JPH08119941A - キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法 - Google Patents
キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法Info
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- JPH08119941A JPH08119941A JP26412194A JP26412194A JPH08119941A JP H08119941 A JPH08119941 A JP H08119941A JP 26412194 A JP26412194 A JP 26412194A JP 26412194 A JP26412194 A JP 26412194A JP H08119941 A JPH08119941 A JP H08119941A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】高血圧治療剤として有望なアンジオテンシンII
拮抗剤の中間原料等として有用なキノリン−２−イル安
息香酸類の改良製造方法を提供する。 【構成】置換されていない２個のカルボキシル基を有す
る２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類
を脱炭酸して、キノリン−２−イル安息香酸類を製造す
る。
拮抗剤の中間原料等として有用なキノリン−２−イル安
息香酸類の改良製造方法を提供する。 【構成】置換されていない２個のカルボキシル基を有す
る２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類
を脱炭酸して、キノリン−２−イル安息香酸類を製造す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤として有
望なアンジオテンシンII拮抗剤の中間原料として有用な
キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法である。
望なアンジオテンシンII拮抗剤の中間原料として有用な
キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法である。
【０００２】
【従来の技術】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンＩを生成する。アンジオテンシンＩはさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンＩを生成する。アンジオテンシンＩはさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４、特表平３−５０１０２０、ＷＯ９３／１９０６０な
ど）、経口投与で有効であることが確認されている。
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４、特表平３−５０１０２０、ＷＯ９３／１９０６０な
ど）、経口投与で有効であることが確認されている。
【０００４】本発明者らは、アンジオテンシンII拮抗作
用を有し、経口投与で有効である非ぺプチド性化合物を
鋭意探索した。その結果、新規なキノリン誘導体が有効
であることを見いだし（特開平６−１６６５９、特開平
６−８０６６４）、またこの新規なキノリン誘導体の合
成中間体であるキノリン−２−イル安息香酸類やその製
造方法にかかわる発明を特許出願した（特開平６−１６
６４１）。
用を有し、経口投与で有効である非ぺプチド性化合物を
鋭意探索した。その結果、新規なキノリン誘導体が有効
であることを見いだし（特開平６−１６６５９、特開平
６−８０６６４）、またこの新規なキノリン誘導体の合
成中間体であるキノリン−２−イル安息香酸類やその製
造方法にかかわる発明を特許出願した（特開平６−１６
６４１）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らの上記特開
平６−１６６４１記載のキノリン−２−イル安息香酸類
の製造方法にかかわる発明は、イサチン類とアシル安息
香酸類を反応させてカルボキシフェニルキノリンカルボ
ン酸を製造し、それをジエステルとした後キノリン環上
のエステルを選択的に加水分解し、次いで、キノリン環
上のカルボキシル基を脱炭酸してキノリン−２−イル安
息香酸誘導体を合成する方法についての発明である。し
かしこの方法においては、カルボキシフェニルキノリン
カルボン酸のベンゼン環上のカルボキシル基をエステル
化して保護し、かつキノリン環上のカルボキシル基を保
護していない化合物を合成した後に脱炭酸する必要があ
る。この一方をエステル化し他方をエステル化していな
いジカルボン酸誘導体をジカルボン酸から合成すること
は工程数の多い繁雑な方法である。
平６−１６６４１記載のキノリン−２−イル安息香酸類
の製造方法にかかわる発明は、イサチン類とアシル安息
香酸類を反応させてカルボキシフェニルキノリンカルボ
ン酸を製造し、それをジエステルとした後キノリン環上
のエステルを選択的に加水分解し、次いで、キノリン環
上のカルボキシル基を脱炭酸してキノリン−２−イル安
息香酸誘導体を合成する方法についての発明である。し
かしこの方法においては、カルボキシフェニルキノリン
カルボン酸のベンゼン環上のカルボキシル基をエステル
化して保護し、かつキノリン環上のカルボキシル基を保
護していない化合物を合成した後に脱炭酸する必要があ
る。この一方をエステル化し他方をエステル化していな
いジカルボン酸誘導体をジカルボン酸から合成すること
は工程数の多い繁雑な方法である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記方法の問
題点を解決すべく種々検討の結果、前記ジカルボン酸の
２つのカルボキシル基のいずれも保護することなくその
まま脱炭酸することにより目的とするキノリン−２−イ
ル安息香酸誘導体を合成することができることを見いだ
した。本発明は、これを要旨とする下記発明である。
題点を解決すべく種々検討の結果、前記ジカルボン酸の
２つのカルボキシル基のいずれも保護することなくその
まま脱炭酸することにより目的とするキノリン−２−イ
ル安息香酸誘導体を合成することができることを見いだ
した。本発明は、これを要旨とする下記発明である。
【０００７】置換されていない２個のカルボキシル基を
有しかついずれの環にも下記脱炭酸反応に不活性な置換
基を有していてもよい２−カルボキシフェニル−４−キ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することを特徴とするキノ
リン−２−イル安息香酸類の製造方法。
有しかついずれの環にも下記脱炭酸反応に不活性な置換
基を有していてもよい２−カルボキシフェニル−４−キ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することを特徴とするキノ
リン−２−イル安息香酸類の製造方法。
【０００８】本発明における２−カルボキシフェニル−
４−キノリンカルボン酸類はフリーのカルボキシル基
（−ＣＯＯＨ）を２個有する。このカルボキシル基はい
ずれもエステル化等の変性されたものではないことが必
要である。２個のカルボキシル基のうちキノリン環に結
合したカルボキシル基はその環の４位に結合している必
要がある。しかしベンゼン環に結合したカルボキシル基
はその環のいずれの位置に結合していてもよい。しかし
好ましくは２位に結合している。
４−キノリンカルボン酸類はフリーのカルボキシル基
（−ＣＯＯＨ）を２個有する。このカルボキシル基はい
ずれもエステル化等の変性されたものではないことが必
要である。２個のカルボキシル基のうちキノリン環に結
合したカルボキシル基はその環の４位に結合している必
要がある。しかしベンゼン環に結合したカルボキシル基
はその環のいずれの位置に結合していてもよい。しかし
好ましくは２位に結合している。
