KR0163289B1 - 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이의 이성질체에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 발명 화합물(Ⅰ)의 우수한 항균작용과 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는다.

Description

신규 카바펜넴계 항상제 및 그의 제조방법
본 발명은 우수한 항균 작용과 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는 다음 일반식(1)로 표시되는 신규 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염과 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체 및 이의 제조방법, 그리고 이들의 제조과정 중의 중간체와 그들의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 1-히드록시 에틸, 1-플로오로 에틸 또는 히드록시 메틸을 나타내며, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내고, X 와 Y는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소를 나타낸다.
카바페넴은 1974년 발효 중간체로부터 처음으로 분리되었으며 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는다는 것이 발견되었다. 이후 새로운 카바페넴 유도체에 대한 상당한 연구가 행해졌으며 이와 관련하여 특허 문헌과 과학잡지에 수백종이 공표되어 졌다.
예를들어, 일본 수미도모(sumitomo) 회사에서 발표한 메로페넴(Meropenem)은 다음 일반식(가)로 표시되며 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내고 있으며, 여러 가지 그람 음성균에 의행 생성되는 β-락카마제에 대해 매우 안정하다.
또한, 이 화합물(가)는 생체내에서도 매우 안정하며 항온 동물에 있어서 대체적으로 무독성을 나타내기 때문에, 보다 향상된 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는 항생제를 발견하려는 목적으로 화합물(가)와 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이 개발되었다. 이러한 개발은 위의 화합물(가)에서 주로 1 과 6 위치, 그리고 2' 위치에 특정한 기를 도입시키는 등의 여러 가지 변화를 통해 이루어졌다.
예를들어, 1991년 ICI 회사에서 발표한 유럽 특허 EP 92302904.5호에는 다음 일반식(나)로 표시되는 카바페넴 유도체가 기술되어 있다.
상기식에서, R1은 1-히드록시 에틸, 1-플루오르 에틸 또는 히드록시 메틸을 나타내며, R2는 수소 또는 C1-C4인 저급알킬기를 나타내고, R3는 수소 또는 C1-C4인 저급 알킬기를 나타내며, R4는 수소 또는 카르복시그룹이고 벤진고리에는 할로, 시아노, C1-C4알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-C4알킬카르바모일, 디-C1-C4알킬카르바모일, 아미노, C1-C4알칼아미노, 디-C1-C4알킬아미노, 술포닉산, C1-C4알킬 S(0)n(여서서, n 은 0 내지 2 이다.), N-C1-C4알칸 설폰아미도, C1-C4알카노일아미노 그리고 C1-C4알카노일(N-C1-C4알킬) 아미노중 하나나 두 개로 치환할 수 있다.
또한 1992 년 일본산교(Sankyo) 회사에서 유럽 특허 EP 518.558 호에 발표한 화합물(다)도 다음과 같은 유사구조를 갖는다.
상기식에서, R1은 수소, C1-C6불포화 알킬 그룹, C2-C6알케닐 그룹이 치환된 C1-C6알킬 그룹, 또는 C2-C6알키닐 그룹이 치환된 알킬 그룹 등이고, R2는 R1혹은 -C(=NH)R 그룹이 치환된 C1-C6알킬 그룹 등이고, R3및 R4는 수소, C1-C6불포화 알킬 그룹, 할로겐이나 히드록시나 카르보닐기나 시아노기가 치환된 C1-C6불포화 알킬 그룹 등이다.
그리고, 1993년 일본 다이이찌(Daiichi) 회사에서 발표한(WO 93/00344 호)화합물(라)도 다음과 같은 유사구조를 갖는다.
상기식에서, Z 는 단일결합, 산호, 황, -CR11R12-, -NR13CO-, -CONR14- 또는 -NR15-을 나타내고, m은 0 내지 6을 나타내며, R1은 저급알킬 또는 히드록시 저급알킬기를 나타내고, R2, R13및 R14는 수소나 저급 알킬기를 나타내며, R3는 에스테르화된 카르복실기를 나타내고, R4, R9, R10및 R15는 아미노 보호기나 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고, R5, R6, R11및 R12는 수소나 히드록시, 저급알킬, 히드록시저급알킬 또는 할로겐을 나타내며(R5와 R6, R11과 R12는 서로 결합하여 알킬렌을 형성할 수도 있음), R7은 수소나 저급알킬, 카르복실, 카르바모일 또는 -CONR4R17(여기서 R16및 R17은 수소나 저급알킬임)을 나타내고, R8은 수소나 저급알킬, 히드록시 저급 알킬기를 나타내고, R7과 R8은 서로 결합하여 알킬렌을 형성할 수도 있다.
