JPH01319486A - セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セファロスポリン特にアミド又はスルホンア
ミド基を有するセファロスポリン化合物に関する。更に
、本発明は、その製法、その製造のための中間体、その
治療剤としての使用及びこれらを含有する医薬組成物に
関する。

本発明の化合物は、抗生物質であり、例えばヒトを包含
する補乳動物の細菌感染症の治療における抗生物質で通
例治療される疾病の治療に使用することができる。本発
明の化合物は、例えば殺菌剤及び食品保存剤として使用
できる工東的慣用法でも使用できる非治療性用途も刹す
る。

しかしながら、本発明の化合物は、抗菌作用の活性の所
望の態様を示すので、治療上のｈｅ性を有する。

新規セファロスポリン誘導体の調査は、多数の特許及び
科学文献に過去２５年にわたり公開されている。市場で
入手しうるセファロスポリンに付随する特別な問題は、
シュードモナス菌株に対する作用−の欠如である。本発
明は、新規の６位置換基を有するセファロスポリン誘導
体（この誘導体は特にンユードモナヌ鉋に対する良好な
抗菌作用を有する）を提供する。

市場で入手しうる多くのセファロスポリンに付随するも
う１つの問題は、β−−ラクタマーゼ素生産性微生物に
対する安定性の欠如及び結果としての抗菌作用の消失で
ある。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ＃素に対す
る良好な安定性を示し、従って、待にβ−ラクタマーゼ
生量産体ある微生物を処理するために有用である。

ここで関連するセファロスポリン誘導体は、Ｊ、Ａ、Ｃ
，Ｓ、　　１９６２．８４．６４００に提案されている
セフェム命名法及び査号糸で命名され、仄のように描か
れる： 従って、本発明は、式（Ｉ）： Ｒ１ 〔式中０は １〕ヘンゼン環（これは、もう１つのベンゼン環に融合
してナフチル基を形成するか又は窒素、酸素及び硫黄か
ら選択きれたへテロ原子１．２又は３個を有する５員又
は６員のへテロ環式芳香族基に融合していてもよい）を
表わし、このベンゼン環（又はナフチル環の場合にはど
ちらかのベンゼン環）は相互にオルト位に存在する基Ｒ
２及びＲ３で置換ちれており、ここでＲ２はヒドロキシ
又は生体内で加水分解しうるそのエステルヲ衣わし　Ｒ
３はヒドロキシ又は生体内で加水分解しつるそのエステ
ルを表わし、 ｉｉ）式（■）： の基又は １ｌｌ）式（１）： （ここでＭは酸素又は基ＮＲａを表わし、Ｈａは水素又
はＣ１〜６−アル中ル基を表わす）の基を表わし、 環Ｑ（又は槙Ｑがベンゼン環であり、他のベン七゛ン墳
に融合している場合は、どちらかのベンゼン環）は、非
置換であるか又はＣ１〜６−アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ−０１〜６−アル中ル、シアン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６−アルキ
ルアミノ、シー０１〜６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ
工〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、シーＣ
１〜６−フルキルアミノ−０１〜６−アルキル、０１〜
６−アルカノイル、０１〜６−アルコキシ、０１〜６−
アル中ルテオ、Ｃ□〜、−アルカノイルオキシ、カルバ
モイル、０１〜６−アルキルカルバモイル、ジー０１〜
６−アルキルカルバモイル、カルボキシ、カルボヤシ−
０１〜６−アルキル、スルホ、スルホ−Ｃ１〜６−アル
キル、Ｃ１〜６−アルカンスルホンアミド、０１〜６−
アルコキシカルボニル、０１〜６−アルカノイルアミノ
、ニトロン、チオウレイド、アミジノ、アンモニウム、
モノ−、シー又はトリーＣ１〜６−アルキルアンモニウ
ム又はビリゾニウム又は１ｋ、窒素及び硫黄から選択さ
れたへテロ原子１〜４個を有する５負へテロ環（これは
、１．２又は３個の０１〜６−アルキル又はＣ□〜６−
アルコキシ基で＃Ｌ換烙れていてよい）により置換され
ていてよい； Ｒ１は水素、任意のハロゲン、ヒドロギシ、Ｃ１〜６−
アルコキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、Ｃ工〜６−
アルカノイルアミノ、フェニル又はヘテロアリールによ
り置換されていてよい０１〜６−アルキル基であるか又
はＲ１はＣ２〜６−アルケニル基であり； Ｙは−Ｃ〇−又は一５Ｑ２−であり； Ｚは直接結合、０１〜４−アルキレン、０２〜４−アル
ケニレン、０２〜４−アルキニレン、−ＣＯ−１−（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＲ’ＣＯ−又Ｆｉ−ＣＯＮＲ’（Ｃ！（２）
ｎ−であり、Ｒ′は水素又は０１〜６−アルキルであり
、Ａは置換又は非置換のベンゼン又は窒素、（！２素及
び硫黄から選択された環原子１．２又は６個を有する置
換又は非置換の５員−又は６負のへテロ環でおる〕の３
位置換基含有セファロスポリン化合物が提供される。

１態様において　　Ｒ１はへテロアリールで置換され７
’ｃＣｘ−〇−アル中ルであってよい。好適なこのよう
なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択し
た環原子１．２又は６個を有する５員−又は６員の壌で
あり、場合により例えば壌Ｑと関連して前記の＆ＩＬｙ
８分によ＃）置換されていてよい。例えばＲ１はビリジ
ニルメチル又はフラニルメチルであってよい。

Ｒ１の特別なものは、水素、Ｃ１〜６−アルキル例エバ
メチル、エチル又はプロピル、ヒドロキン−Ｃ工〜６−
アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、ハローＣ１〜
６−アルキル、％Ｊ、ｔｌｄ’２−クロルエチル又は２
−フルオロエチル、０１〜６−アルコヤシ−０１〜、−
アルキル、例えＶｉ２−メトキシエチル、２−エトキシ
メチル又はメトキシエチル、カルボキン−０１〜６−ア
ルキル、例えはカルボキシメチル、フェニル−Ｃ１〜６
−アルキル、例えはベンジル又は７エネチル、０２〜６
−アルケニル、例えばアリルである。

有利なＲ１は水素、メチル又はエチルである。

最も有利なＲ１は水素である。

１態様で、Ｙはスルホンアミドを形成する一５Ｏ２−で
ある。有利なＹはアミドを形成する一ＣＯ−である。

特に有利な人は、Ｙ及びＺに結合する！ｉ換又は非ｌ１
１ｍのベンゼン環である。ベンセ゛ン壌のまわりの基Ｙ
及びＺの置携基はオルト、メタ又はパラ位であってよい
。有利な態様では、Ｉｔ侠分はパラ位に存在する。

もう１つの特別な態様で、Ａは、窒素、＃Ｒ素及び硫黄
から選択しｆｃ３個までの壌原子含有する＠、換又は非
置換の５員又は６員のへテロ環である。好適な環Ａには
、ピリジン、ぎリミゾン、ピラゾン、ピリダゾン、イミ
ダゾール、チアゾール、オキサゾール、ビロール、チオ
フェン、チアシン、ジヒドロイミダゾール及びテトラヒ
ドロピラゾールが包含される。本発明は、猿のまわりの
基Ｙ及びＺのすべての可能なｒＩ！、候パターンを包含
し、例えば基Ｙ及び２は炭素及び／又は窒素原子を介し
て結合していてよい。

特に有利な壊ＡＫは、１．４−フェニレン、２．５−ビ
リジシン、６，４−ビリジシン、２゜５−ビリミゾノン
、１，２−ビリゾ／−４−オン、１，４−ビリシン−２
−オン、１，６−ビリゾンー４−オン、１．’２−テト
ラヒドロビロール及び１．６−シヒドロイミダゾリンー
２−オンを包含する。

ｆｉＡの任意の置換基は壊Ｑに関連して前に記載したも
のである。特に壌Ａに存在してよい任意の置換基には、
０１〜６−アルキル、７〜口ｒｅ　７、ヒドロキシ、ヒ
ドロ中シーＣ１〜６−アルキル、ンアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、ｃｌ＋−５−アルキルアミノ
、ジーＣ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルカノ
イル、Ｃ１〜６−アルコキン、Ｃ１〜６−アルキルチオ
、０１〜６−アルカノイルオキシ、カルバモイル、０１
〜６−アルキルカルバモイル、シーｃ１〜６−アルキル
カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−０１〜６−ア
ルキル、０１〜６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６−
アルキル、スルホ１、（ｋ　ｙｉｃ　−０１〜６−アル
キル、スルホンアミド−ｃ１〜．−７　ルｄｙル、Ｃ１
〜６−アルコヤシカルボニル、０１〜６−アルカノイル
アミノ、チオフレイド又はアミノを包含する。更にｍＡ
はベンゼン環に融合して例えはナフチル又はキノリン基
を形成してもよい。ヒドロキシｍｅ基が存在する場合に
は、壊Ａはオキソ（＝Ｏ）ｋ！Ｓ基を有する互変異性形
で存在していてもよい。従って、不明確さをさけるため
に、本発明は、このような互変異性形例えはビリミゾノ
ン、ピリダゾン、ビラジノン、ビリダジノン、ドリアジ
ノン及び類似物ｒも包含し、これらは、前記のように炭
素又は窒素原子を介して結合してもよい。

１態様では、Ｚは壌Ａ及びＱに結合する直接結合である
。もう１つの態様では、Ｚは−Ｃ○−又は−（ＣＨ２）
ｎ−ＮＲ’−Ｃｏ−であり、ここでカルボニル基は壊Ｑ
に結合してかり　Ｒ４は水素又は０１〜６−アルキル（
例えばメチル又はエチル）であり、ｎは０〜４である。

特にｎ　ｔｒｉ　Ｏ又は１であり　　Ｒ４は水素でめる
のが有利である。もう１つの態様で、Ｚは一〇〇ＮＲ’
（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでカルボニル基は、壌Ａに
結合し　Ｒ４は水累又ハＣ１〜６−アルキル（例えはメ
チル又はエチル）であり、ｎは０〜４である。より自″
利には、ｎＶ′１０であり、　Ｒ′は水素である。もう
１つの特別な態様で、ＺはＣ１−、−アルキレン（例え
はメチレン又はエチレン）％Ｃ２〜４−アルケニＬ’７
（ｆｔｌＵ−１−１ニレン）又は０２〜４−アルキニレ
ン（例えばエチニレン）である。

１態様で、Ｑは前Ｈじ定義のような基Ｒ２及びＲ３によ
りｍ換１れたベンセ゛ン壊である。Ｒ２にヒドロキン又
は生体内で加水分解可能なその工ステルである。生体内
で加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物体内で加水
分解して親ヒドロキシ化合物を形成する薬物学的に認容
性のエステルである。このようなエステルは、適用によ
り、即ち試験動物に、試験化合物を静注することにより
、及び引続き試験動物体液を検量することにより同定す
ることができる。生体内で加水分解可能な好適なエステ
ルには、Ｃ工〜６−アルカノイルオキシ例えば、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、Ｃ１〜
、−アルコキシカルボニルオキン例えは、エトキシカル
ボニルオキシ、フェニルアセトキシ及びフタリジルを包
せする。Ｒ３はヒドロキシ又は生体内で加水分解しうる
そのエステルである。

Ｒ２とＲ３の双方か同じものを表わし、共にヒドロキシ
であるか又は共に生体内で加水分解しうるエステルであ
るのが有利であり、例えは、これらは、共にアセトキシ
又は共にピバロイルオキシでおる。

１態様で、Ｑは式（１）の壊である。好適なＭはｒｇ素
であり、ピラノン環を形成する。従って好適なＭ　Ｖｉ
−ＮＲａであり、ここでＨａは水素又はＣ１〜６−アル
キルであり、この場合に、結合基２は、環炭素原子を介
してビリジノン壌に結合しているか又はＺは窒素原子（
置換しつる基Ｒａ）に連結している。

特別な態様において、Ｑは他のベンゼン環に融合してナ
フチル基金形成していてもよい。前記のように、ベンゼ
ン環は　Ｒ２及びＲ３及び他の任意の置換基により置換
されていてよい。