【０００９】また２−カルボキシフェニル−４−キノリ
ンカルボン酸類のキノリン環およびベンゼン環は脱炭酸
反応において不活性な置換基を有していてもよい。この
置換基は各環に２以上結合していてもよく、複数の置換
基は互いに異なるものであってもよい。
ンカルボン酸類のキノリン環およびベンゼン環は脱炭酸
反応において不活性な置換基を有していてもよい。この
置換基は各環に２以上結合していてもよく、複数の置換
基は互いに異なるものであってもよい。
【００１０】本発明において脱炭酸反応はキノリン環に
結合したカルボキシル基に起こり、ベンゼン環に結合し
たカルボキシル基は実質的に変化しない。したがって、
従来例のように、ベンゼン環に結合したカルボキシル基
をエステル化して保護する必要はない。
結合したカルボキシル基に起こり、ベンゼン環に結合し
たカルボキシル基は実質的に変化しない。したがって、
従来例のように、ベンゼン環に結合したカルボキシル基
をエステル化して保護する必要はない。
【００１１】本発明における２−カルボキシフェニル−
４−キノリンカルボン酸類としては下記一般式（１）で
表される化合物が好ましく、この化合物の脱炭酸反応に
より対応する下記一般式（２）で表されるキノリン−２
−イル安息香酸類が得られる。
４−キノリンカルボン酸類としては下記一般式（１）で
表される化合物が好ましく、この化合物の脱炭酸反応に
より対応する下記一般式（２）で表されるキノリン−２
−イル安息香酸類が得られる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
【００１４】ただし、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ
2m+1を表し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2
Ｑを表す。また、Ｑは−ＮＨ−基を有する有機化合物か
らその窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機
基、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜６の整数を表す。
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ
2m+1を表し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2
Ｑを表す。また、Ｑは−ＮＨ−基を有する有機化合物か
らその窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機
基、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜６の整数を表す。
【００１５】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１ないし６個を
意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられる。「シクロ低級アルキル基」と
は環の炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、そ
の適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げら
れる。
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１ないし６個を
意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられる。「シクロ低級アルキル基」と
は環の炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、そ
の適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げら
れる。
【００１６】また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ア
リール基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、フェ
ニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例として
は、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などが
挙げられる。「アルアルキル基」とはアリール基置換ア
ルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。ま
た、「アルコキシ基」としては低級アルコキシ基が好ま
しく、特に炭素数４以下のアルコキシ基が好ましい。そ
の適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ア
リール基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、フェ
ニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例として
は、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などが
挙げられる。「アルアルキル基」とはアリール基置換ア
ルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。ま
た、「アルコキシ基」としては低級アルコキシ基が好ま
しく、特に炭素数４以下のアルコキシ基が好ましい。そ
の適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００１７】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、それぞ
れ独立に水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
であることが好ましく、さらに水素原子であるか炭素数
４以下の低級アルキル基であることが好ましい。加え
て、Ｒ2 は−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。それと同
時に、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、それぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であること
が好ましい。ハロゲン原子としては塩素原子あるいはフ
ッ素原子が好ましい。
れ独立に水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
であることが好ましく、さらに水素原子であるか炭素数
４以下の低級アルキル基であることが好ましい。加え
て、Ｒ2 は−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。それと同
時に、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、それぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であること
が好ましい。ハロゲン原子としては塩素原子あるいはフ
ッ素原子が好ましい。
【００１８】Ｒ2 は、水素原子、メチル基、または−Ｃ
Ｈ2 Ｑであることがより好ましく、特にメチル基または
−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。すなわち、キノリン
系アンジオテンシンII拮抗剤（前記特開平６−１６６５
９、特開平６−８０６６４参照）のイミダゾール環ある
いはイミダゾピリジン環などをキノリン骨格に連結する
連結部分となる基であることよりメチル基であることが
好ましく、また、そのイミダゾール環あるいはイミダゾ
ピリジン環などを有する−ＣＨ2 Ｑであることが特に好
