SU1028249A3 - Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСА )ЩТИАЦЕФАЛОСПОРИНА формулш 9 не iew I CBj-iJTl toea ,-«  отличающийс  тем, что соединение общей формулы IЛ (lH- ionH-4-f U,. (LOOlj R. где группа, защищающа  оксигруппу , така  как тетрагидропиранильна ; независимо друг Ът друга Rn и R. сложноэфирна  группа, защищаквда  карбоксигруппу, така  как п-метоксибензильна  или дифенилметильна ; НоЕ - галоген, (Л подвергают взаимодействие с 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворител  в присутствии св зывак цего кислоту средства при комнатной температуре -с последук цим сн тием групп, защищающих окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта. N0 эо ND 4 :о

Description

Изобретение относитс  к способам получени  нового бициклического 1-окса- -лактамного антибиотика, который обладает антимикробной активностью и может найти применение в медицине. Известен способ получени  биологически активных 7 -/2-карб6кси-2 (галовдзамещенный п-оксифенил )-ацет амидо-/7оиметокси-3-(1-метил-1Нтетразол-5-илтиометил )-1-оксс1детиаЗ-цефем-4-карбоновых кислот или их функциональных производных взаимодействием соответствующего З-галоидметил-1-оксадетиацефалоспорина с 1-метил-1Н-тетразол-5-тиолом f13. Целью изобретени   вл етс  получение новых антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм. Эта цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  1-оксадетиацефалоспорина формулы соединение общей формулы о.% в,(1н-Со н-4-1 JJ-И хД-ЙгНа COOEg О СООВз группа, защищающа  оксигруппу , така  как тетрагидропИранильна ; независимо друг от друга К„ иЯ, сложноэфирна  группа, защищающа  карбоксигруппу, така  как п-метоксибензол на  или дифенилметильна  Hal - галоген, подвергают взаимодействию с l-miaHo метил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворител  в присутствии св зывающего кислоту средства при комнатной температуре с последу щим сн тием групп, защищающих окси и карбоксигруппы, и выделением целе вого продукта. Стереохимическа  конфигураци  1окса-й -лактамового антибиотика та же, что и у известных соединений. Бокова  цепочка в положении 7 имеет р -конфигурацию, а 7-метокси-замести тель имеет об-конфигурацию. Асим1 {етриуеский атом углерода в боковй цепочке положени  7 предпочтительно имеет D-конфигурадию, хот  смеси D- и и-конфигураций обладают более высокой антибактериальной активностью. Соединение формулы J подавл ет рост патогенных дл  человека и живо ных микроорганизмов, полезно н форм свободнрй кислоты или соли дл  лечени  инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицатель ными микроорганизмами при парэнтеральном введении. Сбединение может быть использовано в подход щей дозировоч ной единичной форме дл  инъекции или может добавл тьс  дл  внутривенного вливани . в различные среды . такие как физиологический солевой раствор или декстроза, дл  введени  методом капельного внутривенного вливани . Результаты испытаний нового соединени  на антибактериальную активность, проведенные на р де микроорганизмов, показали, что значени  его минимальной ингибирующей концентрации составл ют 1 - 125 мкг/мл. П р им е р 1. 7-| - а1- карбокси (4-оксифенид )ацетилЗ-а1/1иноЗ -7в -метокси-8-оксо-3-5С (1-цианометил-1Нтетразол-5-ил )тиоЗ метил Т(-5-окса-1азабицикло |.2.0докт-2-ен-2-карбонова .кислота. . , К раствору 1,62 г С 2 ммоль/ ) |d Н 4-метоксибензилоксикарбонил(4-тетрагццропиран-2-илоксифинил )ацетил амино -7 А-метоксит8-оксо-3- (хлорме-. тил.)-5-окса-1-азабицикло 4.2. 