PL132040B1 - Process for preparing novel bicyclic derivatives of 5-oxo-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-eno-2-carboxylic acid - Google Patents

Description

***-' M t*^ Int. Cl.3 C07D 498/04 //A61K 31/535 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych kwasu 5-oksa-1-azabicyklo[4.2.0]okteno-2-karboksylówych-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych kwasu 5-oksa-l- azabicyklo[4.2.0]okteno -2-karboksylowego-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R° oznacza atom wodoru hib grupe metoksylowa, Rx i R3 oznaczaja atomy wodoru lub grupy chroniace grupy karboksylowe, takie jak grupa p-metoksybenzylowa lub dwufenylometylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe hydroksy¬ lowa, taka jak grupa tetrahydropiranylowa, przy czym jezeli R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, to i ich dopuszczalnych w farmacji soli. Zwiazki te sa antybiotykami o szerokim zakresie dzialania, uzytecznymi do zwalczania chorobotwórczych drobnoustrojów u ludzi i zwierzat.Zwiazki o wzorze 1 okresla sie zgodnie z nomenklatura ACS, jako kwasy 5-oksa-l-azabicyklo [4.2.0]okte- no-2- karboksylowe-2. Na przyklad, zwiazek o wzoize 1, w którym R° oznacza grupe metoksylowa, a R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru nosi nazwe kwasu 7/3-t(karboksy-4-hydroksyfenylo/ acetylo]amino/-7- metoksy- 8-keto-[/l-cyjanometylo- lH-tetrazolilo-5/tiometylo] -5-oksa-l-azobicyklo- [4.2.0]okteno-2- karboksylowego-2.Dla uproszczenia, zwiazki o wzoize 1 okresla sie umownie jako l-oksa-/Maktamy, co ma uzasadnienie w budowie szkieletu podstawowego o wzorze 2.Dwupierscieniowe antybiotyki j3-laktamowe o przedstawionym wyzej wzorze 1, zawierajace czteroczlonowy pierscien 0-laktamowy skondensowany z szescioczlonowym pierscieniem oksazyny zostaly opisane pizez Nurisa- da*e i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 138 486 i w belgijskim opisie patento¬ wym nr 863 998. Przykladowo, Nusada i wsp. opisali zwiazki l-oksa-/3-laktamowe podstawione w pozycji 3 pier¬ scienia oksazyny grupa 1-metylo-lH-tetrazoIilo- 5-tiometylowa i w pozycji 7 grupa fenylomalonamidowa o wzo¬ rze 3.2 132040 Ze wzgledu na wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna nowych antybiotyków /Maktamowych tego typu, prowadzone sa prace badawcze nad poszukiwaniem jeszcze bardziej aktywnych antybiotyków typu dwupierscie- niowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku chociaz sa zblizone do zwiazków opisanych przez Nurisa- da'e i wsp. to róznia sie strukturalnie od nich ze wzgledu na obecnosc podstawnika cyjanometylowego w grupie tetrazolowej w pozycji 3 szescioczlonowego pierscienia oksazyny.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R°, Rl, R2 iR3 maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, aR°, R1, R2 iR3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolem-5 o wzorze 5, w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie usuwa sie jedna lub wiecej grup chroniacych grupy karboksylowe lub grupe hydroksylowa. Korzystnie jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym pMB oznacza grupe p-metoksybenzylowa, a DMP oznacza grupe dwufenylometylowa.Zadaniem grup chroniacych grupy karboksylowe i grupe hydroksylowa jest ich blokowanie podczas syntezy zwiazków o wzorze 1 w celu zapobiezenia niepozadanym reakcjom.