ましい。その場合Ｒ2 を除くＲ1 〜Ｒ5 は水素原子であ
ることが好ましい。
Ｈ2 Ｑであることがより好ましく、特にメチル基または
−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。すなわち、キノリン
系アンジオテンシンII拮抗剤（前記特開平６−１６６５
９、特開平６−８０６６４参照）のイミダゾール環ある
いはイミダゾピリジン環などをキノリン骨格に連結する
連結部分となる基であることよりメチル基であることが
好ましく、また、そのイミダゾール環あるいはイミダゾ
ピリジン環などを有する−ＣＨ2 Ｑであることが特に好
ましい。その場合Ｒ2 を除くＲ1 〜Ｒ5 は水素原子であ
ることが好ましい。
【００１９】Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、すべて水素原
子であるか、またはそのうちの少なくとも１つがハロゲ
ン原子（特に塩素原子）であり他が水素原子であること
が好ましい。
子であるか、またはそのうちの少なくとも１つがハロゲ
ン原子（特に塩素原子）であり他が水素原子であること
が好ましい。
【００２０】Ｑは、−ＮＨ−基を有する有機化合物から
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級あるいは２級のアミノ基を少なくとも１個有す
る脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、あるいは
芳香族アミン化合物であってもよい。
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級あるいは２級のアミノ基を少なくとも１個有す
る脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、あるいは
芳香族アミン化合物であってもよい。
【００２１】好ましいＱは、前記特開平６−１６６５９
および特開平６−８０６６４記載のような置換基を有す
るイミダゾール系化合物残基や置換基を有するイミダゾ
ピリジン系化合物残基などの複素環系化合物の残基であ
る。すなわち、Ｑとしては、たとえば下記式（３）で表
される置換基を有する１Ｈ−イミダゾール−１−イル基
がより好ましく、また下記式（４）で表される置換基を
有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル基がより好ましい。
および特開平６−８０６６４記載のような置換基を有す
るイミダゾール系化合物残基や置換基を有するイミダゾ
ピリジン系化合物残基などの複素環系化合物の残基であ
る。すなわち、Ｑとしては、たとえば下記式（３）で表
される置換基を有する１Ｈ−イミダゾール−１−イル基
がより好ましく、また下記式（４）で表される置換基を
有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル基がより好ましい。
【００２２】
【化５】
【００２３】
【化６】
【００２４】上記式（３）、（４）において、Ｒ10〜Ｒ
15はそれぞれ下記のものを表す。Ｒ10、Ｒ13：それぞれ
独立して、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アル
コキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
15はそれぞれ下記のものを表す。Ｒ10、Ｒ13：それぞれ
独立して、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アル
コキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
【００２５】Ｒ11、Ｒ12：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃi Ｆ2i+1−、−（ＣＨ2 ）p Ｒ20、−（ＣＨ2 ）r Ｃ
ＯＲ21、または、−（ＣＨ2 ）t ＮＲ22ＣＯＲ23。
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃi Ｆ2i+1−、−（ＣＨ2 ）p Ｒ20、−（ＣＨ2 ）r Ｃ
ＯＲ21、または、−（ＣＨ2 ）t ＮＲ22ＣＯＲ23。
【００２６】Ｒ14、Ｒ15：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルケニル基、アルコキシ基、Ｃj Ｆ2j+1−、
−（ＣＨ2 ）q Ｒ24、または、−（ＣＨ2 ）s ＣＯ
Ｒ25。
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルケニル基、アルコキシ基、Ｃj Ｆ2j+1−、
−（ＣＨ2 ）q Ｒ24、または、−（ＣＨ2 ）s ＣＯ
Ｒ25。
【００２７】なお、上記Ｒ20〜Ｒ25およびｉ〜ｔは以下
のものを表す。 Ｒ20、Ｒ24：それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはア
ルコキシ基。 Ｒ21、Ｒ25：それぞれ独立して、水素原子、低級アルキ
ル基、またはアルコキシ基。 Ｒ22：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ23：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシ
基。 ｉ、ｊ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。
のものを表す。 Ｒ20、Ｒ24：それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはア
ルコキシ基。 Ｒ21、Ｒ25：それぞれ独立して、水素原子、低級アルキ
ル基、またはアルコキシ基。 Ｒ22：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ23：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシ
基。 ｉ、ｊ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。
【００２８】より好ましくは、Ｒ10、Ｒ13はそれぞれ独
立して低級アルキル基であり、Ｒ11は塩素原子であり、
Ｒ12は−（ＣＨ2 ）p Ｒ20（この場合Ｒ20はヒドロキシ
基でｐは１）または−（ＣＨ2 ）r ＣＯＲ21（この場合
Ｒ21は水素原子または低級アルコキシ基でｒは０〜１）
であり、Ｒ14、Ｒ15は両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−
（ＣＨ2 ）q Ｒ24（この場合Ｒ24はヒドロキシ基でｑは
１）または−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25（この場合Ｒ25は水
素原子または低級アルコキシ基でｓは０〜１）であり、
Ｘは窒素原子であり、ＹはＣＨである。
立して低級アルキル基であり、Ｒ11は塩素原子であり、
Ｒ12は−（ＣＨ2 ）p Ｒ20（この場合Ｒ20はヒドロキシ
基でｐは１）または−（ＣＨ2 ）r ＣＯＲ21（この場合
Ｒ21は水素原子または低級アルコキシ基でｒは０〜１）
であり、Ｒ14、Ｒ15は両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−
（ＣＨ2 ）q Ｒ24（この場合Ｒ24はヒドロキシ基でｑは
１）または−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25（この場合Ｒ25は水
素原子または低級アルコキシ基でｓは０〜１）であり、
Ｘは窒素原子であり、ＹはＣＨである。
【００２９】本発明における目的物であるキノリン−２
−イル安息香酸類としては、上記キノリン系アンジオテ
ンシンII拮抗剤の中間体として特に有用であることよ
