JPH01319486A - セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 - Google Patents
セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、セファロスポリン特にアミド又はスルホンア
ミド基を有するセファロスポリン化合物に関する。更に
、本発明は、その製法、その製造のための中間体、その
治療剤としての使用及びこれらを含有する医薬組成物に
関する。
ミド基を有するセファロスポリン化合物に関する。更に
、本発明は、その製法、その製造のための中間体、その
治療剤としての使用及びこれらを含有する医薬組成物に
関する。
本発明の化合物は、抗生物質であり、例えばヒトを包含
する補乳動物の細菌感染症の治療における抗生物質で通
例治療される疾病の治療に使用することができる。本発
明の化合物は、例えば殺菌剤及び食品保存剤として使用
できる工東的慣用法でも使用できる非治療性用途も刹す
る。
する補乳動物の細菌感染症の治療における抗生物質で通
例治療される疾病の治療に使用することができる。本発
明の化合物は、例えば殺菌剤及び食品保存剤として使用
できる工東的慣用法でも使用できる非治療性用途も刹す
る。
しかしながら、本発明の化合物は、抗菌作用の活性の所
望の態様を示すので、治療上のhe性を有する。
望の態様を示すので、治療上のhe性を有する。
新規セファロスポリン誘導体の調査は、多数の特許及び
科学文献に過去25年にわたり公開されている。市場で
入手しうるセファロスポリンに付随する特別な問題は、
シュードモナス菌株に対する作用−の欠如である。本発
明は、新規の6位置換基を有するセファロスポリン誘導
体(この誘導体は特にンユードモナヌ鉋に対する良好な
抗菌作用を有する)を提供する。
科学文献に過去25年にわたり公開されている。市場で
入手しうるセファロスポリンに付随する特別な問題は、
シュードモナス菌株に対する作用−の欠如である。本発
明は、新規の6位置換基を有するセファロスポリン誘導
体(この誘導体は特にンユードモナヌ鉋に対する良好な
抗菌作用を有する)を提供する。
市場で入手しうる多くのセファロスポリンに付随するも
う1つの問題は、β−−ラクタマーゼ素生産性微生物に
対する安定性の欠如及び結果としての抗菌作用の消失で
ある。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ#素に対す
る良好な安定性を示し、従って、待にβ−ラクタマーゼ
生量産体ある微生物を処理するために有用である。
う1つの問題は、β−−ラクタマーゼ素生産性微生物に
対する安定性の欠如及び結果としての抗菌作用の消失で
ある。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ#素に対す
る良好な安定性を示し、従って、待にβ−ラクタマーゼ
生量産体ある微生物を処理するために有用である。
ここで関連するセファロスポリン誘導体は、J、A、C
,S、 1962.84.6400に提案されている
セフェム命名法及び査号糸で命名され、仄のように描か
れる: 従って、本発明は、式(I): R1 〔式中0は 1〕ヘンゼン環(これは、もう1つのベンゼン環に融合
してナフチル基を形成するか又は窒素、酸素及び硫黄か
ら選択きれたへテロ原子1.2又は3個を有する5員又
は6員のへテロ環式芳香族基に融合していてもよい)を
表わし、このベンゼン環(又はナフチル環の場合にはど
ちらかのベンゼン環)は相互にオルト位に存在する基R
2及びR3で置換ちれており、ここでR2はヒドロキシ
又は生体内で加水分解しうるそのエステルヲ衣わし R
3はヒドロキシ又は生体内で加水分解しつるそのエステ
ルを表わし、 ii)式(■): の基又は 1ll)式(1): (ここでMは酸素又は基NRaを表わし、Haは水素又
はC1〜6−アル中ル基を表わす)の基を表わし、 環Q(又は槙Qがベンゼン環であり、他のベン七゛ン墳
に融合している場合は、どちらかのベンゼン環)は、非
置換であるか又はC1〜6−アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ−01〜6−アル中ル、シアン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜6−アルキ
ルアミノ、シー01〜6−アルキルアミノ、アミノ−C
工〜6−アルキル、C1〜6−アルキルアミノ、シーC
1〜6−フルキルアミノ−01〜6−アルキル、01〜
6−アルカノイル、01〜6−アルコキシ、01〜6−
アル中ルテオ、C□〜、−アルカノイルオキシ、カルバ
モイル、01〜6−アルキルカルバモイル、ジー01〜
6−アルキルカルバモイル、カルボキシ、カルボヤシ−
01〜6−アルキル、スルホ、スルホ−C1〜6−アル
キル、C1〜6−アルカンスルホンアミド、01〜6−
アルコキシカルボニル、01〜6−アルカノイルアミノ
、ニトロン、チオウレイド、アミジノ、アンモニウム、
モノ−、シー又はトリーC1〜6−アルキルアンモニウ
ム又はビリゾニウム又は1k、窒素及び硫黄から選択さ
れたへテロ原子1〜4個を有する5負へテロ環(これは
、1.2又は3個の01〜6−アルキル又はC□〜6−
アルコキシ基で#L換烙れていてよい)により置換され
ていてよい; R1は水素、任意のハロゲン、ヒドロギシ、C1〜6−
アルコキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、C工〜6−
アルカノイルアミノ、フェニル又はヘテロアリールによ
り置換されていてよい01〜6−アルキル基であるか又
はR1はC2〜6−アルケニル基であり; Yは−C〇−又は一5Q2−であり; Zは直接結合、01〜4−アルキレン、02〜4−アル
ケニレン、02〜4−アルキニレン、−CO−1−(C
H2)nNR’CO−又Fi−CONR’(C!(2)
n−であり、R′は水素又は01〜6−アルキルであり
、Aは置換又は非置換のベンゼン又は窒素、(!2素及
び硫黄から選択された環原子1.2又は6個を有する置
換又は非置換の5員−又は6負のへテロ環でおる〕の3
位置換基含有セファロスポリン化合物が提供される。
,S、 1962.84.6400に提案されている
セフェム命名法及び査号糸で命名され、仄のように描か
れる: 従って、本発明は、式(I): R1 〔式中0は 1〕ヘンゼン環(これは、もう1つのベンゼン環に融合
してナフチル基を形成するか又は窒素、酸素及び硫黄か
ら選択きれたへテロ原子1.2又は3個を有する5員又
は6員のへテロ環式芳香族基に融合していてもよい)を
表わし、このベンゼン環(又はナフチル環の場合にはど
ちらかのベンゼン環)は相互にオルト位に存在する基R
2及びR3で置換ちれており、ここでR2はヒドロキシ
又は生体内で加水分解しうるそのエステルヲ衣わし R
3はヒドロキシ又は生体内で加水分解しつるそのエステ
ルを表わし、 ii)式(■): の基又は 1ll)式(1): (ここでMは酸素又は基NRaを表わし、Haは水素又
はC1〜6−アル中ル基を表わす)の基を表わし、 環Q(又は槙Qがベンゼン環であり、他のベン七゛ン墳
に融合している場合は、どちらかのベンゼン環)は、非
置換であるか又はC1〜6−アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ−01〜6−アル中ル、シアン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜6−アルキ
ルアミノ、シー01〜6−アルキルアミノ、アミノ−C
工〜6−アルキル、C1〜6−アルキルアミノ、シーC
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6−アルカノイル、01〜6−アルコキシ、01〜6−
アル中ルテオ、C□〜、−アルカノイルオキシ、カルバ
モイル、01〜6−アルキルカルバモイル、ジー01〜
6−アルキルカルバモイル、カルボキシ、カルボヤシ−
01〜6−アルキル、スルホ、スルホ−C1〜6−アル
キル、C1〜6−アルカンスルホンアミド、01〜6−
アルコキシカルボニル、01〜6−アルカノイルアミノ
、ニトロン、チオウレイド、アミジノ、アンモニウム、
モノ−、シー又はトリーC1〜6−アルキルアンモニウ
ム又はビリゾニウム又は1k、窒素及び硫黄から選択さ
れたへテロ原子1〜4個を有する5負へテロ環(これは
、1.2又は3個の01〜6−アルキル又はC□〜6−
アルコキシ基で#L換烙れていてよい)により置換され
ていてよい; R1は水素、任意のハロゲン、ヒドロギシ、C1〜6−
アルコキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、C工〜6−
アルカノイルアミノ、フェニル又はヘテロアリールによ
り置換されていてよい01〜6−アルキル基であるか又
はR1はC2〜6−アルケニル基であり; Yは−C〇−又は一5Q2−であり; Zは直接結合、01〜4−アルキレン、02〜4−アル
ケニレン、02〜4−アルキニレン、−CO−1−(C
H2)nNR’CO−又Fi−CONR’(C!(2)
n−であり、R′は水素又は01〜6−アルキルであり
、Aは置換又は非置換のベンゼン又は窒素、(!2素及
び硫黄から選択された環原子1.2又は6個を有する置
換又は非置換の5員−又は6負のへテロ環でおる〕の3
位置換基含有セファロスポリン化合物が提供される。
1態様において R1はへテロアリールで置換され7
’cCx−〇−アル中ルであってよい。好適なこのよう
なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択し
た環原子1.2又は6個を有する5員−又は6員の壌で
あり、場合により例えば壌Qと関連して前記の&ILy
8分によ#)置換されていてよい。例えばR1はビリジ
ニルメチル又はフラニルメチルであってよい。
’cCx−〇−アル中ルであってよい。好適なこのよう
なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択し
た環原子1.2又は6個を有する5員−又は6員の壌で
あり、場合により例えば壌Qと関連して前記の&ILy
8分によ#)置換されていてよい。例えばR1はビリジ
ニルメチル又はフラニルメチルであってよい。
R1の特別なものは、水素、C1〜6−アルキル例エバ
メチル、エチル又はプロピル、ヒドロキン−C工〜6−
アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、ハローC1〜
6−アルキル、%J、tld’2−クロルエチル又は2
−フルオロエチル、01〜6−アルコヤシ−01〜、−
アルキル、例えVi2−メトキシエチル、2−エトキシ
メチル又はメトキシエチル、カルボキン−01〜6−ア
ルキル、例えはカルボキシメチル、フェニル−C1〜6
−アルキル、例えはベンジル又は7エネチル、02〜6
−アルケニル、例えばアリルである。
メチル、エチル又はプロピル、ヒドロキン−C工〜6−
アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、ハローC1〜
6−アルキル、%J、tld’2−クロルエチル又は2
−フルオロエチル、01〜6−アルコヤシ−01〜、−
アルキル、例えVi2−メトキシエチル、2−エトキシ
メチル又はメトキシエチル、カルボキン−01〜6−ア
ルキル、例えはカルボキシメチル、フェニル−C1〜6
−アルキル、例えはベンジル又は7エネチル、02〜6
−アルケニル、例えばアリルである。
有利なR1は水素、メチル又はエチルである。
最も有利なR1は水素である。
1態様で、Yはスルホンアミドを形成する一5O2−で
ある。有利なYはアミドを形成する一CO−である。
ある。有利なYはアミドを形成する一CO−である。
特に有利な人は、Y及びZに結合する!i換又は非l1
1mのベンゼン環である。ベンセ゛ン壌のまわりの基Y
及びZの置携基はオルト、メタ又はパラ位であってよい
。有利な態様では、It侠分はパラ位に存在する。
1mのベンゼン環である。ベンセ゛ン壌のまわりの基Y
及びZの置携基はオルト、メタ又はパラ位であってよい
。有利な態様では、It侠分はパラ位に存在する。
もう1つの特別な態様で、Aは、窒素、#R素及び硫黄
から選択しfc3個までの壌原子含有する@、換又は非
置換の5員又は6員のへテロ環である。好適な環Aには
、ピリジン、ぎリミゾン、ピラゾン、ピリダゾン、イミ
ダゾール、チアゾール、オキサゾール、ビロール、チオ
フェン、チアシン、ジヒドロイミダゾール及びテトラヒ
ドロピラゾールが包含される。本発明は、猿のまわりの
基Y及びZのすべての可能なrI!、候パターンを包含
し、例えば基Y及び2は炭素及び/又は窒素原子を介し
て結合していてよい。
から選択しfc3個までの壌原子含有する@、換又は非
置換の5員又は6員のへテロ環である。好適な環Aには
、ピリジン、ぎリミゾン、ピラゾン、ピリダゾン、イミ
ダゾール、チアゾール、オキサゾール、ビロール、チオ
フェン、チアシン、ジヒドロイミダゾール及びテトラヒ
ドロピラゾールが包含される。本発明は、猿のまわりの
基Y及びZのすべての可能なrI!、候パターンを包含
し、例えば基Y及び2は炭素及び/又は窒素原子を介し
て結合していてよい。
特に有利な壊AKは、1.4−フェニレン、2.5−ビ
リジシン、6,4−ビリジシン、2゜5−ビリミゾノン
、1,2−ビリゾ/−4−オン、1,4−ビリシン−2
−オン、1,6−ビリゾンー4−オン、1.’2−テト
ラヒドロビロール及び1.6−シヒドロイミダゾリンー
2−オンを包含する。
リジシン、6,4−ビリジシン、2゜5−ビリミゾノン
、1,2−ビリゾ/−4−オン、1,4−ビリシン−2
−オン、1,6−ビリゾンー4−オン、1.’2−テト
ラヒドロビロール及び1.6−シヒドロイミダゾリンー
2−オンを包含する。
fiAの任意の置換基は壊Qに関連して前に記載したも
のである。特に壌Aに存在してよい任意の置換基には、
01〜6−アルキル、7〜口re 7、ヒドロキシ、ヒ
ドロ中シーC1〜6−アルキル、ンアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、cl+−5−アルキルアミノ
、ジーC1〜6−アルキルアミノ、C1〜6−アルカノ
イル、C1〜6−アルコキン、C1〜6−アルキルチオ
、01〜6−アルカノイルオキシ、カルバモイル、01
〜6−アルキルカルバモイル、シーc1〜6−アルキル
カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−01〜6−ア
ルキル、01〜6−アルコキシカルボニル−C1〜6−
アルキル、スルホ1、(k yic −01〜6−アル
キル、スルホンアミド−c1〜.−7 ルdyル、C1
〜6−アルコヤシカルボニル、01〜6−アルカノイル
アミノ、チオフレイド又はアミノを包含する。更にmA
はベンゼン環に融合して例えはナフチル又はキノリン基
を形成してもよい。ヒドロキシme基が存在する場合に
は、壊Aはオキソ(=O)k!S基を有する互変異性形
で存在していてもよい。従って、不明確さをさけるため
に、本発明は、このような互変異性形例えはビリミゾノ
ン、ピリダゾン、ビラジノン、ビリダジノン、ドリアジ
ノン及び類似物rも包含し、これらは、前記のように炭
素又は窒素原子を介して結合してもよい。
のである。特に壌Aに存在してよい任意の置換基には、
01〜6−アルキル、7〜口re 7、ヒドロキシ、ヒ
ドロ中シーC1〜6−アルキル、ンアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、cl+−5−アルキルアミノ
、ジーC1〜6−アルキルアミノ、C1〜6−アルカノ
イル、C1〜6−アルコキン、C1〜6−アルキルチオ
、01〜6−アルカノイルオキシ、カルバモイル、01
〜6−アルキルカルバモイル、シーc1〜6−アルキル
カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−01〜6−ア
ルキル、01〜6−アルコキシカルボニル−C1〜6−
アルキル、スルホ1、(k yic −01〜6−アル
キル、スルホンアミド−c1〜.−7 ルdyル、C1
〜6−アルコヤシカルボニル、01〜6−アルカノイル
アミノ、チオフレイド又はアミノを包含する。更にmA
はベンゼン環に融合して例えはナフチル又はキノリン基
を形成してもよい。ヒドロキシme基が存在する場合に
は、壊Aはオキソ(=O)k!S基を有する互変異性形
で存在していてもよい。従って、不明確さをさけるため
に、本発明は、このような互変異性形例えはビリミゾノ
ン、ピリダゾン、ビラジノン、ビリダジノン、ドリアジ
ノン及び類似物rも包含し、これらは、前記のように炭
素又は窒素原子を介して結合してもよい。
1態様では、Zは壌A及びQに結合する直接結合である
。もう1つの態様では、Zは−C○−又は−(CH2)
n−NR’−Co−であり、ここでカルボニル基は壊Q
に結合してかり R4は水素又は01〜6−アルキル(
例えばメチル又はエチル)であり、nは0〜4である。
。もう1つの態様では、Zは−C○−又は−(CH2)
n−NR’−Co−であり、ここでカルボニル基は壊Q
に結合してかり R4は水素又は01〜6−アルキル(
例えばメチル又はエチル)であり、nは0〜4である。
特にn tri O又は1であり R4は水素でめる
のが有利である。もう1つの態様で、Zは一〇〇NR’
(CH2)n−であり、ここでカルボニル基は、壌Aに
結合し R4は水累又ハC1〜6−アルキル(例えはメ
チル又はエチル)であり、nは0〜4である。より自″
利には、nV′10であり、 R′は水素である。もう
1つの特別な態様で、ZはC1−、−アルキレン(例え
はメチレン又はエチレン)%C2〜4−アルケニL’7
(ftlU−1−1ニレン)又は02〜4−アルキニレ
ン(例えばエチニレン)である。
のが有利である。もう1つの態様で、Zは一〇〇NR’
(CH2)n−であり、ここでカルボニル基は、壌Aに
結合し R4は水累又ハC1〜6−アルキル(例えはメ
チル又はエチル)であり、nは0〜4である。より自″
利には、nV′10であり、 R′は水素である。もう
1つの特別な態様で、ZはC1−、−アルキレン(例え
はメチレン又はエチレン)%C2〜4−アルケニL’7
(ftlU−1−1ニレン)又は02〜4−アルキニレ
ン(例えばエチニレン)である。
1態様で、Qは前Hじ定義のような基R2及びR3によ
りm換1れたベンセ゛ン壊である。R2にヒドロキン又
は生体内で加水分解可能なその工ステルである。生体内
で加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物体内で加水
分解して親ヒドロキシ化合物を形成する薬物学的に認容
性のエステルである。このようなエステルは、適用によ
り、即ち試験動物に、試験化合物を静注することにより
、及び引続き試験動物体液を検量することにより同定す
ることができる。生体内で加水分解可能な好適なエステ
ルには、C工〜6−アルカノイルオキシ例えば、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、C1〜