０に関する特別な存在していてよい任意の置換基は、０
１〜６−アル中ル例えばメチル、エチル又はイソゾロビ
ル、ハロゲン例えは塩素、臭素又ハ弗素、ヒドロキシ、
ヒドロキ’ｙ−Ｃ□〜６−アルキル例えはヒドロキシエ
チル、アミン、０１〜６−アルキルアミノ例えはメチル
アミン又はエチルアミノ、シー０１〜６−アルキルアミ
ノ例えはジメチルアミノ又はジエチルアミノ、ニトロ、
０１〜６−アルキルチオ例えばメチルチオ、Ｃ工〜６−
アルコキシ例えはメトキシ又はエトキシ、カルボキシ−
Ｃ１〜６−アル中ル例えばカルボ中ンメチル、Ｃ１〜６
−アルカノイルアミノ例えはアセタミド、トリフルオロ
メチル、カル＆＝？シ、カルバモイル、シーＣエル６−
アルキルカルバモイル例えばジメチルカルバモイル、０
１〜６−アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイ
ル、シアン、０１〜６−アルカンスルホンアミド例えは
メタンスルホンアミド、Ｃ１〜６−アルカノイル例えば
アセチル、Ｃ工〜６−アルカノイルオキシ例えばアセト
キシ又はプロビオノΦシ及び０１−〇−アルコヤシカル
ボニル９１えはメトキシカルボニルである。

これらのうち、有利な置換基は臭素、塩素、弗素、ニト
ロ、シアン及びヒドロキシである。

当業者は、Ｑがベンセ゛ン猿である場合に６個までの任
意の置換基が可能であり、ナフチル環が形成される際に
はより多くの置換基が可能であシ、２又は６個までの任
意の置換基は、式（…）又は式（１）の壊含有すること
が可能であることを了解する。一般に、同−又は異なる
２個までの任意の置換基が有利である。

従って、特別な態様において、本発明のセファロスポリ
ンの有利な群は、式（ＩＶ）：〔式中Ｒ５は水素、メチ
ル又はエチルであり、Ａｌは１，４−フェニレン、２，
５−ビリシレン、６，４−ビリゾレン又は２．５−ビリ
ミジレン、１．６−ピリジン−２−オン、１，２−ビリ
ゾン−４−オン、１，６−ジヒドロイミダゾリン−２−
オン又は１，２−テトラヒドロビロールであり、Ｚは直
接結合、−ＮＨｃｏ−１−ＣＯＮＨ−又はＣ）（２ＮＨ
ＣＯ−であシ、Ｒ６は水素、臭素、塩素、弗素、ニトロ
、シアン又はヒドロキンである〕の６位置換基を有する
。

式（ＩＶ）の特別なり！Ｌｍ基は、次のものである：２
−（３，４−１’ヒドロキシフエニル）ビリジン−５−
カルポキ丈ミドメチル、２−（２−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）ビリシン−５−カルボ中プミドメ
チル、４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）キリジン
−３−カルボキサミトメチル、２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−４−オギソー？リミゾンー５−カルざ
キサミドメチル及び２−（３，４−ゾアセトー？ジフェ
ニルカルバモイル）ぎりジン−５−カルボキサミトメチ
ル。

前記のように、本発明は、ｆｒ規６−位置換基金’ｌ１
４セファロスポリンに関する。本発明のセファロスポリ
ンの特別な群は、式（Ｖ）：０ＯＨ （Ｖ） 〔式中Ｒ１、Ｙ、Ａ、Ｚ及びＱは前記のものを衣わ踵 又は（ｆＬ黄、酸素、メデレン又はスルフィニルであり
、 Ｒ９は水素、メトキシ又はホルムアミドであり、Ｒ８及
びＲＩＯはセファロスポリン類のこのようが位置に公知
の基である〕のもの及びその塩及びエステルである。

有利なＸは硫黄である。

有利なＲ９は水素である。

Ｒ８は例えば２−アミノチアゾール−４−イル又は２−
アミノオキサゾール−４−イルであり、各々は、場合に
より５位で弗素、塩素又は臭素で１１ｔ、換されている
か又にＲ８は５−アミノイソチアゾール−６−イル、５
−アミノ−１゜２．４−チアゾール−６−イル、３−ア
ミノピラゾール−５−イル、６−アミノビラゾール−４
−イル、２−アミノピリミジン−５−イル、２−アミノ
ビリシー６−イル、４−アミノピリミジン−２−イル、
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル又
は５−アミノ−１−メチル−１，２，４−）リアゾール
−６−イルでめり； Ｒ１０は例えは式：　＝　Ｎ０Ｒ１１（二に結合の筐わ
りにｓｙｎ配置を有するものであり、ここでＲ１１は水
素、０１〜６−アルキル、０３〜８−シクロアルキル、
０１〜３−アルキル−０３〜６−シクロアルキル、０３
〜６−シクロアルキル−０１〜、−アルキル、Ｃ３〜６
−アルケニル（カルざΦシで置換芒れてぃテヨい）、０
５〜８−シクロアルケニル、ｃ、〜６−アルキニル、Ｃ
２〜５−アルキルカルバモイル、７エ二ルカルバモイル
、ベンジルカルバモイル、０１〜４−アルキルカルバモ
イル−０１〜４−アルキル、シー０１〜４−アルキルカ
ルバモイル−０１〜４−アルキル、０１〜４−ハロアル
キルカルバモイル−０１〜４−アルギル、Ｃ１〜３−ハ
ロアルキル、０２〜６−ヒドロキンアルキル、Ｃ１〜４
−アルコキシ−０２〜４−アルキル、０１〜４−アルキ
ルチオ−０２〜、　−７７１／　キ、１１／、０１〜４
−アルカンスルフィニル−０１〜、−アルキル、０１〜
４−アルカンスルホニル−０１〜４−アルキル、０２〜
６−アミノアルキル、０１〜．−アルキルアミノ−０１
〜６−アルキル、０２−８−ジアルキルアミノ−Ｃ２〜
６−アルキル、Ｃ１〜５−シアノアルキル、６−アミノ
−６−カルボ中７プロビル、２−（アミジノチオ）エチ
ル、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル、テトラヒ
ドロビラン−２−イル、チエタン−６−イル、２−オキ
ソざロリジニル又は２−オキソテトラヒドロフラニルで
あるか又は、ＲｌｌＶｉ式（■）ニ ー（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）　＝　ＣＲ１２Ｒ”’
（ここでｑは１又は２であり、Ｒ１２及びＲ１３は独立
して水累又ｎ　ｃｌ−ｔ−アルキルである）のもの又は
１１１は式（■１）のものであり、ここでｒｌｄＯ〜６
であり　Ｈ１４は水素、０１〜３−アルキル又はメチル
チオであり　Ｒ１６は水素、Ｃ工〜３−アルキル、Ｃ３
〜、−シクロアルキル、シアン、カルボキシ、Ｃ２〜５
−カルボキシアルキル又はメタンスルホニルアミノであ
るか又はＲ１４とＲ１５ｆｌこれらが結合している炭素
原子と一緒になって０３〜７−炭素ｆＭを形成し、Ｒ１
６はヒドロキシ、アミン、０１〜４−アルコキシ、Ｃ１
〜、−アルキルアミノ又は式：　ＮＨＯＲＩ７　　の基
であり、ここでＲ１７は水素又ハ０１〜４−アルキルで
あるか又はＢ　１０は式＝ＣＨ−Ｒ”のものでおってよ
く、Ｒ１８は水素、ハロデン、Ｃ工〜６−アルキル、０
３〜フーシクロアルヤル、０２〜６−アルケニル、０３
〜７−シクロアルケニル、フェニル又はべ／ゾルである
。

Ｂ　１１の特別なものは水素、メチル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、メチルシクロブチル、メチル
シクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、アリル、シクロペンチル、シク
ロヘキセニル、ゾロパルギル、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ペンシルカ
ルバモイル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、
２−ブロモエチル、２−ヒドロキシエチル、６−ヒドロ
キシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル
、２−メチルチオ−エチル、２−メタンスルフィニルエ
チル、２−メタンスルホニルエチル、２−アミノエチル
、６−アミシクロビル、２−メチルアミノエチル、２−
ジメチルアミノエチル、シアノメチル、２−シアノエチ
ル、アゾツメチル、２−アゾツメチル、ウレイドメチル
、３−アミノ−６−カルボキシプロピル、２−（アミジ
ノ）エチル、２−　（Ｎ−アミノアミジノ）−エチル、
テトラヒドロビラン−２−イル、チエタン−６−イル、
２−オキンビロリジニル及び２−オキソテトラヒドロフ
ラン−３−イルであるか又はＲ１１が式（Ｖｌ）のもの
であり、ｑが１又は２である場合の１１１の特別なもの
はＲ１２と１１３が水素又はメチルである場合でおるか
又はＲ１１が式（■）の場合のＲｌｍの特別なものは、
ｒ＝０でＨ１４が水素、メチル又はメチルチオでおり、
Ｒ１５が水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シアン、カルボキ
シ、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル又はメタ
ンスルホニルアミノであるか又ＦｉＲ１′とＲ１５かこ
れらが結合している炭素と一緒になってシクロプロパン
、７クロフタン、シクロペンクン、シクロヘキシル又は
シクロヘプタンａｔ形成し　Ｈｌｔｌがヒドロキシ、ア
ミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノである場合又は、式二ＮＨＯＲ１７（ここでＲ１７は
水素、メチル又はエチルである）のものである。

有利に、Ｒ１１が０１〜６−アルキルの例は、メチル又
はエチル、１−カルボキシシクロブチル、１−カルボキ
シシクロペンチル又は２−カルボ中シブロビー２−イル
である。特にＲ１１は２−カルポキンプロビー２−イル
である。

Ｈ１Ｂの特別なものは、水素、メチル、エチル又は塩素
である。

もちろん、本発明は、全ての異性体及び互変異性形を包
含する。

前記のように、本発明の化合物は、王として治療に使用
することを予定している。従って、有利な態様では、本
発明は、１式の６位置換基金含有セファロスポリン化合
物又は薬物学的に認容性の塩又はエステル全提供するこ
とである。

好適な塩には、酸付加塩例えは塩酸塩、臭化水素酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩及び燐酸及び５Ａｒ、酸で形
成場れる塩が包含される。もう１つの態様で好適な塩は
、塩基塩例えばアルカリ金部例えばナトリウム又はカリ
ウムの塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム又はマグ
ネシウムの塩、有機アミン塩例えはトリエチルアミン、
モルホリン、Ｎ−メチルビペリシン、Ｎ−エチルピペリ
シン、ゾロカイン、ジベンジルアミン又はＮ、Ｎ−ゾペ
ンシルエチルアミンの塩である。

本発明の化合物又は薬物学的ＫＭ容性の塩又はそのエス
テルをヒトを包含する哨乳動物の治療のため、特に感染
症の治療に便用するために通例は、医薬組成物としての
標準的製薬学的実際に従って処方する。

従って、もう１つの態様で、本発明は、１式の６位置換
基含有セファロスポリン化合物又はその薬物学的に認容
性の塩又はエステル及び薬物学的に認容性の担持剤より
なる医業組成物全提供する。

本発明の医薬組成物は、治療すべき症状に応じた標準的
方法で、例えば経口、経腸又は非経口的適用法により適
用できる。この目的のために、文献に公知の方法で、例
えば錠剤、カプセル、水性又は油性の浴液又は懸濁液、
エマルジョン、分散性粉末、坐剤及び無菌の注射可能な
水性又は油性浴液又はｍ濁液の形にすることができる。

本発明の薬物学的に認容性のセファロスポリン誘導体に
加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用であ
る抗艷剤（例えば他のβ−ラクタム又はアミノグリコシ
ド）、β−ラクタマーゼ阻害剤（例えはクラブラニン酸
：Ｃ１ａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄ　）、胃管遮断剤（例
えはプロベニシト；　Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ　）及び代
ｍ＃素阻害剤（例えはペゾチダーゼ阻害剤例えはＺ−２
−アシルアミノ−６−置換プロペノエート）から選択し
た公知薬剤１臘以上を含有していてよいか又はこれらと
共に適用することができる。

本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉注
射に好適でおり、例えは、セファロスポリン誘導体１〜
５０　Ｗ／Ｗ％を含有する無菌注射液又は経口適用に好
適な単位適用形例えばセファロスポリン誘導体１００　
ｍ９〜１ｇを含有する錠剤又はカプセルである。