0 окт2-ен-2-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира в 12 мл метиленхлорида , содержащего 200 мг хлористого тетра-Н-бутиламмони , добавл /ют раствор 366 мг (2-, 0.6 мм ольУ1Рцианр- метил-1Н-тетразол-5-тиола в 4 мл 0,5 н. гидроокиси натри  и 4 мл воды . Двухфазную реакционную смесь- перемешивают при комнатной температуре в течение-.X ч, после чего, органическую фазу отдел ют и сушат над безводным сульфатом натри . Осушенную органическую фазу затем хроматографируют над слоем силикагел  толщиной два дюйма (5 см) в воронке Бюхнера, использу  вначале 400 мл 25%-ного этиэтацетата в метиленхлориде (по- объему) дл  элюировани . Продукт элюируют вместе с 25%-ным этилацетатным элюентом, который упаривают до сухого остатка. Получают 1,15 г продукта, представленного формулой Указанный продукт деэтерифнцируют следующим образом. Раствор 0,95 г (1,14 ммоль) этогс продукта раствор ют в 10 мл анизола; в атмосфере азота с использованием звукового генератора и jjacTBOp охлаждают до на льдо-спиртовой ванне i К охлажденному раствору медленно капл ми .на прот жении 10 мин добавл ют раствор 600 мг хлористого алюмини  (4,5 ммоль) в 3 мл анизола Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при и в течение 1 ч во врем  прогревани  до комнатной температуры. Раствор, содержащий 8 мл этилацетата, 4 мл воды и 0,13 м концентрированной хлористоводородной кислоты, добавл ют при перемешивании к охлажденной реакционной смеси. Образуетс  нерастворимый комок продукта . Добавл ют ацетон дл  получени  раствора. Органический слой отдел ют и упаривают до сухого остатка при по ниженном давлении. Продукт, получаемый в виде сырой камеди, раствор ют в этилацетате и раствор промывают водой и рассолом К раствору добавл ют свежую порцию, воды и рН довод т .до 7,4 с помощью 5н. гидроокиси натри . Водный слой, содержащий динатриевую соль деэтерифицированного продукта, промывают дважды этилацетатом порци ми по 50 мл. К водному щелочному раствору добавл ют свежий этилацетат и рй довод т до 2,3 с помощью 2О%-ной хлористоводородной кислоты при интенсивном перемешивании.. Этилацетатный слой отдел ют, промывают рассолом, осушают.над сульфатом и упаривают до сухого остатка. Получают 370 мг целевого соединени  в виде золотистой пены. Продукт очищают следующим образом. Загр зненный деэтерифицированный продукт (370 мг ) хроматографируют с использованием реверсивнофазной ЖВД1КОСТНОЙ хроматографии высокого давлени  на силикагеле с использованием 10% ацетонитрила, 2% уксусной кислот;ы, 88% воДы (по объему) в качестве элюента. Контроль хроматрграммы осуществл ют с помощью УФ-спектрЬскопии . Фракции 31-40 комбинируют и упаривают дл  удалени  ацетонитрила. Водный остаток лиофилизуют и получают 8,2 мг целевого соединени , пред-/ ставленного формулой 1 . ЯМР (90 МГц, flMCO-dj, ) (Г 3,36 .(с. 7-метокси), 4,24 (с.метилен С-3), 4,44 (м.метиновый протон боковой цепочки), 4,62 (с. метилен-С-2)у 4,96 (с. Н С-б), 5,72 (с. цианометила), 6,84 (м. фенил) и 9,08-9,24 (два с.7- Н и фенольный ОН), (млн-). Получение 1-цианометил-1Н-тетразолг-5-тиола . А. Этилазидоацетат. . к раствору 490 г (4 моль) этилхлорацетата в 1500 мл ацетонитрила добавл ют 260 г {4 моль) азида натри . Смесь нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 20 ч. После нагреваНИ  реакционную смесь выливают в 1 л воды при перемешивании в течение получаса. Органическую фазу отдел ют от водной фазы и упаривают в вакууме до сухого остатка. Желтое остаточное масло раствор ют в 1200 мл диэт илового Э{&ира и раствор сушат над сульфатом натри . Упаривание диэтилового эфира в вакууме дает 391 г (выход 76%) этилазидоацетата.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАЙЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНА формулы отличающийся тем, .что ’ соединение общей формулы (Λ . * группа, защищающая оксигруппу, такая как тетра· гидропиранильная;

   . R_tH R₃ 'независимо друг от друга сложноэфирная группа, защищающая карбоксигруппу, такая как п-метоксйбензильная или дифенилметильная; НоЕ - галоген, подвергают взаимодействию с 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту средства при комнатной температуре с последующим снятием групп, защищающих окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта.

   >