、−アルコキシカルボニルオキン例えは、エトキシカル
ボニルオキシ、フェニルアセトキシ及びフタリジルを包
せする。R3はヒドロキシ又は生体内で加水分解しうる
そのエステルである。
りm換1れたベンセ゛ン壊である。R2にヒドロキン又
は生体内で加水分解可能なその工ステルである。生体内
で加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物体内で加水
分解して親ヒドロキシ化合物を形成する薬物学的に認容
性のエステルである。このようなエステルは、適用によ
り、即ち試験動物に、試験化合物を静注することにより
、及び引続き試験動物体液を検量することにより同定す
ることができる。生体内で加水分解可能な好適なエステ
ルには、C工〜6−アルカノイルオキシ例えば、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、C1〜
、−アルコキシカルボニルオキン例えは、エトキシカル
ボニルオキシ、フェニルアセトキシ及びフタリジルを包
せする。R3はヒドロキシ又は生体内で加水分解しうる
そのエステルである。
R2とR3の双方か同じものを表わし、共にヒドロキシ
であるか又は共に生体内で加水分解しうるエステルであ
るのが有利であり、例えは、これらは、共にアセトキシ
又は共にピバロイルオキシでおる。
であるか又は共に生体内で加水分解しうるエステルであ
るのが有利であり、例えは、これらは、共にアセトキシ
又は共にピバロイルオキシでおる。
1態様で、Qは式(1)の壊である。好適なMはrg素
であり、ピラノン環を形成する。従って好適なM Vi
−NRaであり、ここでHaは水素又はC1〜6−アル
キルであり、この場合に、結合基2は、環炭素原子を介
してビリジノン壌に結合しているか又はZは窒素原子(
置換しつる基Ra)に連結している。
であり、ピラノン環を形成する。従って好適なM Vi
−NRaであり、ここでHaは水素又はC1〜6−アル
キルであり、この場合に、結合基2は、環炭素原子を介
してビリジノン壌に結合しているか又はZは窒素原子(
置換しつる基Ra)に連結している。
特別な態様において、Qは他のベンゼン環に融合してナ
フチル基金形成していてもよい。前記のように、ベンゼ
ン環は R2及びR3及び他の任意の置換基により置換
されていてよい。
フチル基金形成していてもよい。前記のように、ベンゼ
ン環は R2及びR3及び他の任意の置換基により置換
されていてよい。
0に関する特別な存在していてよい任意の置換基は、0
1〜6−アル中ル例えばメチル、エチル又はイソゾロビ
ル、ハロゲン例えは塩素、臭素又ハ弗素、ヒドロキシ、
ヒドロキ’y−C□〜6−アルキル例えはヒドロキシエ
チル、アミン、01〜6−アルキルアミノ例えはメチル
アミン又はエチルアミノ、シー01〜6−アルキルアミ
ノ例えはジメチルアミノ又はジエチルアミノ、ニトロ、
01〜6−アルキルチオ例えばメチルチオ、C工〜6−
アルコキシ例えはメトキシ又はエトキシ、カルボキシ−
C1〜6−アル中ル例えばカルボ中ンメチル、C1〜6
−アルカノイルアミノ例えはアセタミド、トリフルオロ
メチル、カル&=?シ、カルバモイル、シーCエル6−
アルキルカルバモイル例えばジメチルカルバモイル、0
1〜6−アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイ
ル、シアン、01〜6−アルカンスルホンアミド例えは
メタンスルホンアミド、C1〜6−アルカノイル例えば
アセチル、C工〜6−アルカノイルオキシ例えばアセト
キシ又はプロビオノΦシ及び01−〇−アルコヤシカル
ボニル91えはメトキシカルボニルである。
1〜6−アル中ル例えばメチル、エチル又はイソゾロビ
ル、ハロゲン例えは塩素、臭素又ハ弗素、ヒドロキシ、
ヒドロキ’y−C□〜6−アルキル例えはヒドロキシエ
チル、アミン、01〜6−アルキルアミノ例えはメチル
アミン又はエチルアミノ、シー01〜6−アルキルアミ
ノ例えはジメチルアミノ又はジエチルアミノ、ニトロ、
01〜6−アルキルチオ例えばメチルチオ、C工〜6−
アルコキシ例えはメトキシ又はエトキシ、カルボキシ−
C1〜6−アル中ル例えばカルボ中ンメチル、C1〜6
−アルカノイルアミノ例えはアセタミド、トリフルオロ
メチル、カル&=?シ、カルバモイル、シーCエル6−
アルキルカルバモイル例えばジメチルカルバモイル、0
1〜6−アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイ
ル、シアン、01〜6−アルカンスルホンアミド例えは
メタンスルホンアミド、C1〜6−アルカノイル例えば
アセチル、C工〜6−アルカノイルオキシ例えばアセト
キシ又はプロビオノΦシ及び01−〇−アルコヤシカル
ボニル91えはメトキシカルボニルである。
これらのうち、有利な置換基は臭素、塩素、弗素、ニト
ロ、シアン及びヒドロキシである。
ロ、シアン及びヒドロキシである。
当業者は、Qがベンセ゛ン猿である場合に6個までの任
意の置換基が可能であり、ナフチル環が形成される際に
はより多くの置換基が可能であシ、2又は6個までの任
意の置換基は、式(…)又は式(1)の壊含有すること
が可能であることを了解する。一般に、同−又は異なる
2個までの任意の置換基が有利である。
意の置換基が可能であり、ナフチル環が形成される際に
はより多くの置換基が可能であシ、2又は6個までの任
意の置換基は、式(…)又は式(1)の壊含有すること
が可能であることを了解する。一般に、同−又は異なる
2個までの任意の置換基が有利である。
従って、特別な態様において、本発明のセファロスポリ
ンの有利な群は、式(IV):〔式中R5は水素、メチ
ル又はエチルであり、Alは1,4−フェニレン、2,
5−ビリシレン、6,4−ビリゾレン又は2.5−ビリ
ミジレン、1.6−ピリジン−2−オン、1,2−ビリ
ゾン−4−オン、1,6−ジヒドロイミダゾリン−2−
オン又は1,2−テトラヒドロビロールであり、Zは直
接結合、−NHco−1−CONH−又はC)(2NH
CO−であシ、R6は水素、臭素、塩素、弗素、ニトロ
、シアン又はヒドロキンである〕の6位置換基を有する
。
ンの有利な群は、式(IV):〔式中R5は水素、メチ
ル又はエチルであり、Alは1,4−フェニレン、2,
5−ビリシレン、6,4−ビリゾレン又は2.5−ビリ
ミジレン、1.6−ピリジン−2−オン、1,2−ビリ
ゾン−4−オン、1,6−ジヒドロイミダゾリン−2−
オン又は1,2−テトラヒドロビロールであり、Zは直
接結合、−NHco−1−CONH−又はC)(2NH
CO−であシ、R6は水素、臭素、塩素、弗素、ニトロ
、シアン又はヒドロキンである〕の6位置換基を有する
。
式(IV)の特別なり!Lm基は、次のものである:2
−(3,4−1’ヒドロキシフエニル)ビリジン−5−
カルポキ丈ミドメチル、2−(2−ブロモ−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)ビリシン−5−カルボ中プミドメ
チル、4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)キリジン
−3−カルボキサミトメチル、2−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−4−オギソー?リミゾンー5−カルざ
キサミドメチル及び2−(3,4−ゾアセトー?ジフェ
ニルカルバモイル)ぎりジン−5−カルボキサミトメチ
ル。
−(3,4−1’ヒドロキシフエニル)ビリジン−5−
カルポキ丈ミドメチル、2−(2−ブロモ−4,5−ジ
ヒドロキシフェニル)ビリシン−5−カルボ中プミドメ
チル、4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)キリジン
−3−カルボキサミトメチル、2−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−4−オギソー?リミゾンー5−カルざ
キサミドメチル及び2−(3,4−ゾアセトー?ジフェ
ニルカルバモイル)ぎりジン−5−カルボキサミトメチ
ル。
前記のように、本発明は、fr規6−位置換基金’l1
4セファロスポリンに関する。本発明のセファロスポリ
ンの特別な群は、式(V):0OH (V) 〔式中R1、Y、A、Z及びQは前記のものを衣わ踵 又は(fL黄、酸素、メデレン又はスルフィニルであり
、 R9は水素、メトキシ又はホルムアミドであり、R8及
びRIOはセファロスポリン類のこのようが位置に公知
の基である〕のもの及びその塩及びエステルである。
4セファロスポリンに関する。本発明のセファロスポリ
ンの特別な群は、式(V):0OH (V) 〔式中R1、Y、A、Z及びQは前記のものを衣わ踵 又は(fL黄、酸素、メデレン又はスルフィニルであり
、 R9は水素、メトキシ又はホルムアミドであり、R8及
びRIOはセファロスポリン類のこのようが位置に公知
の基である〕のもの及びその塩及びエステルである。
有利なXは硫黄である。
有利なR9は水素である。
R8は例えば2−アミノチアゾール−4−イル又は2−
アミノオキサゾール−4−イルであり、各々は、場合に
より5位で弗素、塩素又は臭素で11t、換されている
か又にR8は5−アミノイソチアゾール−6−イル、5
−アミノ−1゜2.4−チアゾール−6−イル、3−ア
ミノピラゾール−5−イル、6−アミノビラゾール−4
−イル、2−アミノピリミジン−5−イル、2−アミノ
ビリシー6−イル、4−アミノピリミジン−2−イル、
2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル又
は5−アミノ−1−メチル−1,2,4−)リアゾール
−6−イルでめり; R10は例えは式: = N0R11(二に結合の筐わ
りにsyn配置を有するものであり、ここでR11は水
素、01〜6−アルキル、03〜8−シクロアルキル、
01〜3−アルキル−03〜6−シクロアルキル、03
〜6−シクロアルキル−01〜、−アルキル、C3〜6
−アルケニル(カルざΦシで置換芒れてぃテヨい)、0
5〜8−シクロアルケニル、c、〜6−アルキニル、C
2〜5−アルキルカルバモイル、7エ二ルカルバモイル
、ベンジルカルバモイル、01〜4−アルキルカルバモ
イル−01〜4−アルキル、シー01〜4−アルキルカ
ルバモイル−01〜4−アルキル、01〜4−ハロアル
キルカルバモイル−01〜4−アルギル、C1〜3−ハ
ロアルキル、02〜6−ヒドロキンアルキル、C1〜4
−アルコキシ−02〜4−アルキル、01〜4−アルキ
ルチオ−02〜、 −771/ キ、11/、01〜4
−アルカンスルフィニル−01〜、−アルキル、01〜
4−アルカンスルホニル−01〜4−アルキル、02〜
6−アミノアルキル、01〜.−アルキルアミノ−01
〜6−アルキル、02−8−ジアルキルアミノ−C2〜
6−アルキル、C1〜5−シアノアルキル、6−アミノ
−6−カルボ中7プロビル、2−(アミジノチオ)エチ
ル、2−(N−アミノアミジノチオ)エチル、テトラヒ
ドロビラン−2−イル、チエタン−6−イル、2−オキ
ソざロリジニル又は2−オキソテトラヒドロフラニルで
あるか又は、RllVi式(■)ニ ー(CH2)q−C(COOH) = CR12R”’
(ここでqは1又は2であり、R12及びR13は独立
して水累又n cl−t−アルキルである)のもの又は
111は式(■1)のものであり、ここでrldO〜6
であり H14は水素、01〜3−アルキル又はメチル
チオであり R16は水素、C工〜3−アルキル、C3
〜、−シクロアルキル、シアン、カルボキシ、C2〜5
−カルボキシアルキル又はメタンスルホニルアミノであ
るか又はR14とR15flこれらが結合している炭素
原子と一緒になって03〜7−炭素fMを形成し、R1
6はヒドロキシ、アミン、01〜4−アルコキシ、C1
〜、−アルキルアミノ又は式: NHORI7 の基
であり、ここでR17は水素又ハ01〜4−アルキルで
あるか又はB 10は式=CH−R”のものでおってよ
く、R18は水素、ハロデン、C工〜6−アルキル、0
3〜フーシクロアルヤル、02〜6−アルケニル、03
〜7−シクロアルケニル、フェニル又はべ/ゾルである
。
アミノオキサゾール−4−イルであり、各々は、場合に
より5位で弗素、塩素又は臭素で11t、換されている
か又にR8は5−アミノイソチアゾール−6−イル、5
−アミノ−1゜2.4−チアゾール−6−イル、3−ア
ミノピラゾール−5−イル、6−アミノビラゾール−4
−イル、2−アミノピリミジン−5−イル、2−アミノ
ビリシー6−イル、4−アミノピリミジン−2−イル、
2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル又
は5−アミノ−1−メチル−1,2,4−)リアゾール
−6−イルでめり; R10は例えは式: = N0R11(二に結合の筐わ
りにsyn配置を有するものであり、ここでR11は水
素、01〜6−アルキル、03〜8−シクロアルキル、
01〜3−アルキル−03〜6−シクロアルキル、03
〜6−シクロアルキル−01〜、−アルキル、C3〜6
−アルケニル(カルざΦシで置換芒れてぃテヨい)、0
5〜8−シクロアルケニル、c、〜6−アルキニル、C
2〜5−アルキルカルバモイル、7エ二ルカルバモイル
、ベンジルカルバモイル、01〜4−アルキルカルバモ
イル−01〜4−アルキル、シー01〜4−アルキルカ
ルバモイル−01〜4−アルキル、01〜4−ハロアル
キルカルバモイル−01〜4−アルギル、C1〜3−ハ
ロアルキル、02〜6−ヒドロキンアルキル、C1〜4
−アルコキシ−02〜4−アルキル、01〜4−アルキ
ルチオ−02〜、 −771/ キ、11/、01〜4
−アルカンスルフィニル−01〜、−アルキル、01〜
4−アルカンスルホニル−01〜4−アルキル、02〜
6−アミノアルキル、01〜.−アルキルアミノ−01
〜6−アルキル、02−8−ジアルキルアミノ−C2〜
6−アルキル、C1〜5−シアノアルキル、6−アミノ
−6−カルボ中7プロビル、2−(アミジノチオ)エチ
ル、2−(N−アミノアミジノチオ)エチル、テトラヒ
ドロビラン−2−イル、チエタン−6−イル、2−オキ
ソざロリジニル又は2−オキソテトラヒドロフラニルで
あるか又は、RllVi式(■)ニ ー(CH2)q−C(COOH) = CR12R”’
(ここでqは1又は2であり、R12及びR13は独立
して水累又n cl−t−アルキルである)のもの又は
111は式(■1)のものであり、ここでrldO〜6
であり H14は水素、01〜3−アルキル又はメチル
チオであり R16は水素、C工〜3−アルキル、C3
〜、−シクロアルキル、シアン、カルボキシ、C2〜5
−カルボキシアルキル又はメタンスルホニルアミノであ
るか又はR14とR15flこれらが結合している炭素
原子と一緒になって03〜7−炭素fMを形成し、R1
6はヒドロキシ、アミン、01〜4−アルコキシ、C1
〜、−アルキルアミノ又は式: NHORI7 の基
であり、ここでR17は水素又ハ01〜4−アルキルで
あるか又はB 10は式=CH−R”のものでおってよ
く、R18は水素、ハロデン、C工〜6−アルキル、0
3〜フーシクロアルヤル、02〜6−アルケニル、03
〜7−シクロアルケニル、フェニル又はべ/ゾルである
。
B 11の特別なものは水素、メチル、イソプロピル、
t−ブチル、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、メチルシクロブチル、メチル
シクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、アリル、シクロペンチル、シク
ロヘキセニル、ゾロパルギル、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ペンシルカ
ルバモイル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、
2−ブロモエチル、2−ヒドロキシエチル、6−ヒドロ
キシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル
、2−メチルチオ−エチル、2−メタンスルフィニルエ
チル、2−メタンスルホニルエチル、2−アミノエチル
、6−アミシクロビル、2−メチルアミノエチル、2−
ジメチルアミノエチル、シアノメチル、2−シアノエチ
ル、アゾツメチル、2−アゾツメチル、ウレイドメチル
、3−アミノ−6−カルボキシプロピル、2−(アミジ
ノ)エチル、2− (N−アミノアミジノ)−エチル、
テトラヒドロビラン−2−イル、チエタン−6−イル、
2−オキンビロリジニル及び2−オキソテトラヒドロフ
ラン−3−イルであるか又はR11が式(Vl)のもの
であり、qが1又は2である場合の111の特別なもの
はR12と113が水素又はメチルである場合でおるか
又はR11が式(■)の場合のRlmの特別なものは、
r=0でH14が水素、メチル又はメチルチオでおり、
R15が水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シアン、カルボキ
シ、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル又はメタ
ンスルホニルアミノであるか又FiR1′とR15かこ
れらが結合している炭素と一緒になってシクロプロパン
、7クロフタン、シクロペンクン、シクロヘキシル又は
シクロヘプタンat形成し Hltlがヒドロキシ、ア
ミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノである場合又は、式二NHOR17(ここでR17は
水素、メチル又はエチルである)のものである。
t−ブチル、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、メチルシクロブチル、メチル
シクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、アリル、シクロペンチル、シク
ロヘキセニル、ゾロパルギル、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ペンシルカ
ルバモイル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、
2−ブロモエチル、2−ヒドロキシエチル、6−ヒドロ
キシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル
、2−メチルチオ−エチル、2−メタンスルフィニルエ
チル、2−メタンスルホニルエチル、2−アミノエチル
、6−アミシクロビル、2−メチルアミノエチル、2−
ジメチルアミノエチル、シアノメチル、2−シアノエチ
ル、アゾツメチル、2−アゾツメチル、ウレイドメチル
、3−アミノ−6−カルボキシプロピル、2−(アミジ
ノ)エチル、2− (N−アミノアミジノ)−エチル、
テトラヒドロビラン−2−イル、チエタン−6−イル、
2−オキンビロリジニル及び2−オキソテトラヒドロフ
ラン−3−イルであるか又はR11が式(Vl)のもの