本発明の医薬組成物は、通例、細菌による感染症を治療
するために、ヒトに、セファロチン（ｃ８ｐｂａｌｏｔ
ｈｉｎ　）、セファロチン（Ｃｅｆｏｘｉ−ｚｉｎ　）
、セフラジン（Ｃｅｐｈａｒａｄｉｎｅ　）、セフタシ
ダイム（Ｃｅｆｃａｚｉｄｉｍｅ　）及び他の公知の臨
床的に使用妊れているセファロスポリン誘導体に関して
使用されていると同じ一般的方法で、公知の臨床的に使
用されているセファロスポリンと相対的な本発明のセフ
ァロスポリン誘導体の能力を発揮するレベルの用量で適
用されうる。

従って７叡者は、１日当り、このセファロスポリン誘導
体０．００５〜３０．９有利に０．１〜１０ｇの川波の
静脈、皮下又は筋肉注射を受け、この組成物ｒｉ１日１
〜４回、有利に１日１回又は２回通用される。静脈、皮
下及び筋肉注＃ｇ菫は、ざラス（ｂｏｌｕｓ　）注射に
より適用することもできる。静脈内適用は、長時間にわ
たる連続的注射により与えることもできる。各患者に、
１日当りの非経腸用量とほぼ同等の１日当りの経ロ適用
ｆｋヲ与えることもできる。従って、１日当りの経口適
用量は、セファロスポリン誘導体０．５〜１０ｇであり
、この組成物は、１日１〜４回適用することができる。

本発明のもう１つの態様で、１式の３位１ｉｌｔ！！ｌ
ｉＬ基含有セフアロスポリン化合物の製法が得られ、Ｃ
れは、次の方法よりなる： ａ）式：　−ＣＨ２ＮＨＲ’　（ここでＢ１は前記のも
のを表わす）の６−位置換基を有するセファロスポリン
化合物を、式（鴇）： 〔式中Ｙ、Ａ、Ｚ及びＱは前記のものｔ−ｆｆわし、Ｌ
は陥脱しうる基である〕の化合物と反え、嘔せるか又は
、 ｂ）式（Ｖ）の化合物全装造するため、式（■）：の化
合物と式（Ｘ）： Ｒ’　−ｃ　−Ｃ０ＯＨ（Ｘ） 甚１０ 〔式中Ｂｌ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｒ’、Ｘ、Ｒ”及びＨ１
０は前記のものである〕の化合物とを反応させるか、又
は Ｃ）式中のＨＩ　Ｑが基：　＝ＮＯＲ１１テ６ル式（Ｖ
）Ｏ化合物を得るため、式（ＸＩ）　： Ｒソ ＯＯＨ （ＸＩ） 〔式中Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ＺＸＡ及びＱは前記
のものを表わす〕の化合物を式：Ｒ１１ＯＮＨ２（ここ
でＢ　１１は前記のものを表わす）の化合物と反応すせ
るか又は、 ｄ）式中のＲ１０が基：　＝　Ｎ０Ｒ１１であり、Ｒ１
１が水素以外のものである式（Ｖ）の化合物ｋｍ造する
ため、式中のＢ　１０が基：　＝　ＮＯＨである前記の
ような式（Ｖ）の化合物と式（Ｘｌｌ）　：Ｌｌ　−＋
ｔ１９（ＸＩ） Ｃ式中Ｌ１は離脱しうる基であり、Ｒ１９は水素以外の
基Ｒ１１と同じものである〕の化合物と反応させるか又
は、 ｅ）式中のＲ８が環式基である式（Ｖ）の化合物７得る
ために、適当なその前駆物買（ここで任意の官能基は場
合により保護されている）全閉環することにより基Ｒ８
を形成芒せるか又は、 ｆ）　　３位に式（ＸＩ）　： の基を有するセファロスポ′リン′ｆｉＰｊ導体と式％
式％）： 〔式中Ｊ及びＫは反応して環ＡとＱとの間に結合Ｚを形
成するように反応するものである〕とを反応させ、その
後、必要に応じて １）保静基を除去し、 ｉ＋）　　生体内加水分解可能なエステル１に得るため
に、相応するヒドロキシ基をエステル化踵 １１１）式中のＸがＳである化合物ｌｘがスルフィニル
である化合物に変えるか又はその逆の反応をさせ、 ＩＶ）　　薬物学的に認容性の塩に変じる。

式：　−ＣＨ２ＮＨＲ１の６位置換基を有するセファロ
スポリン化合物と式（〜゛−）の化合物との間の反応で
、有利なＬは離脱しうる基例えｄノ・口ｒンガえば塩素
、Ａ索又は大木である。最も有利には、この反１１ｊ５
Ｈ１酸ノ・ライドとアミンとの反応に慣用の条件下で、
例えば有機アミン又はカッ７’　ＩＪソング薬例えばジ
シクロへキシルカルボシイミド及びヒドロキシベンズト
リアゾールの存在で実施する。有利には、この反応を室
温又は低温で、実質的に不活性の浴剤例えはジメチルホ
ルムアミド及び／又はジクロロメタン中で実施する。も
う１つの態様では、離脱しうる基りを、式０′ｐＩ）の
化合物、即ちＬか−○Ｈである化合物の酸前駆物を用い
て形成された活性化エステルの１部であり、活性化エス
テルを提供し、例えばジシクロへキシルカルボシイミド
は、式鴎の活性化エステル（ここでＬは−ＱＣ（ＮＨＣ
６Ｈ１１）＝　ＮＣ，Ｈｌｌ　　であり、この基は、式
：　−ＣＨ２ＮＨＲ”の３位置換基を有するセファロス
ポリンにより代えられる）を提供する。活性エステルの
形成及び反応は、慣用方法で、反応促進剤例えはヒドロ
キンベンゾトリアゾール及びトリエチルアミンの存在で
、例えば実質的に不活性の有機浴剤例えはジメチルホル
ムアミド中、極端でない温度例えＩ−４’１０〜５０℃
の温度で実施する。

この反応のためのセファロスポリン出発物質は文献公知
であるか又は、文献記載と類似の方法で製造場れる。例
えば、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１２７９９２号又は同第
１６４９４４号明細書参照。

式（Ｖｌｆｉ）の化合物は、文献に公知であるか又は、
類似方法で製造される。例えは、Ｌが塩素である化合物
は、有利に、相応する酸から製造される。この酸は公知
であるか又は、当業者に公知のへテロ壌化学的方法で、
例えば後に記載の実施例に示すような方法で製造でれる
。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の反応は
、セファロスポリン文献に慣用の条件下で例えは標準的
なアシル化条件下に実施きれ、ここでは、例えは酸は酸
プロミド、酸クロリド、酸無水物又は活性化エステルと
して活性化されるか又は反応はカップリング試薬例えは
シンクロヘキシルカルボシイミドの存在で実施１れる。

式（ＩＸ）の化合物は、場合により保ｈ−ａれている７
−アミノ基ヲ有する式（１）の化合物ｋ　ｈるために記
載されていると同様な方法で製造することができる。

式（Ｘ、Ｉ）の化合物とＲ１１ＯＮＨ２の化合物との間
の反応は、−枚重な化学的及び／又はセファロスポリン
文献に標準的な条件下で実施される。

式（ＸＩ）の化合物は、式（１）の化合物を得るために
記載されていると同様な方法で製造することができる。

式中のＲＩＯが基：　＝　ＮＯＨである式（■）：の化
合物と式（ＸＩＩ）の化合物との間の反応は、−枚重な
化学的及び／又はセファロスポリン文献に標準的な条件
下に実施される。

基Ｒ８は、適当な前駆物質の閉環により形成することが
できる。例えば式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物： Ｒ′ ＮＨ２Ｃ８ＮＨ２（Ｅ） 〔式中Ｒ１、Ｒ９、ＦｌｌＯ，Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及び０は
前記のものを表わし　　Ｒ２は離脱しつる基で。

ある〕を反応させて、２−アミノチアゾール−４−イル
基を形成させることができる。このチオ尿素の窒素原子
は場合によりこの閉環の間に保護することができる。

式（ＸＶ）の化合物は、式（１）の化合物に関する記載
と同様な方法で製造することができる。

式（ＸＩ　）及び（ＸＩＶ）中で、Ｊ及びＫの特別な定
義には、Ｊが−（ＣＨ２）ｎＮＨ２でＫが−ＣＯＣ１又
は−ＣＯＯＨであり、これらが反応して結合−（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ○−を形成するものを包含する。他の例は、
ＪがＨ（例えは−ＮＨ−含有環の１部）でおり、Ｋが一
〇〇Ｃｆであり、この場合に結合−Ｃｏ−が形成される
。

式（Ｘ）、（Ｘｎ）及びＲ”　１ＯＮＨ２の化合物は、
−枚重な化学的及び／又はセファロスポリン文献から公
知であるか又はその方法で製造することができる。

式（■）、（ＸＩ）及び（ＸＶ）の化合物は、新規であ
り、そのものも本発明のもう１つの態様である。

本発明の方法で１任意の官能性基は、適当な場合には保
−することができる。このような保薩基は、一般に当該
基の保護のために好適であると文献中に記載されている
か又は当業者に公知である任意の基から選択され、慣用
法で誘導することができる。

保護基は、当該保護基金除去するために適当であると文
献中に記載されているか又は当業者に公知の慣用法によ
り、例えば、分子の他の基の最小破壊で保護基を有効に
除去するように選択される方法で除去することができる
。

保護基の詳細な例勿、便宜上次に示すが、ここで「低級
」とは有利に炭素原子１〜４個を有する基を意味する。

これらの例は限定的でないことも理解すべきである。保
護基を除去するための方法のｔ＋細な例も後に示すが、
これもそれに限定されるものでない。保護基の便用及び
保護解除の方法は、詳述しないが、これも本発明の範囲
内に包含される。

カルボキシル保護基は、エステル形成性脂肪族又は芳香
脂肪族アルコールの残基又はエステル形成性フェノール
、シラノール又はスタナノール（前記フルコール、フェ
ノール、シラノール又はスタナロールは有利に炭素原子
１〜２０個を有する）の残基であってよい。

カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜１
２−アルキル基（例えはイソプロｔル、Ｌ−ブチル）；
ハロ低級アルキル基（例えは２−ヨードエチル、２　＋
　２　＋　２−　トＩＪ　クロロエチル）；低級アルコ
キシ低級アルキル基（例えはメトキシメチル、エトキシ
メチル、インブトキンメチル）；低級脂肪族アシロキシ
低級アル中ルｍ　（？ｌＪえはアセトキシメチル、プロ
ビオニルオキンメチル、プチリルオキンメチル、ビバロ
イルオ印７メナル〕；低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アル中ル基（例えは１−メトキシ−カルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；ア
リール低級アルキル基（例えばｐ−メトキシベンジル、
０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロペンシル、ベンズヒド
リル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基
（例えばトリメチルシリル及びも−ブチルジメチルシリ
ル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例
えばトリメチルシリルエチル）及びＣ２〜６−アルケニ
ル基（例えはアリル及びビニルエチル）ｆ、包含する。

カルボキシル保護基を除去するために特に好適な方法に
は、例えば酸−１塩基−１金−一又は酵素−触媒加水分
解が包含される。

ヒドロ中シル保護基の例には、低級アルカノイル基（例
えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば
Ｃ−ブトキシカルボニル）；ハロ低Ｒ１ルコキシカルポ
ニル＆（９＋１工＃−ＩＬ’２−ヨードエトキシカルボ
ニル　、２，２．２−トリクロルエトキシカルざニル）
；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えはベンゾ
イルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンシルオヤ７カ
ルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロペンシルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル
シリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル）及びアリール低級アルキル（例えばペンシル）
基が包含される。更に、例えばカテコール基中の隣接炭
素原子上の置換され７’ｃ２個のヒドロキシ基は、環状
アセタール例えはメチレンジオキシ基の形で保誇するこ
とができる。