り、２位にカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
しかし、これに限定されることなく、２位以外の位置に
カルボキシル基を有する化合物も有用である。本発明に
おける目的物であるキノリン−２−イル安息香酸類とし
て最も好ましい化合物は２−（６−メチルキノリン−２
−イル）安息香酸、およびキノリンの６位に−ＣＨ2 Ｑ
を有する２−（６−置換キノリン−２−イル）安息香酸
（この場合のＱは置換基を有する１Ｈ−イミダゾール−
１−イル基または置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基）である。
−イル安息香酸類としては、上記キノリン系アンジオテ
ンシンII拮抗剤の中間体として特に有用であることよ
り、２位にカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
しかし、これに限定されることなく、２位以外の位置に
カルボキシル基を有する化合物も有用である。本発明に
おける目的物であるキノリン−２−イル安息香酸類とし
て最も好ましい化合物は２−（６−メチルキノリン−２
−イル）安息香酸、およびキノリンの６位に−ＣＨ2 Ｑ
を有する２−（６−置換キノリン−２−イル）安息香酸
（この場合のＱは置換基を有する１Ｈ−イミダゾール−
１−イル基または置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基）である。
【００３０】本発明方法で原料として用いる２−カルボ
キシフェニル−４−キノリンカルボン酸類は、市販品と
して入手可能または容易に合成できるイサチン類とアシ
ル安息香酸類から簡単に合成できる。その合成方法とし
ては、たとえば、前記特開平６−１６６４１記載の方法
がある。また、Ｒ2 が−ＣＨ2 Ｑである化合物は、Ｒ2
がメチル基である化合物のメチル基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは
脱離基を表す）に変換し、このＬを前記−ＮＨ−を有す
る有機化合物と反応させて得られる。この−ＣＨ2 Ｑを
形成する方法は前記特開平６−１６６５９および特開平
６−８０６６４記載の方法と同様に行うことができる。
キシフェニル−４−キノリンカルボン酸類は、市販品と
して入手可能または容易に合成できるイサチン類とアシ
ル安息香酸類から簡単に合成できる。その合成方法とし
ては、たとえば、前記特開平６−１６６４１記載の方法
がある。また、Ｒ2 が−ＣＨ2 Ｑである化合物は、Ｒ2
がメチル基である化合物のメチル基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは
脱離基を表す）に変換し、このＬを前記−ＮＨ−を有す
る有機化合物と反応させて得られる。この−ＣＨ2 Ｑを
形成する方法は前記特開平６−１６６５９および特開平
６−８０６６４記載の方法と同様に行うことができる。
【００３１】本発明方法によってキノリン−２−イル安
息香酸類を製造するにはまず、一般式（１）で表される
２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類を
適当な溶媒中で加熱する。この際、溶媒とともに適当な
酸類や塩基類などの脱炭酸促進剤を使用してもよい。好
ましくは脱炭酸促進剤を使用しないか酸類を使用して脱
炭酸を行う。加熱する温度は、100 〜250 ℃が好まし
く、130 〜200 ℃がもっとも好ましい。反応時間は0.1
〜10時間、好ましくは0.5 〜２時間である。
息香酸類を製造するにはまず、一般式（１）で表される
２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類を
適当な溶媒中で加熱する。この際、溶媒とともに適当な
酸類や塩基類などの脱炭酸促進剤を使用してもよい。好
ましくは脱炭酸促進剤を使用しないか酸類を使用して脱
炭酸を行う。加熱する温度は、100 〜250 ℃が好まし
く、130 〜200 ℃がもっとも好ましい。反応時間は0.1
〜10時間、好ましくは0.5 〜２時間である。
【００３２】用いる溶媒は沸点が100 〜250 ℃のものが
好ましく、そのうち沸点が150 〜230 ℃のものがより好
ましい。溶媒の適当な例としては、ジフェニルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キノリン、ｏ−ジ
クロロベンゼン、キシレンなどが挙げられる。また、溶
媒の量は２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボ
ン酸類１モルに対して、10〜10000ml を用いるのが好ま
しい。
好ましく、そのうち沸点が150 〜230 ℃のものがより好
ましい。溶媒の適当な例としては、ジフェニルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キノリン、ｏ−ジ
クロロベンゼン、キシレンなどが挙げられる。また、溶
媒の量は２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボ
ン酸類１モルに対して、10〜10000ml を用いるのが好ま
しい。
【００３３】脱炭酸促進剤として使用する酸類として
は、有機酸、鉱酸、またはルイス酸のいずれでもよく、
熱安定性のよいものが好ましい。酸類の適当な例として
は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸、酸化銅、三
フッ化ホウ素、酸性アルミナなどが挙げられる。特に好
ましい酸類は濃硫酸である。
は、有機酸、鉱酸、またはルイス酸のいずれでもよく、
熱安定性のよいものが好ましい。酸類の適当な例として
は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸、酸化銅、三
フッ化ホウ素、酸性アルミナなどが挙げられる。特に好
ましい酸類は濃硫酸である。
【００３４】脱炭酸促進剤として使用する塩基類として
は、有機アミン類、有機酸塩類、またはアルカリ類のい
ずれでもよく、その適当な例としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、塩基性ア
ルミナなどが挙げられる。
は、有機アミン類、有機酸塩類、またはアルカリ類のい
ずれでもよく、その適当な例としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、塩基性ア
ルミナなどが挙げられる。
【００３５】脱炭酸促進剤を使用する場合その量は、２
−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類に対
して0.0001〜100 倍モルが好ましく、0.001 〜10倍モル
がもっとも好ましい。
−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボン酸類に対
して0.0001〜100 倍モルが好ましく、0.001 〜10倍モル
がもっとも好ましい。
【００３６】次にこのようにして得られた反応混合物を
室温まで放冷したのち氷冷水に注ぎ、適当な塩基たとえ
ば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを加えてアル
カリ性にし、水層を適当な有機溶媒、たとえばジクロロ
メタンまたはトルエン、で洗浄した後希塩酸で酸性にす
ることにより得られる沈殿を濾集、または適当な有機溶
媒たとえばジクロロメタンや酢酸エチルで抽出すること
によって、一般式（２）で表されるキノリン−２−イル
安息香酸類が得られる。
室温まで放冷したのち氷冷水に注ぎ、適当な塩基たとえ
ば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを加えてアル
カリ性にし、水層を適当な有機溶媒、たとえばジクロロ
メタンまたはトルエン、で洗浄した後希塩酸で酸性にす
ることにより得られる沈殿を濾集、または適当な有機溶
