 C I ·> (L) (Λ Ή f-)

3 -H QJ rH

cn 0 3 o; CL) -i—i 01

H C

r“H ·» (D

>i -h £3 >i tn tn 24 05 4-J -H r—j

C O 3 co η = CJ

0) CL 01 rH ^ 3 3(/) 23 — 23 -H 3 -H 03 3 3 24 Ό >i 3 3 >, e 05 «1 CO 24 «5 O ^

:0J 22 -H

-:·: rH Sh C 3

3 03 -H

01 24 24 03 3 3

01 -H 01 O

u ui g n tn ,(4 H rH 3 • H (0 C3 Ό < ui oi 3 3

(N

85376 123 l

•H

K

·· - in vo » .¾ I » <Ζ H ^ E (Ν ^5* ιΗ 2 CJ 3 VO «* * u » fl (Ν · ιη » ιη co ·- -d * ·· ^ ^ I—t cn σ> cv r—( m^coTT in ** 0 - » »· » Λ no tn T3 » ό » in r—i » · w - cn · 2 ««3«.

—. ca ^ *». cn eo vo Ω ^» w *t r-ι oo Ξ Ω ^ m O r—1 ». »^ S ^ _, — Φ· Ω mrrtNr-i cn un o r*· r-ι '“♦m ö- - m

Cj oo » co in £ cn cn r»

— -.»Λ- » lO r—l r-( »» » .,_| · ·* i—I

O W VO Ό O » iH 10 OdrH -TT

cn Ω on»·. — w g I oo » Q| ι-h» ·» vo vo co » 3 g «·. r—i r» I in r» o - » co in M4 υ cn «.

, vo » o o cn » vo cv Ω co cn ιη ρ .h » cn »» in i-h · o cn vo n *. ► « w o r-ι r»

_p t r—4 ' ' CO » ·» r—4 r—t N* in VO 3 r—( » *r rO

vo » von »iMvovoco Ό »n*o» ».vo»» ui » in r—i ·» vo » 1 λ in ό ^» p» i—i cn -^ -». r» . p» cn O Ω *» O rH » K » Ω ^ » rH » ·» cn co τ r-ι vovocn in co n· ω in r» ih S ro · *» CN VO N* cn oo » m Ω » » iH » -—. ·· co i“* (—i ·». » » o [ · · in >—i ^ cn Ό ω K vo r-icn^;q»r-icivo κ - = m ^ h 2 »» -- ω ι e s ΧΠ co 2««3·νο —» γη i — » z » in Z co »oo » I cn — ·» On _ vo i i—i «.

i in « -» co tn u w co vo cn h » :3 co r-ι u ».n o cn ω * Ω co co cn vo Q »>Ό·ΰ — ό> ro ν·ν· Ή H " H h WH VO —0 <—i — CN CO 00 ι-t VO <-i

HJ

O

PC

-P

•m n tn o

ÖP N· VO

•H I

^ o p: -u

!-l C

Q) (0 ε Π3 •h cn tn w

CO o = U O = CJ

<h co ro e5 ω z U u 3' cn -=:-= s-. M m 124 85376

is * ^ - 2 « - S

•p - tn = cn = m m s«v!2.

^ CN'-rH H Id g CN rH VO S ^

_ (N — _| *- ?V I

2 -CN* * -VO <\j - - (0 e _ CTrr,r° vo -to - tn — P n a m oj — —. vo s — σ' „ n;c.n a S'-1 m in = ~ m H m CT * * m ι-t ΠιΗ nm- vo 0 t" "*· ·· - ό · n <n = * * oo tn -«a· - — -ttw — Q tn-vrrQr- — tn P tn =- £ V,H _ ' § w - m r-t r- •H 1/1 ,n ' ~ ·· ^ —<N tn re -tn—.vo,—. · ««. *fl· vo = * - vo -p „ •H'-S'-im ή m c ~ m m tn n VO r-tVOPQ VOQ) r-( — Ό -co g - * c * * O =^- tn— C ^ ^ fl ^ C Μ ^ £2 m cn — s § . n = S . s h r>* h

S r-1 q -H vor-tQj^intn rH

Q - - η -Hi - *r $1 ΤΓ-- “ tn— ^-2g w — - ii E v m — k ^ t Ό g u —’ cn ό c u tn cn ό = «.

A >—M — — —1 —

Soo - rtjaoco- —I .. u 1 - —> cm i—t *ί* — cs · n in — σν - co = ·» tn _ **· = VO — = -C to » = ·- »C is n —i — m m ^ h —inm^rH rHn>r-^—- rt

O

λ:

-P

(0 π ^ tn n r- m oo os ^

c'P

-P I

X 0 Μ -P P C CD (0 £ to

•H CO

tn ω °° o =u o=u o=u n n n O U ΰ --- _rn — —U tn to ;-; -oc- sxj ΛΧ- -:-: <-> X'3 125 85376

Esimerkki 54 (jatkoa) B. Edellä osassa A saatu 6- P-(tiatsol-2-yyli)-asetoksimetyyli-1,1-dioksopenisillaanihappo muutettiin vastaavaksi kaliumsuolaksi käsittelemällä hapon vesilie-5 tettä ekvimoolimäärän kanssa kaliumvetykarbonaattia vedessä, ja puhdistamalla keskipaine-nestekromatografiaa käyttäen C^g-kolonnissa eluoimalla vesi/asetonitriili-seoksella 9:1, jolloin saatiin vastaavaa kaliumsuolaa 60 %:n saannoin.

10 1H-NMR(DMSO-dg)ppm (delta): 1,37 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,07 (s, 3H) , 3,80 (s, 1H) , 4,92 (dd, 1H) , 5,12 (d, lii), 6,55 (d, 1H), 7,89 (m, 2H).

Infrapunainen (KBr): 3454, 1788, 1630 cm X) C^g on oktadekyylisilikaattia.

Esimerkki 55 A. 6-(bentsotiatsol-2-yyli)metyleeni-l,1-dioksopenisillaanihappo, E- ja Z-isomeerien seos

Liuokseen, jossa oli 400 mg (0,91 mmoolia) 6-(bentso-tiatsol-2-yyli)-asetoksimetyyli-1,1-dioksopenisillaanihap-poa 5 ml:ssa vettä lisättiin liuos, jossa oli 0,15 g (1,82 mmoolia) natriumvetykarbonaattia 2 ml:ssa vettä ja saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos kyl-mäkuivattiin (pH 7,55). Lyofilaatti liuotettiin 8 mlsaan vettä, pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 3,5, n c uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Saadun tuotteen osoitettiin NMR-spektrinsä perusteella olevan (E)- ja (Z)-isomeeriensa seosta 60:40.

1H-NMR(CDClg)ppm (delta): 1,55 (s, 1,2H), 1,6 (s, 1,3H), 30 1,65 (s, 1,2H), 1,67 (s, 1,8H), 4,55 (s, 0,6H), 4,58 (s, 0,4H), 5,38 (s, 0,4H), 5,74 (s, 0,6H), 7,44 (s, 0,4H), 7,43 (s, 0,6H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (d, 1H), 8,07 (d, 0,4H), 8,15 (d, 0,6H).