그러나, 위에서 언급된 특허문헌들에는 2' 위치의 아미드 치환체가, 본 발명에서와 같이 피롤린고리를 포함할 수 있다는 언급이나 제시가 전혀 없을 뿐만 아니라, (피롤린 고리와 피리미딘 고리가 서로 인접한)접합된 헤테로고리가 포함할 수 있다는 언급이나 특허청구한 것도 전혀없다.
이에 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과 2' 위치 아미드 치환체의 접합된 헤테로 고리기중, 피리미딘 고리에 특정한 몇가지 기를 가지는 카파페넴 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀내고 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 개발하게 되었다.
상기식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅰ)의 구조에서 나타날 수 있는 모든 에피머릭, 디아스테레오 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함하며, 또한 약제학적으로 허용 가능한 그의 모독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물도 포함된다.
상업적으로 시판되고 있는 카바페넴은 이미페넴(imipenem, N-포르미디오일 사이에나마이신)이 처음이자 하나밖에 없는 화합물이다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 이미페넴에 비해 더 나은 항균활성을 나타내고 있으며 β-락타마재(β-lactama-ses)에 좋은 안전성을 보이고 있어서 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염 치료에 손쉽게 처방 가능한 항생제로 사용되어질 수 있다.
본 발명에 언급된 카바페넴 유도체는 일반적으로 사용되고 있는 다음의 명명법에 따라 명명되어 졌다.
또한, 일반식(Ⅰ) 화합물은 R1이 붙어있는 8 위치(R1이 1-히드록시메틸이거나 1-플루오르에틸일때)와, 6 위치, 1 위치(R2가 C1-C4알킬 일 때), 그리고 피롤리딘 고리의 2'와 4' 위치에 광학 활성 센타를 가지고 있다.
그 중 적합한 화합물은 베타락탐 수소가 다른 하나와 trans 구조를 가지고 있고, R1이 1-히드록시에틸이거나 1-플루오르에틸일 때, 8 위치가 R 구조를 가지고 있고, R2가 C1-C4알킬일 때, 1 위치가 R 구조를 갖고 있을 때이다.
상기식에서, X 및 Y 는 전술한 바와 같다.
또한 피롤리딘 고리에서 2' 와 4' 위치가 다음과 같은 구조를 갖는 것이 적합하다.
상기식에서, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
본 발명에서는 다음 일반식(Ⅳ)를 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
상기식에서, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다.
또는 일반식(Ⅰ) 화합물은 염기와의 무독성염도 형성할 수 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리금속 히드록사이드류(예: 가성소다, 가성칼리), 알카리토금속 히드록사이드류(예: 칼슘히드록사이드, 중조, 중탄산칼륨, 소디움카보네이트, 포타슘카보네이트, 칼슘카보네이트 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페니글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조한다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 카바페넴 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 구성됨을 특지으로 하는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 여러 가지 그람균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료목적으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 통상의 제약용 담체와 부형제를 함께 이용하여 공지의 방법으로 제제화되며, 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어있다. 본 약제학적 조성물은 오일 또는 수성 매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한 이 약제학적 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되기도 한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하는 좌약으로 제제화할 수도 있다. 필요에 따라 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다. 본 발명 조성물을 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000㎎ 의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎ 의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더높은 하루 투여량이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체들은 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅴ)의 암미노보호기 또는 산보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타내며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R4는 수소 또는 아미노보호기이고, R5는 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸, 히드록시메틸 또는 히도록시보호기이고, X' 는 X 이거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기이며, Y' 는 Y 이거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기이고, L 은 이탈기이다.
상기 일반식(Ⅴ)에서 카르복실 보호기 R3는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 그 예로는 가지가 있거나 혹은 없는 (C1-C12)알킬기(예: 이소프로필, t-부틸 등), 저급알콕시 저급알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸 등), 저급 지방족 알콕시 저급알킬기(예: 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸 등), 저급 알콕시카르보닐 옥시저급알킬기(예: 메톡시카르보닐옥시케틸, 1-에톡시카르보닐옥시메틸 등), 아릴저급알킬기(예: p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 프타리딜 등), 트리(저급알킬)실릴기(예: 트리메틸실리, t-부틸 디메틸실릴 등), 디아릴(저급알킬)실릴(예: t-부틸디페닐실릴 등), 트리(저급알킬)실릴저급알킬기(예: 트리메틸실릴에틸 등), (C2-C6)알케닐기(예: 알릴, 비닐에틸 등)등이다. R4는 포르밀, 아르알킬(예: 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리페닐메틸 등), 디-p-아니실메틸기, 퓨릴메틸기, 저급알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐 등), 저급알케닐옥시카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐 등), 아릴저급알콕시카르보닐기(예: 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤조일옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등), 알킬리덴기(예: 메틸리덴 등), 벤질리덴기, 치환된 벤질리덴기, 프탈리미도기 등과같은 아미노 보호기이다. 그리고, R5는 저급 알케닐기(예: 알릴 등), 저급 알카노일(예: 아세틸 등), 저급 알콕시카르보닐기(예: t-브톡시카르보닐 등), 저급 알케닐 옥시카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐 등), 트리저급알킬실릴기(예: 트리메칠실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 아릴저급알킬기(예: 벤질 등) 등의 히드록시 보호기가 바람직하다.