であり、qが1又は2である場合の111の特別なもの
はR12と113が水素又はメチルである場合でおるか
又はR11が式(■)の場合のRlmの特別なものは、
r=0でH14が水素、メチル又はメチルチオでおり、
R15が水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シアン、カルボキ
シ、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル又はメタ
ンスルホニルアミノであるか又FiR1′とR15かこ
れらが結合している炭素と一緒になってシクロプロパン
、7クロフタン、シクロペンクン、シクロヘキシル又は
シクロヘプタンat形成し Hltlがヒドロキシ、ア
ミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノである場合又は、式二NHOR17(ここでR17は
水素、メチル又はエチルである)のものである。
有利に、R11が01〜6−アルキルの例は、メチル又
はエチル、1−カルボキシシクロブチル、1−カルボキ
シシクロペンチル又は2−カルボ中シブロビー2−イル
である。特にR11は2−カルポキンプロビー2−イル
である。
はエチル、1−カルボキシシクロブチル、1−カルボキ
シシクロペンチル又は2−カルボ中シブロビー2−イル
である。特にR11は2−カルポキンプロビー2−イル
である。
H1Bの特別なものは、水素、メチル、エチル又は塩素
である。
である。
もちろん、本発明は、全ての異性体及び互変異性形を包
含する。
含する。
前記のように、本発明の化合物は、王として治療に使用
することを予定している。従って、有利な態様では、本
発明は、1式の6位置換基金含有セファロスポリン化合
物又は薬物学的に認容性の塩又はエステル全提供するこ
とである。
することを予定している。従って、有利な態様では、本
発明は、1式の6位置換基金含有セファロスポリン化合
物又は薬物学的に認容性の塩又はエステル全提供するこ
とである。
好適な塩には、酸付加塩例えは塩酸塩、臭化水素酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩及び燐酸及び5Ar、酸で形
成場れる塩が包含される。もう1つの態様で好適な塩は
、塩基塩例えばアルカリ金部例えばナトリウム又はカリ
ウムの塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム又はマグ
ネシウムの塩、有機アミン塩例えはトリエチルアミン、
モルホリン、N−メチルビペリシン、N−エチルピペリ
シン、ゾロカイン、ジベンジルアミン又はN、N−ゾペ
ンシルエチルアミンの塩である。
クエン酸塩、マレイン酸塩及び燐酸及び5Ar、酸で形
成場れる塩が包含される。もう1つの態様で好適な塩は
、塩基塩例えばアルカリ金部例えばナトリウム又はカリ
ウムの塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム又はマグ
ネシウムの塩、有機アミン塩例えはトリエチルアミン、
モルホリン、N−メチルビペリシン、N−エチルピペリ
シン、ゾロカイン、ジベンジルアミン又はN、N−ゾペ
ンシルエチルアミンの塩である。
本発明の化合物又は薬物学的KM容性の塩又はそのエス
テルをヒトを包含する哨乳動物の治療のため、特に感染
症の治療に便用するために通例は、医薬組成物としての
標準的製薬学的実際に従って処方する。
テルをヒトを包含する哨乳動物の治療のため、特に感染
症の治療に便用するために通例は、医薬組成物としての
標準的製薬学的実際に従って処方する。
従って、もう1つの態様で、本発明は、1式の6位置換
基含有セファロスポリン化合物又はその薬物学的に認容
性の塩又はエステル及び薬物学的に認容性の担持剤より
なる医業組成物全提供する。
基含有セファロスポリン化合物又はその薬物学的に認容
性の塩又はエステル及び薬物学的に認容性の担持剤より
なる医業組成物全提供する。
本発明の医薬組成物は、治療すべき症状に応じた標準的
方法で、例えば経口、経腸又は非経口的適用法により適
用できる。この目的のために、文献に公知の方法で、例
えば錠剤、カプセル、水性又は油性の浴液又は懸濁液、
エマルジョン、分散性粉末、坐剤及び無菌の注射可能な
水性又は油性浴液又はm濁液の形にすることができる。
方法で、例えば経口、経腸又は非経口的適用法により適
用できる。この目的のために、文献に公知の方法で、例
えば錠剤、カプセル、水性又は油性の浴液又は懸濁液、
エマルジョン、分散性粉末、坐剤及び無菌の注射可能な
水性又は油性浴液又はm濁液の形にすることができる。
本発明の薬物学的に認容性のセファロスポリン誘導体に
加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用であ
る抗艷剤(例えば他のβ−ラクタム又はアミノグリコシ
ド)、β−ラクタマーゼ阻害剤(例えはクラブラニン酸
:C1avulanicacid )、胃管遮断剤(例
えはプロベニシト; Probenicid )及び代
m#素阻害剤(例えはペゾチダーゼ阻害剤例えはZ−2
−アシルアミノ−6−置換プロペノエート)から選択し
た公知薬剤1臘以上を含有していてよいか又はこれらと
共に適用することができる。
加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用であ
る抗艷剤(例えば他のβ−ラクタム又はアミノグリコシ
ド)、β−ラクタマーゼ阻害剤(例えはクラブラニン酸
:C1avulanicacid )、胃管遮断剤(例
えはプロベニシト; Probenicid )及び代
m#素阻害剤(例えはペゾチダーゼ阻害剤例えはZ−2
−アシルアミノ−6−置換プロペノエート)から選択し
た公知薬剤1臘以上を含有していてよいか又はこれらと
共に適用することができる。
本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉注
射に好適でおり、例えは、セファロスポリン誘導体1〜
50 W/W%を含有する無菌注射液又は経口適用に好
適な単位適用形例えばセファロスポリン誘導体100
m9〜1gを含有する錠剤又はカプセルである。
射に好適でおり、例えは、セファロスポリン誘導体1〜
50 W/W%を含有する無菌注射液又は経口適用に好
適な単位適用形例えばセファロスポリン誘導体100
m9〜1gを含有する錠剤又はカプセルである。
本発明の医薬組成物は、通例、細菌による感染症を治療
するために、ヒトに、セファロチン(c8pbalot
hin )、セファロチン(Cefoxi−zin )
、セフラジン(Cepharadine )、セフタシ
ダイム(Cefcazidime )及び他の公知の臨
床的に使用妊れているセファロスポリン誘導体に関して
使用されていると同じ一般的方法で、公知の臨床的に使
用されているセファロスポリンと相対的な本発明のセフ
ァロスポリン誘導体の能力を発揮するレベルの用量で適
用されうる。
するために、ヒトに、セファロチン(c8pbalot
hin )、セファロチン(Cefoxi−zin )
、セフラジン(Cepharadine )、セフタシ
ダイム(Cefcazidime )及び他の公知の臨
床的に使用妊れているセファロスポリン誘導体に関して
使用されていると同じ一般的方法で、公知の臨床的に使
用されているセファロスポリンと相対的な本発明のセフ
ァロスポリン誘導体の能力を発揮するレベルの用量で適
用されうる。
従って7叡者は、1日当り、このセファロスポリン誘導
体0.005〜30.9有利に0.1〜10gの川波の
静脈、皮下又は筋肉注射を受け、この組成物ri1日1
〜4回、有利に1日1回又は2回通用される。静脈、皮
下及び筋肉注#g菫は、ざラス(bolus )注射に
より適用することもできる。静脈内適用は、長時間にわ
たる連続的注射により与えることもできる。各患者に、
1日当りの非経腸用量とほぼ同等の1日当りの経ロ適用
fkヲ与えることもできる。従って、1日当りの経口適
用量は、セファロスポリン誘導体0.5〜10gであり
、この組成物は、1日1〜4回適用することができる。
体0.005〜30.9有利に0.1〜10gの川波の
静脈、皮下又は筋肉注射を受け、この組成物ri1日1
〜4回、有利に1日1回又は2回通用される。静脈、皮
下及び筋肉注#g菫は、ざラス(bolus )注射に
より適用することもできる。静脈内適用は、長時間にわ
たる連続的注射により与えることもできる。各患者に、
1日当りの非経腸用量とほぼ同等の1日当りの経ロ適用
fkヲ与えることもできる。従って、1日当りの経口適
用量は、セファロスポリン誘導体0.5〜10gであり
、この組成物は、1日1〜4回適用することができる。
本発明のもう1つの態様で、1式の3位1ilt!!l
iL基含有セフアロスポリン化合物の製法が得られ、C
れは、次の方法よりなる: a)式: −CH2NHR’ (ここでB1は前記のも
のを表わす)の6−位置換基を有するセファロスポリン
化合物を、式(鴇): 〔式中Y、A、Z及びQは前記のものt−ffわし、L
は陥脱しうる基である〕の化合物と反え、嘔せるか又は
、 b)式(V)の化合物全装造するため、式(■):の化
合物と式(X): R’ −c −C0OH(X) 甚10 〔式中Bl、Y、A、Z、Q、R’、X、R”及びH1
0は前記のものである〕の化合物とを反応させるか、又
は C)式中のHI Qが基: =NOR11テ6ル式(V
)O化合物を得るため、式(XI) : Rソ OOH (XI) 〔式中R1、R8、R9、X、Y、ZXA及びQは前記
のものを表わす〕の化合物を式:R11ONH2(ここ
でB 11は前記のものを表わす)の化合物と反応すせ
るか又は、 d)式中のR10が基: = N0R11であり、R1
1が水素以外のものである式(V)の化合物km造する
ため、式中のB 10が基: = NOHである前記の
ような式(V)の化合物と式(Xll) :Ll −+
t19(XI) C式中L1は離脱しうる基であり、R19は水素以外の
基R11と同じものである〕の化合物と反応させるか又
は、 e)式中のR8が環式基である式(V)の化合物7得る
ために、適当なその前駆物買(ここで任意の官能基は場
合により保護されている)全閉環することにより基R8
を形成芒せるか又は、 f) 3位に式(XI) : の基を有するセファロスポ′リン′fiPj導体と式%
式%): 〔式中J及びKは反応して環AとQとの間に結合Zを形
成するように反応するものである〕とを反応させ、その
後、必要に応じて 1)保静基を除去し、 i+) 生体内加水分解可能なエステル1に得るため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化踵 111)式中のXがSである化合物lxがスルフィニル
である化合物に変えるか又はその逆の反応をさせ、 IV) 薬物学的に認容性の塩に変じる。
iL基含有セフアロスポリン化合物の製法が得られ、C
れは、次の方法よりなる: a)式: −CH2NHR’ (ここでB1は前記のも
のを表わす)の6−位置換基を有するセファロスポリン
化合物を、式(鴇): 〔式中Y、A、Z及びQは前記のものt−ffわし、L
は陥脱しうる基である〕の化合物と反え、嘔せるか又は
、 b)式(V)の化合物全装造するため、式(■):の化
合物と式(X): R’ −c −C0OH(X) 甚10 〔式中Bl、Y、A、Z、Q、R’、X、R”及びH1
0は前記のものである〕の化合物とを反応させるか、又
は C)式中のHI Qが基: =NOR11テ6ル式(V
)O化合物を得るため、式(XI) : Rソ OOH (XI) 〔式中R1、R8、R9、X、Y、ZXA及びQは前記
のものを表わす〕の化合物を式:R11ONH2(ここ
でB 11は前記のものを表わす)の化合物と反応すせ
るか又は、 d)式中のR10が基: = N0R11であり、R1
1が水素以外のものである式(V)の化合物km造する
ため、式中のB 10が基: = NOHである前記の
ような式(V)の化合物と式(Xll) :Ll −+
t19(XI) C式中L1は離脱しうる基であり、R19は水素以外の
基R11と同じものである〕の化合物と反応させるか又
は、 e)式中のR8が環式基である式(V)の化合物7得る
ために、適当なその前駆物買(ここで任意の官能基は場
合により保護されている)全閉環することにより基R8
を形成芒せるか又は、 f) 3位に式(XI) : の基を有するセファロスポ′リン′fiPj導体と式%
式%): 〔式中J及びKは反応して環AとQとの間に結合Zを形
成するように反応するものである〕とを反応させ、その
後、必要に応じて 1)保静基を除去し、 i+) 生体内加水分解可能なエステル1に得るため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化踵 111)式中のXがSである化合物lxがスルフィニル
である化合物に変えるか又はその逆の反応をさせ、 IV) 薬物学的に認容性の塩に変じる。
式: −CH2NHR1の6位置換基を有するセファロ
スポリン化合物と式(〜゛−)の化合物との間の反応で
、有利なLは離脱しうる基例えdノ・口rンガえば塩素
、A索又は大木である。最も有利には、この反11j5
H1酸ノ・ライドとアミンとの反応に慣用の条件下で、
例えば有機アミン又はカッ7’ IJソング薬例えばジ
シクロへキシルカルボシイミド及びヒドロキシベンズト
リアゾールの存在で実施する。有利には、この反応を室
温又は低温で、実質的に不活性の浴剤例えはジメチルホ
ルムアミド及び/又はジクロロメタン中で実施する。も
う1つの態様では、離脱しうる基りを、式0′pI)の
化合物、即ちLか−○Hである化合物の酸前駆物を用い
て形成された活性化エステルの1部であり、活性化エス
テルを提供し、例えばジシクロへキシルカルボシイミド
は、式鴎の活性化エステル(ここでLは−QC(NHC
6H11)= NC,Hll であり、この基は、式
: −CH2NHR”の3位置換基を有するセファロス
ポリンにより代えられる)を提供する。活性エステルの
形成及び反応は、慣用方法で、反応促進剤例えはヒドロ
キンベンゾトリアゾール及びトリエチルアミンの存在で
、例えば実質的に不活性の有機浴剤例えはジメチルホル
ムアミド中、極端でない温度例えI−4’10〜50℃
の温度で実施する。
スポリン化合物と式(〜゛−)の化合物との間の反応で
、有利なLは離脱しうる基例えdノ・口rンガえば塩素
、A索又は大木である。最も有利には、この反11j5
H1酸ノ・ライドとアミンとの反応に慣用の条件下で、
例えば有機アミン又はカッ7’ IJソング薬例えばジ
シクロへキシルカルボシイミド及びヒドロキシベンズト
リアゾールの存在で実施する。有利には、この反応を室
温又は低温で、実質的に不活性の浴剤例えはジメチルホ
ルムアミド及び/又はジクロロメタン中で実施する。も
う1つの態様では、離脱しうる基りを、式0′pI)の
化合物、即ちLか−○Hである化合物の酸前駆物を用い
て形成された活性化エステルの1部であり、活性化エス
テルを提供し、例えばジシクロへキシルカルボシイミド
は、式鴎の活性化エステル(ここでLは−QC(NHC
6H11)= NC,Hll であり、この基は、式
: −CH2NHR”の3位置換基を有するセファロス
ポリンにより代えられる)を提供する。活性エステルの
形成及び反応は、慣用方法で、反応促進剤例えはヒドロ
キンベンゾトリアゾール及びトリエチルアミンの存在で
、例えば実質的に不活性の有機浴剤例えはジメチルホル
ムアミド中、極端でない温度例えI−4’10〜50℃
の温度で実施する。
この反応のためのセファロスポリン出発物質は文献公知
であるか又は、文献記載と類似の方法で製造場れる。例
えば、欧州特許(EP−A)第127992号又は同第
164944号明細書参照。
であるか又は、文献記載と類似の方法で製造場れる。例
えば、欧州特許(EP−A)第127992号又は同第
164944号明細書参照。
式(Vlfi)の化合物は、文献に公知であるか又は、
類似方法で製造される。例えは、Lが塩素である化合物
は、有利に、相応する酸から製造される。この酸は公知
であるか又は、当業者に公知のへテロ壌化学的方法で、
例えば後に記載の実施例に示すような方法で製造でれる
。
類似方法で製造される。例えは、Lが塩素である化合物
は、有利に、相応する酸から製造される。この酸は公知
であるか又は、当業者に公知のへテロ壌化学的方法で、
例えば後に記載の実施例に示すような方法で製造でれる
。
式(IX)の化合物と式(X)の化合物との間の反応は
、セファロスポリン文献に慣用の条件下で例えは標準的
なアシル化条件下に実施きれ、ここでは、例えは酸は酸
プロミド、酸クロリド、酸無水物又は活性化エステルと
して活性化されるか又は反応はカップリング試薬例えは
シンクロヘキシルカルボシイミドの存在で実施1れる。
、セファロスポリン文献に慣用の条件下で例えは標準的
なアシル化条件下に実施きれ、ここでは、例えは酸は酸
プロミド、酸クロリド、酸無水物又は活性化エステルと
して活性化されるか又は反応はカップリング試薬例えは
シンクロヘキシルカルボシイミドの存在で実施1れる。
式(IX)の化合物は、場合により保h−aれている7
−アミノ基ヲ有する式(1)の化合物k hるために記
載されていると同様な方法で製造することができる。
−アミノ基ヲ有する式(1)の化合物k hるために記
載されていると同様な方法で製造することができる。
式(X、I)の化合物とR11ONH2の化合物との間
の反応は、−枚重な化学的及び/又はセファロスポリン
文献に標準的な条件下で実施される。
の反応は、−枚重な化学的及び/又はセファロスポリン
文献に標準的な条件下で実施される。
式(XI)の化合物は、式(1)の化合物を得るために
記載されていると同様な方法で製造することができる。
記載されていると同様な方法で製造することができる。
式中のRIOが基: = NOHである式(■):の化
合物と式(XII)の化合物との間の反応は、−枚重な
化学的及び/又はセファロスポリン文献に標準的な条件
下に実施される。
合物と式(XII)の化合物との間の反応は、−枚重な
化学的及び/又はセファロスポリン文献に標準的な条件
下に実施される。
基R8は、適当な前駆物質の閉環により形成することが
できる。例えば式(XV)及び(XVI)の化合物: R′ NH2C8NH2(E) 〔式中R1、R9、FllO,A、X、Y、Z及び0は
前記のものを表わし R2は離脱しつる基で。
できる。例えば式(XV)及び(XVI)の化合物: R′ NH2C8NH2(E) 〔式中R1、R9、FllO,A、X、Y、Z及び0は
前記のものを表わし R2は離脱しつる基で。
ある〕を反応させて、2−アミノチアゾール−4−イル
基を形成させることができる。このチオ尿素の窒素原子
は場合によりこの閉環の間に保護することができる。
基を形成させることができる。このチオ尿素の窒素原子
は場合によりこの閉環の間に保護することができる。
式(XV)の化合物は、式(1)の化合物に関する記載
と同様な方法で製造することができる。
と同様な方法で製造することができる。
式(XI )及び(XIV)中で、J及びKの特別な定
義には、Jが−(CH2)nNH2でKが−COC1又