B. Käsittelemällä samalla tavalla edellä saatua sopi- 13 35 vaa 6-R -CH(OAc)-substituoitu-1,1-dioksopenisillaanihappoa 12« 8 5376 saatiin alla olevan kaavan mukaista yhdistettä (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena.

O O

13 \ / CH

R -CH\ 5 *-Γ YCH3

J-n-L

Oy '''CCOH

R_ Saanto-%_ (D„0) oom (delta) :_ 10 *}Γ~\~€Η3 84 ^54 (s' 3H)' 1r52 (s, 3H) , 60:40 4,04 (s, 3H) , 4,35 (s, 1H) , (E) — (Z) ~ (Ha -suola) isomeerien 8^s' 5,95 (s, seosta 0, 4H) , 7,26 (s, 0,6H) , 7,55 (s, 0,4 H), 3,09 (s, 2H).

15

Esimerkki 56 A. Kalium-6-bromi-6-(tiatsol-2-yyli)asetoksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 20 Antamalla 96 mg (0,2 mmoolia) allyyli-6-bromi-6- (tiatsol-2-yyli)asetoksimetyyli-1,1-dioksopenisi1lanaat-tia (saatu esimerkissä S.2) reagoida esimerkin 60 menetelmän mukaisesti 10 minuutin ajan ja jatkokäsittelemällä selostetulla tavalla, saadaan 46 mg (48 %) keltaista 25 kiinteätä tuotetta.

1H-NMR (D20) ppm (delta: 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, lii), 5,55 (s, 1H) , 6,35 (s, lii), 7,72 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H).

B. Kalium-6-bromi-6-(tiatsol-2-yyli)hydroksi- 30 metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti

Samalla tavalla annettaessa 220 mg allyyli-6-bromi-6-(tiatsol-2-yyli)-hydroksimetyyli-1,1-dioksopenisilla-naattia (saatu esimerkissä 51) reagoida edellä esitetyn menetelmän mukaisesti 20 minuutin ajan, saatiin 52 %:n 35 saannoin otsikon suolaa vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.

I: 127 85376 1H-NMR(DMSO-dg)ppm (delta): 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,75 (s, 0,4H), 3,83 (s,0,6H), 5,3 (d, 0,4H), 5,32 (d, 6H), 5,45 (s, 0,6H), 5,5 (s, 0,4H), 7,6-8,0 (m, 2H). Infrapunainen (KBr): 3442, 1794, 1633 cm 5 Esimerkki 57

Kalium-(6-β,8S)-6-(tiatsol-2-yyli)-hydroksimetyy-lipenisillanaatti A. Allyyli-6-bromi-6-(tiatsol-2-yyli)hydroksimetyy-lipenisillanaatti 10 Liuokseen, jossa oli 9,971 g (24,99 mmoolia) allyy- li-6,6-dibromipenisillanaattia 150 mlrssa kuivaa tetrahyd-rofuraania jäähdytettynä -78°C:seen typen suojaamana, lisättiin 8,77 ml 2,85-mol. (24,99 mmoolia) metyylimagnesium-bromidia THF:ssa ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Li-15 sättiin liuos, jossa oli 2,824 g (24,99 mmoolia) tiatsoli-2-karboksialdehydiä 5 mlrssa THF:a ja seosta sekoitettiin jälleen 20 minuuttia -78°C:ssa. Reaktio sammutettiin lisäämällä 1,43 ml (24,99 mmoolia) jääetikkahappoa, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä 20 huoneen lämpötilaan. Sitten se kaadettiin veteen, uutettiin 2 x 250 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet pestiin vedellä (2 x 250 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 10,36 g oranssinväristä öljyä, öljy puhdistettiin kromatografioimalla 25 silikageelikolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaat-tiseoksella 9:1, jolloin saatiin 4,54 g keltaista kiinteätä ainetta (isomeerien seosta) ja 0,443 g keltaista vaahtoa, ainoastaan polaarisempaa isomeeriä, (kokonaissaanto 46 %). Keltaisen vaahdon osalta: 30 1H-NMR)CDCl3)ppm (delta): 1,56 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,9-6,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).

::: B. Allyyli-6- fi -(tiatsol-2-yyli)hydroksimetyyli- penisillanaatti 35 Osan A polaarisempi isomeeri, 200 mg (0,426 mmoolia) liuotettiin 1 ml:aan bentseeniä ja lisättiin 0,183 ml 128 85376 (0,693 mmoolia, 1,5 ekvivalenttia) tri-n-butyylitina-hydridiä bentseenissä. Seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia ja sitten sen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois va-5 kuumissa, jäännös liuotettiin asetonitriiliin, pestiin hek-saanilla ja haihdutettiin pienitilavuiseksi ja pantiin silikageelikolonniin ja eluoitiin kloroformilla, jolloin saatiin 73 mg (45 %) haluttua tuotetta.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,65 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 10 3,8-4,4 (m, 1H) , 4,05-4,3 (dd, lii), 4,65 (s, 1H) , 4,78 (m, 2H), 5,3-5,6 (m, 2H), 5,6-6,3 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).

C. Osassa B saatu tuote, 73 mg (0,206 mmoolia), muutettiin kaliumsuolaksi esimerkin 45 menetelmällä, jolloin 15 saatiin 58 mg (80 %) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena.

1H-NMR, 300 MHz, (D20) ppm (delta): 1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 4,18 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).

20 Esimerkki 58 A. Käyttämällä sopivaa aldehydiä, R^CHO:a tiatsoli-2-kaxboksialdehydin asemesta esimerkin 57 osan A menetelmässä samalla tavalla saatiin vastaavia alla olevan kaavan mukaisia yhdisteitä.

25 li 129 85376

Esimerkki 58 (jatkoa)

c OH

R13-CH / /S\/CH3 v—r rcH3 I-N- 0 ''COOCH2CH=CH2 10 R13 Saanto-;a ^H-NMR (CDCl^) prm (delta) ;_ a 20, isaneeri A Isaneeri A: (s, 3H) , 1,64 (valkeita ki- (s, 3H) , 4.42 (d, 1H) , 4,50 teitä) ' (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,26- 13, isaneeri B 5,50 (m, 3H) , 5,84 (s, 1H) , 15 ÖljJäTSta 5,8-6.0 (m, 1H) , 8,58 (d, 2H) , 8,9 (s, 1H), 13C-NMR(CDC13): 26.4, 32,5, 64,4, 66,1, 69,8, 70,9, 73,7, 74,9, 119,6, 131,0, 143,0, 20 144,3, 144,6, 152,1, 166,8, 167,8 ppm

Isaneeri B: 1,45 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,1-5,5 (m, 4H), 5,6-25 6, 0 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 8,57 (m, 2H), 8,78 (m, 1H). 13C-NMR(CDC13): 26,27, 32,57, 64 130, 66,19, 69,94, 70,77, 72,38, 74,73, 119,70, 130,98, 30 143,30, 144,57, 144,70, 152,04, 166,99, 167,99 ppm.