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa, jak to wynika z wzoru 1, kwasami dwukarboksylo- wymi (R1 i R3 = H) zdolnymi do tworzenia soli z odpowiednimi zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Do takich soli naleza dopuszczalne w farmacji, nietoksyczne sole, takie jak sodowa, potasowa, wapniowa, amoniowa, cykloheksyloamoniowa, dwucykloheksyloamoniowa, dwubenzyloamoniowa, jednoetanoloamoniowa, dwueta- noloamoniowa i prokainowa. Sole wytwarzanych kwasów dwukarboksylowych otrzymuje sie stosujac znane sposoby wytwarzania soli kwasów karboksylowych. Na przyklad, roztwór dwukwasu w rozpuszczalniku organi¬ cznym mozna ekstrahowac wodnym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub weglan sodowy i ekstrakt odparowywac do sucha lub liofilizowac, w wyniku czego otrzymuje sie sól w postaci proszku. Sól amoniowa mozna otrzymywac dodajac roztwór amoniaku w wodzie do roztworu dwukwasu w wodnym roztwo¬ rze rozpuszczalnika organicznego. Sole z aminami otrzymuje sie dodajac dwa równowazniki aminy, ewentualnie z niewielkim nadmiarem, do roztworu dwukwasu, w praktycznie bezwodnym rozpuszczalniku organicznym.Praktycznie zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji dwuestru 7-podstawionego -3-chlorowcometylo-l- oksa- 0-laktamu o wzorze 4 z l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolem-5 o wzorze 5 wedlug schematu 1, w którego wzorach R°, Rl, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze R1 i R3 nie oznaczaja atomu wodoru, a X oznacza, jak wspomniano atom chloru, bromu lub jodu.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku korzystnie w temperaturze 15—55°C, przy czym dopu¬ szczalna jest nieco wyzsza temperatura, np. do okolo 70° C. Do roztworu 3-chlorowcometylo-l- oksa-0-laktamu w wodnym roztworze rozpuszczalnika organicznego zawierajacego srodek wiazacy kwas dodaje sie nadmiar tetra- zolotiolu w postaci soli, np. soli sodowej. Korzystnie reakcje prowadzi sie w dwufazowej mieszaninie reakcyjnej zawierajacej obojetny, nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorowcowany weglowo¬ dór, np. chlorek metylenu albo dwu- lub trójcliloroetan, oraz wodny roztwór soli sodowej 1-cyjanometylo-lH- tetrazolotiolu-5 zawierajacy nadmiar wodorotlenku sodowego. Dla ulatwienia reakcji do mieszaniny dodaje sie czwartorzedowy halogenek amoniowy, taki jak halogenek czteroalkiloamoniowy, np. chlorek cztero-n-butylo- amoniowy. Reakcje w ukladzie dwufazowym korzystnie jest prowadzic w temperaturze pokojowej lub bliskiej pokojowej.Wyjsciowy 7-podstawiony-3-chlorowcometylo-l-oksa- 0-laktam wytwarza sie sposobem opisanym w belgij¬ skim opisie patentowym nr 863 998. Na przyklad, jednym z opisanych 7-acyloamino-3-chlorometylo-1-oksa- /3-laktamów jest ester pochodnej 7-p-toluamido-3-chlorometylowej. Zwiazek ten N-deacyluje sie w dwuetapowym postepowaniu opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 697 515, tworzac imino- halogenek w reakcji z pieciochloikiem fosforu w obojetnym rozpuszczalniku a nastepnie poddaje reakcji z alko¬ holem, takim jak metylowy lub izobutylowy i otrzymuje odpowiedni iminoester. Po hydrolizie w lagodnych warunkach powstaje ester pochodnej 7-amino-l-oksa-3-chlorowcometylowej.Alternatywnie, ester pochodnej 7-acyloamino-l-oksa-3-chlorowcometylowej mozna N-deacylowac w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 211 702.Ester pochodnej 7-amino-l-oksa-3-chlorometylowej acyluje sie nastepnie przy grupie 7-aminowej odpowie¬ dnim kwasem fenylomalonowym, chroniac przy tym jedna z grup karboksylowych latwo odszczepialna grupa ochronna. Druga grupe karboksylowa przed uzyciem do N-acylowania przeksztalca sie w aktywna pochodna, taka np. jak mieszany bezwodnik z chloromrówczanem metylu lub izobutylu, albo aktywny ester hydroksy- benzotriazolowy.Szczególnie korzystnym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 6.Równiez korzystnym zwiazkiem jest przejsciowy zwiazek o wzorze 7 zawierajacy ochronione grupy hydroksylo-132040 3 wa i grupy karboksylowe, uzyteczny do wytwarzania zwiazku o wzorze 6. We wzorze 7 symbol pMB oznacza grupe p-metoksybenzylowa a symbol DPM grupe dwufenylometylowa. Korzystny zwiazek o wzorze 6 jest kwa¬ sem 7j3-[karboksy- /4-hydroksyfenylo/acetyloamino]-7 