は−COOHであり、これらが反応して結合−(CH2
)nNHC○−を形成するものを包含する。他の例は、
JがH(例えは−NH−含有環の1部)でおり、Kが一
〇〇Cfであり、この場合に結合−Co−が形成される
。
義には、Jが−(CH2)nNH2でKが−COC1又
は−COOHであり、これらが反応して結合−(CH2
)nNHC○−を形成するものを包含する。他の例は、
JがH(例えは−NH−含有環の1部)でおり、Kが一
〇〇Cfであり、この場合に結合−Co−が形成される
。
式(X)、(Xn)及びR” 1ONH2の化合物は、
−枚重な化学的及び/又はセファロスポリン文献から公
知であるか又はその方法で製造することができる。
−枚重な化学的及び/又はセファロスポリン文献から公
知であるか又はその方法で製造することができる。
式(■)、(XI)及び(XV)の化合物は、新規であ
り、そのものも本発明のもう1つの態様である。
り、そのものも本発明のもう1つの態様である。
本発明の方法で1任意の官能性基は、適当な場合には保
−することができる。このような保薩基は、一般に当該
基の保護のために好適であると文献中に記載されている
か又は当業者に公知である任意の基から選択され、慣用
法で誘導することができる。
−することができる。このような保薩基は、一般に当該
基の保護のために好適であると文献中に記載されている
か又は当業者に公知である任意の基から選択され、慣用
法で誘導することができる。
保護基は、当該保護基金除去するために適当であると文
献中に記載されているか又は当業者に公知の慣用法によ
り、例えば、分子の他の基の最小破壊で保護基を有効に
除去するように選択される方法で除去することができる
。
献中に記載されているか又は当業者に公知の慣用法によ
り、例えば、分子の他の基の最小破壊で保護基を有効に
除去するように選択される方法で除去することができる
。
保護基の詳細な例勿、便宜上次に示すが、ここで「低級
」とは有利に炭素原子1〜4個を有する基を意味する。
」とは有利に炭素原子1〜4個を有する基を意味する。
これらの例は限定的でないことも理解すべきである。保
護基を除去するための方法のt+細な例も後に示すが、
これもそれに限定されるものでない。保護基の便用及び
保護解除の方法は、詳述しないが、これも本発明の範囲
内に包含される。
護基を除去するための方法のt+細な例も後に示すが、
これもそれに限定されるものでない。保護基の便用及び
保護解除の方法は、詳述しないが、これも本発明の範囲
内に包含される。
カルボキシル保護基は、エステル形成性脂肪族又は芳香
脂肪族アルコールの残基又はエステル形成性フェノール
、シラノール又はスタナノール(前記フルコール、フェ
ノール、シラノール又はスタナロールは有利に炭素原子
1〜20個を有する)の残基であってよい。
脂肪族アルコールの残基又はエステル形成性フェノール
、シラノール又はスタナノール(前記フルコール、フェ
ノール、シラノール又はスタナロールは有利に炭素原子
1〜20個を有する)の残基であってよい。
カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分枝鎖のC1〜1
2−アルキル基(例えはイソプロtル、L−ブチル);
ハロ低級アルキル基(例えは2−ヨードエチル、2 +
2 + 2− トIJ クロロエチル);低級アルコ
キシ低級アルキル基(例えはメトキシメチル、エトキシ
メチル、インブトキンメチル);低級脂肪族アシロキシ
低級アル中ルm (?lJえはアセトキシメチル、プロ
ビオニルオキンメチル、プチリルオキンメチル、ビバロ
イルオ印7メナル〕;低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アル中ル基(例えは1−メトキシ−カルボニルオキ
シエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル);ア
リール低級アルキル基(例えばp−メトキシベンジル、
0−ニトロベンジル、p−ニトロペンシル、ベンズヒド
リル及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基
(例えばトリメチルシリル及びも−ブチルジメチルシリ
ル);トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例
えばトリメチルシリルエチル)及びC2〜6−アルケニ
ル基(例えはアリル及びビニルエチル)f、包含する。
2−アルキル基(例えはイソプロtル、L−ブチル);
ハロ低級アルキル基(例えは2−ヨードエチル、2 +
2 + 2− トIJ クロロエチル);低級アルコ
キシ低級アルキル基(例えはメトキシメチル、エトキシ
メチル、インブトキンメチル);低級脂肪族アシロキシ
低級アル中ルm (?lJえはアセトキシメチル、プロ
ビオニルオキンメチル、プチリルオキンメチル、ビバロ
イルオ印7メナル〕;低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アル中ル基(例えは1−メトキシ−カルボニルオキ
シエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル);ア
リール低級アルキル基(例えばp−メトキシベンジル、
0−ニトロベンジル、p−ニトロペンシル、ベンズヒド
リル及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基
(例えばトリメチルシリル及びも−ブチルジメチルシリ
ル);トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例
えばトリメチルシリルエチル)及びC2〜6−アルケニ
ル基(例えはアリル及びビニルエチル)f、包含する。
カルボキシル保護基を除去するために特に好適な方法に
は、例えば酸−1塩基−1金−一又は酵素−触媒加水分
解が包含される。
は、例えば酸−1塩基−1金−一又は酵素−触媒加水分
解が包含される。
ヒドロ中シル保護基の例には、低級アルカノイル基(例
えばアセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば
C−ブトキシカルボニル);ハロ低R1ルコキシカルポ
ニル&(9+1工#−IL’2−ヨードエトキシカルボ
ニル 、2,2.2−トリクロルエトキシカルざニル)
;アリール低級アルコキシカルボニル基(例えはベンゾ
イルオキシカルボニル、p−メトキシベンシルオヤ7カ
ルボニル、O−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−
ニトロペンシルオキシカルボニル);トリ低級アルキル
シリル(例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチル
シリル)及びアリール低級アルキル(例えばペンシル)
基が包含される。更に、例えばカテコール基中の隣接炭
素原子上の置換され7’c2個のヒドロキシ基は、環状
アセタール例えはメチレンジオキシ基の形で保誇するこ
とができる。
えばアセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば
C−ブトキシカルボニル);ハロ低R1ルコキシカルポ
ニル&(9+1工#−IL’2−ヨードエトキシカルボ
ニル 、2,2.2−トリクロルエトキシカルざニル)
;アリール低級アルコキシカルボニル基(例えはベンゾ
イルオキシカルボニル、p−メトキシベンシルオヤ7カ
ルボニル、O−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−
ニトロペンシルオキシカルボニル);トリ低級アルキル
シリル(例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチル
シリル)及びアリール低級アルキル(例えばペンシル)
基が包含される。更に、例えばカテコール基中の隣接炭
素原子上の置換され7’c2個のヒドロキシ基は、環状
アセタール例えはメチレンジオキシ基の形で保誇するこ
とができる。
アミノ保論基の例は、ホルミル、アルアルキル基(例え
ばペンシル及び[俟ベンシル、例えはp−メトキシペン
シル、ニトロベンシル及ヒ2.4−ジメトキシペンシル
及びトリフェニルメチル);ジ−p−アニスメチル及び
フリールメチル基;アンル(例えはアルコキンカルボニ
ル及びアリールアルコキシカルボニル?IJえはLリル
及びし−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例え
はメチリデン):ベンジリデン及びrIt換ベンジリデ
ン基;及びフタルイミド基を包含する。
ばペンシル及び[俟ベンシル、例えはp−メトキシペン
シル、ニトロベンシル及ヒ2.4−ジメトキシペンシル
及びトリフェニルメチル);ジ−p−アニスメチル及び
フリールメチル基;アンル(例えはアルコキンカルボニ
ル及びアリールアルコキシカルボニル?IJえはLリル
及びし−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例え
はメチリデン):ベンジリデン及びrIt換ベンジリデ
ン基;及びフタルイミド基を包含する。
次の生物学的試験法、データ及び実施例は、本発明の説
明に役立つ。
明に役立つ。
抗菌作用
本発明の薬物学的に認容性のセフアロスポリン化合物は
、標準的実験微生物であるグラム陰性菌及びグラム陰性
菌(これらはFi源因に対する作用に関するスクリーニ
ングに使用される〕に対する試験管内作用の広いスペク
トルを有する有用な抗菌剤である。この抗陶スペクトル
及び特別な化合物の能力は、標準テスト系で測定するこ
とができる。これら化合物は、シュードモナス・アエル
ギノサに対する試験管内での特に高い活性を有する。
、標準的実験微生物であるグラム陰性菌及びグラム陰性
菌(これらはFi源因に対する作用に関するスクリーニ
ングに使用される〕に対する試験管内作用の広いスペク
トルを有する有用な抗菌剤である。この抗陶スペクトル
及び特別な化合物の能力は、標準テスト系で測定するこ
とができる。これら化合物は、シュードモナス・アエル
ギノサに対する試験管内での特に高い活性を有する。
本発明の化合物の抗菌特性は、生体内で、慣用のマクス
保極テストでも測定できる。
保極テストでも測定できる。
セファロスポリン誘導体は、一般に、温血動物に対して
比較的無害であることが判明してンリ、この一般aは、
本発明の化合物に関しても真実である。本発明の代表的
化合物を細菌感染に対する保論を得るのに必要な童より
過剰な用量でマウスに適用し、適用化合物に対する毒性
症状又は副作用は認められなかった。
比較的無害であることが判明してンリ、この一般aは、
本発明の化合物に関しても真実である。本発明の代表的
化合物を細菌感染に対する保論を得るのに必要な童より
過剰な用量でマウスに適用し、適用化合物に対する毒性
症状又は副作用は認められなかった。
アイソセンシテスト寒天培地(Isosensizes
zagar medium )を用いfc拭験管内テス
ト系での標準で代表的な化合物に関して次の結果が得ら
れた。抗菌作用は、10’CFU/スポツトの植込み数
(inoculum 5ize )を用いる寒天稀釈法
で最小抑制濃度(MIC)なる用量で記載する。
zagar medium )を用いfc拭験管内テス
ト系での標準で代表的な化合物に関して次の結果が得ら
れた。抗菌作用は、10’CFU/スポツトの植込み数
(inoculum 5ize )を用いる寒天稀釈法
で最小抑制濃度(MIC)なる用量で記載する。
例 1
ムーカルボン酸
F
化合物H145m9をトリフルオロ酢#R,10rut
中に躊かし、室温度で16時間攪拌した。この浴剤を減
圧下に除去すると黄色の固体が生じ、これを溶離剤とし
てのアセトニトリル/水/トリフルオロ酢m(20:8
0:0.1)を用いる分取HPLCによ#)精製した。
中に躊かし、室温度で16時間攪拌した。この浴剤を減
圧下に除去すると黄色の固体が生じ、これを溶離剤とし
てのアセトニトリル/水/トリフルオロ酢m(20:8
0:0.1)を用いる分取HPLCによ#)精製した。
凍結乾燥後に衆題化合物61m9がトリフルオロ酢酸塩
として得られた;NMRl、42 (a、 5H)
; 1.45 (θ。
として得られた;NMRl、42 (a、 5H)
; 1.45 (θ。
5 H) ; 6.66および5.4B (dd、2H
) ;4.19および4.54 (da、2 H) ;
5.15 (a。
) ;4.19および4.54 (da、2 H) ;
5.15 (a。
IH);5.82(d、IH);6.88(8,IH)
;6.88 (d、 I H) ; 7.40および
7.44 (dd。
;6.88 (d、 I H) ; 7.40および
7.44 (dd。
IH);7.59(d、 1H);7.9(d、IH
);8.26および8.28 < aa、I H) ;
8.99 (d。
);8.26および8.28 < aa、I H) ;
8.99 (d。
l H) : M/S 698 (M+H)+。
化合物Hは次の方法で製造した:
(1)テトラヒドロフランi Q ml中のアセトニr
(A) 3 gおよびマグネシウムぐず1.06 gを
50°Cに加熱した。ヨウ素結晶を添加し、引き続きさ
らにアセトニド(A) 7.08 、!i+を滴加した
。
(A) 3 gおよびマグネシウムぐず1.06 gを
50°Cに加熱した。ヨウ素結晶を添加し、引き続きさ
らにアセトニド(A) 7.08 、!i+を滴加した
。
生じた溶液を冷却し、60分間攪拌すると化合物CB)
の溶液が生じた。テトラヒドロフランlQmjを添加し
、この暦Ue注意深<−20°Cに保持したテトラヒド
ロフラン125m1中の二コナン改エチル(C) 6.
04 gの攪拌浴tlN、に添加シタ。フェニルクロロ
ホルメート6.26 ge−20℃で6分間にわたシ添
加し、Oの混合物を2Q間60分にわたり外気に放置さ
せた。このC裏金物を水性塩化アンモニウム250 r
n/およびエーテル500Mで希釈し、エーテル相を希
HCl水および食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発
させると中間体(D) 15.61 j;lが油状物と
して生じた。
の溶液が生じた。テトラヒドロフランlQmjを添加し
、この暦Ue注意深<−20°Cに保持したテトラヒド
ロフラン125m1中の二コナン改エチル(C) 6.
04 gの攪拌浴tlN、に添加シタ。フェニルクロロ
ホルメート6.26 ge−20℃で6分間にわたシ添
加し、Oの混合物を2Q間60分にわたり外気に放置さ
せた。このC裏金物を水性塩化アンモニウム250 r
n/およびエーテル500Mで希釈し、エーテル相を希
HCl水および食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発
させると中間体(D) 15.61 j;lが油状物と
して生じた。
(11) 氷酢酸62m1中00−クロラニル4.5
4 g金トルエン75m1中の中間体CD) 6.8
gの溶液に添加し、72時間攪拌し続けた。この溶液を
エーテル100 mlで希釈し、冷却し、水性NaOH
250+ff/?il−添加し、この混合物をさらに1
5分間攪拌し、ケイン′つ土て濾過した。濾液を分離し
、有機ノーを水で洗浄し、14%のHCe4X100M
に抽出した。合せた酸性抽出物を冷却し、NaOH(水
600ゴ中78g)を添加し、この混合物全エーテル2
X 20 Orll中に抽出した。エーテル抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると中間体
(E) 972 i’19が油状物として得つれた。0
7′Lを他の調剤820叩と合せ、エーテル/ヘキサン
で64する1ドライ・カラム−7ラツシユクロマトグラ
フイーを用いて精製すると、黄色油状物1.4gが生じ
、これを放置すると晶出した。
4 g金トルエン75m1中の中間体CD) 6.8
gの溶液に添加し、72時間攪拌し続けた。この溶液を
エーテル100 mlで希釈し、冷却し、水性NaOH
250+ff/?il−添加し、この混合物をさらに1
5分間攪拌し、ケイン′つ土て濾過した。濾液を分離し
、有機ノーを水で洗浄し、14%のHCe4X100M
に抽出した。合せた酸性抽出物を冷却し、NaOH(水
600ゴ中78g)を添加し、この混合物全エーテル2
X 20 Orll中に抽出した。エーテル抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると中間体
(E) 972 i’19が油状物として得つれた。0
7′Lを他の調剤820叩と合せ、エーテル/ヘキサン
で64する1ドライ・カラム−7ラツシユクロマトグラ
フイーを用いて精製すると、黄色油状物1.4gが生じ
、これを放置すると晶出した。
111)エタノール6511中の中間体E 1.33
gに2 N NaOH2,5mlを添加した。このl
晟金物を6時間攪拌し、減圧下に蒸発させると固体が生
じ1、これを水8Q ml中に溶かし、エーテルで洗浄
した。水j―のFJlを氷酢酸で6.9にし、淡黄色の
沈殿物が生じた。この混合物を酢酸エチル中に抽出し、
乾燥させ、蒸発させると、化合物(F)1.05 gが
黄色固体として生じた; NMR(DMSO−d6)
1.7 (s、6H);6−96(d、IH)s7.6
2(d、 1H) ;7−69and7.72(dd
。
gに2 N NaOH2,5mlを添加した。このl
晟金物を6時間攪拌し、減圧下に蒸発させると固体が生
じ1、これを水8Q ml中に溶かし、エーテルで洗浄
した。水j―のFJlを氷酢酸で6.9にし、淡黄色の
沈殿物が生じた。この混合物を酢酸エチル中に抽出し、
乾燥させ、蒸発させると、化合物(F)1.05 gが
黄色固体として生じた; NMR(DMSO−d6)
1.7 (s、6H);6−96(d、IH)s7.6
2(d、 1H) ;7−69and7.72(dd
。
I H) ; 7.98および8.02(dd、IH)
;8.26pよび8.28(dd、IH);9.08(
dd、IH);M/8 271M+。
;8.26pよび8.28(dd、IH);9.08(
dd、IH);M/8 271M+。
Iv) ジクロロメタン2 mlとジメチルホルムア
ミド10μe中の化合物CF)298%’の懸濁液に、
アルゴン下で塩化オキサリル190μeを6分間Vこわ
たシ間加した。この混合物を20分間攪拌し、減圧下に
蒸発させると酸塩化物がオレンジ色の固体として生じた
。Chをジクロロメタン3 ml中に浴かし、メタノー
ル8fflj、!: トリエチルアミン0.49 d中
の6−アミノメチル−7−[2−(2−’/”ミノチア
ゾール−4−イル)−2−((Z) −1−カルボキシ
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミr〕セフ−6
−ニムーカルざン酸670 ’%lの攪拌懸濁液に、ア
ルコ9ン下で一15°Cで5分間にわたシ滴加するOと
によりカプリングさせた。この混合物を2時間攪拌し、
溶剤を減圧下に除去すると黄色固体が生じ、これをアセ
トニトリル/水/トリフルオロ酢酸(35: 65 :