130 85376

Esimerkki 58 (jatkoa) 13 1 R_ Saanto-% XH-NMR(CSCl^)ppm(delta) :_ a 25, (isoraee- 1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) , ri A,8S) 4,64 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5 4 T86 (d, 1H), 5,34-5,48 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,92-6,05 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 8,87 (d, 2H).

a 40, (isomee- 1,52 (s, 3H), 1,71 (s, 3H) , ri B' 8R) 4,61 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 5γ30-5,52 (m, 3H), 5r90-6,04 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 8,85 (d, 2H).

CcH_ ,6 3 15 83, vaahtoa 1,49 (s, 3H), 1,69 (s, 3H) , \\ lf 3,56 (d, 0.7 H) , 3,39 (d, 0,3H), ' 4,7 (m, 3H), 5,5 (m, 3H) , 5,9 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 3,14 (m, 3H).

2o r^rr \\_ 97 ^raakaa^ / isomeerien seos a O.

131 85376

Esimerkki 58 (jatkoa) B. Edellä esitettyjen yhdisteiden debromaus esimerkin 57 osan B menetelmällä antoi seuraavia yhdisteitä.

OH

R13-CH^ ^S^^CH3 I-1 l^CH3 /}-*-*/* o 'οοοοη,οη=οη2 5 R13 Saanto-% 1H-NMR(CDC1^)ppm(delta) :_ 57, öljy 5 (s, 3H) , 1,7 (s, 3H) , 4,05 [l J (dd, 1H) , 4,35 (s, 1H), 4,5 N (d, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,25- (Isomeeristä A, „ ._ , , v _ __ ,, , x SS) ^,43 to# 3H) , 5,33 (d, 1H) , 10 5,9-5,0 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,35 (s, 1H).

a 59 1,5 (s, 3H), 1,3 (s, 3H) , 4,15 (dd, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 15 (isomeeristä B 8S) 5,2-6,2 (m, 5H) , 8,67 (bs, 2H), 9,00 (bs, 1H).

a 35 öljy 1,51 (s, 3H) , 1T74 (s, 3H) , 4,01 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,70 (d, 2H), 20 A, OS) 5,40 (m, 3H) , 5,60 <d, 1H) .

5,96 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,30 (d, 2H).

a 65 1,52 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 4i23 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 25 1 (d, 2H), 5,30-5,46 (m, ; : (isomeeristä B, 8R) 3H) , 5,53 (d, 1H) , 5,90-6,04 to, 1H) , 7,34 4_t, lH) , 8,85 (d, 2H).

132 8 5 376

Esimerkki 58 (jatkoa) R13 Saanto-%_ 1H-NMR(CDCl^)oom(delta) :_

CcH-|6 o /Mn 100 1,47 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , . 4r16 (m, 2K) , 4,64 (m, 3H) , 5 ' 5,47 (m, 4K) , 5,94 (m, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 8,02 (m, 3H) .

81 1,42 (s, 3H) , 1.7 (s, 3H) , 4,4 (ei puhdis- ^ ^~^ ja ' 4»^ tettu) (s, 1H), 4,65 (m, 2H) , 5,2-6,3 10 (8R) (m, 3K), 5,6 (d, J=4, 1H), 5,6 (d, J=8, IK), 7,2-7,6 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 2H).

36 1,45 (s, 3K) , 1,55 (s, 3H) , (puhdistami- 4?13 (d " d' lH) ' 4'5 (s' lH) ' ]_5 sen jälkeen) 4,65 (m, 2H) , 5,2-6,4 (m, 5K) , (3S) 7,2-7,6 (m, 2H), 7,3-3,2 (m, 2K) .

;; a 133 85376

Esimerkki 58 (jatkoa) C. Edellä saatujen allyyliesterien reaktiossa esimerkin 45 mukaisella menetelmällä saatiin seuraavia kaliumsuoloja.

OH

R13-Ch^ ^S^/CH3 5 f pCH3

Qy " ^COOK

-.13 Saanto-% Stereokemia 1 ^ .

R_ _ H-HHR(DMSO-d )oem(delta): kohdalla Co ° 75 8R 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 3,76 (s, 1H), 4,13 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, iO (Isaneen A) 1H) , 8,53 (d, 2H) , 3,72 (s, 1H) . Infrapunainen (KBr): 3473, 1761, 1607 cm"".

a 82 8S 1,42 (s, 3 H) , 1,65 (s, 3K) , 4,25 (s, 3H), 4,27 (dd, 15 (Isaneeri B) lH) ' 5'3 (d' lK) ' 5'35 (d/ 1H), 8,6-8,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1H) .

Ö94 8S (D20): 1,32 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,18 (s, 1K), 20 (Isaneeri Λ) 4,14-4,19 (m, 1H) , 5,19 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,75 (d, 2K).

95 8R (D20): 1*44 <s' 3«), 1,58 (s' 3H) * 4»12 (s, 1K) , 4.13 . 25 (isaneeri B) {m, lH) , 5,22 (d, 1H) , 5,49 (d, 1H), 7,46 (t, lH), 8^75 (d, 2H) .

134 85376

Esimerkki 58 (jatkoa)

Stereokemia H13 Saanto-% 6°ndalla 1H-NMR (DMSO-d,) corn (delta) : ---- -0_k_»-

CcH- i 6 3 /Nn 97 8R lr47 (s, 3K) , 1,58 (s, 3H) , \\ I? 3,79 (s, 1H) , 4,13 (dd, 1K) , 5 ' 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) , 5,95 (bs, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,03 (d, 2H), 8.16 (s, 1H).

85 8S 1,48 (s, 3H) , 1,67 (s, 3K) , 10 4,27 (d ~ d' J=4 ja 10' 1H), 4,3 (s, 1H), 5,45 (d, J=4, 1H), 5,57 (d, J=10, 1H), 7,45-7,65 (m, 2H), 8,04 (t, J=8, 2H).

15 IR (KBr): 3424, 1765, 1746, 1592 cm"1.

91 8R 1f42 (s' 3H)' 1f56 (s' 3H) r 4.16 (s, 1K) , 4,25 (d - d, J=4 ja 8, 1H) , 5,46 (d,

Li"! 20 J=4, 1H) , 5,5 (d, J=8, 1H) , 7,4-7,6 (m, 2H), 7,3-3,05 (m, 2H).

S Cl

Cl 135 c<5 3 76

Esimerkki 59

Pivaloyylioksimetyyliesterien valmistus A. Liuokseen, jonka muodosti 470 mg (1,28 mmol) kalium-6-(isotiatsol-3-yyli)metyleeni-l,1-dioksopenisil- 5 lanaattia 2 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 0,18 ml (1,28 mmol) kloorimetyylipivalaattia huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin yli yön, minkä jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä (3 x 20 ml). Uutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin 10 saatiin 500 mg (88 %) tummanoranssia öljyä. Kromatogra-foitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina kloro-formi/etyyliasetaattiseosta 9:1, jolloin saatiin pivalo-yylioksimetyyli-6-(isotiatsol-3-yyli)metyleeni-l,1-diok-sopenisillanaatti kirkkaana öljynä, saanto 315 mg (55 %). 15 1H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,22 (m, 0,9H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,84 (AB-kvartetti, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,72 (d, 1H).

B. Edellä kuvatulla menetelmällä valmistettiin pi-valoyylioksimetyyli-6-[(3-metyylibentsimidatsol-2-yyli)- 20 hydroksimetyyli]penisillanaatti kaliumsuolasta 61 %:n saannoin kullanruskeana öljynä.