a-metoksy-8-keto-3- [/1-cyjanometylo-lH- tetrazolilo- 5)tiometylo] -5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0] okteno-2-karboksylowym-2.Zwiazek o wzorze 6 otrzymuje sie z estru zawierajacego ochroniona grupe hydroksylowa zwiazku 3-chloro- wcometylo-1-oksa- 0-laktamowego o wzorze 8 przez poddanie go najpierw reakcji z zasadowym roztworem l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolu-5 w chlorku metylenu w sposób uprzednio opisany. Dwufazowa mieszanina reakcyjna zawiera jako sól czwartorzedowa chlorek cztero-n-butyloamonowy. Przejsciowa pochodna 3-/l-cyjano- metylo-lH- tetrazolilo-5/-tiometylowa poddaje sie w temperaturze 0° reakcji z kwasem solnym w acetonie w celu odszczepienia czterowodoropiranylowej grupy chroniacej grupe hydroksylowa i otrzymuje ester o wzorze 9.Otrzymany ester deestryfikuje sie poddajac go w temperaturze okolo 10°C reakcji z nadmiarem chlorku glinu w anizolu. Otrzymany dwukwas oczyszcza sie, najlepiej stosujac wysokorozdzielcza chromatografie cieczo¬ wa z odwrócona faza na zelu krzeminkowym, stosujac jako eluent mieszanine 12% acetonitrylu, 2% kwasu octowego i 86% wody.Konfiguracja stereochemiczna pochodnych l-oksa-/3-laktamowych wytwarzanych sposobem wedlug wynala¬ zku jest taka sama jak zwiazków opisanych przez Nurisada'e i wsp. Lancuch boczny w pozycji 7 ma konfiguracje 0, podstawnik 7-metoksylowy (R° = OCH3) ma konfiguracje a, natomiast pierscienie w dwupierscieniowym ukladzie sa polaczone tak jak to przedstawiano wzorem 2. Asymetryczny atom wegla w lancuchu bocznym w pozycji 7 ma korzystnie konfiguracje D, chociaz mieszaniny izomerów D i L wykazuja takze wysoka aktyw¬ nosc przeciwbakteryjna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru, hamuja wzrost chorobotwórczyeh drobnoustrojów u ludzi i zwierzat. Sa one uzyteczne w postaci wolnych kwa¬ sów lub w postaci soli do zwalczania zakazen wywolywanych przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, przy podawaniu pozajelitowym. Zwiazki te mozna formulowac w odpowiednie dawki jednostkowe do injekcji lub mozna je dodawac do róznych plynów do stosowania dozylnego, takich jak roztwory chlorku sodowego lub dekstrozy do kroplówki dozylnej.W ponizszej tablicy przedstawiono wartosci najmniejszych stezen hamujacych, które wykazuje korzystny zwiazek l-oksa-0-laktamowy wobec wielu drobnoustrojów. Oznaczenia wykonywano metoda rozcienczeniowa na agarze.Tablica Aktywnosc przeciwbakteryjna kwasu 70-dl-[-karboksy-/4-hydroksyfenylo/ acetyloaminoj*7a-metoksy-8-keto-3-] 1-cyjanometylo-1H-tetrazolilo- 5/tiometylo]*5-oksa-l-azabicyklo [4.2.0] oktano-2-karboksylowego-2 Drobnoustrój Staphylococous auieus Staphylococous auieus Staphylococous aureus Staphylococous aureus Staphylococous epidermidis Staphylococous epidermidis Streptococcus Group A Streptococcus Group D Streptococcus Group D Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae Shingela sonnei Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella sp.Klebsiella sp.Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes Szczep XLI V4.1 X400 S13E EPI1 EPI2 C203 X66 9960 BRUN1 2512 N9 N10 EC14 TEM X26 KAE X68 C32 Najmniejsze stezenie hamujace (mkg/ml) 8 ' 16 64 • 32 64 128 2 128 128 32 64 0,125 1 0,125 0,125 0,25 16 0,25 0j25 | ciag dalszy tablicy na str. 44 132 040 ciag dalszy tablicy Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae Salmonella sp.Salmonella sp.Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Serratia marcescens Serratia marcescens Proteus morganii Proteus inconstans Proteus rettgeri Proteus rettgeri Citrobacter frendii [ Bordetella bronchoseptics EN17 EB5 265A X514 1335 X528 X239 Psi8 x99 x99 SE3 PR15 Pr33 C24 PR7 CF17 16 125 0,5 16 8 8 16 16 32 0,25 0,25 8 8 0,125 0,125 16 16 32 1) Szczep wrazliwy 2) Szczep oporny Stosowany w sposobie wedlug wynalazku l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiol-5 (wzór 5) otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy. Azydooctan etylu ogrzewa sie w temperaturze okolo 125°C z nadmiarem chlorocyjanu i otrzy¬ muje sie octan 5-chloro-lH-tetrazolilu-l (wzór 10) w postaci krystalicznego produktu. Produkt ten przeksztalca sie w 5-tiol (wzór 11) ogrzewajac go z wodorosiarczkiem sodowym w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol etylowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia, w alkoholu etylowym, w ciagu okolo 20—24 godzin. Tiol sie wyodrebnia zatezajac mieszanine reakcyjna i ekstrahujac nastepnie rozpuszczalnikiem organi¬ cznym, np. octanem etylu.Otrzymany 5-tio-lH-tetratolilo-l-octan (wzór 11) przeksztalca sie nastepnie w amid ogrzewajac ester w mie¬ szaninie stezonego roztworu amoniaku, chlorku amonowego i alkoholu etylowego. Otrzymana sól amoniowa 5-tiolo-lH-tetrazolilo-l-acetamidu (wzór 12) odwadnia sie do l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolu-5 (wzór 5). Od¬ wadnianie amidu prowadzi sie ogrzewajac jego roztwór w obojetnym rozpuszczalniku organicznym z czynnikiem odwadniajacym, w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór.Odwadnianie amidu, zgodnie z ostatnim etapem reakcji przedstawionej na schemacie 2, mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowodór, np. chlorek metylenu, chloroform, dwu- lub trójchloroetan, taki jak 1,2-dwuchloroetan albo 1,1,2-trójchloroetan. W procesie otrzymywania 1-cyjanome- tylotetrazolu jako srodki odwadniajace mozna stosowac tlenochlorek fosforu, pieciochlorek fosforu, pieciotlenek fosforu lub chlorek tionylu. Korzystnym srodkiem odwadniajacym jest tlenochlorek fosforu.Wytwarzanie cyjanometylotetrazolotiolu-5 zilustrowano zalaczonym schematem 2.Wynalazek jest ilustrowany nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 7j3-(dl-[karboksy/ 4-hydroksyfenylo/acetylo] amino/-7a-metoksy-8- keto-3- [/1-cyjanometylo-lH- tetrazoiao-5/tiometylo]-5-oksa-l- azabicyklo [4.2.0]okteno-2- karboksylowego-2 Do roztworu 1,62 g (1 milimola) estru dwufenylometylowego kwasu 70-/dl- [ metoksybenzylooksykarbony- lo/4-czterowodoropiranylo-2- oksyfenylo/acetylo] amino/-7a-metoksy-8-keto-3- chlorometylo-5-oksa- 1-azabi- cyklo [4.2.0.]okteno-2-karboksylowego-2 w 12 ml chlorku metylenu zawierajacego 200 mg chlorku cztero-n-buty- loamoniowego dodano roztwór 366 mg (2,6 milimola) l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolu-5 w 4 ml 0,5 n roztworu wodorotlenku sodowego i 4 ml wody. Dwufazowa mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym faze organiczna oddzielono i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Wysuszony roztwór organiczny chromatografowano w lejku Buchnera w warstwie zelu krzemionkowego o grubosci okolo 5 cm stosujac najpierw 400 ml 25% roztworu octanu etylu w chlorku metylenu. Produkt eluowano 25% roztwo¬ rem octanu etylu, po czym eluat odparowano do sucha i otrzymano 1,15 g zwiazku o wzorze 7.Ochronna grupe tetrahydropiranylowa usuwano z powyzszego zwiazku w nastepujacy sposób.Do roztworu 1,1 g (1,2 milimola) otrzymanego zwiazku w 12 ml acetonu dodano po ochlodzeniu do tempe¬ ratury okolo 0°C w lazni lodowej 0,2 ml stezonego kwasu solnego. Calosc mieszano podczas chlodzenia w ciagu132040 5 45 minut a nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu a roztwór przemyto woda i solanka i wysuszono nad siarczanem sodowym. Suchy roztwór odparowano do sucha i otrzymano 0,95 g zwiazku o wzorze 9 w postaci czerwonawego piankowatego osadu.W powyzszym zwiazku odszczepiano w sposób nastepujacy grupe estrowa. 