0.1 )で溶離する分取HPLCにより精製すると
化合物(H) 156rn9が得られた。NMR(DM
SO−d、/CD3COOD) 1.46 (B 、
5 H);1.45 (B、 6H); 1.
67 CB、 6H);6.48および6.66
(dd、2 H); 4.2S−よび4.57(dd、
2H);5.15(d、 IH);5.82(d、
I H);6.85(s、 IH);6.96 (
d、 IH);7.59(d、 IH);7.62
ひよび7.68(dd、IH)ニア、95(d。
ミド10μe中の化合物CF)298%’の懸濁液に、
アルゴン下で塩化オキサリル190μeを6分間Vこわ
たシ間加した。この混合物を20分間攪拌し、減圧下に
蒸発させると酸塩化物がオレンジ色の固体として生じた
。Chをジクロロメタン3 ml中に浴かし、メタノー
ル8fflj、!: トリエチルアミン0.49 d中
の6−アミノメチル−7−[2−(2−’/”ミノチア
ゾール−4−イル)−2−((Z) −1−カルボキシ
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミr〕セフ−6
−ニムーカルざン酸670 ’%lの攪拌懸濁液に、ア
ルコ9ン下で一15°Cで5分間にわたシ滴加するOと
によりカプリングさせた。この混合物を2時間攪拌し、
溶剤を減圧下に除去すると黄色固体が生じ、これをアセ
トニトリル/水/トリフルオロ酢酸(35: 65 :
0.1 )で溶離する分取HPLCにより精製すると
化合物(H) 156rn9が得られた。NMR(DM
SO−d、/CD3COOD) 1.46 (B 、
5 H);1.45 (B、 6H); 1.
67 CB、 6H);6.48および6.66
(dd、2 H); 4.2S−よび4.57(dd、
2H);5.15(d、 IH);5.82(d、
I H);6.85(s、 IH);6.96 (
d、 IH);7.59(d、 IH);7.62
ひよび7.68(dd、IH)ニア、95(d。
I H) ; 8.21?よび8.25 (cia、
IH) : 9,1(d、lH)。
IH) : 9,1(d、lH)。
列 2〜6
例1と同様の方法で、次の化合物が得られた:C0OH
脚部:
1、 化合物(F)(例1参照)f−ジメチルホルムア
ミド中でN−ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロ
モアセトニド全形成させた:相応する酸塩化物を形成さ
せ、カップリングさせ、生成物を例1と同様Vこ脱保護
した。
ミド中でN−ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロ
モアセトニド全形成させた:相応する酸塩化物を形成さ
せ、カップリングさせ、生成物を例1と同様Vこ脱保護
した。
2、 例1と同様にグリニヤール反応を、ニコチン酸エ
チルの第4位VC直接置換反応する、ヨウ化鋼を添加す
りことによりあらかじめ実施して次のものを得た: ooph Oの化合物to−クロラニルで処理し、加水分解して酸
の形にし、相応する版塩化物を形成させ、カンプリング
させ、この生成物を例1と同様に脱保護した。
チルの第4位VC直接置換反応する、ヨウ化鋼を添加す
りことによりあらかじめ実施して次のものを得た: ooph Oの化合物to−クロラニルで処理し、加水分解して酸
の形にし、相応する版塩化物を形成させ、カンプリング
させ、この生成物を例1と同様に脱保護した。
例 4
2−<6.4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキソピ
リミジン−5−カルボン酸124■をジクロロメタン5
me中に懸濁させ、引き続きトリメチルシリルクロリ
ド217ダとトリエチルアミン202 IQとで処理し
、周囲条件下で1時間攪拌した。塩化チオニル60m9
とトリエチルアミン50189とC添加し、この混合物
全室温でさらに1時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させ
た。残分をジメチルホルムアミ25m1VC爵かし、ジ
メチルホルムアミド51719中の6−アミノメチル−
7−[2−(2−アミノチア・t−ルー4−イル)−2
−((幻−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセトアミド〕セフ−6−ニムー4−カルボンtl!
242■トトリエチルアミンi o o myとの、
外液に室温で添加し次。2時間攪拌した後、この混合物
を水中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、濾液をダイ
ヤイオン樹脂(DLalon HP 208 S )の
カラムに塗布した。このカラムを勾配溶離(H20〜1
0%CH2CN/H20)させ適当な画分を合せ、アセ
トニトリルを減圧下で除去し、表題化合物45m9を凍
結乾燥により単離した; NMR(DMSO−d、/C
D、C00D) 1.41 (a、 3H) ; 1
.42 (a。
リミジン−5−カルボン酸124■をジクロロメタン5
me中に懸濁させ、引き続きトリメチルシリルクロリ
ド217ダとトリエチルアミン202 IQとで処理し
、周囲条件下で1時間攪拌した。塩化チオニル60m9
とトリエチルアミン50189とC添加し、この混合物
全室温でさらに1時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させ
た。残分をジメチルホルムアミ25m1VC爵かし、ジ
メチルホルムアミド51719中の6−アミノメチル−
7−[2−(2−アミノチア・t−ルー4−イル)−2
−((幻−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセトアミド〕セフ−6−ニムー4−カルボンtl!
242■トトリエチルアミンi o o myとの、
外液に室温で添加し次。2時間攪拌した後、この混合物
を水中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、濾液をダイ
ヤイオン樹脂(DLalon HP 208 S )の
カラムに塗布した。このカラムを勾配溶離(H20〜1
0%CH2CN/H20)させ適当な画分を合せ、アセ
トニトリルを減圧下で除去し、表題化合物45m9を凍
結乾燥により単離した; NMR(DMSO−d、/C
D、C00D) 1.41 (a、 3H) ; 1
.42 (a。
3H); 6.49(d、 IH);3.67(d、
1H);4.02(d、 IH);4.47(d
、IH);5.1 (d、 IH);5.82(d
、 IH);6.72(t’1. IH):6.8
7(d、 IH);7,58(dd、IH); 7
.66 (d、 IH);8.6BCB、 IH)
:M/S 713(M+H)+。
1H);4.02(d、 IH);4.47(d
、IH);5.1 (d、 IH);5.82(d
、 IH);6.72(t’1. IH):6.8
7(d、 IH);7,58(dd、IH); 7
.66 (d、 IH);8.6BCB、 IH)
:M/S 713(M+H)+。
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキソピ
リミジン−5−カルコトン酸を次のような方法で製造し
た: 1)3.4−ゾヒ10キシベンゾニトリル0.5g=エ
タノール5 ml中に溶かし、ゆっくりと流れるHCI
ガスで20分間処理し、次いで栓をしたフラスコ中で1
6時間放置した。沈殿した固体を濾別し、エタノ−/I
/20 ml中でフラスコに移し、この溶液に無水アン
モニアを飽和させた。
リミジン−5−カルコトン酸を次のような方法で製造し
た: 1)3.4−ゾヒ10キシベンゾニトリル0.5g=エ
タノール5 ml中に溶かし、ゆっくりと流れるHCI
ガスで20分間処理し、次いで栓をしたフラスコ中で1
6時間放置した。沈殿した固体を濾別し、エタノ−/I
/20 ml中でフラスコに移し、この溶液に無水アン
モニアを飽和させた。
室温で6時間攪拌した後に、冷凍室中で1晩じゆう貯蔵
した。この溶剤を減圧下に蒸発させ、残分を(4HC1
で酸性化しくp)11)、ダイヤイオy (Diaio
n HP 2088 )のクロマトグラフィーによシ精
裏した。生成物6,4−ジヒドロキシベンズアミドヒド
ロクロリドが62%の収率でiらレタ; NMR(DM
SO−d6/CD3COOD) 6.95(a、 1
H);7,19−7.25(m、2H);8.77(a
、IH);9.05(θ、1H)二M/S m/e
152 M”。
した。この溶剤を減圧下に蒸発させ、残分を(4HC1
で酸性化しくp)11)、ダイヤイオy (Diaio
n HP 2088 )のクロマトグラフィーによシ精
裏した。生成物6,4−ジヒドロキシベンズアミドヒド
ロクロリドが62%の収率でiらレタ; NMR(DM
SO−d6/CD3COOD) 6.95(a、 1
H);7,19−7.25(m、2H);8.77(a
、IH);9.05(θ、1H)二M/S m/e
152 M”。
1I)5.4−ジヒドロキシベンズアミドヒドロクロリ
ド6.5gをエタノール10ゴ中に懸濁させ、ナトリウ
ムエト中シト(ナトリウム0.46gとエタノール16
ゴとから製造)で処理しもCの攪拌混合物を水浴中で冷
却し、エタノール5−中のジエチルエトキシメチレンマ
ロネート4.01 Fのm液を關加して処理した。水浴
を除き、この混合物を6時間加熱還流させた。この間に
黄色の固体が溶液から分離した。この反応混合物を氷上
VC注ぎ、譲HC/で酸性化しく−1)、黄色固体を濾
取した。ジメチルホルムアミドから再結晶させると、エ
チル2−C5,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキ
ソピリミジン−5−カルボキシレート1.09gが得ら
れた;hrhイエミ (DMSO−(16) 1.6
(t、 、5 H) ; 4.25 (
(1゜2H)+ 6.85 (d、 1H)# 7−6
(dd、IH);7.65(d、 IH);8.5
(1m、 IH):MSm/e 276 (M+
)。
ド6.5gをエタノール10ゴ中に懸濁させ、ナトリウ
ムエト中シト(ナトリウム0.46gとエタノール16
ゴとから製造)で処理しもCの攪拌混合物を水浴中で冷
却し、エタノール5−中のジエチルエトキシメチレンマ
ロネート4.01 Fのm液を關加して処理した。水浴
を除き、この混合物を6時間加熱還流させた。この間に
黄色の固体が溶液から分離した。この反応混合物を氷上
VC注ぎ、譲HC/で酸性化しく−1)、黄色固体を濾
取した。ジメチルホルムアミドから再結晶させると、エ
チル2−C5,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキ
ソピリミジン−5−カルボキシレート1.09gが得ら
れた;hrhイエミ (DMSO−(16) 1.6
(t、 、5 H) ; 4.25 (
(1゜2H)+ 6.85 (d、 1H)# 7−6
(dd、IH);7.65(d、 IH);8.5
(1m、 IH):MSm/e 276 (M+
)。
iil ) エチル2−<5.4−ジヒドロキシフェ
ニル)−4−オキソビリミシン−5−カルボキシレート
750 m9とIN Nao)(7,5mlとを混合し
、20分間加熱還流させた。室温に冷却させた後に、混
合物を2 N HCIで酸性化し、沈殿した所望の生成
物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥した(750m
9;融点601〜505);服Ru:+Mso−d、)
6.81 (d、 IH) ;7.5−7.6 (m
、 2H) ; 8.54 (θ、1H)。
ニル)−4−オキソビリミシン−5−カルボキシレート
750 m9とIN Nao)(7,5mlとを混合し
、20分間加熱還流させた。室温に冷却させた後に、混
合物を2 N HCIで酸性化し、沈殿した所望の生成
物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥した(750m
9;融点601〜505);服Ru:+Mso−d、)
6.81 (d、 IH) ;7.5−7.6 (m
、 2H) ; 8.54 (θ、1H)。
例 5
例1と同様の方法で、6−(5,4−ジアセトキシフェ
ニルカルバモイル)ピリジン−6−カルボン酸を相応す
る酸塩化物に変え、カプリングさせると表頑化合物が生
じた; NMR(DMSO−d6/CD3COOD) 1−45
(8,5H) ;1.45(8,5H);2.22C
B、 6H);2.24 (θ、5H);3.48お
よび5.68 (dd。
ニルカルバモイル)ピリジン−6−カルボン酸を相応す
る酸塩化物に変え、カプリングさせると表頑化合物が生
じた; NMR(DMSO−d6/CD3COOD) 1−45
(8,5H) ;1.45(8,5H);2.22C
B、 6H);2.24 (θ、5H);3.48お
よび5.68 (dd。
2H):4.20yよび5.49 (ad、2H);5
.14(d、IH);5.62(d、IH);6.81
(El、1H);7.22(d、IH);7.75s
、−よび7.79 (dd、 I H) ; 7.9
1(d、IH);8.22(d、IH);8.40およ
び8.45(dd、IH);9.09(d、IH):M
S 825 (M+H)+。
.14(d、IH);5.62(d、IH);6.81
(El、1H);7.22(d、IH);7.75s
、−よび7.79 (dd、 I H) ; 7.9
1(d、IH);8.22(d、IH);8.40およ
び8.45(dd、IH);9.09(d、IH):M
S 825 (M+H)+。
+)6−<6.4−ジアセトキシフェニルカルバモイル
)?リジンー6−カルボン酸を次の反応式による標準の
方法で視造した: 100℃; b)NaOH/C2H50H C)塩化オキサリル/ジメチルホルムアミド;d)無水
酢酸/ピリジン; e)22上のパラジウム/H2/c2a、oH;f)ト
リエチルアミン/ジクロロメタン。
)?リジンー6−カルボン酸を次の反応式による標準の
方法で視造した: 100℃; b)NaOH/C2H50H C)塩化オキサリル/ジメチルホルムアミド;d)無水
酢酸/ピリジン; e)22上のパラジウム/H2/c2a、oH;f)ト
リエチルアミン/ジクロロメタン。
例 6
5− (5’ 、 4’−ジメチルメチレンジオキシ)
ベンゾイルピリシン−2−カルボン酸および2−(5、
4’−ジメチルメチレンジオキシ)ベンゾイルピリジン
−6−カルボンtl1500In9ト、N−ヒドロキシ
スクシンイミド114m9とジクロロメタン5 ad、
との混合物を室温で攪拌し、ジクロロメタン1d中ON
、N−ジシクロへキシルカルボシイミド204rn9の
溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。生じたN 、
N−ジシクロヘキシル尿素の沈殿物を濾別し、濾液をN
、N−ジメチルホルムアミド5−中の6−アミノメチル
−7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
2−C(Z) −1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−4−カルボ/
酸540ηおよびトリエチルアミン219In9の溶液
に添加し、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を
減圧下に蒸発させ、こうして得られた残分をC18逆相
シリカのクロマトグラフィー(生成物をアセトニトリル
45%、H2O55%トリフルオロ酢酸0.1%で#1
離する)Kより分別した。適当な画分を合せ、成生物の
混合物245m9t−凍結乾燥することによシ単離した
。
ベンゾイルピリシン−2−カルボン酸および2−(5、
4’−ジメチルメチレンジオキシ)ベンゾイルピリジン
−6−カルボンtl1500In9ト、N−ヒドロキシ
スクシンイミド114m9とジクロロメタン5 ad、
との混合物を室温で攪拌し、ジクロロメタン1d中ON
、N−ジシクロへキシルカルボシイミド204rn9の
溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。生じたN 、
N−ジシクロヘキシル尿素の沈殿物を濾別し、濾液をN
、N−ジメチルホルムアミド5−中の6−アミノメチル
−7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
2−C(Z) −1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−4−カルボ/
酸540ηおよびトリエチルアミン219In9の溶液
に添加し、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を
減圧下に蒸発させ、こうして得られた残分をC18逆相
シリカのクロマトグラフィー(生成物をアセトニトリル
45%、H2O55%トリフルオロ酢酸0.1%で#1
離する)Kより分別した。適当な画分を合せ、成生物の
混合物245m9t−凍結乾燥することによシ単離した
。
この混合物の一部150 ln9をトリフルオロ酢酸1
dで処理し、室温で2時間攪拌した。次いでトリフルオ
ロ酢酸を減圧下に除去し、Cうして得らnたオレンジ色
のゴム状物t−CH30N20%/ H2O8o%の混
合物2 ml K Mかし、018逆相シリカ刀ラムに
施与し生成物混せ物をCH3CN 25%/水77%/
TFA0.1%で溶離させた。適当な一分を合せ表題化
合物91m9を凍結乾燥により単離させた: M/3724 (M+H)+; NMR(d6−DMS
O、d、HOAC)1.45δ(8,3H);1.46
δ(8,5H);1.47δ(F3..5H); 1.
48δ(8,3H);6.24δ(d、1H):5.5
δ(d、IH);6.44δ(θ、IH);、5.62
δ(I1();4.08δ(d、IH);4.22δ(
d、IH);4.44δ(d、1H);4.5δ(d、
lH);4.76δ< d、i H) z 4−98δ
(d、IH);5.74δ(d、IH);5.82δ(
a、IH);6.4−6.7δ(me 6H);6.
84δ(8,1H) ; 6.85 δ (8、1
H) ; 7.45−7.55δ (m、 2H
);8.05−8.15 δ (m、 2H);8.
6 − 8.7 δ (m、2)() 。
dで処理し、室温で2時間攪拌した。次いでトリフルオ
ロ酢酸を減圧下に除去し、Cうして得らnたオレンジ色
のゴム状物t−CH30N20%/ H2O8o%の混
合物2 ml K Mかし、018逆相シリカ刀ラムに
施与し生成物混せ物をCH3CN 25%/水77%/
TFA0.1%で溶離させた。適当な一分を合せ表題化
合物91m9を凍結乾燥により単離させた: M/3724 (M+H)+; NMR(d6−DMS
O、d、HOAC)1.45δ(8,3H);1.46
δ(8,5H);1.47δ(F3..5H); 1.
48δ(8,3H);6.24δ(d、1H):5.5
δ(d、IH);6.44δ(θ、IH);、5.62
δ(I1();4.08δ(d、IH);4.22δ(
d、IH);4.44δ(d、1H);4.5δ(d、
lH);4.76δ< d、i H) z 4−98δ
(d、IH);5.74δ(d、IH);5.82δ(
a、IH);6.4−6.7δ(me 6H);6.
84δ(8,1H) ; 6.85 δ (8、1
H) ; 7.45−7.55δ (m、 2H
);8.05−8.15 δ (m、 2H);8.
6 − 8.7 δ (m、2)() 。
ベンゾイルピリシン−カルボン酸の混合物を次の方法で
製造した: テトラヒドロフラン10rILt中の化合物(B)(例
1から)を、テトラヒドロ7ラン10rnt中の2,6
−ピリジンジカルボン酸無水物にアルビン下で0℃で1
0分間にわたり滴加した。この混合物を0°Cで10分
間攪拌し、周囲温度で1時間攪拌した。この混合物を飽
和塩化アンモニウム25m1および水25m1で溶かし
、酢酸エチル100 mlに抽出した。有機相を2N*
酸化ナトリウム2x 2Q mlで抽出し、この抽出物
を潰HC/!でp)′12に酸性化し、シリカのクロマ
トグラフィーにかけ(酢酸エチルで溶離)るとカルボン
酸の混合物0.27 gが粒状の褐色固体として得られ
た。NMR(CDCj3/DMSO−d6) 1.64
(日。
製造した: テトラヒドロフラン10rILt中の化合物(B)(例
1から)を、テトラヒドロ7ラン10rnt中の2,6
−ピリジンジカルボン酸無水物にアルビン下で0℃で1
0分間にわたり滴加した。この混合物を0°Cで10分
間攪拌し、周囲温度で1時間攪拌した。この混合物を飽
和塩化アンモニウム25m1および水25m1で溶かし
、酢酸エチル100 mlに抽出した。有機相を2N*
酸化ナトリウム2x 2Q mlで抽出し、この抽出物
を潰HC/!でp)′12に酸性化し、シリカのクロマ
トグラフィーにかけ(酢酸エチルで溶離)るとカルボン
酸の混合物0.27 gが粒状の褐色固体として得られ
た。NMR(CDCj3/DMSO−d6) 1.64
(日。
6H);6.69Cd、IH);7.14(dd、IH
) ; 7.20 < e、 I F() ; 7.