1H-NMR (CDCI3) ppm (6): 1,2 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,58 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,82 (AB-kvartetti, 2H), 7,24 (m, 25 3H), 7,7 (m, 1H).

Valmiste A

6-klooripyridin-2-yylimetyyli-trifenyylifosfo- niumkloridi (i) 6-kloori-2-metyylipyridiini-l-oksidi 30 Liuokseen, jossa oli 5,1 g (40 mmoolia) 6-kloori- 136 85376 2-pikoliinia 50 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 8,625 g (40 nunoolia) 80-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Reaktio sammutettiin 0,5 ml:11a kyllästettyä natriumtio-5 sulfaattia ja pH säädettiin arvoon 7,5 natriumvetykarbo-naattiliuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 4,84 g N-oksidia.

"H-NMRiCDCljJppm (delta): 2,6 (s, 3H), 7,0-8,0 (m, 3H).

10 (ii) 6-kloori-2-asetoksimetyylipyridiini

Liuosta, jossa oli 4,8 g (0,035 moolia) edellä saatua N-oksidia 15 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lä.nimitettiin 100 °C:ssa tunnin ajan ja tislattiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 2,39 g haluttua tuotetta, kp. 125-15 128°/ 0,7 mm, värittömänä öljynä.

1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 2,1 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 7,0- 7,8 (m, 3H).

(iii) 6-kloori-2-pyridyylimetanoli

Hydrolysoimalla osassa (ii) saatua tuotetta 10 20 ml:ssa 2-norm. suolahappoa 70 °C:ssa tunnin ajan, neutraloimalla sen jälkeen (K2C03), uuttamalla kloroformilla ja haihduttamalla liuotin kuivatusta uutteesta saatiin 1,87 g raakaa alkoholia, joka puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 0,982 25 g puhdasta ainetta.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 4,8 (s, 2H), 5,3 (bs, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H).

(iv) 6-kloori-2-kloorimetyylipyridiini 6-kloori-2-pyridyylimetanolia, 0,982 g (6,84 mmoo-30 lia) käsiteltiin 10 ml:ssa metyleenikloridia 0,814 gram- 137 8 5 376 man kanssa tionyylikloridia huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, uutettiin metyleenikloridilla, uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saa-5 tiin 815 mg tuotetta värittöminä kiteinä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 4,7 (s, 2H), 7,1-8,0 (m, 3H).

(v) Valmistettiin Wittig-reagenssia liuottamalla 815 mg (5 mmoolia) osassa (iv) saatua tuotetta ja 1,318 g (5 mmoo-lia) trifenyylifosfiinia tolueeniin (10 ml) ja lämmittämäl-10 lä seosta kiehuttaen kuusi tuntia. Saostunut tuote koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,388 g (65 %) otsikon yhdistettä.

1H-NMR(DMSO)ppm (delta): 5,5 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 7,2- 8,2 (m, 18H), 15 (vi) 4-metoksipyridin-2-yyli-metyylitrifenyylifosfonium-kloridi Käyttämällä lähtöaineena 2-metyyli-4-metoksipyri-diini-l-oksidia (2,1 g) osan (ii) menetelmässä saatiin 2,5 g 2-asetoksimetyyli-4-metoksipyridiiniä, jossa oli 20 epäpuhtautena noin 25 % 5-asetoksi-2-metyyli-4-raetoksi- pyridiiniä. Tämä seos liuotettiin metanoliin (10 ml), jossa oli 1,118 g (20,7 mmoolia) natriummetylaattia ja sekoitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Metanoli haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös laimennettiin vedellä, neutraloi-25 tiin laimealla suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 853 mg (41 %) 2-hydroksimetyyli-4-metoksipyri-diiniä.

3Q 1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 3,9 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,35 (bs, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

Edellä saatu hydroksimetyyli-yhdiste muutettiin 2-kloorimetyyli-4-metoksipyridiiniksi edellä esitetyllä osan (iv) menetelmällä, jolloin saanto oli 0,895 g 35 (5,68 mmoolia). Tämän annettiin reagoida ekvimoolimäärän 138 85376 kanssa trifenyylifosfiinia tolueenissa (10 ml) kiehuttaen 20 tuntia. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 860 mg otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena.

5 Valmiste B

2- kinolinyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridi Liuosta, jossa oli 2-kloorimetyylikinoliinia, 6,26 g (0,035 moolia), ja 9,20 g (0,035 moolia) trifenyylifosf iinia 80 mlrssa tolueenia, lämmitettiin kiehuttaen 10 kolme tuntia. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattimelle ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,5 g (23 %) tuotetta ruskeana kiinteänä aineena.

Valmiste C

3- allyylioksi-2-pyridyylimetyylitrifenyylifosfo- 15 niumkloridi (i) 3-allyylioksi-2-hydroksimetyylipyridiini

Natriummetylaatti-metanoli-seokseen, joka oli valmistettu 1,43 grammasta (62 mmoolia) natriummetallia ja 100 mlrsta metanolia, lisättiin 5,9 g (31 mmoolia) 3-hydr-20 oksi-2-hydroksimetyylipyridiiniä ja metanoli poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin 80 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia (DMSO) ja 20 minuutin aikana lisättiin huoneen lämpötilassa 3,0 ml (34,7 mmoolia) allyylibromidia 20 ml:ssa DMSOra. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, DMSO 25 tislattiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 7,5 ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, 3Q jolloin saatiin 3,48 g (68 %) haluttua eetteriä.

(ii) 3-allyylioksi-2-kloorimetyylipyridiini

Osan A tuotetta (3,43 g, 20,8 mmoolia) käsiteltiin 20 ml:ssa metyleenikloridia 1,5 ekvivalentin (2,5 ml) kanssa tionyylikloridia ja seosta sekoitettiin typen suo-35 jaamana kaksi tuntia. Haihtuvat osat poistettiin vakuumis- I; 139 85376 sa ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7,5 ja uutettiin tuoreella metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivat-5 tiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 3,28 g (86 %) haluttua tuotetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

(iii) Osan (ii) tuote (3,28 g, 17,9 mmoolia) liuotettiin 30 ml:aan tolueenia ja lisättiin 4,69 g (17,9 mmoolia) 10 trifenyylifosfiinia. Seosta sekoitettiin kiehuttaen kol me tuntia, sitten sitä pidettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin tolu-eenilla, jolloin saatiin 3,89 g (49 %) haluttua Wittig-reagenssia.

15 Valmiste D

Allyyli-6- oi -bromi-l,1-dioksopenisillanaatti (1) 6-^-1 )romipenisillaanaihappo-l,1-dioksidi

Suspensiota, jossa oli 20,26 g (0,0517 moolia) 6,6-dibromipenisillaanihappo-l,1-dioksidia 80 ml:ssa 2Q vettä, käsiteltiin lisäämällä annoksittain 13 g (0,155 moolia) kiinteätä natriumvetykarbonaattia. Voimakasta kaasun kehittymistä kontrolloitiin lisäämällä etyyliasetaattia. Sitten lisättiin annoksittain kiinteätä natrium-vetysulfiittia 6,76 g (0,062 moolia), saatua seosta se-25 koitettiin 35 minuuttia ja pH säädettiin arvoon 1,0 väkevällä suolahapolla. Happameksi tehty seos laimennettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kui \attiin (NajSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin kloroformin kanssa ja 30 suodatettiin, jolloin saatiin 6,72 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Toiset 3,2 g tuotetta saatiin konsentroimalla suodos ja käsittelemällä jäännöstä kloroformin kanssa.