이들 카르복실 보호기는 다른 분자들이 파괴되는 정도가 최소가 되도록 하면서 산, 염기, 금속 또는 효소 촉매 가수분해나 환원 등에 의해 제거하는 것이 손쉽고 적합하다.
상기 일반식(Ⅴ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과의 반응을 통해 합성될 수 있다.
상기식에서, X', Y', R2, R3, R4및 R5는 앞서 언급된 바와같고, L 은 이탈기이다. 상기식에서, 이탈기 L 은 설포네이트(예: C1-C6알칸설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등), 포스포릭에스테르(예: 디알릴포스포릭에스테르(디페닐포르포릭에스테르)등)와 같은 히드록시그룹의 활성에스테르이거나, 할라이드(예: 클로라이드 등)이거나 혹은 설폭사이드이다. 특히 적합한 이탈기 L은 디페닐포스포릭에스테르이다.
일반식(Ⅵ) 화합물과 일반식(Ⅶ) 화합물을 반응시킬 때 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 아세트니트릴과 같은 류의 용기용매 존재하에, 또는 유기아민(예: 디-이소프로필에틸아민)이나 알카리금속(예: 탄산칼륨)과 같은 유기염기 존재하에서 잘 진행되며, 반응온도는 -25℃에서 0℃ 사이가 적합하다.
일반식(Ⅵ) 화합물은 카바페넴에 관한 다른 문헌들(예: EP-A-126587호, EP-A-160391호, EP-A-243686호, EP-A-343499호 등)에 그 제조 방법에 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅶ) 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅷ)의 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y' 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
일반식(Ⅷ) 화합물의 보호기는 예를들어 R6이 아세틸일때, 알릴알콜이나 테트라히드로퓨탄과 같은 알켄올이나, 알칸올에서 염기 가수분해 반응을 통해 제거할 수 있다.
일반식(Ⅷ) 화합물에서 R6C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐(예: 아세탈, t-부톡시카르보닐 등) 등의 보호기가 바람직하다.
일반식(Ⅸ) 화합물과 일반식(Ⅹ) 화합물과의 반응은 일반식(Ⅸ) 화합물을 활성화 에스테르나 할로겐화아실등으로 활성화시켜 진행시키는데, 아실화 아닐린이나 이와 관련된 화합물(예: 빌스마이어 시약) 또는 염화설포닐 존재하에서 진행시키는 것이 바람직하다. 이때의 반응온도는 0℃ - 25℃가 좋다.
일반식(Ⅹ) 화합물과 일반식(Ⅸ) 화합물은 다음의 방법 1 또는 2 에 따라 용이하게 제조되며 이는 후술되는 제조예에서 구체적으로 설명될 것이다.
그 외에 본 발명은 하깅 일반식(C)로 표시되는 화합물을 제공한다.
상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y' 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(C)의 화합물은 하기 일반식(A)의 화합물과 하기 일반식(B) 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y' 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 무독성염(바림직하게는 알카리금소염, 알카리토금속염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 그람 양서균을 포함한 광범위한 병원성 균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함한 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 그의 유용성은 공지의 화합물인 아미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)을 대조약제로 하여 표준균주에 대한 최소억제농도(Mininum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨후 뮐러-힌톤아가(Muller-Hintonagar)배지에 분산시킨 다음, ㎖ 당 10 CFU를 갖는 표준균주를 2㎕ 씩 접종하고 37℃에서 20 시간 배양하여 구하였으며 그 결과중에 하나는 다음 표 1 에 나타내었다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거하여 구체적으로 설명한다.
[제조예 1]
2-시아노-에틸아미노-아세트산-에틸에스테르(1)의 합성
글리신 에틸에스테르 히드로클로라이드(139.58g, 1mole)을 증류수 80㎖ 에 섞고, 증류수 230㎖ 에 녹아있는 KOH(67.33g, 1.2mole) 용액을 가하여 맑은 용액을 얻는다. 이 수용액은 65 - 70℃ 로 가열하면서 아크릴로니트릴(106.12g, 2mole) 은 이 온도를 유지하도록 적가한후, 1 시간 동안 교반시키고 식혀서 에테르로 추출하고 무수황산마그네슘 염으로 건조시킨다. 에테르를 제거시킨후 감압증류(100 - 105℃/0.25torr)하여 무색 액체(65.6g, 수율=42%)를 얻었다.