アミノ保論基の例は、ホルミル、アルアルキル基（例え
ばペンシル及び［俟ベンシル、例えはｐ−メトキシペン
シル、ニトロベンシル及ヒ２．４−ジメトキシペンシル
及びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニスメチル及び
フリールメチル基；アンル（例えはアルコキンカルボニ
ル及びアリールアルコキシカルボニル？ＩＪえはＬリル
及びし−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例え
はメチリデン）：ベンジリデン及びｒＩｔ換ベンジリデ
ン基；及びフタルイミド基を包含する。

次の生物学的試験法、データ及び実施例は、本発明の説
明に役立つ。

抗菌作用 本発明の薬物学的に認容性のセフアロスポリン化合物は
、標準的実験微生物であるグラム陰性菌及びグラム陰性
菌（これらはＦｉ源因に対する作用に関するスクリーニ
ングに使用される〕に対する試験管内作用の広いスペク
トルを有する有用な抗菌剤である。この抗陶スペクトル
及び特別な化合物の能力は、標準テスト系で測定するこ
とができる。これら化合物は、シュードモナス・アエル
ギノサに対する試験管内での特に高い活性を有する。

本発明の化合物の抗菌特性は、生体内で、慣用のマクス
保極テストでも測定できる。

セファロスポリン誘導体は、一般に、温血動物に対して
比較的無害であることが判明してンリ、この一般ａは、
本発明の化合物に関しても真実である。本発明の代表的
化合物を細菌感染に対する保論を得るのに必要な童より
過剰な用量でマウスに適用し、適用化合物に対する毒性
症状又は副作用は認められなかった。

アイソセンシテスト寒天培地（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｚｅｓ
ｚａｇａｒ　ｍｅｄｉｕｍ　）を用いｆｃ拭験管内テス
ト系での標準で代表的な化合物に関して次の結果が得ら
れた。抗菌作用は、１０’ＣＦＵ／スポツトの植込み数
（ｉｎｏｃｕｌｕｍ　５ｉｚｅ　）を用いる寒天稀釈法
で最小抑制濃度（ＭＩＣ）なる用量で記載する。

例　　１ ムーカルボン酸 Ｆ 化合物Ｈ１４５ｍ９をトリフルオロ酢＃Ｒ，１０ｒｕｔ
中に躊かし、室温度で１６時間攪拌した。この浴剤を減
圧下に除去すると黄色の固体が生じ、これを溶離剤とし
てのアセトニトリル／水／トリフルオロ酢ｍ（２０：８
０：０．１）を用いる分取ＨＰＬＣによ＃）精製した。

凍結乾燥後に衆題化合物６１ｍ９がトリフルオロ酢酸塩
として得られた；ＮＭＲｌ、４２　（ａ、　　５Ｈ）　
；　１．４５　（θ。

５　Ｈ）　；　６．６６および５．４Ｂ　（ｄｄ、２Ｈ
）　；４．１９および４．５４　（ｄａ、２　Ｈ）　；
　５．１５　（ａ。

ＩＨ）；５．８２（ｄ、ＩＨ）；６．８８（８，ＩＨ）
；６．８８　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）　；　７．４０および
７．４４　（ｄｄ。

ＩＨ）；７．５９（ｄ、　　１Ｈ）；７．９（ｄ、ＩＨ
）；８．２６および８．２８　＜　ａａ、Ｉ　Ｈ）　；
　８．９９　（ｄ。

ｌ　Ｈ）　：　Ｍ／Ｓ　６９８　（Ｍ＋Ｈ）＋。

化合物Ｈは次の方法で製造した： （１）テトラヒドロフランｉ　Ｑ　ｍｌ中のアセトニｒ
（Ａ）　３　ｇおよびマグネシウムぐず１．０６　ｇを
５０°Ｃに加熱した。ヨウ素結晶を添加し、引き続きさ
らにアセトニド（Ａ）　７．０８　、！ｉ＋を滴加した
。

生じた溶液を冷却し、６０分間攪拌すると化合物ＣＢ）
の溶液が生じた。テトラヒドロフランｌＱｍｊを添加し
、この暦Ｕｅ注意深＜−２０°Ｃに保持したテトラヒド
ロフラン１２５ｍ１中の二コナン改エチル（Ｃ）　６．
０４　ｇの攪拌浴ｔｌＮ、に添加シタ。フェニルクロロ
ホルメート６．２６　ｇｅ−２０℃で６分間にわたシ添
加し、Ｏの混合物を２Ｑ間６０分にわたり外気に放置さ
せた。このＣ裏金物を水性塩化アンモニウム２５０　ｒ
ｎ／およびエーテル５００Ｍで希釈し、エーテル相を希
ＨＣｌ水および食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発
させると中間体（Ｄ）　１５．６１　ｊ；ｌが油状物と
して生じた。

（１１）　　氷酢酸６２ｍ１中００−クロラニル４．５
４　ｇ金トルエン７５ｍ１中の中間体ＣＤ）　６．８　
ｇの溶液に添加し、７２時間攪拌し続けた。この溶液を
エーテル１００　ｍｌで希釈し、冷却し、水性ＮａＯＨ
２５０＋ｆｆ／？ｉｌ−添加し、この混合物をさらに１
５分間攪拌し、ケイン′つ土て濾過した。濾液を分離し
、有機ノーを水で洗浄し、１４％のＨＣｅ４Ｘ１００Ｍ
に抽出した。合せた酸性抽出物を冷却し、ＮａＯＨ（水
６００ゴ中７８ｇ）を添加し、この混合物全エーテル２
　Ｘ　２０　Ｏｒｌｌ中に抽出した。エーテル抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると中間体
（Ｅ）　９７２　ｉ’１９が油状物として得つれた。０
７′Ｌを他の調剤８２０叩と合せ、エーテル／ヘキサン
で６４する１ドライ・カラム−７ラツシユクロマトグラ
フイーを用いて精製すると、黄色油状物１．４ｇが生じ
、これを放置すると晶出した。

１１１）エタノール６５１１中の中間体Ｅ　１．３３　
ｇに２　Ｎ　　ＮａＯＨ２，５ｍｌを添加した。このｌ
晟金物を６時間攪拌し、減圧下に蒸発させると固体が生
じ１、これを水８Ｑ　ｍｌ中に溶かし、エーテルで洗浄
した。水ｊ―のＦＪｌを氷酢酸で６．９にし、淡黄色の
沈殿物が生じた。この混合物を酢酸エチル中に抽出し、
乾燥させ、蒸発させると、化合物（Ｆ）１．０５　ｇが
黄色固体として生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
１．７　（ｓ、６Ｈ）；６−９６（ｄ、ＩＨ）ｓ７．６
２（ｄ、　　１Ｈ）　；７−６９ａｎｄ７．７２（ｄｄ
。

Ｉ　Ｈ）　；　７．９８および８．０２（ｄｄ、ＩＨ）
；８．２６ｐよび８．２８（ｄｄ、ＩＨ）；９．０８（
ｄｄ、ＩＨ）；Ｍ／８　２７１Ｍ＋。

Ｉｖ）　　ジクロロメタン２　ｍｌとジメチルホルムア
ミド１０μｅ中の化合物ＣＦ）２９８％’の懸濁液に、
アルゴン下で塩化オキサリル１９０μｅを６分間Ｖこわ
たシ間加した。この混合物を２０分間攪拌し、減圧下に
蒸発させると酸塩化物がオレンジ色の固体として生じた
。Ｃｈをジクロロメタン３　ｍｌ中に浴かし、メタノー
ル８ｆｆｌｊ、！：　トリエチルアミン０．４９　ｄ中
の６−アミノメチル−７−［２−（２−’／”ミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミｒ〕セフ−６
−ニムーカルざン酸６７０　’％ｌの攪拌懸濁液に、ア
ルコ９ン下で一１５°Ｃで５分間にわたシ滴加するＯと
によりカプリングさせた。この混合物を２時間攪拌し、
溶剤を減圧下に除去すると黄色固体が生じ、これをアセ
トニトリル／水／トリフルオロ酢酸（３５：　６５　：
　０．１　）で溶離する分取ＨＰＬＣにより精製すると
化合物（Ｈ）　１５６ｒｎ９が得られた。ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、／ＣＤ３ＣＯＯＤ）　１．４６　（Ｂ　、　
　５　Ｈ）；１．４５　　（Ｂ、　　６Ｈ）；　　１．
６７　　ＣＢ、　　６Ｈ）；６．４８および６．６６　
（ｄｄ、２　Ｈ）；　４．２Ｓ−よび４．５７（ｄｄ、
２Ｈ）；５．１５（ｄ、　　ＩＨ）；５．８２（ｄ、　
　Ｉ　Ｈ）；６．８５（ｓ、　　ＩＨ）；６．９６　（
ｄ、　　ＩＨ）；７．５９（ｄ、　　ＩＨ）；７．６２
ひよび７．６８（ｄｄ、ＩＨ）ニア、９５（ｄ。

Ｉ　Ｈ）　　；　８．２１？よび８．２５　（ｃｉａ、
ＩＨ）　：　９，１（ｄ、ｌＨ）。

列　　２〜６ 例１と同様の方法で、次の化合物が得られた：Ｃ０ＯＨ 脚部： １、　化合物（Ｆ）（例１参照）ｆ−ジメチルホルムア
ミド中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロ
モアセトニド全形成させた：相応する酸塩化物を形成さ
せ、カップリングさせ、生成物を例１と同様Ｖこ脱保護
した。

２、　例１と同様にグリニヤール反応を、ニコチン酸エ
チルの第４位ＶＣ直接置換反応する、ヨウ化鋼を添加す
りことによりあらかじめ実施して次のものを得た： ｏｏｐｈ Ｏの化合物ｔｏ−クロラニルで処理し、加水分解して酸
の形にし、相応する版塩化物を形成させ、カンプリング
させ、この生成物を例１と同様に脱保護した。

例　４ ２−＜６．４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソピ
リミジン−５−カルボン酸１２４■をジクロロメタン５
　ｍｅ中に懸濁させ、引き続きトリメチルシリルクロリ
ド２１７ダとトリエチルアミン２０２　ＩＱとで処理し
、周囲条件下で１時間攪拌した。塩化チオニル６０ｍ９
とトリエチルアミン５０１８９とＣ添加し、この混合物
全室温でさらに１時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させ
た。残分をジメチルホルムアミ２５ｍ１ＶＣ爵かし、ジ
メチルホルムアミド５１７１９中の６−アミノメチル−
７−［２−（２−アミノチア・ｔ−ルー４−イル）−２
−（（幻−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド〕セフ−６−ニムー４−カルボンｔｌ！
　２４２■トトリエチルアミンｉ　ｏ　ｏ　ｍｙとの、
外液に室温で添加し次。２時間攪拌した後、この混合物
を水中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、濾液をダイ
ヤイオン樹脂（ＤＬａｌｏｎ　ＨＰ　２０８　Ｓ　）の
カラムに塗布した。このカラムを勾配溶離（Ｈ２０〜１
０％ＣＨ２ＣＮ／Ｈ２０）させ適当な画分を合せ、アセ
トニトリルを減圧下で除去し、表題化合物４５ｍ９を凍
結乾燥により単離した；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／Ｃ
Ｄ、Ｃ００Ｄ）　１．４１　（ａ、　　３Ｈ）　；　１
．４２　（ａ。

３Ｈ）；　６．４９（ｄ、　　ＩＨ）；３．６７（ｄ、
　　１Ｈ）；４．０２（ｄ、　　ＩＨ）；４．４７（ｄ
、ＩＨ）；５．１　　（ｄ、　　ＩＨ）；５．８２（ｄ
、　　ＩＨ）；６．７２（ｔ’１．　　ＩＨ）：６．８
７（ｄ、　　ＩＨ）；７，５８（ｄｄ、ＩＨ）；　　７
．６６　（ｄ、　　ＩＨ）；８．６ＢＣＢ、　　ＩＨ）
：Ｍ／Ｓ　　７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。

２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソピ
リミジン−５−カルコトン酸を次のような方法で製造し
た： １）３．４−ゾヒ１０キシベンゾニトリル０．５ｇ＝エ
タノール５　ｍｌ中に溶かし、ゆっくりと流れるＨＣＩ
ガスで２０分間処理し、次いで栓をしたフラスコ中で１
６時間放置した。沈殿した固体を濾別し、エタノ−／Ｉ
／２０　ｍｌ中でフラスコに移し、この溶液に無水アン
モニアを飽和させた。