(ii) Seokseen, jossa oli 6,352 g edellä saatua ensim-35 mäisen erän ainetta 20 mlrssa dimetyyliformamidia, lisät- 140 8 5376 tiin 1,76 ml (20,3 mmoolia) allyylibromidia, 2,83 ml (20,3 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,2 g natriumvety-karbonaattia ja seosta sekoitettiin typen suojaamana huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Lisättiin vettä, seos 5 uutettiin etyylieetterin kanssa, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuu-missa, jolloin saatiin 4,60 g (64 %) haluttua esteriä öljynä.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,4 (s, 1H), 1,6 (s, 3H), 4,4 10 (s, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,1- 5,95 (m, 3H).

(iii) Allyyli-6,6-dibromipenisillanaatti

Esteröimällä 6,6-dibromipenisillaanihappoa edellä esitetyllä menetelmällä moolimäärän ollessa 0,417 saatiin 15 140 g (84 ?,) a 1 lyyliesteriä öljynä.

1II-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,5 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 4,6 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,3-5,6 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,8-6,3 (m, 1H).

Valmiste E

20 2-formyyli-l-metvyli-imidatsoli (i) 2-hydrcksimetyyli-l-metyyli-imidatsoli

Seos, jossa oli 50 g 1-metyyli-imidatsolia ja 100 ml 37-prosenttista formaldehydiä (om.p. 1,08) pantiin ruostumattomaan teräspommiin (300 ml) ja lämmitet-25 tiin 150°C:ssa (hauteen lämpötila) 17 tuntia. Sitten pommi jäähdytettiin jäissä ja seos poistettiin, konsentroitiin vakuumissa ja jäännöstä varastoitiin yön ajan 4°C: ssa. Saatu kiteiden ja öljyn seos suodatettiin, pesemällä etyyliasetaatilla. Värittömät kiteet kuivattiin vakuumis-30 sa, jolloin saatiin 14,60 g tuotetta. Käsittelemällä uudelleen emäliuosta saatiin toinen erä tuotetta, määrältään 6,48 g. Kokonaissaanto 21,08 g (31 %) .

(ii) Liuokseen, jossa oli 4,96 g (43,9 mmoolia) 2-hydr-oksimetyyli-l-metyyli-imidatsolia 50 ml:ssa dioksaania, 35 lisättiin 4,90 g (44,1 mmoolia) seleenidioksidia ja seos- li 141 8 5376 ta sekoitettiin 85-90°C:ssa viisi tuntia, huoneen lämpötilassa 36 tuntia, 85°C:ssa kahdeksan tuntia ja lopuksi huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 5 4,81 g raakaa aldehydiä, joka tislattiin, jolloin saatiin

2,11 g tuotetta värittöminä kiteinä, kp 65°C/2,8 mmHg. Valmiste F

6-metyyli-2-pyridyylimetyylitrifenyylifosfonium- kloridi 10 (i) 6-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiini 6-metyylipyridiini-2-karboksialdehydiä (0,44 mmoo-lia) pelkistettiin 50 mlrssa metanolia 20,6 mmoolilla nat-riumboorihydridiä 0-5°C:ssa. Pelkistyksen tapahduttua loppuun seos neutraloitiin (pH 7,5) 2-norm. rikkihapolla, 15 suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Haihduttamalla liuotin pois orgaanisesta kerroksesta saatiin 3,32 g pu-naisenmustaa öljyä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa, (ii) 2-kloorimetyyli-6-metyylipyridiini 20 Edellä saatua tuotetta, 3,32 g (0,27 mmoolia), kä siteltiin 20 mlrssa metyleenikloridia 1,94 mlrn (27 mmoolia) kanssa tionyylikloridia huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seos neutraloitiin (NaHCO-j) ja uutettiin kloroformilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 3,22 g tuo-25 tetta öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

(lii) Liuosta, jossa oli 3,22 g osassa (ii) saatua öljyä, 5,96 g trifenyylifosfiinia 30 mlrssa tolueenia, lämmitettiin kiehuttaen neljä tuntia. Suodattamalla sakka saatiin 3,93 g Wittig-reagenssia ruskeana kiinteänä aineena.

30 Valmiste G

2-pyratsinyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridi (i) 2-hydroksimetyylipyratsiini

Liuokseen, jossa oli 11,29 g (79,2 mmoolia) 2-pyrat-siinikarbonyylikloridia (valmistettu käsittelemällä vas-35 taavaa 2-karboksyylihappoa mooliylimäärän kanssa tionyyli- 142 85376 kloridia kiehumislämpötilassa) 100 mlrssa tetrahydro-furaania -78°C:ssa, lisättiin annoksittain 20 minuutin kuluessa 2,0 g (52,6 nunoolia) litiumaluminiumhydridiä (puhtaus 95 %) . Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sen 5 annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktio sammutettiin 2-molaarisella natriumhydroksidi11a, suodatettiin, pesemällä metanolilla. Haihduttamalla suodos kuiviin vakuumissa saatiin 4,12 g tummaa kiinteätä ainetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

10 (ii) Edellä saatu tumma kiinteä aine (4,12 g, 37,8 mmoo-lia) liuotettiin metyleenikloridiin ja 0°C:ssa lisättiin 2,8 ml tionyylikloridia. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia, lisättiin vettä, seos neutraloitiin ja uutettiin metyleenikloridilla, jolloin 15 saatiin 2,29 g keltaista öljyä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

(iii) Edellä saatuun öljyyn, 2,29 g, joka oli 40 ml:ssa tolueenia, lisättiin 4,70 g trifenyylifosfiinia ja seosta kiehutettiin kolme tuntia. Jatkokäsittelyn tapahtuessa 20 tavalliseen tapaan saatiin 1,955 g Wittig-reagenssia ruskeana kiinteänä aineena.

Valmiste H

4-formyylipyrimidiini

Liuosta, jossa oli 4-metyylipyrimidiiniä (10 g, 25 0,106 moolia) 100 ml:ssa dioksaania, käsiteltiin 11,8 gram man kanssa seleenidioksidia huoneen lämpötilassa ja seosta lämmitettiin 100°C:ssa 15 tuntia. Kun oli lisätty 2,5 g seleenidioksidia, lämmittämistä jatkettiin tunnin ajan, seos jäähdytettiin, suodatettiin, ja suodatin-30 kakku pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jälelle jäänyt tumma öljy liuotettiin metyleenikloridiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, Jäännös kiteytettiin pienestä määrästä metyleenikloridia, jolloin saatiin otsikon alde-35 hydiä.

143 85376 1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 7,87 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).