[제조예 2]
에틸[아세틸-(2-시아노에틸)-아미노]아세테이트(2)의 합성
에틸-(2-시아노에틸아미노)-아세테이트(1)(32.82g, 0.21mole)을 0℃ 로 냉각시킨 상태에서 무수초산(42.88g, 0.42mole)을 적가한다(1 시간 소요). 실온에서 3 시간 교반한후, 감압중류하여 과량의 무수초산 등을 증류한후, 냄새가 없어질 때까지 에탄올을 넣고 감압 증류하는 과정을 여러번 되풀이하여 표제 화합물 38.79g(수율=93%)을 얻었다.
[제조예 3]
1-아세틸-4-아미노-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카보니트릴(3)의 합성
제조예 2 에서 합성한 화합물(41.62g, 0.21mole)을 나트륨 에톡시드 용액(0.23mole)에 적가하고(에탄올 : 210㎖ 사용), 1 시간 정도 환류시킨 후 암모늄 포메이트(33.1g, 0.525mole)을 가하고 에탄올 400㎖를 더 첨가한 후 18 시간동안 환류하면서 교반시킨다. 반응용액을 0℃ 로 냉각시키고 여과한 후 물, 에테르의 순서로 세척하여 표제화합물 25.4g (수율=80.1%)을 얻었다.
[제조예 4]
1-(2,4-디아미노-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐)에탄올(2)의 합성
제조예 3 의 표제화합물(12.67g, 0.0839mole)에 Free-form의 구아니딘(0.167mole)을 첨가하고 48 시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후 여과하면 흰색 고체의 표제화합물 13g (수율=80%)을 얻었다.
[제조예 5]
6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민(5)의 합성
제조예 4 의 표기화합물(13g, 67.3mole)에 에탄올 900㎖을 붓고, 가성소다(50g)을 100㎖ 물에 녹인 용액을 가하고 14 시간동안 환류시켰다. 에탄올을 반정도 감압증류하면 흰색 고체가 생성되었고, 0℃로 냉각시킨후 여과, 건조하여 표제화합물 8.47g (수율=81%)을 얻었다.
[제조예 6]
2-아미노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(6)의 합성
제조예 4 에서 합성한 화합물(0.16g, 1.06mole)을 6N-HCℓ 5㎖ 에 넣고 2 시간동안 환류시켰다. 가열을 멈춘 뒤, 밤새 교반한후 농축하고 에탄올에 현탁시켜 여과하고 에탄올과 에테르로 세척, 건조하여 염산염 형태의 표제화합물 203㎎ (수율=86%)을 얻었다.
[제조예 7]
6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디올(7)의 합성
제조예 5 의 표기화합물(1.51g, 10mmole)을 6N-HCℓ 50㎖ 에 넣고 18 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. Hood-Aspirator로 물을 증류해 내고 에탄올로 고체를 만들어 여과하고 에탄올, 에테르로 세척하여 HCℓ-Salt 형태의 염산염 표제화합물 1.8g (수율=98%)을 얻었다.
[제조예 8]
3-아미노-4-시아노-2,5-디하이드로-피롤-1-카르복실산, t-부틸에스테르(8)의 합성
제조예 1에서 합성한 화합물(15.62g, 0.1mole)를 클로로포름 50㎖ 에 녹이고 디-t-부틸 디카보네이트(21.83g, 0.1mole)를 클로로포름 150㎖ 에 녹인 용액을 상온에서 적가한다. 이산화탄소가 나오지 않을때까지 교반한후 용매를 감압증류하면 무색액체의 중간물이 얻어진다. 소듐에록사이드 용액(1.2 당량)에 에탄올 100㎖ 에 녹인 위의 중간물질을 적가하고 1 시간동안 환류시키면서 교반시킨다. 암모늄포메이트(15.76g, 0.25mole)를 첨가하고 에탄올 200㎖을 더 넣은후 14 시간동안 환류시키면서 교반한다. 실온으로 식힌후 여과하고 증류수 에테르로 세척하여 흰색 고체를 얻는다. 여과액을 감압 증류한후 증류수(9): 에탄올(1)의 비율로 고체를 만들어 여과, 세척하여 위의 고체와 합하여 표제화합물 13.36g (수율=63.9%)을 얻었다.