48 < dd、iH);8.62(dd、IH);8
.70(dd、IH);Msm/e299M”。
) ; 7.20 < e、 I F() ; 7.
48 < dd、iH);8.62(dd、IH);8
.70(dd、IH);Msm/e299M”。
列7および8
6−アミノメチル7−[2−(2−7ミノチアゾールー
4−イル)−2−((Z)−1−t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セブ−
6−エムー4−カルボン酸と適当なスルホニルクロリド
とへ応させ、その際とげロキシ基をアセトキシ誘導体と
して保護するCとにより次の化合物を裏遺した。
4−イル)−2−((Z)−1−t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セブ−
6−エムー4−カルボン酸と適当なスルホニルクロリド
とへ応させ、その際とげロキシ基をアセトキシ誘導体と
して保護するCとにより次の化合物を裏遺した。
脚注:
1.0℃でのジメチルホルムアミド6rttt中のセフ
ァロスポリンQ、5mMの懸濁液にトリエチルアミン1
.0mMk添加し、引き続きジクロロメタン5 rnl
中の適当な塩化スルホニルQ、5mM1添加した。この
反応混合物をOoCで2時間攪拌し、22°Cで1時1
iJj攪拌した。この混合物を氷(’fr 水25 r
nl VCfEぎ、−を2 N 1−Iceで6.5に
調節した。この混合物をジクロロメタン中に抽出し、減
圧下に蒸発させると油状物が得られ、これをアセトニト
リル:水の勾配混合物で溶離するダイヤイオン(Dla
ion HP 20 S S )のりOfトゲラフイー
により精製した。適当な画分を合せ、濃縮するとデム状
物が得られ、これをエーテルと擦すると無定形固体が得
られた。
ァロスポリンQ、5mMの懸濁液にトリエチルアミン1
.0mMk添加し、引き続きジクロロメタン5 rnl
中の適当な塩化スルホニルQ、5mM1添加した。この
反応混合物をOoCで2時間攪拌し、22°Cで1時1
iJj攪拌した。この混合物を氷(’fr 水25 r
nl VCfEぎ、−を2 N 1−Iceで6.5に
調節した。この混合物をジクロロメタン中に抽出し、減
圧下に蒸発させると油状物が得られ、これをアセトニト
リル:水の勾配混合物で溶離するダイヤイオン(Dla
ion HP 20 S S )のりOfトゲラフイー
により精製した。適当な画分を合せ、濃縮するとデム状
物が得られ、これをエーテルと擦すると無定形固体が得
られた。
2、 この生成物を90%のトリフルオロ酢酸と共に0
℃で2時間攪拌してt−ブトキシ基を除去した。この醇
削を蒸発させ、残分を水で溶解し、アセトキシ基を−8
,7で5%のアンモニア水を滴加することによシ加水分
解させた。
℃で2時間攪拌してt−ブトキシ基を除去した。この醇
削を蒸発させ、残分を水で溶解し、アセトキシ基を−8
,7で5%のアンモニア水を滴加することによシ加水分
解させた。
6、 スルホニルクロリドを、6,4−ジアセトキシベ
ンゾイルクロリドとアニリン(ま九はベンシルアミン)
とジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存在で反応
させ、引き続き生成物を60゛Cに加熱し、クロロスル
ホン酸と反応させることにより製造した。塩化スルホニ
ル(これは部分的に脱保護してもよい)は精製せずにそ
の場でセファロスポリンと反応させた。
ンゾイルクロリドとアニリン(ま九はベンシルアミン)
とジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存在で反応
させ、引き続き生成物を60゛Cに加熱し、クロロスル
ホン酸と反応させることにより製造した。塩化スルホニ
ル(これは部分的に脱保護してもよい)は精製せずにそ
の場でセファロスポリンと反応させた。
例 9
7−42−(2−アミノチアゾール−4−イル) −2
−((Z) −1−メトキシエトキシイミノ)アセトア
ミげ)−3−(1,2−ジヒドロ−1(5,4−ジヒド
ロキシベンジル)−6−ヒドロキシ−2−オキソキノリ
ン−4−カルボキシアミドメチル)セフ−6−エム−4
−カルボン酸 H トリメチルシリルクロリ1682μ/(3mM)をクロ
ロホルムJ rnl中の化合物N164m9(0,5m
M ) O4R拌!v!濁aK7#ゴン雰囲気下で添加
した。トリエチルアミン416μJ(5mM)を添加し
、この混合紫60分間攪拌した。
−((Z) −1−メトキシエトキシイミノ)アセトア
ミげ)−3−(1,2−ジヒドロ−1(5,4−ジヒド
ロキシベンジル)−6−ヒドロキシ−2−オキソキノリ
ン−4−カルボキシアミドメチル)セフ−6−エム−4
−カルボン酸 H トリメチルシリルクロリ1682μ/(3mM)をクロ
ロホルムJ rnl中の化合物N164m9(0,5m
M ) O4R拌!v!濁aK7#ゴン雰囲気下で添加
した。トリエチルアミン416μJ(5mM)を添加し
、この混合紫60分間攪拌した。
チオニルクロリド40μ#(0,55mM)と、トリエ
チルアミン76μe (0,55mM)と、ジメチルホ
ルムアミド5μgとを添加しこの混合換金さらに2時間
攪拌した。次いでこの溶液全シリル化されている6−ア
ミノメチル−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−((Z) −1−カルボキシ−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド〕セフー6−゛エム−4
−カルボン酸の冷却m液(氷/水浴)にアルゴン雰囲気
下で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、室
温で100分間攪拌し、減圧下に蒸発させ、水と擦する
と黄色の固体446 mgsが得られた。これをHPL
C(ダイナマックス・マクロ−カラl−Dynamax
MaCro Colnmn 、’ 016 ;8μm
250 x 21 mn ; 27%の水性アセトニ
トリル10.11Jフルオロ酢酸で溶離〕によシ精製す
ると夫題化合物が得られた; NMR(DMSO−d6/CF3CO0H) L56(
B、6H) sl、56(s、5H);5.55 (a
、IH);5.75(d、IH);4.19および4.
24 (dd。
チルアミン76μe (0,55mM)と、ジメチルホ
ルムアミド5μgとを添加しこの混合換金さらに2時間
攪拌した。次いでこの溶液全シリル化されている6−ア
ミノメチル−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−((Z) −1−カルボキシ−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド〕セフー6−゛エム−4
−カルボン酸の冷却m液(氷/水浴)にアルゴン雰囲気
下で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、室
温で100分間攪拌し、減圧下に蒸発させ、水と擦する
と黄色の固体446 mgsが得られた。これをHPL
C(ダイナマックス・マクロ−カラl−Dynamax
MaCro Colnmn 、’ 016 ;8μm
250 x 21 mn ; 27%の水性アセトニ
トリル10.11Jフルオロ酢酸で溶離〕によシ精製す
ると夫題化合物が得られた; NMR(DMSO−d6/CF3CO0H) L56(
B、6H) sl、56(s、5H);5.55 (a
、IH);5.75(d、IH);4.19および4.
24 (dd。
1a);4.54pjび4.60 (dd、 IH)
;5.19(d、 IH);5.41(bra、2H
);5.85s−よび5.86 (dd、 IH) ;
6.55 (m。
;5.19(d、 IH);5.41(bra、2H
);5.85s−よび5.86 (dd、 IH) ;
6.55 (m。
2H);6.66Cd、IH);7.0−7.5(m。
3H);7.08 (8,IH);8.85および8.
90 (dd、 1H) ;9.7 (d 、 I
H)。
90 (dd、 1H) ;9.7 (d 、 I
H)。
シリル化されているセファロスポリン出発物質は、ジク
ロロメタン2 Q ml中の相応する遊離酸の攪拌懸濁
液をトリメチルシリルクロリド4.5mMとアルゴン雰
囲気下で処理することにより製造した。引き続きトリエ
チルアミ74.5鮨を添加し、混合物を60分間攪拌す
ると容液が生じた。
ロロメタン2 Q ml中の相応する遊離酸の攪拌懸濁
液をトリメチルシリルクロリド4.5mMとアルゴン雰
囲気下で処理することにより製造した。引き続きトリエ
チルアミ74.5鮨を添加し、混合物を60分間攪拌す
ると容液が生じた。
化合物置は次のように製造した:
エタノール135m1中の水酸化カリウム4.76yを
ゾメチルスルホキシドF3Qml中のイサチン11.7
311に添加し、この混合物を10分間攪拌した。6,
4−ジメトΦジベンジルクロリド0.1Mを添加し、こ
の混合物を1晩じゅう攪拌し水1600ゴに注ぎ込むと
沈殿物が生じた。
ゾメチルスルホキシドF3Qml中のイサチン11.7
311に添加し、この混合物を10分間攪拌した。6,
4−ジメトΦジベンジルクロリド0.1Mを添加し、こ
の混合物を1晩じゅう攪拌し水1600ゴに注ぎ込むと
沈殿物が生じた。
これを捕集し、プロパン−2−オールから晶出させると
化合物[9,7,9が得られた、融点128〜60℃。
化合物[9,7,9が得られた、融点128〜60℃。
++) 化合物I 6.76gと塩化亜鉛2.5gと
の攪拌懸濁液にエチルジアゾアセテ−)5m/を添加し
た。反応混合物e45分間に80℃に加熱しくこの温度
を越えないようにする)、冷却し、攪拌しながら1N塩
酸50mjの冷却溶液に滴加した。生じた溶液をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を合せ、水で洗浄
し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると半
固体の残分が生じた。これをエーテルで擦し、酢酸エチ
ルから晶出させると化合物111.46.Fが得られた
; NMR(CD(J、) 1.49 (b、 3H)
; 3.83 (e。
の攪拌懸濁液にエチルジアゾアセテ−)5m/を添加し
た。反応混合物e45分間に80℃に加熱しくこの温度
を越えないようにする)、冷却し、攪拌しながら1N塩
酸50mjの冷却溶液に滴加した。生じた溶液をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を合せ、水で洗浄
し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると半
固体の残分が生じた。これをエーテルで擦し、酢酸エチ
ルから晶出させると化合物111.46.Fが得られた
; NMR(CD(J、) 1.49 (b、 3H)
; 3.83 (e。
6 H) a 4.56srよび4.60 (Q、2H
);5−56(8,2H);6.68−6.86(m、
5H) ; 7.20−7.42 (m、 5 H)
; 7.81お!: ヒフ−86(dd 、I H)
z 8−1−8.6(br s 。
);5−56(8,2H);6.68−6.86(m、
5H) ; 7.20−7.42 (m、 5 H)
; 7.81お!: ヒフ−86(dd 、I H)
z 8−1−8.6(br s 。
IH);m/e385゜
1ll) −70°Cでアルゴン雰囲気中のゾクロロ
メjlン15Qrnl中の化合物114.861の攪拌
#1液にジクロロメタン15U中の三臭化ホウ素6.1
ml全添加した。この反応溶金物を室温に温め、1晩じ
ゆ9攪拌し、氷水600dに注いだ。これに水酸化カリ
ウム溶液(50mJ中15g)を添加し−11にした。
メjlン15Qrnl中の化合物114.861の攪拌
#1液にジクロロメタン15U中の三臭化ホウ素6.1
ml全添加した。この反応溶金物を室温に温め、1晩じ
ゆ9攪拌し、氷水600dに注いだ。これに水酸化カリ
ウム溶液(50mJ中15g)を添加し−11にした。
水層を集め、mHc16ばで−1に酸性化し、沈殿物を
濾過により捕集した。これ’i CF3COOH0,1
%を含有する水性アセトニトリルで尋離するカラムクロ
マトグラフィー(HP20ssカラム)により精製する
と化合物11.8gが得られた; NMR(DMS○−d6) 5−44 CB 、 2
H) ; 6.5−6.72(m、5H);7.17
−7.58 (m、4H);)3.4−9.2 (br
s 、 2H) ; m/e 284CM+H)+
−CO2゜ 例10 (5,4−”ヒドロキシフェニル)−5−4ドロキシ−
4−オキソピリジン−2−カルボキサジメチルスルホキ
シド6ml中の1−(6,4−ジヒドロキシフェニル)
−5−ヒドロキシ−4−オキノビリジン−2−カルボン
酸80■(0,5mM )を、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド65m9 (0,6mM ) bヨびN−ヒh
o−?シスクシンイミド65■(Q、6mM )と共に
室温で90分間攪拌した。トリエチルアミン167μe
< 1.2 mM )を含有するジメチルスルホキ
シド2 ml中の6−アミノメチル−7−〔2−(2−
7ミノチアゾールー4−イル)−2−((Z) −1−
カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド
〕セフー6−ニムー4−カルボンm 145’n9 (
0,5mM )の溶液を加え、反応をHPLC’により
観察する。全反応成分が消費された後、溶剤を蒸発によ
って除去し、かつ残分を水で洗浄し、ろ週によって粗製
物質を集めた。C18シリカにおけるHPLC(アセト
ニトリル、水、トリフルオロ酢酸20 : 80 :0
.1で溶離させる)による精製で、目的化合物60”!
!;+が得られた; NMR(D、DMSO,CF3CO0H): 1.5
1 < a 、 6H);1.53(s、3H);
2.94(a、IH);3.18(d、IH);3.8
5(dd、IH);4.16(dd、IH);5.02
(d、IH);5.8 (da、+H) ;6.72
(aa、iH) :6.80(d、IH);6.8
8(d、IH);7.06([1,IH);7.29(
El、IH);8.04(日、IH);9.05 (t
、IH);9.54(d、IH)。
濾過により捕集した。これ’i CF3COOH0,1
%を含有する水性アセトニトリルで尋離するカラムクロ
マトグラフィー(HP20ssカラム)により精製する
と化合物11.8gが得られた; NMR(DMS○−d6) 5−44 CB 、 2
H) ; 6.5−6.72(m、5H);7.17
−7.58 (m、4H);)3.4−9.2 (br
s 、 2H) ; m/e 284CM+H)+
−CO2゜ 例10 (5,4−”ヒドロキシフェニル)−5−4ドロキシ−
4−オキソピリジン−2−カルボキサジメチルスルホキ
シド6ml中の1−(6,4−ジヒドロキシフェニル)
−5−ヒドロキシ−4−オキノビリジン−2−カルボン
酸80■(0,5mM )を、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド65m9 (0,6mM ) bヨびN−ヒh
o−?シスクシンイミド65■(Q、6mM )と共に
室温で90分間攪拌した。トリエチルアミン167μe
< 1.2 mM )を含有するジメチルスルホキ
シド2 ml中の6−アミノメチル−7−〔2−(2−
7ミノチアゾールー4−イル)−2−((Z) −1−
カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド
〕セフー6−ニムー4−カルボンm 145’n9 (
0,5mM )の溶液を加え、反応をHPLC’により
観察する。全反応成分が消費された後、溶剤を蒸発によ
って除去し、かつ残分を水で洗浄し、ろ週によって粗製
物質を集めた。C18シリカにおけるHPLC(アセト
ニトリル、水、トリフルオロ酢酸20 : 80 :0
.1で溶離させる)による精製で、目的化合物60”!