Valmiste I

Difenyylimetyyli-6-°>£-bromi-l,1-dioksopenisilla- 5 naatti

Liuokseen, jossa oli 21,557 g (0,1 moolia) difenyy-lidiatsometaania 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana 31,2 g (0,1 moolia) 6-^-bromi-l,1-dioksopenisillaanihappoa. Reaktio oli 10 lievästi eksoterminen. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Lisättiin etvylieetteriä (400 ml) ja saatua seosta varastoitiin 4°C:ssa. 18 tunnin aikana ei muodostunut kiteitä. Sitten seos haihdutettiin kui-15 viin vakuumissa, jolloin saatiin 51,2 g keltaista kiinteätä ainetta, joka kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 14,86 g väritöntä tuotetta lasimaisena aineena.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 1,26 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 20 4,55 (s, 1H) , 4,70 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,27 (s, 10H).

Valmiste J

Bentsotiatsoli-2-karboksialdehydi

Liuos, jossa oli vastatislattua (kp 82°C, 2 torria) 25 bentsotiatsolia (10 g, 0,074 moolia) 250 mlrssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin typen suojaamana -78°C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia. Tähän lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana 29,6 ml (0,074 moolia) 2,5-mol. n-butyylilitiumia, sekoittamista jat-30 kettiin 25 minuuttia, ja lisättiin 8,6 ml (0,111 moolia) dimetyyliformamidia ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, lisättiin 200 g jäitä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Vesipitoinen jäännös uutettiin 5 x 100 ml :11a etyyli-35 asetaattia, uutteet kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin pieni- 144 85376 tilavuiseksi ja kromatografioitiin silikageelikolonnis-sa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 96:4, jolloin saatiin 8,4 g haluttua aldehydiä, sp. 74,5-75°C. 1H-NMR(CDCl3)ppn (delta): 7,54 (m, 2H) , 7,97 (m, 1H), 8,21 5 (m, lii), 10,1 (s, lii).

Edellä esitetyllä menetelmällä valmistettiin samalla tavalla seuraavia aldehydejä: Läiitöyhdiste Aldehydi Saan to-% ^H-NMR (CDCl^) - ppm (delta): 10 C1,3v_yCU3 3 98 kullanpa l V, ruskea öljy S yrli kp 120- 122°C/ ] 25 torria eno 15 li 145 85376

« » I

·> c c £ ·· S ^ η η P :d

— p 2 P P

d cm «. *. P P

p - ui xj d :d P 01 - — — C £

<D -- CT* P

Ό ^ m m d <u '-'j m en m tn p £ o m - * ωα/

O- ·»· «. io Is- e G

Cj oo · m d 0/ -P ^ ~ ' - · A? £ ρ — p - 9 9 Ξ cd e CJ S x cm p p p p ·· Q n i£> χί -t-> £ O in - -ho) >i ~ ' -- ' p d d xj e £ «J 4J — — o-h e

S - O -- ·π d -H

2 O >cj< r-l m -H

rg«* cmiocncn p :d ui

“* - o ·.*·*«- >t p -H

P p· Ή p o r-· co >, :d P

-PO) P

0) -P 3

— £ C U

(O -H

O d -h d u. xi λ; p

P -H UI

d O c/P -H

•ΓΊ Cd P

— 0v ~r ^g Ud d I 1/1 00 0) m d

X) O P P

P d £ o/ e e ui p P d ή t/ι o ui d e jj p •P (Λ P ·—( o

£ -p Ή -P

ip UI O P

d PO

> d C p

•p O P

CM p e >, S1 -PC >i

O Ίη I Ό 4J

~ JP p- d 0) · m u -cm ' « ~ — y r e cm d o -P , \\ ϋ P B) <31 X3 I \ ~ i ui d p

>1 I / £j K dl P

-C ’Z^y 2 0 P UI UI

o; e^\ 2 Ai p CO

x! Π \_Π d O pn P I // ° P 3 O o <3 i—i ·ρ ui p d p -p £ -p d - d p X5 in -P o p CC £ d d p · 4-> £

CM 3 Q) 3 <U

0) ^ -P -P -C

-p m p e p u UI 2 0/ P 0) p CM P P P · xl -KU ui d ui Cd

.Co* «O -Pd-PP

>i cd '— £ p £ O

:0 CJ -Z^-\ S ^ ^ P

P , \\ CJ d P d · A3 I ' 3 z > 0) > Xl 3 z^/ γΓ \ — ΐ IL// * * 146 85376

Valmiste K

Pyratsiini-2-karboksialdehydi

Pyratsiini-2-karboksyylihappoa esteröitiin rikkihapon metanoliliuoksen kanssa kiehuttaen 5 tuntia. Meta-5 noli haihdutettiin pois vakuumissa, laimennettiin metylee-nikloridilla ja neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla (pH 7,5). Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyylipyratsiini-2-karboksylaat-tia harmahtavan valkeana kiinteänä aineena 84 %:n saannoin, 10 joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista/etyylieetteristä, jolloin saatiin keltaisia neulasia.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 4,1 (s, 3H), 8,93 (m, 2H), 9,47 (m, 1H) .

Metyyliesteri (20 g, 0,145 moolia) liuotettiin 15 600 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C: seen ja 15 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 5,3 g 98-prosenttista litiumaluminiumhydridiä THF:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa, lisättiin 20 ml etikkahappoa ja seos konsentroitiin vakuu-20 missä. Jäännös jaettiin 2-norm.suolahappoon (30 ml) ja kloroformiin liukeneviin osiin, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8,53 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin laskemalla silikageelikolonnin läpi eluoimalla me-25 tyleeniklordi/etyyliasetaatti-seoksella 4:1, jolloin saatiin 5,02 g vaaleankeltaisia neulasia.

1H-NMR(CDCl3)ppm (delta): 8,38 (m, 2H), 8,7 (bs, 1H), 9,7 (s, 1H).

Valmiste L

30 2-fenyyli-l,2,3-triatsoli-4-karboksialdehydi (i) Antamalla 0,34 moolin asetoni-dikarboksyylihappoa reagoida 100 ml:ssa vettä 0,58 moolin kanssa natriumnitriit-tiä 0-10°C:ssa ja lisäämällä sen jälkeen tuotteen saosta-miseksi laimeata tvppihappoa, saatiin 46 %:n saannoin 35 dioksiimia, 1,3-dioksi-imino-2-oksopropaania kullanruskeina kiteinä.

n 147 85376 (ii) Dioksiiniin (0,158 moolia), joka oli etanolissa (170 ml), annettiin reagoida ekvimoolimäärien kanssa fenyylihydratsiini-hydrokloridia ja natriumasetaattia 70°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin vettä (170 ml), seos 5 lämmitettiin 85°C:seen, tilavuus pienennettiin 250 ml:ksi ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 24,7 g fenyylihydratso-nia.

1H-NMR(CD3COCD3)ppm (delta): 7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) , 10,5 (bs, lii), 11,4 (bs, 1H) , 12,3 (s, 1H) .

10 (iii) Edellä saatua dioksiimifenyylihydratsonia, 24,7 g (0,119 moolia), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 500 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 30 minuuttia ja seos kaadettiin veteen, sekoitettiin 20 minuuttia ja suodatettiin. Saatu raaka kiinteä aine kiteytettiin uudelleen bentseeni/-15 etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 15,47 g (52 %) monoasetaattia, HON=CH-C(=NNHC6H5)CH=NOCOCH3, keltaisena jauheena.