室温で６時間攪拌した後に、冷凍室中で１晩じゆう貯蔵
した。この溶剤を減圧下に蒸発させ、残分を（４ＨＣ１
で酸性化しくｐ）１１）、ダイヤイオｙ　（Ｄｉａｉｏ
ｎ　ＨＰ　２０８８　）のクロマトグラフィーによシ精
裏した。生成物６，４−ジヒドロキシベンズアミドヒド
ロクロリドが６２％の収率でｉらレタ；　ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６／ＣＤ３ＣＯＯＤ）　６．９５（ａ、　　１
Ｈ）；７，１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）；８．７７（ａ
、ＩＨ）；９．０５（θ、１Ｈ）二Ｍ／Ｓ　　ｍ／ｅ　
　１５２　Ｍ”。

１Ｉ）５．４−ジヒドロキシベンズアミドヒドロクロリ
ド６．５ｇをエタノール１０ゴ中に懸濁させ、ナトリウ
ムエト中シト（ナトリウム０．４６ｇとエタノール１６
ゴとから製造）で処理しもＣの攪拌混合物を水浴中で冷
却し、エタノール５−中のジエチルエトキシメチレンマ
ロネート４．０１　Ｆのｍ液を關加して処理した。水浴
を除き、この混合物を６時間加熱還流させた。この間に
黄色の固体が溶液から分離した。この反応混合物を氷上
ＶＣ注ぎ、譲ＨＣ／で酸性化しく−１）、黄色固体を濾
取した。ジメチルホルムアミドから再結晶させると、エ
チル２−Ｃ５，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキ
ソピリミジン−５−カルボキシレート１．０９ｇが得ら
れた；ｈｒｈイエミ　（ＤＭＳＯ−（１６）　　１．６
　（ｔ、　　　、５　　Ｈ）　　；　　４．２５　　（
（１゜２Ｈ）＋　６．８５　（ｄ、　１Ｈ）＃　７−６
　（ｄｄ、ＩＨ）；７．６５（ｄ、　　ＩＨ）；８．５
（１ｍ、　　ＩＨ）：ＭＳｍ／ｅ　　２７６　　（Ｍ＋
）。

ｉｉｌ　）　　エチル２−＜５．４−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−オキソビリミシン−５−カルボキシレート
７５０　ｍ９とＩＮ　Ｎａｏ）（７，５ｍｌとを混合し
、２０分間加熱還流させた。室温に冷却させた後に、混
合物を２　Ｎ　ＨＣＩで酸性化し、沈殿した所望の生成
物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥した（７５０ｍ
９；融点６０１〜５０５）；服Ｒｕ：＋Ｍｓｏ−ｄ、）
６．８１　（ｄ、　　ＩＨ）　；７．５−７．６　（ｍ
、　　２Ｈ）　；　８．５４　（θ、１Ｈ）。

例　　５ 例１と同様の方法で、６−（５，４−ジアセトキシフェ
ニルカルバモイル）ピリジン−６−カルボン酸を相応す
る酸塩化物に変え、カプリングさせると表頑化合物が生
じた； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤ３ＣＯＯＤ）　１−４５
　（８，５Ｈ）　；１．４５（８，５Ｈ）；２．２２Ｃ
Ｂ、　　６Ｈ）；２．２４　（θ、５Ｈ）；３．４８お
よび５．６８　（ｄｄ。

２Ｈ）：４．２０ｙよび５．４９　（ａｄ、２Ｈ）；５
．１４（ｄ、ＩＨ）；５．６２（ｄ、ＩＨ）；６．８１
　（Ｅｌ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、ＩＨ）；７．７５ｓ
、−よび７．７９　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ）　；　７．９
１（ｄ、ＩＨ）；８．２２（ｄ、ＩＨ）；８．４０およ
び８．４５（ｄｄ、ＩＨ）；９．０９（ｄ、ＩＨ）：Ｍ
Ｓ　８２５　（Ｍ＋Ｈ）＋。

＋）６−＜６．４−ジアセトキシフェニルカルバモイル
）？リジンー６−カルボン酸を次の反応式による標準の
方法で視造した： １００℃； ｂ）ＮａＯＨ／Ｃ２Ｈ５０Ｈ Ｃ）塩化オキサリル／ジメチルホルムアミド；ｄ）無水
酢酸／ピリジン； ｅ）２２上のパラジウム／Ｈ２／ｃ２ａ、ｏＨ；ｆ）ト
リエチルアミン／ジクロロメタン。

例　　６ ５−　（５’　、　４’−ジメチルメチレンジオキシ）
ベンゾイルピリシン−２−カルボン酸および２−（５、
４’−ジメチルメチレンジオキシ）ベンゾイルピリジン
−６−カルボンｔｌ１５００Ｉｎ９ト、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド１１４ｍ９とジクロロメタン５　ａｄ、
との混合物を室温で攪拌し、ジクロロメタン１ｄ中ＯＮ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボシイミド２０４ｒｎ９の
溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。生じたＮ　、　
Ｎ−ジシクロヘキシル尿素の沈殿物を濾別し、濾液をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド５−中の６−アミノメチル
−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
２−Ｃ（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボ／
酸５４０ηおよびトリエチルアミン２１９Ｉｎ９の溶液
に添加し、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を
減圧下に蒸発させ、こうして得られた残分をＣ１８逆相
シリカのクロマトグラフィー（生成物をアセトニトリル
４５％、Ｈ２Ｏ５５％トリフルオロ酢酸０．１％で＃１
離する）Ｋより分別した。適当な画分を合せ、成生物の
混合物２４５ｍ９ｔ−凍結乾燥することによシ単離した
。

この混合物の一部１５０　ｌｎ９をトリフルオロ酢酸１
ｄで処理し、室温で２時間攪拌した。次いでトリフルオ
ロ酢酸を減圧下に除去し、Ｃうして得らｎたオレンジ色
のゴム状物ｔ−ＣＨ３０Ｎ２０％／　Ｈ２Ｏ８ｏ％の混
合物２　ｍｌ　Ｋ　Ｍかし、０１８逆相シリカ刀ラムに
施与し生成物混せ物をＣＨ３ＣＮ　２５％／水７７％／
ＴＦＡ０．１％で溶離させた。適当な一分を合せ表題化
合物９１ｍ９を凍結乾燥により単離させた： Ｍ／３７２４　（Ｍ＋Ｈ）＋；　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ、ｄ、ＨＯＡＣ）１．４５δ（８，３Ｈ）；１．４６
δ（８，５Ｈ）；１．４７δ（Ｆ３．．５Ｈ）；　１．
４８δ（８，３Ｈ）；６．２４δ（ｄ、１Ｈ）：５．５
δ（ｄ、ＩＨ）；６．４４δ（θ、ＩＨ）；、５．６２
δ（Ｉ１（）；４．０８δ（ｄ、ＩＨ）；４．２２δ（
ｄ、ＩＨ）；４．４４δ（ｄ、１Ｈ）；４．５δ（ｄ、
ｌＨ）；４．７６δ＜　ｄ、ｉ　Ｈ）　ｚ　４−９８δ
（ｄ、ＩＨ）；５．７４δ（ｄ、ＩＨ）；５．８２δ（
ａ、ＩＨ）；６．４−６．７δ（ｍｅ　　６Ｈ）；６．
８４δ（８，１Ｈ）　　；　　６．８５　δ　（８、１
Ｈ）　　；　　７．４５−７．５５δ　（ｍ、　　２Ｈ
）；８．０５−８．１５　δ　（ｍ、　　２Ｈ）；８．
６　−　８．７　　δ　　（ｍ、２）（）　　。

ベンゾイルピリシン−カルボン酸の混合物を次の方法で
製造した： テトラヒドロフラン１０ｒＩＬｔ中の化合物（Ｂ）（例
１から）を、テトラヒドロ７ラン１０ｒｎｔ中の２，６
−ピリジンジカルボン酸無水物にアルビン下で０℃で１
０分間にわたり滴加した。この混合物を０°Ｃで１０分
間攪拌し、周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を飽
和塩化アンモニウム２５ｍ１および水２５ｍ１で溶かし
、酢酸エチル１００　ｍｌに抽出した。有機相を２Ｎ＊
酸化ナトリウム２ｘ　２Ｑ　ｍｌで抽出し、この抽出物
を潰ＨＣ／！でｐ）′１２に酸性化し、シリカのクロマ
トグラフィーにかけ（酢酸エチルで溶離）るとカルボン
酸の混合物０．２７　ｇが粒状の褐色固体として得られ
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．６４
　（日。

６Ｈ）；６．６９Ｃｄ、ＩＨ）；７．１４（ｄｄ、ＩＨ
）　；　７．２０　＜　ｅ、　　Ｉ　Ｆ（）　；　７．
４８　＜　ｄｄ、ｉＨ）；８．６２（ｄｄ、ＩＨ）；８
．７０（ｄｄ、ＩＨ）；Ｍｓｍ／ｅ２９９Ｍ”。

列７および８ ６−アミノメチル７−［２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セブ−
６−エムー４−カルボン酸と適当なスルホニルクロリド
とへ応させ、その際とげロキシ基をアセトキシ誘導体と
して保護するＣとにより次の化合物を裏遺した。

脚注： １．０℃でのジメチルホルムアミド６ｒｔｔｔ中のセフ
ァロスポリンＱ、５ｍＭの懸濁液にトリエチルアミン１
．０ｍＭｋ添加し、引き続きジクロロメタン５　ｒｎｌ
中の適当な塩化スルホニルＱ、５ｍＭ１添加した。この
反応混合物をＯｏＣで２時間攪拌し、２２°Ｃで１時１
ｉＪｊ攪拌した。この混合物を氷（’ｆｒ　水２５　ｒ
ｎｌ　ＶＣｆＥぎ、−を２　Ｎ　１−Ｉｃｅで６．５に
調節した。この混合物をジクロロメタン中に抽出し、減
圧下に蒸発させると油状物が得られ、これをアセトニト
リル：水の勾配混合物で溶離するダイヤイオン（Ｄｌａ
ｉｏｎ　ＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ　）のりＯｆトゲラフイー
により精製した。適当な画分を合せ、濃縮するとデム状
物が得られ、これをエーテルと擦すると無定形固体が得
られた。

２、　この生成物を９０％のトリフルオロ酢酸と共に０
℃で２時間攪拌してｔ−ブトキシ基を除去した。この醇
削を蒸発させ、残分を水で溶解し、アセトキシ基を−８
，７で５％のアンモニア水を滴加することによシ加水分
解させた。

６、　スルホニルクロリドを、６，４−ジアセトキシベ
ンゾイルクロリドとアニリン（ま九はベンシルアミン）
とジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存在で反応
させ、引き続き生成物を６０゛Ｃに加熱し、クロロスル
ホン酸と反応させることにより製造した。塩化スルホニ
ル（これは部分的に脱保護してもよい）は精製せずにそ
の場でセファロスポリンと反応させた。

例　９ ７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（（Ｚ）　−１−メトキシエトキシイミノ）アセトア
ミげ）−３−（１，２−ジヒドロ−１（５，４−ジヒド
ロキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２−オキソキノリ
ン−４−カルボキシアミドメチル）セフ−６−エム−４
−カルボン酸 Ｈ トリメチルシリルクロリ１６８２μ／（３ｍＭ）をクロ
ロホルムＪ　ｒｎｌ中の化合物Ｎ１６４ｍ９（０，５ｍ
Ｍ　）　Ｏ４Ｒ拌！ｖ！濁ａＫ７＃ゴン雰囲気下で添加
した。トリエチルアミン４１６μＪ（５ｍＭ）を添加し
、この混合紫６０分間攪拌した。