[제조예 9]
4-머캅토-5,7-디하이드로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부틸에스테르(10)의 합성
제조예 8 의 표제화합물(8)(4.72g, 22.57mole)에 트리에틸오르토포메이트 15㎖ 과 무수초산 15㎖을 첨가한후 2 시간동안 환류시켰다. 반응액을 감압증류 장치로 모두 증류하고 피리딘 30㎖ 에 녹여 삼구 플라스틱에 장착한다. 반응액을 40℃ 로 가열하면서 H2S gas를 1 시간동안 bubbling 하면 노란색 고체가 생성된다. 이 반응액에 물 50㎖를 넣고 여과, 세척(물 3번)한 후, 2N-가성소다 300㎖ 에 이 고체를 녹이고 염산으로 중화하여 pH-4에 맞추면 연노란색 고체가 생성된다. 여과하고 물, 에테르로 세척하여 표제화합물 4.73g (수율=83%)을 얻었다.
[제조예 10]
4-메틸설파닐-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부에스테르(11)의 합성
제조예 9에서 합성한 표제화합물(90g, 355.5mole)를 아세토니트릴 1ℓ에 현탁시킨 뒤 트리에틸아민(49㎖, 1.0eqv.)을 첨가해 맑은 용액이 되었다. 잘 교반하면서 요오드메탄(22,1, 1.0eqv)를 10 분간 첨가하자 잠시후 미색 현탁액이 되었다.
여기에 증류수 250㎖를 붓고 격렬히 교반한 뒤 클로포름(500㎖×2)으로 추출하고 유기층을 5% 염산 수용액(400㎖×1)으로 세척한 다음 무수황산마그네슘 염으로 건조하였다. 여과후 감압 농축하고 건조하여 미색 고체의 표제화합물 66g (수율 73.3%)을 얻었다.
[제조예 11]
5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산, t-부틸에스테르(12)의 합성
제조예 10에서 합성된 표제화합물(18.95g, 71mmloe)과 NiCl26H2O (168.72g, 710 mmole)을 에탄올 1.6ℓ 에 녹인 뒤 40% 가성소다 수용액 500㎖ 에 녹인 NaBH4(80.58g, 2.13mol)을 내부온도가 5℃를 넘지 않도록 드라이아이스 - 아세톤욕에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난후 욕(bath)을 제거하고 상온에서 교반하다가 서서히 온도를 올리자 약 40℃에서 격렬히 가스가 발생하였다. 온도를 낮춘 뒤 celite pad를 통해 여과하고 뜨거운 예탄올 1ℓ에 현탁한 뒤 에틸아세테이트(700㎖×4)로 추출하여 무수황산 마그네슘 염으로 건조, 여과후 감압농축하여 갈색의 끈끈한 오일상의 표제화합물 12.8g (수율=67.5%)을 얻었다.
[제조예 12]
6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(13)의 합성
제조예 11에서 합성된 표제물질(12.8g, 57.86mmol)을 잘 건조된 아세토니트릴 180㎖에 완전히 녹인뒤 질소 대기하에서 TMSI(8.23㎖, 10eqv.)를 상온에서 첨가하였다. 1 시간후 증류수 1.05㎖를 첨가하자 많은 고체가 형성된어 30 분간 잘 교반한 뒤 여과하고 아세토니트릴(500㎖×2), 에테르(100㎖)로 세척하여 질소를 불어 건조하여 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 Prep LC 로 분리하여 연갈색 고체의 표제화합물 6.44g (수율 92%)를 얻었다.
[제조예 13]
1-(4-아미노-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐)에탄온(15)의 합성
소듐 에록사이드 용액(60mmole)에 포름아미딘 아세테이트(6.25g, 60mmole)를 실온에서 가하고 1 시간동안 교반시킨후 Celite fillter 하고 에탄올로 세척하여 얻은 용액에 제조예 3에서 합성한 표제화합물(4.53g, 30mmole)을 가하고 5 시간동안 환류하면서 교반시켰다. 얼음 욕조로 냉각시킨후 여과하고 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물 4.10g (수율=76.8%)을 얻었다.
[제조예 14]
4-아미노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-닐아민(16)의 합성
제조예 13에서 합성된 표제물질(1.78g, 10mmole)에 물 10㎖ 에 녹인 가성소다(5g) 용액을 가하고 에탄올 50㎖를 첨가하여 1.5 시간동안 가열 교반시킨후 감압증류하여 에탄올을 반정도 제거한다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척한다. 여과액을 위의 과정을 3번 반복하여 표제화합물 0.53g (수율=39.3%)을 얻었다.