1H-NMR(CDC13, asetoni): 1,85 (s, 3H), 7,09 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,9 (bs, 1H), 12,25 (s, 1H).

20 (iv) Liuosta, jossa oli 15,40 g (0,062 moolia) edellä saatua monoasetaattia, ja 22,16 g (0,063 moolia) seesiumkar-bonaattia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania,.sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, suodatettiin ja suodot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista jäännöstä.

25 Jäännös liuotettiin 700 ml:aan kuumaa isopropyylieetteri/-sykloheksaani-seosta ja konsentroitiin 200 ml:ksi, jolloin saatiin 9,41 g (80 %) 2-fenyyli-l,2,3-triatsoli-4-karbok-sialdehydioksiimia keltaisena jauheena, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.

30 (v) Seosta, jossa oli oksiimia 9,41 g (0,0497 moolia), 4,48 g s-trioksaania ja 300 ml 2-norm.suolahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia. Vesifaasi uutettiin etyyli-eetterillä, yhdistetyt eetterikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja eetteri haihdutettiin pois vakuumis-35 sa, jolloin saatiin 6 g kiteistä aldehydiä.

148 85 376 1H-NMR(CDClj)ppm (delta): 7,6 (m, 3H), 8,25 (m, 3H), 10,25 (s, 1H); sp 66-67 °C.

Valmiste M

5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksialdehydi 5 (i) Etyyli-5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksylaatti

Seosta, jossa oli 0,16 moolia etyyli-2,4-diokso-valeraattia ja 0,08 moolia hydroksyyliamiinisulfaattia, 50 ml etanolia ja 70 ml tolueenia, sekoitettiin 40 eC:ssa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin 15-20 °C:een, lisättiin 10 1,8 g väkevää ammoniumhydroksidia ja sekoittamista jat kettiin huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Seos kaadettiin vesi/tolueeni-seokseen, vesikerros uutettiin toluee-nilla, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin 15 pois vakuumissa saatiin keltaista nestettä, joka tislat tiin, jolloin saatiin 14,68 g tuotetta, kp 120-124 °C/30 torria, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan.

(ii) Edellä saatu etyyliesteri, 2,0 g (14,4 mmoolia), joka oli 75 ml:ssa tolueenia, pelkistettiin ekvimoolimää-20 rällä 1-mol. di-isobutyylialuminiumhydridiä heksaanissa typen suojaamana -75 °C - -70 °C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktio sammutettiin ammoniumkloridi-liuoksella, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin 25 kuuman metanolin kanssa, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,85 g tuotetta värittömänä öljynä.

1H-NMR(CDC13)ppm (delta): 2,4 (s, 3H), 6,3 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

Valmiste M (jatkoa) 30 (iii) Bentsoksatsoli-2-karboksaldehydi

Otsikon yhdiste valmistettiin kohdan (ii) mukaisella menetelmällä metyylibentsoksatsoli-2-karboksylaa-tista 0,041 moolin mitassa; saanto 35 % keltaisena öljynä. ^-NMR (CDCI3) ppm (6): 7,3 - 8,1 (m, 4H), 10,0 (s, : 35 1H).

li 149 8 5 3 7 6

Yllä mainittu lähtöaine saatiin o-aminofenolista kaksivaiheisella menetelmällä. Ensimmäisessä vaiheessa o-aminofenoli saatettiin reagoimaan ekvivalenttisen mooli-määrän kanssa oksalyylikloridia m-diklooribentseeniliuot-5 timessa refluksointilämpötilassa (= 185 eC), jolloin saatiin 2,3-dioksobentsoksatsolidiini lähes kvantitatiivisin saannoin. Tämä saatettiin sitten reagoimaan pienin ylimäärin käytetyn tionyylikloridin kanssa bentseenissä ref-luksointilämpötilassa ja muodostunutta 3-kloori-2-hydrok-10 sibentsoksatsiinia käsiteltiin ekvimolaarimäärällä nat- riumvetykarbonaattia metanolissa, jota refluksoitiin yli yön, ja näin saatiin haluttu bentsoksatsoli-2-karbok-sylaatti; sp. 101 - 102 eC. 1H-NMR (CDC13) ppm (6): 4,05 (s, 3H), 7,3 - 8,0 (m, 4H).

15 Valmiste N

(i) 6-metoksi-2-metyylibentsotiatsolia (10,0 g, 55,9 mmol) hapetettiin seleenidioksidilla (6,2 g, 55,9 mmol) 300 ml:ssa dioksaania kuuden tunnin ajan kohdassa Valmiste H kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 20 6,0 g 6-metoksi-2-formyylibentsotiatsolia, kun raakatuote oli kromatografoitu silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformia. 1H-NMR (CDC13) ppm (6): 3,9 (s, 3H), 7,1 -7,5 (m, 2H), 8,0 - 8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H).

Claims (7)

150 85376

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 6-(substi-tuoitu metyleeni)penisillaanihappojohdannaisen valmista-5 miseksi, jolla on kaava J '“’nCBj en <j*-* S»»1 15 jossa n on nolla, 1 tai 2; R1 on R“ tai Rb, joka Ra on karb-oksyylin suojaryhmä, joka on jokin ryhmistä tetrahydro-pyranyyli, allyyli, bentsyyli ja bentshydryyli, ja Rb on vety tai

20 R4 i -C0C0R R5 jossa R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai CH3 ja R6 on (Cj-Cg)- 25 alkyyli; toinen radikaaleista R2 ja R3 on vety ja toinen on Cl, CHjOH, vinyyli, ()alkyylitio, (03-04 )alkyylisul-fonyyli, furyyli, tienyyli, N-metyylipyrrolyyli, N-asetyy-lipyrrolyyli, R7C6H4, R7C6H4S,