チオニルクロリド４０μ＃（０，５５ｍＭ）と、トリエ
チルアミン７６μｅ　（０，５５ｍＭ）と、ジメチルホ
ルムアミド５μｇとを添加しこの混合換金さらに２時間
攪拌した。次いでこの溶液全シリル化されている６−ア
ミノメチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕セフー６−゛エム−４
−カルボン酸の冷却ｍ液（氷／水浴）にアルゴン雰囲気
下で添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、室
温で１００分間攪拌し、減圧下に蒸発させ、水と擦する
と黄色の固体４４６　ｍｇｓが得られた。これをＨＰＬ
Ｃ（ダイナマックス・マクロ−カラｌ−Ｄｙｎａｍａｘ
　ＭａＣｒｏ　Ｃｏｌｎｍｎ　、’　０１６　；８μｍ
　２５０　ｘ　２１　ｍｎ　；　２７％の水性アセトニ
トリル１０．１１Ｊフルオロ酢酸で溶離〕によシ精製す
ると夫題化合物が得られた； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）　Ｌ５６（
Ｂ、６Ｈ）　ｓｌ、５６（ｓ、５Ｈ）；５．５５　（ａ
、ＩＨ）；５．７５（ｄ、ＩＨ）；４．１９および４．
２４　（ｄｄ。

１ａ）；４．５４ｐｊび４．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）　
；５．１９（ｄ、　　ＩＨ）；５．４１（ｂｒａ、２Ｈ
）；５．８５ｓ−よび５．８６　（ｄｄ、　ＩＨ）　；
６．５５　（ｍ。

２Ｈ）；６．６６Ｃｄ、ＩＨ）；７．０−７．５（ｍ。

３Ｈ）；７．０８　（８，ＩＨ）；８．８５および８．
９０　（ｄｄ、　　１Ｈ）　；９．７　（ｄ　、　　Ｉ
Ｈ）。

シリル化されているセファロスポリン出発物質は、ジク
ロロメタン２　Ｑ　ｍｌ中の相応する遊離酸の攪拌懸濁
液をトリメチルシリルクロリド４．５ｍＭとアルゴン雰
囲気下で処理することにより製造した。引き続きトリエ
チルアミ７４．５鮨を添加し、混合物を６０分間攪拌す
ると容液が生じた。

化合物置は次のように製造した： エタノール１３５ｍ１中の水酸化カリウム４．７６ｙを
ゾメチルスルホキシドＦ３Ｑｍｌ中のイサチン１１．７
３１１に添加し、この混合物を１０分間攪拌した。６，
４−ジメトΦジベンジルクロリド０．１Ｍを添加し、こ
の混合物を１晩じゅう攪拌し水１６００ゴに注ぎ込むと
沈殿物が生じた。

これを捕集し、プロパン−２−オールから晶出させると
化合物［９，７，９が得られた、融点１２８〜６０℃。

＋＋）　　化合物Ｉ　６．７６ｇと塩化亜鉛２．５ｇと
の攪拌懸濁液にエチルジアゾアセテ−）５ｍ／を添加し
た。反応混合物ｅ４５分間に８０℃に加熱しくこの温度
を越えないようにする）、冷却し、攪拌しながら１Ｎ塩
酸５０ｍｊの冷却溶液に滴加した。生じた溶液をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を合せ、水で洗浄
し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させると半
固体の残分が生じた。これをエーテルで擦し、酢酸エチ
ルから晶出させると化合物１１１．４６．Ｆが得られた
； ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）　１．４９　（ｂ、　　３Ｈ）　
；　３．８３　（ｅ。

６　Ｈ）　ａ　４．５６ｓｒよび４．６０　（Ｑ、２Ｈ
）；５−５６（８，２Ｈ）；６．６８−６．８６（ｍ、
５Ｈ）　；　７．２０−７．４２　（ｍ、　５　Ｈ）　
；　７．８１お！：　ヒフ−８６（ｄｄ　、Ｉ　Ｈ）　
ｚ　８−１−８．６（ｂｒ　ｓ　。

ＩＨ）；ｍ／ｅ３８５゜ １ｌｌ）　　−７０°Ｃでアルゴン雰囲気中のゾクロロ
メｊｌン１５Ｑｒｎｌ中の化合物１１４．８６１の攪拌
＃１液にジクロロメタン１５Ｕ中の三臭化ホウ素６．１
ｍｌ全添加した。この反応溶金物を室温に温め、１晩じ
ゆ９攪拌し、氷水６００ｄに注いだ。これに水酸化カリ
ウム溶液（５０ｍＪ中１５ｇ）を添加し−１１にした。

水層を集め、ｍＨｃ１６ばで−１に酸性化し、沈殿物を
濾過により捕集した。これ’ｉ　ＣＦ３ＣＯＯＨ０，１
％を含有する水性アセトニトリルで尋離するカラムクロ
マトグラフィー（ＨＰ２０ｓｓカラム）により精製する
と化合物１１．８ｇが得られた； ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄ６）　５−４４　ＣＢ　、　　２
　Ｈ）　；　６．５−６．７２（ｍ、５Ｈ）；７．１７
−７．５８　（ｍ、４Ｈ）；）３．４−９．２　（ｂｒ
　ｓ　、　　２Ｈ）　；　ｍ／ｅ　２８４ＣＭ＋Ｈ）＋
−ＣＯ２゜ 例１０ （５，４−”ヒドロキシフェニル）−５−４ドロキシ−
４−オキソピリジン−２−カルボキサジメチルスルホキ
シド６ｍｌ中の１−（６，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−ヒドロキシ−４−オキノビリジン−２−カルボン
酸８０■（０，５ｍＭ　）を、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド６５ｍ９　（０，６ｍＭ　）　ｂヨびＮ−ヒｈ
ｏ−？シスクシンイミド６５■（Ｑ、６ｍＭ　）と共に
室温で９０分間攪拌した。トリエチルアミン１６７μｅ
　　＜　１．２　ｍＭ　）を含有するジメチルスルホキ
シド２　ｍｌ中の６−アミノメチル−７−〔２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２−（（Ｚ）　−１−
カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド
〕セフー６−ニムー４−カルボンｍ　１４５’ｎ９　（
０，５ｍＭ　）の溶液を加え、反応をＨＰＬＣ’により
観察する。全反応成分が消費された後、溶剤を蒸発によ
って除去し、かつ残分を水で洗浄し、ろ週によって粗製
物質を集めた。Ｃ１８シリカにおけるＨＰＬＣ（アセト
ニトリル、水、トリフルオロ酢酸２０　：　８０　：０
．１で溶離させる）による精製で、目的化合物６０”！
！；＋が得られた； ＮＭＲ（Ｄ、ＤＭＳＯ，ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）：　　１．５
１　　＜　ａ　、　　６Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；
２．９４（ａ、ＩＨ）；３．１８（ｄ、ＩＨ）；３．８
５（ｄｄ、ＩＨ）；４．１６（ｄｄ、ＩＨ）；５．０２
（ｄ、ＩＨ）；５．８　（ｄａ、＋Ｈ）　　；６．７２
　（ａａ、ｉＨ）　　：６．８０（ｄ、ＩＨ）；６．８
８（ｄ、ＩＨ）；７．０６（［１，ＩＨ）；７．２９（
Ｅｌ、ＩＨ）；８．０４（日、ＩＨ）；９．０５　（ｔ
、ＩＨ）；９．５４（ｄ、ＩＨ）。

出発物質を以下のようにして得た： ２’、２’−ゾメチ／Ｉ／−６−アミノ−１，６−ペン
ゾジオキサル１．０４ｇ（６，５ｍＭ）を、濃塩酸６０
０μｅ（＋−含有する水１５ゴ中に部分的に溶かした。

５−０−ベンゾルー４−ピロン−２−カルボン酸１．２
６ｇ（５ｍＭ）を加え、かつ懸濁液ｒ６時間還流させた
。冷却すると黒色の粘性油が分離し、すぐに固体になっ
た。これを粉砕し、ろ過によって集めジクロルメタンで
洗浄し、かつ−晩乾燥させると１−＜５．４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−０−ベンジル−４−オキソビリジ
ン−２−カルボン酸１．４１ｇが得られた。

ＮＭＲ：　（ｄ６ＤＭＳ○）：　５．０５　（８，２Ｈ
）　；　６．５２（ａ、ＩＨ）；６．６２（ｄａ、ＩＨ
）；６．７２＜ｄ、　　１Ｈ＞：６．７９＜ｄ、　　１
Ｈ）；７．５８（ｍ、５Ｈ）；７−５５ＣＢ、ＩＨ）。

１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−０−イノ
ジル−４−オキソぎリジン−２−カルボン酸１７７ｒｎ
９（０，５ｍＭ）を塩酸２＋ａｊ、５Ｍ中に＠濁させ、
これを４０分間還流させると澄明ＭＵが生じた。これを
−２０’Ｃで一晩保管すると、１−　（５，４−−／ヒ
ドロキシフェニルー４−ヒドロキシ−４−オキソピリジ
ン−２−カルボン酸が薄い茶色の結晶性固体１１１■と
して得られた。ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ）：　６．７７　
（ｄｄ　、　ＩＨ）；６．８８（ｄ、ＩＨ）；７．００
（ｄ、ＩＨ）；７．５２（Ｅｌ、ＩＨ）；８．１２（ａ
、ＩＨ）。

例１１ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミｌ、”）−，５−［Ｎ−エチル−Ｎ’−
Ｃ５−ゾロモー４，５−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ
−プロリンカルボキサアミドメチル］セフ−６−エム−
４−カルプン酸７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド〕−、５−１ｊＪ−
エチル−Ｈ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リン−カルボキサアミｒメチル〕セフ−６−エム−４−
カルボン酸１５６■（０，２２ｍモル）ｆｃトリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）　１　ｍｌと共に室温で１．５時間攪
拌させることによって脱保護した。ＴＦＡを減圧下に除
去し、さらにこうして得られた残分を減圧下にトルエン
／　ＤＭＦから蒸発きせることによって、残りのＴＦＡ
も除去した。

残分をＤＭＦ　ｉ　ｍｌ中に溶かし、かつこの溶液に−
が７ＶこなるまでＥｔ３１Ｊを加え、その後さらにｚｔ
、３Ｎ１６８ｔｔｌ　（１０１ｒｎ９）を加えた。

６−ブロモ−４，５−ジアセトキシ安息香酸７０ｍ９（
０，２２ｍモｙモを、フルボン雰［を下に６０°Ｃで２
時間、ト）ｂ　工ｙ　ｌ　ｍｌ中のＰＣＬ、　４６１％
’（０，２２ｍモル）で処理することによって６−デロ
モー４，５−ジアセトキシベンゾイルクロライドに変換
させた。溶剤を蒸発させかつ残分を高真空下に乾燥させ
た。ＣＨ２Ｃｌ２１　ｄ中の無水酸塩化物を、アルゴン
雰囲気下においてセファロスポリンの溶液（水浴中で予
め冷却）に−滴ずつ加えた。Ｃの混合物を一２０℃で一
晩保管する前に、０℃で１０分間および室温で１時間攪
拌した。

反応混合物を減圧下に（Ｃ！（２Ｃｌ、を除去するため
して）磯縮し、かつごの溶液を（ＮＨ４）　２Ｃｏ３１
５０１１１９で処理する前にＨ２Ｏ４ｒｒｔｌで希釈し
た。

反応混合物のＨＰＬＣ分析が脱保護反応の終了を示すま
で、混合物乞室温で攪拌した。混合物を氷酢酸を用いて
酸性（−６まで）にし、引き続くダイナマックス（Ｄｙ
ｎａｌｌｌａり　０１６逆相シリカにひけるりＯ？トゲ
ラフイー＜　ＣＨ３ＣＮ　（２７，５％）Ｈ２Ｏ（７２
，５％）およびＴＦＡ　（０，１％）から成る混合物で
溶離させる）で相応するフラクションを凍結乾燥させる
ことによって目的化合物を単離した。質ｉｘスペクトル
　ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）−８２４ＮＭＲ（ｄ６ＤＭ
ｓｏ／ＴＦＡ）−スペクトルを６級アミげ結合の周囲の
制限回転を征服するように６０°Ｃで行なった；１．１
０（ｔ、３Ｈ）；１．５５（ｓ。

６Ｈ）；　１−６−２．５（ｂｒ、４Ｈ）；５−５．６
（ｂｒ、６ｉ（）　ｐ　４．５−４．５　（ｂ、５Ｈ）
　？　５．１６（ｄ、ＩＨ）；５．７７（ｍ、ＩＨ）；
６，８−７．１（ｍ、３Ｈ）。