[제조예 15]
6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(17)의 합성
제조예 14에서 합성된 표제물질(1.36g, 10mmole)을 6N-염산 30㎖ 에 넣고 4 시간동안 환류하였다. Hood-Aspirator 로 물을 증류해 내고 에탄올 20㎖을 부어 고체를 만들고 여과, 세척, 건조하여 표제물질 0.84g (수율=61.3%)을 얻었다.
[제조예 16]
1-{4-아미노-2-메틸-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐}에탄온(18)의 합성
소듐에톡사이드 용액(60mmole)에 아세트아미딘-아세테이트(7.08fg, 60mmole)를 실온에서 가하고 1 시간동안 교반시킨후 Celite filter하고 에탄올로 세척하여 얻은 용액에 제조예 3에서 합성한 표제화합물(4.53g, 30mmole)을 가하고 6 시간동안 환류하면서 교반시켰다. 얼음 욕조로 냉각시킨후 여과하고 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물 4.28g (수율=74.3%)을 얻었다.
[제조예 17]
2-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-닐아민(19)의 합성
제조예 16에서 합성된 표제물질(1.92g, 10mmole)에 물 10㎖ 에 녹인 가성소다(5g) 용액을 가하고 에탄올 50㎖를 첨가하여 2 시간동안 가열, 교반시킨후 감압증류하여 에탄올을 반정도 제거하면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물 0.62g (수율=41.3%)을 얻었다.
[제조예 18]
2-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올(20)의 합성
제조예 17에서 합성한 표제화합물(1.50g, 10mmole)에 6N-염산 25㎖를 가하고 2 시간동안 가열하면서 교반시킨다. 감압증류하여 액체를 모두 증발시키고 에탄올 10㎖에 넣어 고체를 형성시킨 다음 여과하고, 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척하여 표제화합물 1.48g을 염산염 형태로 얻었다.
[제조예 19]
1-(4-아미노-2-티오-5,7 디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐)에탄온(21)의 합성.
에탄올에 나트륨 5.52g(2.4eq)을 완전히 녹이고 티오우레아 11.4g(1.5eq)을 넣은후 1-아세틸-4-아미노-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴(3)15.12g(0.1mole)을 넣고 밤새 환류시킨후 여과해서 찬 에탄올, 아세톤, 에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 9.21g을 얻었다.
[제조예 20]
1-(4-아미노-2-메틸티오-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-닐)에탄온(22)의 합성
제조예 19에서 합성한 화합물(21) 5g(0.024mole)을 테트라히드로퓨란에 녹이고, 물 30㎖ 에 녹인 수산화나트륨 1.33g(1.4eq)을 넣는다. 이 용액에 테트라히드로퓨란 10㎖ 에 녹인 아이오도메탄 5.10g(1.5eq)을 넣고 실온에서 밤새 교반한후 여과해서 찬물, 아세톤, 에테르로 세척한후 건조시켜 표제 화합물 4.05g(75%)을 얻었다.
[제조예 21]
4-아미노-2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(23)의 합성
제조예 20에서 합성한 화합물 3.7g(0.016mole)을 에탄올 150㎖에 녹이고, 12.5N 수산화나트륨 24㎖를 넣은후 5 시간 동안 환류시키고 얼음욕조로 냉각시킨후 용액이 100㎖ 가 될 때까지 감압증발 시킨후 여과하고 찬 에탄올, 찬물, 아세톤, 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 2.75g을 얻었다.
[실시예 1]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-메틸티오-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
질소 존재하에서 알릴-(1R, TS 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-알릴옥시카르보닐-2-(4-메틸티오-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실레이트(217㎎)과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(meldrum's acid, 4eq)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹인다음 THF 0.3㎖에 용해된 테트라키츠(트리페닐포스린)팔라듐(0)(Pd)(Pφ3)4)(0.09eq)을 천천히 떨어뜨린다. Hoil 로 빛을 차단하고 2 시간 동안 교반시킨후 에테르를 첨가해 침전물을 생성시킨다. 이 침전물을 여과하고 아세톤과 에테르로 세척한 후 칼럼 크로마토그래피법(용출제: 아세토니트릴/물=6/1, v/v)으로 정제하여 원하는 미황색 고체 (80㎎)를 얻었다.
[실시예 2-8]
하기 실시예 2 내지 8에서는 실시예 1에 준하는 반응당량비 및 반응조건하에 반응시켰으며, 용매의 종류, 반응물질의 사용량 및 반응시간에 대해서는 하기 표에 기재된 내용을 참고할 수 있다.
실시예 1 과 같은 방법으로 다음과 같은 반응들을 수행하면 실시예 2 내지 8의 화합물(Ⅰ)이 얻어진다.