30 R7 ' r^CO~ ' <0)p (0)p 35 _ m7) r^N r7—ίΠ— (R7)f“Tr· Iy xl li 151 85376 »‘‘-^' · '“-fjr »’-(> 5 “’’•-OCr - -“-o-" 10 ja p on nolla tai 1, t on nolla, 1 tai 2, X1 on S, O tai NR11, R7 on vety, (C^C* )alkyyli, (C^C* )alkoksi, allyyliok-si, hydroksyyli, karboksyyli, (C2-C5)alkoksikarbonyyli, (C1-C5)alkyylikarbonyyli, fenyyli, bentsyyli, Cl, Br tai CF3; R8 on vety, (C1-C4)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; ja 15 R11 on vety, CH3, C2H5 tai CH3CO; tai mainitun johdannaisen, jossa R2:ssa tai R3:ssa on emäksinen typpiatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi tai mainitun johdannaisen, jossa R1 on vety tai R2:ssa tai R3:ssa on karboksyyliryhmä, farmaseuttisesti 20 hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kun n on nolla, 1 tai 2, lähtöaineyhdiste, jolla on kaava 25 °<s_ I pCH3 O? N ^OOR1 30 jossa Rl on edellä määritelty, edullisesti R“, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava R2R3C=P( C6H5 )3 35 152 8 5 376 reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötila-alueella -100 - +50eC, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on nolla; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2, hapete-5 taan vastaava yhdiste, jossa n on nolla, edullisesti alka-limetalli- tai maa-alkalimetallipermanganaatin, 3-kloori-perbentsoehapon tai peretikkahapon avulla; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on Rb, poistetaan karboksyylin suojaryhmä Ra, jolloin saadaan kaavan (I) mu-10 kainen yhdiste, jossa R1 on H, ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste sen jälkeen reagoimaan kaavan RbQ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rb on muu kuin vety kuten edellä on määritelty ja Q on kloori, bromi tai jodi, polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai 15 b) kun n on nolla tai 2 ja toinen radikaaleista R2 ja R3 on vety ja toinen on vinyyli, (C1-C4)alkyylisulfonyy-li, furyyli, tienyyli, N-metyylipyrrolyyli, N-asetyylipyr-rolyyli, 20 7 R' (0)P (0)p 25 ,νζ?- ιΛ'15 Xl ” -S3- -S3- · *’-0- .s "’'•-CCr “ 153 8 5 3 76 p on nolla tai 1, t on nolla, 1 tai 2, Xx on S, 0 tai NR11; R7 on vety, (C^C^alkyyli, (C1-C4)alkoksi, allyylioksi, hydroksyyli, karboksyyli, (C2-C5)alkoksikarbonyyli, (Cj-Cj)-alkyylikarbonyyli, fenyyli, bentsyyli, Cl, Br tai CF3; ja 5 R8 on H, (C1-C4)alkyyli; fenyyli tai bentsyyli; ja R11 on H, CH3, C2H5 tai CH3CO, yhdiste, jolla on kaava ^ Br 'g'n CH,

10 -N-1 O ^COOR1 jossa R1 on muu kuin H ja n on nolla tai 2, saatetaan kosketuksiin ekvimoolimäärien kanssa (C1-C4 )alkyylimagnesium-15 halogenidia tai (C1-C4)alkyylilitium-reagnessia ja aldehy- diä, jonka kaava on R2R3CO, joissa mainittu halogenidi on Cl, Br tai J ja R2 ja R3 ovat välittömästi edellä määritellyt, reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa lämpötila-alueella -100 - +25°C, jolloin saadaan yhdiste, 20 jolla on kaava Br (0)_ CH * s)-N-V//. 1 ''C00R 25 υ (XI) jossa R12 ja R13 ovat samat kuin edellä määritellyt R2 ja R3, ja mahdollisesti muutetaan kaavan (XI) mukainen yhdiste karboksisuojatuksi johdannaiseksi, jossa R1 on edellä mää-30 ritelty Ra, ja asyloidaan asyylikloridilla tai asyylibromi-dilla, jonka kaava on R18C1 tai R18Br, joissa R18 on asetyy-li, siten, että läsnä on ekvimoolimäärä tertiääristä amiinia, ja reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, hydrogenolysoidaan reaktion suhteen inertin 35 liuottimen läsnäollessa orgaanisella tinahydridillä tai 154 85376 vedyllä jalometallikatalyytin läsnäollessa; ja dehydratoi-daan tai deasetyloidaan saatu yhdiste, tai c) kun n on 2 ja R2 ja R3 ovat edellä kohdassa b) määritellyt, yhdiste, jolla on kaava 5 H 0 P 'f—,-½ J J—!^οορ1 10 (IX) jossa R1 on muu kuin H, saatetaan reagoimaan ekvimoolimää-rien kanssa (C^C*)alkyylimagnesiumhalogenidia ja aldehy-diä, jonka kaava on R2R3CO, jossa R2 ja R3 ovat edellä koh-15 dassa b) määritellyt, eetteriliuottimessa lämpötila- alueella -80 - +25°C, jolloin saadaan ensimmäinen tuote, jolla on kaava OH 0 0 20 13 ' W CH_ RXJ-C////y 3 R1Zi-\ r"CH3 (Ι1> j'-N-koOR1 25 jossa R12 ja R13 ovat samat kuin välittömästi edellä määritellyt R2 ja R3, mahdollisesti saatetaan mainittu ensimmäinen tuote reagoimaan asyylikloridin tai asyylibromidin kanssa, jonka kaava on R18C1 tai R18Br, joissa R18 on asetyy-li, siten että läsnä on ekvimoolimäärä tertiääristä amii-30 nia ja reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa; ja dehydratoidaan mainittu ensimmäinen tuote tai deasetyloidaan mainitun ensimmäisen tuotteen asetyloi-tu johdannainen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että mainitussa lähtöaineyhdis-teessä R1 on Ra, edullisesti allyyli tai bentsyyli, mainit- li 155 ö 5 3 7 6 tu reaktion suhteen inertti liuotin on tetrahydrofuraani, mainittu lämpötila on välillä -78 - +25eC, toinen radikaaleista R2 ja R3 on H ja toinen on 2-pyridyyli, N-okso-2-pyridyyli, 2-kinolyyli, 3-allyylioksi-2-pyridyyli, 3-me-5 toksi-2-pyridyyli, 4-metoksi-2-pyridyyli, 3-hydroksi-2- pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, l-metyyli-2-imidatsolyy-li, 2-tiatsolyyli, 4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli, 4-metyyli- 2- tiatsolyyli, 4-pyrimidinyyli, 2-pyrimidinyyli, 4,6-dime-tyyli-2-pyrimidinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-metyyli-l,2,4- 10 triatsol-3-yyli tai bentsotiatsol-2-yyli; ja mainittu kaa van (I) mukainen yhdiste, jossa n on nolla, hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa n on 2, hapettamalla 3-klooriperbentsoehapolla tai kaliumpermanganaatilla.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että kohdassa b) tai c) mainittu reaktio aldehydin R2R3CO kanssa suoritetaan -78eC:ssa tetrahydrof uraanin tai etyylieetterin läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R2 ja R3 on H 20 ja toinen on 2-tiatsolyyli, 3-isotiatsolyyli, 5-metyyli- 3- oksatsolyyli, pyridatsin-3-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-4-yy-li, 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli, 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, 1-fenyyli-5-metyyli-1,2,3-triatsol-4-yyli, 1-metyyli-1,2-diatsol-3-yyli, 4-pyrimidinyyli, 4,5-dimetyylitiatsol-2- 25 yyli, bentsotiatsol-2-yyli tai 1-bentsyylibentsimidatsol- 2-yyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen radikaaleista R2 ja R3 on H ja toinen on 2-pyridyyli, 3-allyylioksi-2-pyridyyli, 30 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 3-hydroksi-2-pyridyyli, 4- metoksi-2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen radikaaleista R2 ja R3 on H ja toinen on 2-tiatsolyyli tai bentsotiatsol-2-yyli.

7. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitus- 156 85376 sa lähtöyhdisteessä R1 on allyyli ja tämä allyylijohdannainen muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on H, Na tai K, antamalla saadun allyyliesterituotteen reagoida reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa katalyyt-5 tisten määrien kanssa tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-dium(0):ta ja trifenyylifosfiinia ja ekvimoolimäärän kanssa 2-etyylikapronihapon natrium- tai kaliumsuolaa. 157 85376