出発物質は以下のようにして製造した＝６−ニチルアミ
ンメチルー７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−２（（Ｚ）　−１−カルボ中シー１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−６−ニムー４−
カルボン酸５１η（０，１ｍモル）およびトリエチルア
ミン５　ｏ、ｓ〜（６９，２μｇ　）をＤＭＳＯＯ，５
ｍｌ中に溶かし、かつこの容液をＤＭＳＯ０，５−に溶
かした６、４−ジヒドロ−６−とｒロキシ−４−オキノ
ー１．２．５−ベンゾトリアジニル・Ｌ−ゾロリン３５
”９（０，１ｍモル）で処理した。混合物を室温で６時
間攪拌し九（逆相シリカにおける少檜分のＨＰＬＣ：分
析で、反応が終了したことが判った）；Ｈ２Ｏ５−で希
釈しかつ氷酢酸で酸性にした。溶液をダイナマックス（
Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ１８逆相シリカカラムにおけるクロ
マトグラフィーに供する前にろ過した。生成物を（１’
Ｈ３ＣＮ（２７，５％）、Ｈ２Ｏ（７２−５％）および
ＴＦ’Ａ（０，１％）から成る混合物で溶離させた。純
物質に相応するフラクションを合しかつ凍結乾燥させた
。質璽スペクトル−ｗｅ　ＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）″７０８
゜６．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１
，２，６−ベンゾトリアジニル・Ｌ−ゾロリンを以下の
ようにして得た： Ｎ−ｔ、−ｉチルオキシカルボニル・Ｌ−プロリｙ１．
０８ｇ（０，５ｍモル）および６，４−ジヒドロ−６−
ヒトロキシー６−オキソー１．２゜６−ペンゾトリアジ
ン０．８２．！ｉ’（０，５ｍモル）をＣＨ３ＣＮ　１
６ｍｌ中に懸濁させ、かつジシクロへキシ＃　カル＄ジ
イミＰ１．１ｇ（０，５４ｍモル）を加えた。混合物を
室温で１８時間攪拌した。

ジシクロヘキシル尿素をろ別しかつる液を減圧下に蒸発
させるとゴム状物が生じ、これをシリカでのクロマトグ
ラフィー（ｇｔＯＡｃ　３　Ｄ％／ＣＨ２Ｃｌ２７０　
％で溶離させる）で精製すると、所望の化合物１．２ｇ
が得られた： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　１−９−２．２　（ｍ　、　
　２　Ｈ）　　ｘ　２−４−２．６　（ｍ、　　２Ｈ）
　；　５．４５−５．７５　（ｍ、　　２Ｈ）；４．６
８　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）；　　７．８５　＜　　Ｊ　　
Ｉ　Ｈ）；８．０１　　（ｍ、　　ＩＨ）；８．２５　
　（ｄ、　　ＩＨ）；８、．５６（ｍ、ＩＨ）。

列１２ ルー４−オキノｅリジン−５−カル〆キサアミＨ ６−アミノメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−６−ニ
ムー４−カルボン酸（１ｍモル）のＣＨ２Ｃｌ２中懸濁
液に、室温でＥｔ３Ｎ（８ｍモル）を加えた。反応混合
物と１時間攪拌しその後この溶液にクロルトリメチルシ
ランを加え、かつ攪拌をさらに１時間続けた。水浴で冷
却後、ＣＨ２Ｃｈ　１０　ｍｌ中の化合物（４）ノ酸塩
化物訪導体（＃Ｒ（４）　（１，１ｍモル）を塩化チオ
ニル（１０ｄ）と共に６０秒間加熱し、かつ過剰の塩化
チオニルを蒸発させることによって得られた〕、、６液
を加えた。その後溶液を１ＮＨＣＪ１ｄで酸性にし、か
つ水５　ｍｌで希釈した。

溶液を濃縮し、残分をＨ２Ｏ（２０ｍｊ）中に入れ−を
９４節しかつ１チはＨ，ＯＨを用いて８．０に保持させ
た。室温で１時間後、溶液をＡｃＯＨで酸性にし、かつ
ダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）　ＨＰ　２０８Ｂ樹脂カ
ラム（１００ｍ）で１％のＡｃＯＨを含有するＭｅＯＨ
／　Ｈ２Ｏで傾斜ｍ離させてｎ裏した。

所望の物質を含有するフラクションを１つに合し、一部
を蒸発させかつ凍結乾燥させると、目的化合物２１１ｍ
９が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋　Ａｃ０Ｄ＋ＴＦＡ）：　１．
５５　（ｂｒ　Ｂ　、　６Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）
；３．６５−５．９０（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｉ
Ｈ）；４．５５（ｄ、　　１Ｈ）；５．１６（ｄ、　　
１Ｈ）；５．８５（ｄ、ＩＨ）；６．６５−７．１５（
ｍ、、５Ｈ）；７．０５Ｃ日、ＩＨ）；７．２０（ｄ、
ＩＨ）；８．４３（ｄ、ＩＨ）。

出発物質を以下のようにして製造した：ａ）　　トルエ
ン２０ｄ中の４Ｈ−ピラン−４−オアー　２−メチル−
ローカルメン酸エチルエステル（米国特許第４　０５１
　１４２号明細蓄参照）１６ｍモルの溶液に、アミノベ
ラトロール１６ｍモルを加えた。混合物を１時間還流さ
せた。

冷却後得られた結晶性の物質を集め、かつＪｃ空乾燥さ
せると、化合物２　６５０ｍ９が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）：　１．５６　（ｔ、　５Ｈ）
　；　２．０６　（８゜５Ｈ）：５．９０ＣＢ、５Ｈ）
；６．９５ＣＢ、　６Ｈ）　：　４−５７　（ｑ　、２
　Ｈ）　ｐ　６−６６（ｄ　、Ｉ　Ｈ）　；６．７７　
（ｓ＋　　Ｉ　Ｈ）　；　６．８−７．０　（ｍ、２Ｈ
Ｇ７、．５２（ｄ、ＩＨ）。

ｂ）化合物（２）　１．４２　ｍモルおよび発煙ｇＢｒ
　１５ｄを１．５時間還流させた。冷却後、氷２０ｇを
反応混合物に加えた。析出した結晶性物質をろ別し、か
つイソゾロパノールおよびエーテルで洗浄すると、化合
物（３１２６５’ｎ９が生じた。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏｄ６）：　２．５８　（θ、６Ｈ）；
６．７０（ｄ、ＩＨ）；６−７０−６．９５（ｍ、５Ｈ
）；８．０２（ａ、ＩＨ）。

Ｃ）無水酢酸ｌ　Ｑ　ｔｎｌ中の化合物（３１０，８５
ｍモルを８０℃で６時間攪拌した。無水酢酸の蒸発後、
残分ｔ−Ｈ２Ｏ５ｒｒＬｔオよびアセトン５／ｎΔ中に
入れ、室温で一晩攪拌した。アセトンが蒸発し、結晶性
物質が析出した。固体をろ別し、イン！ロバノール２よ
びエーテルで連続的に洗浄しかつ乾燥させると、化合物
ｆ４１２３５号が生じた。

服Ｒｕ：＋Ｍｓｏａ６＋ＴＦＡ）：　２．２７　（ａ、
　　５　Ｈ）　；２．＋０（［１，３Ｈ）；２．４８（
８，３Ｈ）；６．８０（ｄ、ＩＨ）；７−４０−７．６
５（ｍ、５Ｈ）；８．２５（ｄ、ＩＨ）。

例１６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イルエトキシ
イミノ）アセトアミド−６−（１−ソーテトラヒドロイ
ミダシリン−６−カルポキン酸 ６−アミノメチル−７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−６−ニ
ムー４−カルボンｒＩＲ０，５１モルｔ−ＤＭｓＯ１０
ｄ中に躊かし、かつＥｔ３Ｎ１．４５　ｍモルを加え、
次に化合物（４１０，２ｍモルを加えた。混合物七呈温
で０．５時間攪拌した。

粗製反応混合物を、ＡｃＯＨ１％を含有するＨ２０／Ｍ
θＯＨ混合物でＭｅＯＨの比を大きくさせながら溶離さ
せるＨＰ２０ＳＳ樹脂（１２０＋ｆｆｊ）りａマドグラ
フィー金円いてｄｌＪした。こうして単離したセファロ
スポリンをＣＨ２ＣＪ２　１　ｍｌ中にｍかした。ＴＦ
Ａ　ｉ　ｍｌをｒ昆合物に加えかつＣれを室温で１時間
攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残分をＨＰ　２０８Ｂ　
樹脂（１２０１Ｍ）を通すＡｃＯＨを１チ含有するＭｅ
ＯＨ／　Ｈ２Ｏで傾斜溶離させるクロマトグラフィーに
供した。

所望の物質を含有するフラクションを１つに合し、かつ
蒸発させ、残分を最小ｔＯＭｅＯＨ中に入れ、さらにエ
ーテルで沈澱させると目的化金物２２〜が得られた。

ＮＭＲｕ：＋Ｍｓｏａ６＋Ａｃｏｐ＋ＴＦＡ）：　１．
５４　（ｂｒａ、６Ｈ）；６．４−４．５　（ｍ、８Ｈ
）；５．２（ｄ、　　１Ｈ）；５−９４（ｄ、ＩＨ）　
；６−７０（ｂｒａ−２Ｈ）；７．０−７．２５　（ｍ
、　　２Ｈ）。

出発物質を以下のようにして製造した：ＥｔＯＨ７５ｍ
ｌおよび５％パラゾウム木炭２００η中に溶かしたニト
ロアセトアミド（Ａｕ５ｔ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ３６，６７５頁、１９８０参照）１０ｍモルを
水素雰囲気下に１．５時間攪拌した。２時間後、１・昆
合物をケイソウ土を通してろ過し、Ｅ　ｔＯＨで洗浄し
た。浴剤をＭ発させるとアミノアセトアミドｍ１．６２
ｇが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／’３）：　１．６６＜　８．　６　Ｈ
）　；　５．６０（ｂｒａ、　　２Ｈ）　；６．０７　
（ｄｄ、ＩＨ）　；６．２０（ｄ、ＩＨ）；６．５２（
ａ、　　１Ｈ）。

ｂ）無水ＣＨ，，（Ｊ２２　Ｑ　ｍｌ中に谷かした化合
物（ｌｉ２．８　ｍモルに、２−クロルエチルインシア
ネート１０．８　ｍモルを滴加した。室温で１．５時間
攪拌した後、反応混合物を一部譲縮しかつ残分にエーテ
ル念加えた。沈澱物を集めると化合物（２）２．４４　
ｇが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、Ｊ）：　１．６２（
Ｂ、６Ｈ）；１５４（ｂｒａ、４Ｈ）；５．４（ｂｒａ
、１Ｈ）；６．５−６．８（ｍ、４Ｈ）。

Ｃ）化合物（２）　５　ｍモルをＥｔＯＨ６ｒｎｌ　ｗ
よびＨ２Ｏ２ｍ１中のＫＯＨ１０ｆｆ１モル溶液に加え
た。混合物を１０分間還流させかつ水で希釈した。沈澱
し九結晶をろ過によって集めると、化合物（３１０，９
８ｙが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：＋）：　１．６５
　（８，６Ｈ）　；５．６−４−０　（ｍ、４　Ｈ）　
ｐ　４−９５　（ｂｒａ、ＩＨ）；６．６７（ｄ、２Ｈ
）；７．１６（８゜ＩＨ）。

ｄ）　　ＣＨＣｊ３中の化合物（３１０，５ｍモルに、
トルエン１ｄ中のホスゲンの２０チ溶液を加えた。反応
混合物を１８５時間還流させた；さらにホスゲンｉ　ｍ
ｌを加えかつ還流をさらに１．５時間続けた。