수득된 일반식(Ⅰ) 화합물들의 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
[실시예 2]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 3]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-디아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 4]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 5]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-이미노-4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 6]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-머캅토-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 7]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2,4-디히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 8]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-메틸-4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산
[실시예 9]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-아미노-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바페넴-3-카르복실산의 합성
질소 존재하에서 알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-알릴옥시카르보닐-2-(4-아미노-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바페넴-3-카르복실레이트 140㎎과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(Meldrum's acid, 4eq)을 녹인 다음 테트라히드로퓨란에 용해된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 천천히 떨어뜨린다. 호일로 빛을 차단하고 1.5시간동안 교반시킨후 에테르를 첨가해 침전물을 생성시킨다. 이 침전물을 여과하고 아세톤과 에테르로 세척한 후 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적하는 미황색 고체(40㎎)을 얻었다.
[실시예 10]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(5,7-디히드로피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바페넴-3-카르복실산의 합성
실시예 9 와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1-10에서의 출발물질(Ⅴ)' 는 일반적으로 다음과 같은 방법으로 얻는다. 알릴-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐 포스포릴 옥시카바페넴-3-카르복실레이트(358㎎)를 무수 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 후 디-이소프로필 에틸아민(1.5eq)을 -30℃에서 적가하고 곧이어 아세토니트릴 5㎖에 용해된 1당량의 2-(4-메틸티오-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일-티올을 천천히 적가한다. 0℃에서 2시간 교반한 후 감압증류시켜 칼럼 크로마토그래피법(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=15/1, v/v)으로 정제하면 원하는 고체 화합물(V)' 217㎎을 얻는다.
수독된 일반식(Ⅴ)' 화합물의 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
[실시예 2]
(X=H, Y=NH2)
[실시예 3]
(X=NH2, NH2) :
[실시예 4]
(N=H, Y=OH)
[실시예 5]
(N=NH2, Y=OH)
[실시예 6]
(X=H, Y=SH)
[실시예 7]
(X=OH, Y=OH)
[실시예 8]
(X=CH3, Y=OH)
[실시예 9]
(X'=S-Mc, Y'=NH2)
[실시예 10]
(X=H, Y=H)
치환체인 피롤리딘-4-일-머캅탄은 다음 방법 4에 따라 제조할 수 있다.
화합물(A)(0.52g)와, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HBT, 1.6eq), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 1.6eq)를 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 4-아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 첨가한다. 곧이어 트리에틸아민(1.2eq)을 첨가한 후 상온에서 2~4 시간동안 교반한다. 이 용액을 감압 증발시킨 후 물과 메틸렌 클로라이드를 넣고 추출한다. 추출된 유기층을 무수황산마그네슘 염으로 건조시킨 후 감압증발시켜 칼럼 크로마토그래피법(용출제: 메틸렌클로라이드/메탄올=15/1, v/v)으로 정제하면 원하는 4-아세틸티오화합물(C)가 0.66g 얻어진다.
4-아세틸티오화합물(C)를 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 후 0℃에서 1N 수산화나트륨(1.3eq)을 적가한 후 30분동안 교반시킨다. 그 다음 1N 염산으로 pH 6까지 낮춘 후 메틸렌클로라이드로 묽히고 소금물을 넣고 추출한다. 추출된 유기층을 무수황산마그네슘 염으로 물을 제거한 후 그대로 감압증류시켜 원하는 화합물(Ⅶ)을 얻는다.
화합물(C)의 NMR 데이터
[실시예 2]
(X=H, Y=NH2)
[실시예 3]
(X=NH2, Y=NH2)
[실시예 4]
(X=H, Y=OH)
[실시예 5]
(X=NH2, Y=OH)
[실시예 6]
(Y=H, Y=SH)
[실시예 7]
(X=OH, Y=OH)
[실시예 8]
(X=CH3, Y=OH)
[실시예 9]
(X=S-Me, Y=NH2)
[실시예 10]
(X=H, Y=H)
화합물(A)는 다음의 방법으로 합성되어 질 수 있다.