0,95 g (1,14 milimola) zwiazku rozpuszczono pod azotem w 10 ml anizolu przy uzyciu ultradzwieków i roztwór ochlodzono do temperatury -10°C w lazni zawierajacej lód i alkohole etylowy, po czym do zimnego roztworu wkroplono powoli w ciagu 10 minut roztwór 600 mg (4,5 milimola) chlorku glinowego w 3 ml anizolu. Calosc mieszano w ciagu jednej godziny w temperaturze -10°C i nastepnie w ciagu równiez jednej godziny w pokojowej temperaturze. Do zimnej miesza¬ niny dodano podczas mieszania mieszanine 8 ml octanu etylu, 4 ml wody i 0,13 ml stezonego kwasu solnego. Dla rozpuszczenia wytworzonego obrylonego produktu dodano acetonu i oddzielono warstwe organiczna, która od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy gumowaty produkt rozpuszczono w octa¬ nie etylu i roztwór przemyto woda i solanka. Do roztworu dodano wody i wartosc pH doprowadzono do 7,4 za pomoca 3 n roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna zawierajaca sól dwusodowa zdestryfikowanego produktu przemyto dwukrotnie 50 ml octanu etylu. Nastepnie do zasadowego roztworu wodnego dodano octanu etylu i wartosc pH doprowadzono do 2,3 za pomoca 20% kwasu solnego podczas silnego mieszania. Warstwe octa¬ nowa oddzielono, przemyto solanka, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Otrzymano 370 mg tytulowego zwiazku w postaci zlocistego piankowatego osadu.Powyzszy produkt oczyszczano w nastepujacy sposób. Surowy zdeestryfikowany produkt (370 mg) chroma- tografowano stosujac wysokorozdzielcza chromatografie cieczowa z odwrócona faza na zelu krzemionkowym i eluujac mieszanina 10% objetosciowych acetonitrylu, 2% objetosciowych kwasu octowego i 88% objetoscio¬ wych wody. Przebieg chromatografii kontrolowano za pomoca spektrofotometrii w nadfiolecie. Frakcje 31-40 odparowano w celu usuniecia acetonitrylu. Pozostaly wodny roztwór liofilizowano i otrzymano 8,2 mg tytulo¬ wego zwiazku o wzorze 6.Widmo PMR (90 MHz, DMSO-dg) 6: 3,36 (s, grupa 7-metoksylowa), 4,24 (s. grupa 3-metylenowa), 4,44 (m, proton metinowy w lancuchu bocznym), 4,62 (s, protony C-2), 4,96 (s, C-6 H), 5,72 (s, grupa metylenowa w grupie cyjanometylowej), 6,84 (m, grupa fenylowa) oraz 9,08-9,24 (dwa s, 7 NH i fenolowa grupa OH) ppm.Przyklad II. Wytwarzanie l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolu-5 A. Azydooctan etylu Do roztworu 490 g (4 mole) chlorooctanu etylu w 1500 ml acetonitrylu dodano 260 g (4 mole) azydku sodowego i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlano do 1 litra wody i mieszano w ciagu 30 minut. Warstwe organiczna oddzielono od wodnej i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty olej rozpuszczono w 1200 ml eteru etylowego i roztwór suszono nad siarczanem magnezu a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 391 g (76%) azydo- octanu etylu.B. 5-Chloro-lH-tetrazolilo-l-octan etylu Mieszanine 130 g (1 mol) azydooctanu etylu, otrzymanego jak w punkcie A, oraz 96 g (1,56 mola) chlorocy¬ janu ogrzewano w temperaturze 125°C w ciagu 20 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine rozpuszczono w octanie etylu, po czym roztwór przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zólta krystaliczna mase. Surowy produkt rekrystalizowano z wodnego roztworu alkoholu etylowego i otrzymano 149 g (78%) 5-chloro-lH-tetrazolilo-l-octanu etylu w postaci bladozóltego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia okolo 57-60°C.C. 5-Merkapto-lH-tetrazolilo-l-octan etylu Roztwór 209 g estru chlorotetrazolu, otrzymanego jak w punkcie B, oraz 250 g wodorosiarczku sodowego w 5 litrach alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym izatezono do 1/4 objetosci pod zmniejszonym cisnieniem. Zatezony roztwór ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt suszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny toluenu, chlorku metylenu i heksanu, otrzymujac 129g produktu o temperaturze topnienia okolo 85-88° C.D. Sól