!;+が得られた; NMR(D、DMSO,CF3CO0H): 1.5
1 < a 、 6H);1.53(s、3H);
2.94(a、IH);3.18(d、IH);3.8
5(dd、IH);4.16(dd、IH);5.02
(d、IH);5.8 (da、+H) ;6.72
(aa、iH) :6.80(d、IH);6.8
8(d、IH);7.06([1,IH);7.29(
El、IH);8.04(日、IH);9.05 (t
、IH);9.54(d、IH)。
出発物質を以下のようにして得た:
2’、2’−ゾメチ/I/−6−アミノ−1,6−ペン
ゾジオキサル1.04g(6,5mM)を、濃塩酸60
0μe(+−含有する水15ゴ中に部分的に溶かした。
ゾジオキサル1.04g(6,5mM)を、濃塩酸60
0μe(+−含有する水15ゴ中に部分的に溶かした。
5−0−ベンゾルー4−ピロン−2−カルボン酸1.2
6g(5mM)を加え、かつ懸濁液r6時間還流させた
。冷却すると黒色の粘性油が分離し、すぐに固体になっ
た。これを粉砕し、ろ過によって集めジクロルメタンで
洗浄し、かつ−晩乾燥させると1−<5.4−ジヒドロ
キシフェニル)−5−0−ベンジル−4−オキソビリジ
ン−2−カルボン酸1.41gが得られた。
6g(5mM)を加え、かつ懸濁液r6時間還流させた
。冷却すると黒色の粘性油が分離し、すぐに固体になっ
た。これを粉砕し、ろ過によって集めジクロルメタンで
洗浄し、かつ−晩乾燥させると1−<5.4−ジヒドロ
キシフェニル)−5−0−ベンジル−4−オキソビリジ
ン−2−カルボン酸1.41gが得られた。
NMR: (d6DMS○): 5.05 (8,2H
) ; 6.52(a、IH);6.62(da、IH
);6.72<d、 1H>:6.79<d、 1
H);7.58(m、5H);7−55CB、IH)。
) ; 6.52(a、IH);6.62(da、IH
);6.72<d、 1H>:6.79<d、 1
H);7.58(m、5H);7−55CB、IH)。
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−0−イノ
ジル−4−オキソぎリジン−2−カルボン酸177rn
9(0,5mM)を塩酸2+aj、5M中に@濁させ、
これを40分間還流させると澄明MUが生じた。これを
−20’Cで一晩保管すると、1− (5,4−−/ヒ
ドロキシフェニルー4−ヒドロキシ−4−オキソピリジ
ン−2−カルボン酸が薄い茶色の結晶性固体111■と
して得られた。NMR(d、DMSO): 6.77
(dd 、 IH);6.88(d、IH);7.00
(d、IH);7.52(El、IH);8.12(a
、IH)。
ジル−4−オキソぎリジン−2−カルボン酸177rn
9(0,5mM)を塩酸2+aj、5M中に@濁させ、
これを40分間還流させると澄明MUが生じた。これを
−20’Cで一晩保管すると、1− (5,4−−/ヒ
ドロキシフェニルー4−ヒドロキシ−4−オキソピリジ
ン−2−カルボン酸が薄い茶色の結晶性固体111■と
して得られた。NMR(d、DMSO): 6.77
(dd 、 IH);6.88(d、IH);7.00
(d、IH);7.52(El、IH);8.12(a
、IH)。
例11
7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −2
((Z) −1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミl、”)−,5−[N−エチル−N’−
C5−ゾロモー4,5−ジヒドロキシベンゾイル)−L
−プロリンカルボキサアミドメチル]セフ−6−エム−
4−カルプン酸7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1−メ
チルエトキシイミノ)アセトアミド〕−、5−1jJ−
エチル−H’−t−ブチルオキシカルボニル−L−プロ
リン−カルボキサアミrメチル〕セフ−6−エム−4−
カルボン酸156■(0,22mモル)fcトリフルオ
ロ酢酸(TFA) 1 mlと共に室温で1.5時間攪
拌させることによって脱保護した。TFAを減圧下に除
去し、さらにこうして得られた残分を減圧下にトルエン
/ DMFから蒸発きせることによって、残りのTFA
も除去した。
((Z) −1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミl、”)−,5−[N−エチル−N’−
C5−ゾロモー4,5−ジヒドロキシベンゾイル)−L
−プロリンカルボキサアミドメチル]セフ−6−エム−
4−カルプン酸7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1−メ
チルエトキシイミノ)アセトアミド〕−、5−1jJ−
エチル−H’−t−ブチルオキシカルボニル−L−プロ
リン−カルボキサアミrメチル〕セフ−6−エム−4−
カルボン酸156■(0,22mモル)fcトリフルオ
ロ酢酸(TFA) 1 mlと共に室温で1.5時間攪
拌させることによって脱保護した。TFAを減圧下に除
去し、さらにこうして得られた残分を減圧下にトルエン
/ DMFから蒸発きせることによって、残りのTFA
も除去した。
残分をDMF i ml中に溶かし、かつこの溶液に−
が7VこなるまでEt31Jを加え、その後さらにzt
、3N168ttl (101rn9)を加えた。
が7VこなるまでEt31Jを加え、その後さらにzt
、3N168ttl (101rn9)を加えた。
6−ブロモ−4,5−ジアセトキシ安息香酸70m9(
0,22mモyモを、フルボン雰[を下に60°Cで2
時間、ト)b 工y l ml中のPCL、 461%
’(0,22mモル)で処理することによって6−デロ
モー4,5−ジアセトキシベンゾイルクロライドに変換
させた。溶剤を蒸発させかつ残分を高真空下に乾燥させ
た。CH2Cl21 d中の無水酸塩化物を、アルゴン
雰囲気下においてセファロスポリンの溶液(水浴中で予
め冷却)に−滴ずつ加えた。Cの混合物を一20℃で一
晩保管する前に、0℃で10分間および室温で1時間攪
拌した。
0,22mモyモを、フルボン雰[を下に60°Cで2
時間、ト)b 工y l ml中のPCL、 461%
’(0,22mモル)で処理することによって6−デロ
モー4,5−ジアセトキシベンゾイルクロライドに変換
させた。溶剤を蒸発させかつ残分を高真空下に乾燥させ
た。CH2Cl21 d中の無水酸塩化物を、アルゴン
雰囲気下においてセファロスポリンの溶液(水浴中で予
め冷却)に−滴ずつ加えた。Cの混合物を一20℃で一
晩保管する前に、0℃で10分間および室温で1時間攪
拌した。
反応混合物を減圧下に(C!(2Cl、を除去するため
して)磯縮し、かつごの溶液を(NH4) 2Co31
501119で処理する前にH2O4rrtlで希釈し
た。
して)磯縮し、かつごの溶液を(NH4) 2Co31
501119で処理する前にH2O4rrtlで希釈し
た。
反応混合物のHPLC分析が脱保護反応の終了を示すま
で、混合物乞室温で攪拌した。混合物を氷酢酸を用いて
酸性(−6まで)にし、引き続くダイナマックス(Dy
nalllaり 016逆相シリカにひけるりO?トゲ
ラフイー< CH3CN (27,5%)H2O(72
,5%)およびTFA (0,1%)から成る混合物で
溶離させる)で相応するフラクションを凍結乾燥させる
ことによって目的化合物を単離した。質ixスペクトル
ve FAB (M−H)−824NMR(d6DM
so/TFA)−スペクトルを6級アミげ結合の周囲の
制限回転を征服するように60°Cで行なった;1.1
0(t、3H);1.55(s。
で、混合物乞室温で攪拌した。混合物を氷酢酸を用いて
酸性(−6まで)にし、引き続くダイナマックス(Dy
nalllaり 016逆相シリカにひけるりO?トゲ
ラフイー< CH3CN (27,5%)H2O(72
,5%)およびTFA (0,1%)から成る混合物で
溶離させる)で相応するフラクションを凍結乾燥させる
ことによって目的化合物を単離した。質ixスペクトル
ve FAB (M−H)−824NMR(d6DM
so/TFA)−スペクトルを6級アミげ結合の周囲の
制限回転を征服するように60°Cで行なった;1.1
0(t、3H);1.55(s。
6H); 1−6−2.5(br、4H);5−5.6
(br、6i() p 4.5−4.5 (b、5H)
? 5.16(d、IH);5.77(m、IH);
6,8−7.1(m、3H)。
(br、6i() p 4.5−4.5 (b、5H)
? 5.16(d、IH);5.77(m、IH);
6,8−7.1(m、3H)。
出発物質は以下のようにして製造した=6−ニチルアミ
ンメチルー7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル) −2((Z) −1−カルボ中シー1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニムー4−
カルボン酸51η(0,1mモル)およびトリエチルア
ミン5 o、s〜(69,2μg )をDMSOO,5
ml中に溶かし、かつこの容液をDMSO0,5−に溶
かした6、4−ジヒドロ−6−とrロキシ−4−オキノ
ー1.2.5−ベンゾトリアジニル・L−ゾロリン35
”9(0,1mモル)で処理した。混合物を室温で6時
間攪拌し九(逆相シリカにおける少檜分のHPLC:分
析で、反応が終了したことが判った);H2O5−で希
釈しかつ氷酢酸で酸性にした。溶液をダイナマックス(
Dynamax)C18逆相シリカカラムにおけるクロ
マトグラフィーに供する前にろ過した。生成物を(1’
H3CN(27,5%)、H2O(72−5%)および
TF’A(0,1%)から成る混合物で溶離させた。純
物質に相応するフラクションを合しかつ凍結乾燥させた
。質璽スペクトル−we FAB (M−H)″708
゜6.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1
,2,6−ベンゾトリアジニル・L−ゾロリンを以下の
ようにして得た: N−t、−iチルオキシカルボニル・L−プロリy1.
08g(0,5mモル)および6,4−ジヒドロ−6−
ヒトロキシー6−オキソー1.2゜6−ペンゾトリアジ
ン0.82.!i’(0,5mモル)をCH3CN 1
6ml中に懸濁させ、かつジシクロへキシ# カル$ジ
イミP1.1g(0,54mモル)を加えた。混合物を
室温で18時間攪拌した。
ンメチルー7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル) −2((Z) −1−カルボ中シー1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニムー4−
カルボン酸51η(0,1mモル)およびトリエチルア
ミン5 o、s〜(69,2μg )をDMSOO,5
ml中に溶かし、かつこの容液をDMSO0,5−に溶
かした6、4−ジヒドロ−6−とrロキシ−4−オキノ
ー1.2.5−ベンゾトリアジニル・L−ゾロリン35
”9(0,1mモル)で処理した。混合物を室温で6時
間攪拌し九(逆相シリカにおける少檜分のHPLC:分
析で、反応が終了したことが判った);H2O5−で希
釈しかつ氷酢酸で酸性にした。溶液をダイナマックス(
Dynamax)C18逆相シリカカラムにおけるクロ
マトグラフィーに供する前にろ過した。生成物を(1’
H3CN(27,5%)、H2O(72−5%)および
TF’A(0,1%)から成る混合物で溶離させた。純
物質に相応するフラクションを合しかつ凍結乾燥させた
。質璽スペクトル−we FAB (M−H)″708
゜6.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1
,2,6−ベンゾトリアジニル・L−ゾロリンを以下の
ようにして得た: N−t、−iチルオキシカルボニル・L−プロリy1.
08g(0,5mモル)および6,4−ジヒドロ−6−
ヒトロキシー6−オキソー1.2゜6−ペンゾトリアジ
ン0.82.!i’(0,5mモル)をCH3CN 1
6ml中に懸濁させ、かつジシクロへキシ# カル$ジ
イミP1.1g(0,54mモル)を加えた。混合物を
室温で18時間攪拌した。
ジシクロヘキシル尿素をろ別しかつる液を減圧下に蒸発
させるとゴム状物が生じ、これをシリカでのクロマトグ
ラフィー(gtOAc 3 D%/CH2Cl270
%で溶離させる)で精製すると、所望の化合物1.2g
が得られた: NMR(CDC13) 1−9−2.2 (m 、
2 H) x 2−4−2.6 (m、 2H)
; 5.45−5.75 (m、 2H);4.6
8 (m、 I H); 7.85 < J
I H);8.01 (m、 IH);8.25
(d、 IH);8、.56(m、IH)。
させるとゴム状物が生じ、これをシリカでのクロマトグ
ラフィー(gtOAc 3 D%/CH2Cl270
%で溶離させる)で精製すると、所望の化合物1.2g
が得られた: NMR(CDC13) 1−9−2.2 (m 、
2 H) x 2−4−2.6 (m、 2H)
; 5.45−5.75 (m、 2H);4.6
8 (m、 I H); 7.85 < J
I H);8.01 (m、 IH);8.25
(d、 IH);8、.56(m、IH)。
列12
ルー4−オキノeリジン−5−カル〆キサアミH
6−アミノメチル−7−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニ
ムー4−カルボン酸(1mモル)のCH2Cl2中懸濁
液に、室温でEt3N(8mモル)を加えた。反応混合
物と1時間攪拌しその後この溶液にクロルトリメチルシ
ランを加え、かつ攪拌をさらに1時間続けた。水浴で冷
却後、CH2Ch 10 ml中の化合物(4)ノ酸塩
化物訪導体(#R(4) (1,1mモル)を塩化チオ
ニル(10d)と共に60秒間加熱し、かつ過剰の塩化
チオニルを蒸発させることによって得られた〕、、6液
を加えた。その後溶液を1NHCJ1dで酸性にし、か
つ水5 mlで希釈した。
−4−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニ
ムー4−カルボン酸(1mモル)のCH2Cl2中懸濁
液に、室温でEt3N(8mモル)を加えた。反応混合
物と1時間攪拌しその後この溶液にクロルトリメチルシ
ランを加え、かつ攪拌をさらに1時間続けた。水浴で冷
却後、CH2Ch 10 ml中の化合物(4)ノ酸塩
化物訪導体(#R(4) (1,1mモル)を塩化チオ
ニル(10d)と共に60秒間加熱し、かつ過剰の塩化
チオニルを蒸発させることによって得られた〕、、6液
を加えた。その後溶液を1NHCJ1dで酸性にし、か
つ水5 mlで希釈した。
溶液を濃縮し、残分をH2O(20mj)中に入れ−を
94節しかつ1チはH,OHを用いて8.0に保持させ
た。室温で1時間後、溶液をAcOHで酸性にし、かつ
ダイアイオン(Diaion) HP 208B樹脂カ
ラム(100m)で1%のAcOHを含有するMeOH
/ H2Oで傾斜m離させてn裏した。
94節しかつ1チはH,OHを用いて8.0に保持させ
た。室温で1時間後、溶液をAcOHで酸性にし、かつ
ダイアイオン(Diaion) HP 208B樹脂カ
ラム(100m)で1%のAcOHを含有するMeOH
/ H2Oで傾斜m離させてn裏した。
所望の物質を含有するフラクションを1つに合し、一部
を蒸発させかつ凍結乾燥させると、目的化合物211m
9が得られた。
を蒸発させかつ凍結乾燥させると、目的化合物211m
9が得られた。
NMR(DMSOd6+ Ac0D+TFA): 1.
55 (br B 、 6H);2.25(s、3H)
;3.65−5.90(m、2H);4.15(d、I
H);4.55(d、 1H);5.16(d、
1H);5.85(d、IH);6.65−7.15(
m、、5H);7.05C日、IH);7.20(d、
IH);8.43(d、IH)。
55 (br B 、 6H);2.25(s、3H)
;3.65−5.90(m、2H);4.15(d、I
H);4.55(d、 1H);5.16(d、
1H);5.85(d、IH);6.65−7.15(
m、、5H);7.05C日、IH);7.20(d、
IH);8.43(d、IH)。
出発物質を以下のようにして製造した:a) トルエ
ン20d中の4H−ピラン−4−オアー 2−メチル−
ローカルメン酸エチルエステル(米国特許第4 051
142号明細蓄参照)16mモルの溶液に、アミノベ
ラトロール16mモルを加えた。混合物を1時間還流さ
せた。
ン20d中の4H−ピラン−4−オアー 2−メチル−
ローカルメン酸エチルエステル(米国特許第4 051
142号明細蓄参照)16mモルの溶液に、アミノベ
ラトロール16mモルを加えた。混合物を1時間還流さ
せた。
冷却後得られた結晶性の物質を集め、かつJc空乾燥さ
せると、化合物2 650m9が得られた。
せると、化合物2 650m9が得られた。
NMR(CDCA’3): 1.56 (t、 5H)
; 2.06 (8゜5H):5.90CB、5H)
;6.95CB、 6H) : 4−57 (q 、2
H) p 6−66(d 、I H) ;6.77
(s+ I H) ; 6.8−7.0 (m、2H
G7、.52(d、IH)。
; 2.06 (8゜5H):5.90CB、5H)
;6.95CB、 6H) : 4−57 (q 、2
H) p 6−66(d 、I H) ;6.77
(s+ I H) ; 6.8−7.0 (m、2H
G7、.52(d、IH)。
b)化合物(2) 1.42 mモルおよび発煙gBr
15dを1.5時間還流させた。冷却後、氷20gを
反応混合物に加えた。析出した結晶性物質をろ別し、か
つイソゾロパノールおよびエーテルで洗浄すると、化合
物(31265’n9が生じた。
15dを1.5時間還流させた。冷却後、氷20gを
反応混合物に加えた。析出した結晶性物質をろ別し、か
つイソゾロパノールおよびエーテルで洗浄すると、化合
物(31265’n9が生じた。
NMR(DMsod6): 2.58 (θ、6H);
6.70(d、IH);6−70−6.95(m、5H
);8.02(a、IH)。
6.70(d、IH);6−70−6.95(m、5H
);8.02(a、IH)。
C)無水酢酸l Q tnl中の化合物(310,85
mモルを80℃で6時間攪拌した。無水酢酸の蒸発後、
残分t−H2O5rrLtオよびアセトン5/nΔ中に
入れ、室温で一晩攪拌した。アセトンが蒸発し、結晶性
物質が析出した。固体をろ別し、イン!ロバノール2よ
びエーテルで連続的に洗浄しかつ乾燥させると、化合物
f41235号が生じた。
mモルを80℃で6時間攪拌した。無水酢酸の蒸発後、
残分t−H2O5rrLtオよびアセトン5/nΔ中に
入れ、室温で一晩攪拌した。アセトンが蒸発し、結晶性
物質が析出した。固体をろ別し、イン!ロバノール2よ
びエーテルで連続的に洗浄しかつ乾燥させると、化合物
f41235号が生じた。
服Ru:+Msoa6+TFA): 2.27 (a、
5 H) ;2.+0([1,3H);2.48(
8,3H);6.80(d、IH);7−40−7.6
5(m、5H);8.25(d、IH)。
5 H) ;2.+0([1,3H);2.48(
8,3H);6.80(d、IH);7−40−7.6
5(m、5H);8.25(d、IH)。
例16
7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イルエトキシ
イミノ)アセトアミド−6−(1−ソーテトラヒドロイ
ミダシリン−6−カルポキン酸 6−アミノメチル−7−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニ
ムー4−カルボンrIR0,51モルt−DMsO10
d中に躊かし、かつEt3N1.45 mモルを加え、
次に化合物(410,2mモルを加えた。混合物七呈温
で0.5時間攪拌した。
イミノ)アセトアミド−6−(1−ソーテトラヒドロイ
ミダシリン−6−カルポキン酸 6−アミノメチル−7−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル) −2−((Z) −1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−6−ニ
ムー4−カルボンrIR0,51モルt−DMsO10
d中に躊かし、かつEt3N1.45 mモルを加え、
次に化合物(410,2mモルを加えた。混合物七呈温
で0.5時間攪拌した。
粗製反応混合物を、AcOH1%を含有するH20/M
θOH混合物でMeOHの比を大きくさせながら溶離さ
せるHP20SS樹脂(120+ffj)りaマドグラ
フィー金円いてdlJした。こうして単離したセファロ
スポリンをCH2CJ2 1 ml中にmかした。TF
A i mlをr昆合物に加えかつCれを室温で1時間
攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残分をHP 208B
樹脂(1201M)を通すAcOHを1チ含有するMe
OH/ H2Oで傾斜溶離させるクロマトグラフィーに
供した。
θOH混合物でMeOHの比を大きくさせながら溶離さ
せるHP20SS樹脂(120+ffj)りaマドグラ
フィー金円いてdlJした。こうして単離したセファロ
スポリンをCH2CJ2 1 ml中にmかした。TF
A i mlをr昆合物に加えかつCれを室温で1時間
攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残分をHP 208B
樹脂(1201M)を通すAcOHを1チ含有するMe
OH/ H2Oで傾斜溶離させるクロマトグラフィーに
供した。
所望の物質を含有するフラクションを1つに合し、かつ
蒸発させ、残分を最小tOMeOH中に入れ、さらにエ
ーテルで沈澱させると目的化金物22〜が得られた。
蒸発させ、残分を最小tOMeOH中に入れ、さらにエ
ーテルで沈澱させると目的化金物22〜が得られた。
NMRu:+Msoa6+Acop+TFA): 1.