a) 4-히드록시프롤린(0.4M)을 4N 수산화나트륨(140㎖)에 넣고 0 - 5℃를 유지하면서 알릴클로로포메이트와 4N 수산화나트륨(140㎖)을 동시에 적가한다. 1시간동안 교반한후 에틸아세테이트로 여러번 추출한후 포화된 소금물로 씻어준다. 무수황산마그네슘 염으로 건조시킨후 감압증발시키면 1-알릴옥시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산(49.93g)을 얻는다. 이렇게 해서 얻어진 화합물을 디메틸포름아미드(DMF) 300㎖에 용해시킨후, 트리에틸아민(0.46M)을 넣고, 0℃에서, DMF 150㎖에 용해된 4-메톡시벤질브로마이드(4-메틸아니솔(0.5M)을 사염화탄소 용매에서 N-브로모숙신이미드(NBS, 0.5M)와 2-2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴(A1BN, 0.01M)을 환류시켜 합성)를 천천히 적가한다. 상온에서 2시간동안 교반한후 감압증발시키고, 에틸아세테이틀 묽힌후 물과 포화 소금물로 씻어준다. 무수 황산마그네슘 염으로 건조시킨후 감압증발시켜 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하면 4-메톡시벤질알릴옥시카르보닐-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복시레이트 40.01g를 얻는다.
b) a)에서 얻어진 화합물을 테트라히드로퓨란(300㎖)에 트리페닐포스핀(1.5eq)과 함께 용해시킨후 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD, 1.5eq)를 방울 방울 적가한다. 0℃에서 30분동안 교반한후 티오아세트산(1.5eq)을 천천히 첨가한 다음 0℃에서 1 시간동안 교반한다. 반응온도를 상온으로 올리고 밤새 교반한후 감압증류시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 정제해서 4-메톡시벤질-4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐-1-피롤리딘-2-카르복시레이트(43.4g)을 얻는다.
c) b)에서 얻어진 반응물을 트리플루오로 아세트산(22.5eq)에 용해시킨후 아니솔(2eq)을 천천히 적가하고 30 분간 교반시킨다. 이 반응물을 감압 증발시키고 바로 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하면 4-아세틸티오-1-알릴옥시카르보닐 피롤리딘-2-카르복실산(23g)을 얻는다.
화합물(A)의 NMR 및 Mass 데이터

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 및 이성질체,
    상기식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타내며, 단, X 와 Y 가 모두 수소는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅳ)을 갖는 화합물.
    상기식에서, X 및 Y 는 제1항에서 언급된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-메틸티오-5, 7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-디아미노-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-아미노-4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-머캅토-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2, 4-디히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-메틸-4-히드록시-5,7-디히드로-피롤로[3,4,-d]-피리미딘-6-카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산; 또는 상기 화합물 각각에 대해 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성질체.
  6. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅴ)의 아미노보호기 또는 산보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 카바페넴 화합물, 그의 약학적 허용가능한 염 및 이성질체의 제조방법;
    상기식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-프루오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R2는 수소 또는 C1-C4알킬기를 나타내며, X 및 Y 는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타내며, 단 X 와 Y 가 모두 수소는 아니며, R3은 수소 또는 카르복실보호기이고, R4는 수소 또는 아미노보호기이고, R5는 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸, 히드록시메틸 또는 히드록시보호기이고, X' 는 X 이거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기이며, Y' 는 Y 이거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시보호기이고, L 은 이탈기이다.
  7. 제6항에 있어서, 용매로서 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디-이소프로필에틸아민 또는 탄산카륨을 사용하여 상기 화합물(Ⅵ)와 화합물(Ⅶ)을 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, -25℃ 내지 0℃의 온도에서 상기 화합물(Ⅵ)와 화합물(Ⅶ)을 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화합물(Ⅴ)의 보호기를 산, 염기, 금속, 또는 효소촉매 가수분해나 환원에 의해 제거함을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물:
    상기식에서, R3은 수소 또는 카르복실보호기이고, R4는 수소 또는 아미노보호기이고, R5는 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸, 히드록시메틸 또는 히드록시보호기이고, X' 및 Y'는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타내며, 단 X'과 Y'이 모두 수소는 아니다.
  11. 하기 일반식(Ⅶ)로 표시되는 화합물:
    상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, X' 및 Y'는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소 원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타내며, 단 X'과 Y'이 모두 수소는 아니다.
  12. 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅷ)의 아미노보호기 또는 산 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y'는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타내며, 단 X'과 Y'이 모두 수소는 아니다.
  13. 하기 일반식(C)로 표시되는 화합물:
    상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y'는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타내며, 단 X'과 Y'이 모두 수소는 아니다.
  14. 하기 일반식(A)의 화합물과 하기 일반식(B)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(C)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R4는 수소 또는 아미노보호기이며, R6은 C1-C6알카노일 또는 C1-C6알콕시카르보닐보호기이고, X' 및 Y'는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소, 메틸, 아미노, 히드록시기, 머캅토기, 메틸티오, 염소 또는 불소원자를 나타내거나 아미노, 머캅토 또는 히드록시 보호기를 나타내며, 단 X'과 Y'이 모두 수소는 아니다.
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