冷却後、溶剤を真空下に蒸発させると化合物（４）１２
４　Ｉｎ９カ得られた。ＮＭＲ（Ｄｙｓｏａ、）：　１
．６３（θ、６Ｈ）　ｐ　５−５−４．０　（ｍ　、４
　Ｈ）　；　６Ｖ６（８，２Ｈ）；７゜２６＜Ｂ、ＩＨ
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｑは、 ｉ）ベンゼン環（これは、もう１つのベンゼン環に融合
   してナフチル基を形成するか又は窒素、酸素及び硫黄か
   ら選択されたヘテロ原子１、２又は３個を有する５員又
   は６員のヘテロ環式芳香族基に融合していてもよい）を
   表わし、このベンゼン環（又はナフチルの場合にはどち
   らかのベンゼン環） は、相互にオルト位に存在する基Ｒ＾２及びＲ＾３で置
   換されており、ここでＲ＾２はヒドロキシ又は生体内で
   加水分解しうるそのエステルであり、Ｒ＾３はヒドロキ
   シ又は生体内でで加水分解しうるそのエステルであり、 ｉｉ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の基又は ｉｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＭは酸素又は基：ＮＲ＾ａを表わし、Ｒ＾ａは
   水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を表わす）の基を
   表わし、 環Ｑ（又は環Ｑがベンゼン環であり、他のベンゼン環に
   融合している場合は、どちらかのベンゼン環）は、Ｃ＿
   １＿〜＿６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロ
   キシ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル
   アミノ、ジ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルアミノ、アミノ
   −Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキ
   ルアミノ−アルキル、ジ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルア
   ミノ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６−ア
   ルカノイル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜
   ＿６−アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルカノイルオ
   キシ、カルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカルバ
   モイル、ジ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカルバモイル、
   カルボキシ、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、
   スルホ、スルホ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿６−アルカンスルホンアミド、Ｃ＿１＿〜＿６−ア
   ルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルカノイルア
   ミノ、ニトロソ、チオウレイド、アミジノ、アンモニウ
   ム、モノ−、ジ−又はトリ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル
   アンモニウム又はピリジニウム、又は酸素、窒素及び硫
   黄から選択されたヘテロ原子１〜４個を有する５員ヘテ
   ロ環（これは、１、２又は３個のＣ＿１＿〜＿６−アル
   キル又はＣ＿１＿〜＿６−アルコキシ基で置換されてい
   てよい）により置換されていてよい； Ｒ＾１は水素、任意のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
   〜＿６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ＿１＿〜
   ＿６−アルカノイルアミノ、フェニル又はヘテロアリー
   ルにより置換されていてよいＣ＿１＿〜＿６−アルキル
   基であるか又はＲ＾１はＣ＿２＿〜＿６−アルケニル基
   であり； Ｙは−ＣＯ−又は−ＳＯ＿２−であり； Ｚは直接結合、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキレン、Ｃ＿２＿
   〜＿４−アルケニレン、Ｃ＿２＿〜＿４−アルキニレン
   、−ＣＯ−、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾４ＣＯ−又は−
   ＣＯＮＲ＾４（ＣＨ＿２）ｎ−であり；ｎは０〜４であ
   り； Ｒ＾４は水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキルであり；Ａ
   は、置換又は非置換のベンゼン又は窒素、酸素及び硫黄
   から選択された１、２又は３個の環原子を有する置換又
   は非置換の５員又は６員のヘテロ環である〕の３位置換
   基含有セフアロスポリン化合物。 ２、式中のＲ＾２及びＲ＾３は共にヒドロキシである、
   請求項１記載の化合物。 ３、セフアロスポリン化合物は、式（IV）：▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾５は水素、メチル又はエチルであり、Ａ＾１
   は１，４−フエニレン、２，５−ピリジレン、３，４−
   ピリジレン、２，５−ピリミジレン、１，３−ピリジン
   −２−オン、１，２−ピリジン−４−オン、１，３−テ
   トラヒドロイミダゾリン−２−オン又は１，２−テトラ
   ヒドロピロールである〕の３−位置換基を有する、請求
   項１記載の化合物。 ４、セフアロスポリン化合物は、３−位置換基；２−（
   ３，４−ジヒドロキシフエニル）ピリジン−５−カルボ
   キサミドメチル、２−（２−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   キシフエニル）ピリジン−５−カルボキサミドメチル、
   ４−（３，４−ジヒドロキシ−フエニル）ピリジン−３
   −カルボキサミドメチル、２−（３，４−ジヒドロキシ
   フエニル）−４−オキソ−ピリミジン−５−カルボキサ
   ミドメチル又は２−（３，４−ジアセトキシフエニル−
   カルバモイル）ピリジン−５−カルボキサミドメチルを
   有する、請求項１記載の化合物。５、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＾１、Ｙ、Ａ、Ｚ及びＱは前記請求の範囲に記
   載のものであり、 Ｘは硫黄、酸素、メチル又はスルフィニルであり； Ｒ＾９は水素、メトキシ又はホルムアミドであり； Ｒ＾８は２−アミノチアゾール−４−イル又は２−アミ
   ノオキサゾール−４−イルであり、これら各々は５−位
   で弗素、塩素又は臭素により置換されていてよいか又は
   Ｒ＾８は５−アミノイソチアゾール−３−イル、５−ア
   ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、３−ア
   ミノピラゾール−５−イル、３−アミノピロゾール−４
   −イル、２−アミノピリミジン−５−イル、２−アミノ
   ピリジ−６−イル、４−アミノピリミジン−２−イル、
   ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル又
   は５−アミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
   −３−イルであり； Ｒ＾１＾０は式：＝ＮＯＲ＾１＾１（二重結合のまわり
   にｓｙｎ配置を有する）であり、ここでＲ＾１＾１は水
   素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シク
   ロアルキル、Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル−Ｃ＿３＿〜＿
   ６−シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキル
   −Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−アルケ
   ニル（カルボキシで置換されていてよい）、Ｃ＿５＿〜
   ＿８−シクロアルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６−アルキニル
   、Ｃ＿２＿−＿５−アルキルカルバモイル、フエニルカ
   ルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルキルカルバモイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ジ
   −Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルカルバモイル−Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−ハロアルキルカルバ
   モイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３−
   ハロアルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−ヒドロキシアルキル、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ−Ｃ＿２＿〜＿４−
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルカンスルフイニル−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルカンス
   ルホニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６
   −アミノアルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ−
   Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿２＿〜＿８−ジアルキ
   ルアミノ−Ｃ＿２＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿５
   −シアノアルキル、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
   ル、２−（アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−アミノア
   ミジノチオ）エチル、テトラヒドロピラン−２−イル、
   チエタン−３−イル、２−オキソピロリジニル又は２−
   オキソテトラヒドロフラニルであるか又はＲ＾１＾１は
   、式（VI）：−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝Ｃ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾３（VI）（ここでｑは１又は２であ
   り、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は独立して水素又はＣ＿
   １＿〜＿４−アルキルである）の基又はＲ＾１＾１は式
   （VII）： −ＣＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＯＲ
   ＾１＾６（VII）（ここでｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾
   ４は水素、Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル又はメチルチオで
   あり、Ｒ＾１＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル、
   Ｃ＿３＿〜＿７−シクロアルキル、シアノ、カルボキシ
   、Ｃ＿２＿〜＿５−カルボキシアルキル又はメタンスル
   ホニルアミノであるか又はＲ＾１＾４とＲ＾１＾５はそ
   れらが結合している炭素と一緒になつてＣ＿３＿〜＿７
   −炭素環を形成し、Ｒ＾１＾６はヒドロキシ、アミノ、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルアミノであるか又は式：ＮＨＯＲ＾１＾７の基であり
   、ここでＲ＾１＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルである）の基であるか又はＲ＾１＾０は式：＝ＣＨ・
   Ｒ＾１＾８の基であつてよく、Ｒ＾１＾８は水素、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７−シ
   クロアルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−アルケニル、Ｃ＿３＿
   〜＿７−シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであ
   る〕の請求項１から４のいずれか１に記載の化合物又は
   その塩又はそのエステル。 ６、式中のＲ＾１＾１は２−カルボキシプロピ−２−イ
   ルである、請求項５に記載の化合物。 ７、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
   ミノ）アセタミド〕−３−（２−（３，４−ジヒドロキ
   シフエニル）ピリジン−５−カルボキサミドメチル）セ
   フ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（２
   −（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−〔２−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−４−オキソ−ピリミジン−５−カルボキサミ
   ドメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）
   −１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセタ
   ミド〕−３−（２−（３，４−ジアセトキシフエニルカ
   ルバモイル）−ピリジン−５−カルボキサミドメチル）
   セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カル
   ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−３
   −（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピリジン
   −３−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カ
   ルボン酸、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
   ンゾイル）ピリジン−２−カルボキサミドメチル）セフ
   −３−エム−４−カルボン酸、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−メトキシエトキシイミノ）アセタミド〕
   −３−（１，２−ジヒドロ−１−（３，４−ジヒドロキ
   シベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソキノリン−
   ４−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−（１−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−２−
   カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
   酸、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−〔Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ブロ
   モ−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリン
   カルボキシドメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
   、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−（１−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−２−メチル−４−オキソピリジン−３−カル
   ボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、
   又は ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）アセタミド〕−３−（１−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−２−オキソ−テトラヒドロイミダゾリン−３
   −カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸である、請求項１記載の化合物。 ８、請求項１から７までのいずれかに記載の化合物及び
   薬物学的に認容性の担持剤よりなる、抗菌剤組成物。 ９、請求項１に記載の化合物を製造するため、式：−Ｃ
   Ｈ＿２ＮＨＲ＾１（ここでＲ＾１は前記のものを表わす
   ）の３−位置換基を有するセフアロスポリン化合物を、
   式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｙ、Ａ、Ｚ及びＱは請求項１に記載と同じものを
   表わし、Ｌは離脱しうる基である〕の化合物と反応させ
   、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニル基に変
   換するか又はその逆の反応を行ない、ｉｖ）薬物学的に
   認容し得る塩を形成することを特徴とする、請求項１記
   載のセフアロスポリン化合物の製法。 １０、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｘ、Ｙ、
   Ａ、Ｚ及びＱは請求項５に記載のものである〕の化合物
   を製造するため、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の化合物と式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＾１、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｒ＾９、Ｘ、Ｒ＾８及
   びＲ＾１＾０は請求項５に記載のものである〕の化合物
   とを反応させ、その後必要に応じ ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフイニル基であ
   るものに変換するか又はその逆の反応を行ない ｉｖ）薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
   する、セフアロスポリン化合物の製法。 １１、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ及び
   Ｑは請求項５に記載のものであり、Ｒ＾１＾０は基：＝
   ＮＯＲ＾１＾１を表わす〕の化合物を製造するため、式
   （Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及び
   Ｑは請求項５に記載のものを表わす〕の化合物を式：Ｒ
   ＾１＾１ＯＮＨ＿２（ここでＲ＾１＾１は請求項５に記
   載のものを表わす）の化合物と反応させ、その後必要に
   応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニル基であ
   るものに変換するか又はその逆の反応を行ない ｉｖ）薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
   する、セフアロスポリン化合物の製法。 １２、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＾１＾０は＝ＮＯＲ＾１＾１を表わし、Ｒ＾１
   ＾１は水素以外を表わす〕の化合物を製造するため、 Ｒ＾１＾０は基＝ＮＯＨを表わす前記のような式（Ｖ）
   の化合物を式（ＸII）： Ｌ＾１−Ｒ＾１＾９（ＸII） 〔式中Ｌ＾１は離脱しうる基であり、Ｒ＾１＾９は水素
   以外の基Ｒ＾１＾１と同じものである〕の化合物と反応
   させ、その後、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニル基であ
   るものに変換するか又はその逆の反応を行ない ｉｖ）薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
   する、セフアロスポリン化合物の製法。 １３、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及
   びＱは請求項５に記載のものであり、Ｒ＾８は環式基で
   ある〕の化合物を製造するため、適当なその前駆物質（
   その官能基は保護されていてよい）を閉環することによ
   りＲ＾８を形成し、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフイニル基であ
   るものに変換するか又はその逆の反応を行ない ｉｖ）薬物学的に認容しうる塩を形成することを特徴と
   する、セフアロスポリン化合物の製法。 １４、３位に式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） の基を有するセフアロスポリン誘導体と式 （ＸIV）： Ｋ−Ｑ（ＸIV） 〔前記式中Ｊ及びＫは反応して環ＡとＱとの間に結合Ｚ
   を形成するように反応するものである〕とを反応させ、
   その後必要に応じて、 ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能なエステルを得るために、相
   応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）式中のＸがＳである化合物をＸがスルフィニル
   である化合物に変えるか又はその逆の反応をさせ、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変じる、セフアロスポリ
   ン化合物の製法。