54 (bra、6H);6.4−4.5 (m、8H
);5.2(d、 1H);5−94(d、IH)
;6−70(bra−2H);7.0−7.25 (m
、 2H)。
54 (bra、6H);6.4−4.5 (m、8H
);5.2(d、 1H);5−94(d、IH)
;6−70(bra−2H);7.0−7.25 (m
、 2H)。
出発物質を以下のようにして製造した:EtOH75m
lおよび5%パラゾウム木炭200η中に溶かしたニト
ロアセトアミド(Au5t、 J。
lおよび5%パラゾウム木炭200η中に溶かしたニト
ロアセトアミド(Au5t、 J。
Chem36,675頁、1980参照)10mモルを
水素雰囲気下に1.5時間攪拌した。2時間後、1・昆
合物をケイソウ土を通してろ過し、E tOHで洗浄し
た。浴剤をM発させるとアミノアセトアミドm1.62
gが得られた。
水素雰囲気下に1.5時間攪拌した。2時間後、1・昆
合物をケイソウ土を通してろ過し、E tOHで洗浄し
た。浴剤をM発させるとアミノアセトアミドm1.62
gが得られた。
NMR(CDC/’3): 1.66< 8. 6 H
) ; 5.60(bra、 2H) ;6.07
(dd、IH) ;6.20(d、IH);6.52(
a、 1H)。
) ; 5.60(bra、 2H) ;6.07
(dd、IH) ;6.20(d、IH);6.52(
a、 1H)。
b)無水CH,,(J22 Q ml中に谷かした化合
物(li2.8 mモルに、2−クロルエチルインシア
ネート10.8 mモルを滴加した。室温で1.5時間
攪拌した後、反応混合物を一部譲縮しかつ残分にエーテ
ル念加えた。沈澱物を集めると化合物(2)2.44
gが得られた。NMR(CDCt、J): 1.62(
B、6H);154(bra、4H);5.4(bra
、1H);6.5−6.8(m、4H)。
物(li2.8 mモルに、2−クロルエチルインシア
ネート10.8 mモルを滴加した。室温で1.5時間
攪拌した後、反応混合物を一部譲縮しかつ残分にエーテ
ル念加えた。沈澱物を集めると化合物(2)2.44
gが得られた。NMR(CDCt、J): 1.62(
B、6H);154(bra、4H);5.4(bra
、1H);6.5−6.8(m、4H)。
C)化合物(2) 5 mモルをEtOH6rnl w
よびH2O2m1中のKOH10ff1モル溶液に加え
た。混合物を10分間還流させかつ水で希釈した。沈澱
し九結晶をろ過によって集めると、化合物(310,9
8yが得られた。NMR(CDCl:+): 1.65
(8,6H) ;5.6−4−0 (m、4 H)
p 4−95 (bra、IH);6.67(d、2H
);7.16(8゜IH)。
よびH2O2m1中のKOH10ff1モル溶液に加え
た。混合物を10分間還流させかつ水で希釈した。沈澱
し九結晶をろ過によって集めると、化合物(310,9
8yが得られた。NMR(CDCl:+): 1.65
(8,6H) ;5.6−4−0 (m、4 H)
p 4−95 (bra、IH);6.67(d、2H
);7.16(8゜IH)。
d) CHCj3中の化合物(310,5mモルに、
トルエン1d中のホスゲンの20チ溶液を加えた。反応
混合物を185時間還流させた;さらにホスゲンi m
lを加えかつ還流をさらに1.5時間続けた。
トルエン1d中のホスゲンの20チ溶液を加えた。反応
混合物を185時間還流させた;さらにホスゲンi m
lを加えかつ還流をさらに1.5時間続けた。
冷却後、溶剤を真空下に蒸発させると化合物(4)12
4 In9カ得られた。NMR(Dysoa、): 1
.63(θ、6H) p 5−5−4.0 (m 、4
H) ; 6V6(8,2H);7゜26<B、IH
)。
4 In9カ得られた。NMR(Dysoa、): 1
.63(θ、6H) p 5−5−4.0 (m 、4
H) ; 6V6(8,2H);7゜26<B、IH
)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中Qは、 i)ベンゼン環(これは、もう1つのベンゼン環に融合
してナフチル基を形成するか又は窒素、酸素及び硫黄か
ら選択されたヘテロ原子1、2又は3個を有する5員又
は6員のヘテロ環式芳香族基に融合していてもよい)を
表わし、このベンゼン環(又はナフチルの場合にはどち
らかのベンゼン環) は、相互にオルト位に存在する基R^2及びR^3で置
換されており、ここでR^2はヒドロキシ又は生体内で
加水分解しうるそのエステルであり、R^3はヒドロキ
シ又は生体内でで加水分解しうるそのエステルであり、 ii)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) の基又は iii)式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (ここでMは酸素又は基:NR^aを表わし、R^aは
水素又はC_1_〜_6−アルキル基を表わす)の基を
表わし、 環Q(又は環Qがベンゼン環であり、他のベンゼン環に
融合している場合は、どちらかのベンゼン環)は、C_
1_〜_6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ−C_1_〜_6−アルキル、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、アミノ、C_1_〜_6−アルキル
アミノ、ジ−C_1_〜_6−アルキルアミノ、アミノ
−C_1_〜_6−アルキル、C_1_〜_6−アルキ
ルアミノ−アルキル、ジ−C_1_〜_6−アルキルア
ミノ−C_1_〜_6−アルキル、C_1_〜_6−ア
ルカノイル、C_1_〜_6−アルコキシ、C_1_〜
_6−アルキルチオ、C_1_〜_6−アルカノイルオ
キシ、カルバモイル、C_1_〜_6−アルキルカルバ
モイル、ジ−C_1_〜_6−アルキルカルバモイル、
カルボキシ、カルボキシ−C_1_〜_6−アルキル、
スルホ、スルホ−C_1_〜_6−アルキル、C_1_
〜_6−アルカンスルホンアミド、C_1_〜_6−ア
ルコキシカルボニル、C_1_〜_6−アルカノイルア
ミノ、ニトロソ、チオウレイド、アミジノ、アンモニウ
ム、モノ−、ジ−又はトリ−C_1_〜_6−アルキル
アンモニウム又はピリジニウム、又は酸素、窒素及び硫
黄から選択されたヘテロ原子1〜4個を有する5員ヘテ
ロ環(これは、1、2又は3個のC_1_〜_6−アル
キル又はC_1_〜_6−アルコキシ基で置換されてい
てよい)により置換されていてよい; R^1は水素、任意のハロゲン、ヒドロキシ、C_1_
〜_6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C_1_〜
_6−アルカノイルアミノ、フェニル又はヘテロアリー
ルにより置換されていてよいC_1_〜_6−アルキル
基であるか又はR^1はC_2_〜_6−アルケニル基
であり; Yは−CO−又は−SO_2−であり; Zは直接結合、C_1_〜_4−アルキレン、C_2_
〜_4−アルケニレン、C_2_〜_4−アルキニレン
、−CO−、−(CH_2)_nNR^4CO−又は−
CONR^4(CH_2)n−であり;nは0〜4であ
り; R^4は水素又はC_1_〜_6−アルキルであり;A
は、置換又は非置換のベンゼン又は窒素、酸素及び硫黄
から選択された1、2又は3個の環原子を有する置換又
は非置換の5員又は6員のヘテロ環である〕の3位置換
基含有セフアロスポリン化合物。 2、式中のR^2及びR^3は共にヒドロキシである、
請求項1記載の化合物。 3、セフアロスポリン化合物は、式(IV):▲数式、化
学式、表等があります▼(IV) 〔式中R^5は水素、メチル又はエチルであり、A^1
は1,4−フエニレン、2,5−ピリジレン、3,4−
ピリジレン、2,5−ピリミジレン、1,3−ピリジン
−2−オン、1,2−ピリジン−4−オン、1,3−テ
トラヒドロイミダゾリン−2−オン又は1,2−テトラ
ヒドロピロールである〕の3−位置換基を有する、請求
項1記載の化合物。 4、セフアロスポリン化合物は、3−位置換基;2−(
3,4−ジヒドロキシフエニル)ピリジン−5−カルボ
キサミドメチル、2−(2−ブロモ−4,5−ジヒドロ
キシフエニル)ピリジン−5−カルボキサミドメチル、
4−(3,4−ジヒドロキシ−フエニル)ピリジン−3
−カルボキサミドメチル、2−(3,4−ジヒドロキシ
フエニル)−4−オキソ−ピリミジン−5−カルボキサ
ミドメチル又は2−(3,4−ジアセトキシフエニル−
カルバモイル)ピリジン−5−カルボキサミドメチルを
有する、請求項1記載の化合物。5、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中R^1、Y、A、Z及びQは前記請求の範囲に記
載のものであり、 Xは硫黄、酸素、メチル又はスルフィニルであり; R^9は水素、メトキシ又はホルムアミドであり; R^8は2−アミノチアゾール−4−イル又は2−アミ
ノオキサゾール−4−イルであり、これら各々は5−位
で弗素、塩素又は臭素により置換されていてよいか又は
R^8は5−アミノイソチアゾール−3−イル、5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、3−ア
ミノピラゾール−5−イル、3−アミノピロゾール−4
−イル、2−アミノピリミジン−5−イル、2−アミノ
ピリジ−6−イル、4−アミノピリミジン−2−イル、
2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル又
は5−アミノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール
−3−イルであり; R^1^0は式:=NOR^1^1(二重結合のまわり
にsyn配置を有する)であり、ここでR^1^1は水
素、C_1_〜_6−アルキル、C_3_〜_8−シク
ロアルキル、C_1_〜_3−アルキル−C_3_〜_
6−シクロアルキル、C_3_〜_6−シクロアルキル
−C_1_〜_3−アルキル、C_3_〜_6−アルケ
ニル(カルボキシで置換されていてよい)、C_5_〜
_8−シクロアルケニル、C_3_〜_6−アルキニル
、C_2_−_5−アルキルカルバモイル、フエニルカ
ルバモイル、ベンジルカルバモイル、C_1_〜_4−
アルキルカルバモイル−C_1_〜_4−アルキル、ジ
−C_1_〜_4−アルキルカルバモイル−C_1_〜
_4−アルキル、C_1_〜_4−ハロアルキルカルバ
モイル−C_1_〜_4−アルキル、C_1_〜_3−
ハロアルキル、C_2_〜_6−ヒドロキシアルキル、
C_1_〜_4−アルコキシ−C_2_〜_4−アルキ
ル、C_1_〜_4−アルキルチオ−C_2_〜_4−
アルキル、C_1_〜_4−アルカンスルフイニル−C
_1_〜_4−アルキル、C_1_〜_4−アルカンス
ルホニル−C_1_〜_4−アルキル、C_2_〜_6
−アミノアルキル、C_1_〜_4−アルキルアミノ−
C_1_〜_6−アルキル、C_2_〜_8−ジアルキ
ルアミノ−C_2_〜_6−アルキル、C_1_〜_5
−シアノアルキル、3−アミノ−3−カルボキシプロピ
ル、2−(アミジノチオ)エチル、2−(N−アミノア
ミジノチオ)エチル、テトラヒドロピラン−2−イル、
チエタン−3−イル、2−オキソピロリジニル又は2−
オキソテトラヒドロフラニルであるか又はR^1^1は
、式(VI):−(CH_2)_q−C(COOH)=C
R^1^2R^1^3(VI)(ここでqは1又は2であ
り、R^1^2及びR^1^3は独立して水素又はC_
1_〜_4−アルキルである)の基又はR^1^1は式
(VII): −CR^1^4R^1^5−(CH_2)_r−COR
^1^6(VII)(ここでrは0〜3であり、R^1^
4は水素、C_1_〜_3−アルキル又はメチルチオで
あり、R^1^5は水素、C_1_〜_3−アルキル、
C_3_〜_7−シクロアルキル、シアノ、カルボキシ
、C_2_〜_5−カルボキシアルキル又はメタンスル
ホニルアミノであるか又はR^1^4とR^1^5はそ
れらが結合している炭素と一緒になつてC_3_〜_7
−炭素環を形成し、R^1^6はヒドロキシ、アミノ、
C_1_〜_4−アルコキシ、C_1_〜_4−アルキ
ルアミノであるか又は式:NHOR^1^7の基であり
、ここでR^1^7は水素又はC_1_〜_4−アルキ
ルである)の基であるか又はR^1^0は式:=CH・
R^1^8の基であつてよく、R^1^8は水素、ハロ
ゲン、C_1_〜_6−アルキル、C_3_〜_7−シ
クロアルキル、C_2_〜_6−アルケニル、C_3_
〜_7−シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであ
る〕の請求項1から4のいずれか1に記載の化合物又は
その塩又はそのエステル。 6、式中のR^1^1は2−カルボキシプロピ−2−イ
ルである、請求項5に記載の化合物。 7、7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイ
ミノ)アセタミド〕−3−(2−(3,4−ジヒドロキ
シフエニル)ピリジン−5−カルボキサミドメチル)セ
フ−3−エム−4−カルボン酸、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(2
−(Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−〔2−(3,4−ジヒドロキシフ
エニル)−4−オキソ−ピリミジン−5−カルボキサミ
ドメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、7−〔2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)
−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセタ
ミド〕−3−(2−(3,4−ジアセトキシフエニルカ
ルバモイル)−ピリジン−5−カルボキサミドメチル)
セフ−3−エム−4−カルボン酸、7−〔2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−1−カル
ボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド〕−3
−(2−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)ピリジン
−3−カルボキサミドメチル)セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)ピリジン−2−カルボキサミドメチル)セフ
−3−エム−4−カルボン酸、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−メトキシエトキシイミノ)アセタミド〕
−3−(1,2−ジヒドロ−1−(3,4−ジヒドロキ
シベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソキノリン−
4−カルボキサミドメチル)セフ−3−エム−4−カル
ボン酸、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−(1−(3,4−ジヒドロキシフ
エニル)−5−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−2−
カルボキサミドメチル)セフ−3−エム−4−カルボン
酸、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−〔N−エチル−N′−(3−ブロ
モ−4,5−ジヒドロキシベンゾイル)−L−プロリン
カルボキシドメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
、 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−(1−(3,4−ジヒドロキシフ
エニル)−2−メチル−4−オキソピリジン−3−カル
ボキサミドメチル)セフ−3−エム−4−カルボン酸、
又は 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)アセタミド〕−3−(1−(3,4−ジヒドロキシフ
エニル)−2−オキソ−テトラヒドロイミダゾリン−3
−カルボキサミドメチル)セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸である、請求項1記載の化合物。 8、請求項1から7までのいずれかに記載の化合物及び
薬物学的に認容性の担持剤よりなる、抗菌剤組成物。 9、請求項1に記載の化合物を製造するため、式:−C
H_2NHR^1(ここでR^1は前記のものを表わす
)の3−位置換基を有するセフアロスポリン化合物を、
式(VIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 〔式中Y、A、Z及びQは請求項1に記載と同じものを
表わし、Lは離脱しうる基である〕の化合物と反応させ
、必要に応じて i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)XがSである化合物をXがスルフィニル基に変
換するか又はその逆の反応を行ない、iv)薬物学的に
認容し得る塩を形成することを特徴とする、請求項1記
載のセフアロスポリン化合物の製法。 10、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中R^1、R^8、R^9、R^1^0、X、Y、
A、Z及びQは請求項5に記載のものである〕の化合物
を製造するため、式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) の化合物と式(X): ▲数式、化学式、表等があります▼(X) 〔式中R^1、Y、A、Z、Q、R^9、X、R^8及
びR^1^0は請求項5に記載のものである〕の化合物
とを反応させ、その後必要に応じ i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)XがSである化合物をXがスルフイニル基であ
るものに変換するか又はその逆の反応を行ない iv)薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
する、セフアロスポリン化合物の製法。 11、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中、R^1、R^8、R^9、X、Y、A、Z及び
Qは請求項5に記載のものであり、R^1^0は基:=
NOR^1^1を表わす〕の化合物を製造するため、式
(X I ): ▲数式、化学式、表等があります▼(X I ) 〔式中、R^1、R^8、R^9、X、Y、Z、A及び
Qは請求項5に記載のものを表わす〕の化合物を式:R
^1^1ONH_2(ここでR^1^1は請求項5に記
載のものを表わす)の化合物と反応させ、その後必要に
応じて i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)XがSである化合物をXがスルフィニル基であ
るものに変換するか又はその逆の反応を行ない iv)薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
する、セフアロスポリン化合物の製法。 12、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中R^1^0は=NOR^1^1を表わし、R^1
^1は水素以外を表わす〕の化合物を製造するため、 R^1^0は基=NOHを表わす前記のような式(V)
の化合物を式(XII): L^1−R^1^9(XII) 〔式中L^1は離脱しうる基であり、R^1^9は水素
以外の基R^1^1と同じものである〕の化合物と反応
させ、その後、必要に応じて i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)XがSである化合物をXがスルフィニル基であ
るものに変換するか又はその逆の反応を行ない iv)薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
する、セフアロスポリン化合物の製法。 13、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中R^1、R^9、R^1^0、A、X、Y、Z及
びQは請求項5に記載のものであり、R^8は環式基で
ある〕の化合物を製造するため、適当なその前駆物質(
その官能基は保護されていてよい)を閉環することによ
りR^8を形成し、必要に応じて i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)XがSである化合物をXがスルフイニル基であ
るものに変換するか又はその逆の反応を行ない iv)薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
する、セフアロスポリン化合物の製法。 14、3位に式(XIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(XIII) の基を有するセフアロスポリン誘導体と式 (XIV): K−Q(XIV) 〔前記式中J及びKは反応して環AとQとの間に結合Z
を形成するように反応するものである〕とを反応させ、
その後必要に応じて、 i)保護基を除去し、 ii)生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
応するヒドロキシ基をエステル化し、 iii)式中のXがSである化合物をXがスルフィニル
である化合物に変えるか又はその逆の反応をさせ、 iv)薬物学的に認容性の塩に変じる、セフアロスポリ
ン化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888811055A GB8811055D0 (en) | 1988-05-10 | 1988-05-10 | Antibiotic compounds |
GB8811055.6 | 1988-05-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01319486A true JPH01319486A (ja) | 1989-12-25 |
Family
ID=10636666
Family Applications (1)
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