媒たとえばジクロロメタンや酢酸エチルで抽出すること
によって、一般式（２）で表されるキノリン−２−イル
安息香酸類が得られる。
【００３７】以下、実施例により本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されない。
本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３８】
［参考例１］水15mlにイサチン14.7g(0.1mol) と水酸化
ナトリウム８g(0.2mol) を溶解し、ついで２−アセチル
安息香酸16.4g(0.1mol) を加え、90℃に加熱、還流し
た。反応が穏やかになった後さらに 115℃で１時間加熱
した。室温まで放冷した後氷冷水300gに注いだ。水層を
エーテルで洗浄後2M塩酸で酸性にした。生成した沈澱を
濾集して２−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリ
ンカルボン酸9.85g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,9H)
ナトリウム８g(0.2mol) を溶解し、ついで２−アセチル
安息香酸16.4g(0.1mol) を加え、90℃に加熱、還流し
た。反応が穏やかになった後さらに 115℃で１時間加熱
した。室温まで放冷した後氷冷水300gに注いだ。水層を
エーテルで洗浄後2M塩酸で酸性にした。生成した沈澱を
濾集して２−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリ
ンカルボン酸9.85g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,9H)
【００３９】［参考例２］参考例１においてイサチンの
かわりに５−メチルイサチン10.0g(62.1mmol）を用いて
同様に操作して２−（２−カルボキシフェニル）−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸6.55g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,8H);2.66(s,3
H)
かわりに５−メチルイサチン10.0g(62.1mmol）を用いて
同様に操作して２−（２−カルボキシフェニル）−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸6.55g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,8H);2.66(s,3
H)
【００４０】［参考例３］抱水クロラール90g の水溶液
1200mlに硫酸ナトリウム10水塩1300g を加え、ついでｏ
−メチルアニリン54g と濃塩酸43mlの水溶液300ml を加
え、さらにヒドロキシアミン塩酸塩110gの水溶液50mlを
加えて0.5 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出し
た結晶を濾集し、空気乾燥した後激しく撹拌しながら50
℃に予熱した濃硫酸325ml に温度が75℃以下で徐々に溶
かし、全部加え終わった後80℃で0.5 時間加熱し、放冷
して３kgの氷に注ぎ、析出した結晶を濾集して７−メチ
ルイサチン33g を得た。
1200mlに硫酸ナトリウム10水塩1300g を加え、ついでｏ
−メチルアニリン54g と濃塩酸43mlの水溶液300ml を加
え、さらにヒドロキシアミン塩酸塩110gの水溶液50mlを
加えて0.5 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出し
た結晶を濾集し、空気乾燥した後激しく撹拌しながら50
℃に予熱した濃硫酸325ml に温度が75℃以下で徐々に溶
かし、全部加え終わった後80℃で0.5 時間加熱し、放冷
して３kgの氷に注ぎ、析出した結晶を濾集して７−メチ
ルイサチン33g を得た。
【００４１】参考例１においてイサチンのかわりに上記
方法で合成した７−メチルイサチン80.0g を用いて同様
に操作して２−（２−カルボキシフェニル）−８−メチ
ル−４−キノリンカルボン酸14.9g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.50(m,8H);2.45(s,3
H)
方法で合成した７−メチルイサチン80.0g を用いて同様
に操作して２−（２−カルボキシフェニル）−８−メチ
ル−４−キノリンカルボン酸14.9g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.50(m,8H);2.45(s,3
H)
【００４２】［参考例４］参考例２において２−アセチ
ル安息香酸のかわりに３−ベンジリデンフタリド1.38g
を用いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシフェ
ニル）−６−メチル−３−フェニル−４−キノリンカル
ボン酸1.97g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ ７．３−８．１（ｍ，１２
Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）
ル安息香酸のかわりに３−ベンジリデンフタリド1.38g
を用いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシフェ
ニル）−６−メチル−３−フェニル−４−キノリンカル
ボン酸1.97g を得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ ７．３−８．１（ｍ，１２
Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）
【００４３】［参考例５］テトラクロロフタル酸無水物
57.2g 、マロン酸25.0g 、およびピリジン60mlの混合物
を70〜75℃で1.5 時間撹拌し、水200ml と濃塩酸200ml
を加えて10分間煮沸し、放冷後沈澱を濾集乾燥して得た
固体について、熱エーテル600ml で抽出した。抽出液を
濃縮し、残渣を希エタノールから再結晶して２−アセチ
ル−３，４，５，６−テトラクロロ安息香酸25.2g を得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 2.03(s,3H) IR(KBr) ν(C=O) 1770 cm-1,ν(OH) 3380 cm-1
57.2g 、マロン酸25.0g 、およびピリジン60mlの混合物
を70〜75℃で1.5 時間撹拌し、水200ml と濃塩酸200ml
を加えて10分間煮沸し、放冷後沈澱を濾集乾燥して得た
固体について、熱エーテル600ml で抽出した。抽出液を
濃縮し、残渣を希エタノールから再結晶して２−アセチ
ル−３，４，５，６−テトラクロロ安息香酸25.2g を得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 2.03(s,3H) IR(KBr) ν(C=O) 1770 cm-1,ν(OH) 3380 cm-1
【００４４】参考例２において２−アセチル安息香酸の
かわりに上記の２−アセチル−３，４，５，６−テトラ
クロロ安息香酸2.45g を用いて同様の操作を行い、２−
（２−カルボキシ−３，４，５，６−テトラクロロフェ
ニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸1.9gを得
た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.3-8.5(m,4H);2.70(s,3H)
かわりに上記の２−アセチル−３，４，５，６−テトラ
クロロ安息香酸2.45g を用いて同様の操作を行い、２−
（２−カルボキシ−３，４，５，６−テトラクロロフェ
ニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸1.9gを得
た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.3-8.5(m,4H);2.70(s,3H)
【００４５】［参考例６］参考例５におけるテトラクロ
ロフタル酸無水物のかわりに３，６−ジクロロフタル酸
無水物52g を用いて参考例５前段と同様の操作を行い、
２−アセチル−３，６−ジクロロ安息香酸14.1g を得
た。参考例２における２−アセチル安息香酸の代わりに
この２−アセチル−３，６−ジクロロ安息香酸2.2gを用
いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシ−３，６
−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−キノリンカル
ボン酸1.5gを得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.5-8.5(m,6H);2.68(s,3H)
ロフタル酸無水物のかわりに３，６−ジクロロフタル酸
無水物52g を用いて参考例５前段と同様の操作を行い、
２−アセチル−３，６−ジクロロ安息香酸14.1g を得
た。参考例２における２−アセチル安息香酸の代わりに
この２−アセチル−３，６−ジクロロ安息香酸2.2gを用
いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシ−３，６
−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−キノリンカル
ボン酸1.5gを得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.5-8.5(m,6H);2.68(s,3H)
【００４６】［参考例７］参考例５におけるテトラクロ
ロフタル酸無水物のかわりに４，５−ジクロロフタル酸
無水物62g を用いて参考例５前段と同様の操作を行い、
２−アセチル−４，５−ジクロロ安息香酸19.5g を得
た。参考例２における２−アセチル安息香酸のかわりに
この２−アセチル−４，５−ジクロロ安息香酸2.32g を
用いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシ−４，
５−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸1.2gを得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.3-8.7(m,6H);2.67(s,3H)
ロフタル酸無水物のかわりに４，５−ジクロロフタル酸
無水物62g を用いて参考例５前段と同様の操作を行い、
２−アセチル−４，５−ジクロロ安息香酸19.5g を得
た。参考例２における２−アセチル安息香酸のかわりに
この２−アセチル−４，５−ジクロロ安息香酸2.32g を
用いて同様の操作を行い、２−（２−カルボキシ−４，
５−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸1.2gを得た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.3-8.7(m,6H);2.67(s,3H)
【００４７】［参考例８］参考例２における２−アセチ
ル安息香酸のかわりに４−アセチル安息香酸15.8g を用
いて同様の操作を行い、２−（４−カルボキシフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸8.2gを得
た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,8H);2.69(s,3
H)
ル安息香酸のかわりに４−アセチル安息香酸15.8g を用
いて同様の操作を行い、２−（４−カルボキシフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸8.2gを得
た。 NMR(270MHz,CD3COCD3) δ 7.70-8.70(m,8H);2.69(s,3
H)
【００４８】［参考例９］参考例２で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸4.10g をメタノール20mlに懸濁した。−10℃に
保ちながら塩化チオニル1.5ml を加えた。一昼夜撹拌
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを使用したシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６
−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 2.45gを得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.6(m,8H);4.0(s,3H);3.6
(s,3H);2.6(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸4.10g をメタノール20mlに懸濁した。−10℃に
保ちながら塩化チオニル1.5ml を加えた。一昼夜撹拌
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを使用したシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６
−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 2.45gを得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.6(m,8H);4.0(s,3H);3.6
(s,3H);2.6(s,3H)
【００４９】上記２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル540m
g に四塩化炭素４mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド315mg とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg を
加えて１時間加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジ
クロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減
圧濃縮した。
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル540m
g に四塩化炭素４mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド315mg とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg を
加えて１時間加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジ
クロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減
圧濃縮した。
【００５０】得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルバルデヒド44.6mgと炭酸カリウム
36.3mgを加えて室温で一昼夜撹拌した。濾過し濾液を減
圧濃縮して得られた残渣を５：１〜４：１のヘキサン／
酢酸エチル混合溶媒を使用したシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して６−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチルを65.5mg得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 9.8(s,1H);7.5-8.5(m,8H);5.8