anionowa 5-merkapto-lH-tetrazolilo-l-acetamidu Roztwór 20 g (0,106 mola) estru tetrazolotiolu, otrzymanego jak w punkcie C, w 320 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku i 200 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w obecnosci 500 mg chlor¬ ku amonowego w ciagu okolo 12 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem i zólta krystaliczna pozostalosc rekrystalizowano z goracego alkoholu etylowego. Otrzymano pierwsza6 132040 porcje 13,7 g (73%) produktu w postaci bialego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia od okolo 197 do okolo 199°C po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana druga porcja (1,4 g) miala temperature topnienia 191-193°C.E. 1-Cyjanometylo-1H-tetrazolotiol-5 Zawiesine 5,28 g soli amonowej tetrazoloamidu, otrzymanej jak w punkcie D, w 90 ml chlorku metylenu zawierajacego 14,4 ml pirydyny, ochlodzono do temperatury okolo 0°C. Do zawiesiny wkroplono podczas mieszania roztwór 4,6 g (30 milimoli) tlenochlorku fosforu w 40 ml chlorku metylenu. Po zakonczeniu wkrapla- nia mieszanine ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia a nastepnie podczas mieszania ochlodzono do pokojowej temperatury. Po ogrzewaniu mieszanina zmienila barwe na pomaranczowa i zawierala troche osadu. Mieszanine odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w mieszani- .nie 1:1 czesci objetosciowych octanu etylu i wody. Wartosc pH roztworu doprowadzono do 2 za pomoca 20% kwasu solnego. Kwasny roztwór ekstrahowano dwukrotnie 75 ml octanu etylu i ekstrakty polaczono a nastepnie przemyto 5% kwasem solnym i solanka, po czym suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostaly brazowy olej krystalizowal podczas przetrzymywania. Krystaliczny produkt suszono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 2,6 g (61%) jasnobrazowego produktu o temperaturze topnienia oko¬ lo 113-U4^C.Powyzsza reakcje powtórzono stosujac 10,6 g soli amonowej tetrazoloamidu i otrzymano 3,7 g nitrylu w po¬ staci bialawych krysztalów o temperaturze topnienia okolo 116-118°C, Analiza: Obliczono dlaC3H3N,S: C - 25,53, H - 2,14, N - 49,62; znaleziono: C- 25,82, H-2,40, N-49,91%.Ciezar czasteczkowy krystalicznego produktu obliczony z widma masowego wynosi 141, co odpowiada struk¬ turze zwiazku.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych kwasu 5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0] okteno*2-karboksylowego-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R° oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R! IR9, oznaczaja atomy wodoru lub grupy chroniace grupy karboksylowe, takie jak grupa p-metoksybenzylowa lub dwufenylometylowa a R2 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa tetrahydropiranylowa, przy czym jezeli R1, R* i R3 oznaczaja atom wodoru, to i ich dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R°, R1, R* i R3 maja wyzej podmie znaczenie, poddaje sie reakcji z 1-cyjanometylo-1H- tetrazolotiolem-5 o wzorze 5, w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie usuwa sie jedna lub wiecej grup chroniacych grupy karboksylowe lub grupe hydroksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 zwiazek o wzorze 8, w którym pMB oznacza grupe p-metoksybenzylowa a DPM oznacza grupe dwufenylo¬ metylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15-70°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15-55°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w wodnym roztworze organi¬ cznego rozpuszczalnika w obecnosci srodka wiazacego kwas. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nkmieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalniku organicznym. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorowcowany weglowodcjr. * 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól sodowa 1-cyjanometylo- lH-tetra- zolotiolu-5. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci czwartorzedo- wegp halogenku amoniowego. 12.Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy halogenek amoniowy stosuje sie halogenek czteroalkiloamoniowy. 13.Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy halogenek amoniowy stosuje sie chlorek cztero-n-butyloamoniowy.132 040 0 R' R20^CH-C-NH- COOR* tf Wzór 4 N^LCH2-X C00R3 N-IS! Wiór 5 0 R20^~VCH-CNH rnriDi R( COOR1 o Wzór i 7 CH2ON iU-chi-sJ^n COOR3 Schemat 1 CH2CN132 040 N,CH,C00QV NCCl N-N CHtC00C^5 hizór f0 CK/N + NaSH N CKC00QHs hizor r # opoogi, A!»r // N-N H-SA^ + NH,OH^ N chpooch Nzor 11 -N-fcl NH,syi CHpDNH, A^ar 12 NH4S-^ + CHPONH, POCL N-N Schemal Z CHpN132 040 Q R C00R3 Wzór 1 CH2CN Wzór 2 Wzór3 CH 2 COOR' 0^ ^oR3 Wzór 4 N-N Wzór 5 CH2CN132 040 0 OCH, H0^O_CH-C"NH ' C00H ' COOH V-M yii^cH.-s-yi CHpN nzot 6 O OCH Q-0^CH-C-NH-j-fa I J-N J-CHrS-l J1!] COOPMBO 'Y ' YN COODPM ^HpN hzoy 7 O OCH.^O-^CH-Ó-NH^^ V**™ COODPM O ii OCH, H°-o?ftNH0-tjOcH.-si!;; COOpMB ' M O' 'y^-^r-^N Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl. PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych kwasu 5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0] okteno*2-karboksylowego-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R° oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R! IR9, oznaczaja atomy wodoru lub grupy chroniace grupy karboksylowe, takie jak grupa p-metoksybenzylowa lub dwufenylometylowa a R2 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa tetrahydropiranylowa, przy czym jezeli R1, R* i R3 oznaczaja atom wodoru, to i ich dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R°, R1, R* i R3 maja wyzej podmie znaczenie, poddaje sie reakcji z 1-cyjanometylo-1H- tetrazolotiolem-5 o wzorze 5, w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie usuwa sie jedna lub wiecej grup chroniacych grupy karboksylowe lub grupe hydroksylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 zwiazek o wzorze 8, w którym pMB oznacza grupe p-metoksybenzylowa a DPM oznacza grupe dwufenylo¬ metylowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15-70°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15-55°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w wodnym roztworze organi¬ cznego rozpuszczalnika w obecnosci srodka wiazacego kwas.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nkmieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalniku organicznym.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorowcowany weglowodcjr. *

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól sodowa 1-cyjanometylo- lH-tetra- zolotiolu-5.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci czwartorzedo- wegp halogenku amoniowego. 12.Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy halogenek amoniowy stosuje sie halogenek czteroalkiloamoniowy. 13.Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy halogenek amoniowy stosuje sie chlorek cztero-n-butyloamoniowy.132 040 0 R' R20^CH-C-NH- COOR* tf Wzór 4 N^LCH2-X C00R3 N-IS! Wiór 5 0 R20^~VCH-CNH rnriDi R( COOR1 o Wzór i 7 CH2ON iU-chi-sJ^n COOR3 Schemat 1 CH2CN132 040 N,CH,C00QV NCCl N-N CHtC00C^5 hizór f0 CK/N + NaSH N CKC00QHs hizor r # opoogi, A!»r // N-N H-SA^ + NH,OH^ N chpooch Nzor 11 -N-fcl NH,syi CHpDNH, A^ar 12 NH4S-^ + CHPONH, POCL N-N Schemal Z CHpN132 040 Q R C00R3 Wzór 1 CH2CN Wzór 2 Wzór3 CH 2 COOR' 0^ ^oR3 Wzór 4 N-N Wzór 5 CH2CN132 040 0 OCH, H0^O_CH-C"NH ' C00H ' COOH V-M yii^cH.-s-yi CHpN nzot 6 O OCH Q-0^CH-C-NH-j-fa I J-N J-CHrS-l J1!] COOPMBO 'Y ' YN COODPM ^HpN hzoy 7 O OCH. ^O-^CH-Ó-NH^^ V**™ COODPM O ii OCH, H°-o?ftNH0-tjOcH.-si!;; COOpMB ' M O' 'y^-^r-^N Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl. PL PL