(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.7(m,2
H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
ミド２mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルバルデヒド44.6mgと炭酸カリウム
36.3mgを加えて室温で一昼夜撹拌した。濾過し濾液を減
圧濃縮して得られた残渣を５：１〜４：１のヘキサン／
酢酸エチル混合溶媒を使用したシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して６−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチルを65.5mg得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 9.8(s,1H);7.5-8.5(m,8H);5.8
(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.7(m,2
H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【００５１】上記で得られた６−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４
−キノリンカルボン酸メチル65.5mgをテトラヒドロフラ
ン２mlとメタノール２mlの混合溶媒に溶かして撹拌し、
水素化ホウ素ナトリウム5.24mgを加えて室温で１時間反
応した。減圧濃縮した後得られた残渣にジクロロメタン
を加え飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮
して６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−
（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸メチルを50.6mg得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.4-8.4(m,8H);5.4(s,2H);4.5(b
s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.8(bs,1H);2.6(t,J=8Hz,2
H);1.6(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
ロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４
−キノリンカルボン酸メチル65.5mgをテトラヒドロフラ
ン２mlとメタノール２mlの混合溶媒に溶かして撹拌し、
水素化ホウ素ナトリウム5.24mgを加えて室温で１時間反
応した。減圧濃縮した後得られた残渣にジクロロメタン
を加え飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮
して６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−
（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸メチルを50.6mg得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.4-8.4(m,8H);5.4(s,2H);4.5(b
s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.8(bs,1H);2.6(t,J=8Hz,2
H);1.6(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【００５２】上記で得られた６−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチル50.6mgに水酸化ナ
トリウム33.5mg、水1ml 、およびエタノール0.3ml を加
え室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後、水、エーテ
ルに分配した。水層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽
出して６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−
（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸
を44.2mg得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ ７．６−８．６（ｍ，８Ｈ）；
５．６（ｓ，２Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；２．７
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．
４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｍ，３Ｈ）
ロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチル50.6mgに水酸化ナ
トリウム33.5mg、水1ml 、およびエタノール0.3ml を加
え室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後、水、エーテ
ルに分配した。水層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽
出して６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−
（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸
を44.2mg得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ ７．６−８．６（ｍ，８Ｈ）；
５．６（ｓ，２Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；２．７
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．
４（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｍ，３Ｈ）
【００５３】［参考例１０］参考例９前段の方法で得ら
れた２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メ
チル−４−キノリンカルボン酸メチル540mg に四塩化炭
素４mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド315m
g とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg を加えて１時間
加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジクロロメタン
を加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減圧濃縮した。
れた２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メ
チル−４−キノリンカルボン酸メチル540mg に四塩化炭
素４mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド315m
g とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg を加えて１時間
加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジクロロメタン
を加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減圧濃縮した。
【００５４】得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２mlに溶かし、２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン52mgと水素化ナト
リウム8.3mg を加えて室温で一昼夜撹拌した。濾過し濾
液を減圧濃縮して得られた残渣を５：１〜４：１のヘキ
サン／酢酸エチル混合溶媒を使用したシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して６−（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−（２−メトキシ
カルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル
44mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.5(m,8H);7.0(s,1H);5.8
(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(q,J=8Hz,2H);2.7(s,3
H);2.6(s,3H);1.7(t,J=8Hz,3H)
ミド２mlに溶かし、２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン52mgと水素化ナト
リウム8.3mg を加えて室温で一昼夜撹拌した。濾過し濾
液を減圧濃縮して得られた残渣を５：１〜４：１のヘキ
サン／酢酸エチル混合溶媒を使用したシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して６−（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−（２−メトキシ
カルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル
44mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.5(m,8H);7.0(s,1H);5.8
(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(q,J=8Hz,2H);2.7(s,3
H);2.6(s,3H);1.7(t,J=8Hz,3H)
【００５５】参考例９における６−（２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）−４−キノリンカルボン酸メチルのかわりに、上
記で得られた６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル−２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キ
ノリンカルボン酸メチル44mgを用いて参考例９と同様の
操作を行い、６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル−２−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸18mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．５−８．５（ｍ，８Ｈ）；
７．０（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，２Ｈ）；２．８
（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；２．
６（ｓ，３Ｈ）；１．７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル−２−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）−４−キノリンカルボン酸メチルのかわりに、上
記で得られた６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル−２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キ
ノリンカルボン酸メチル44mgを用いて参考例９と同様の
操作を行い、６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル−２−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸18mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．５−８．５（ｍ，８Ｈ）；
７．０（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，２Ｈ）；２．８
（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；２．
６（ｓ，３Ｈ）；１．７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
【００５６】［実施例１］参考例１で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸10g
をキノリン200ml に溶かし、濃硫酸５mlを加えて160 ℃
で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水
層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱
を濾集して２−（キノリン−２−イル）安息香酸5.1gを
得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,10H)
−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸10g
をキノリン200ml に溶かし、濃硫酸５mlを加えて160 ℃
で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水
層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱
を濾集して２−（キノリン−２−イル）安息香酸5.1gを
得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,10H)
【００５７】［実施例２］参考例２で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.2gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１mlに溶
かし、180 ℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注
ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にした後ジクロ
ロメタンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出するまで
中和し、ジクロロメタンで抽出して２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸60mgを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.2gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１mlに溶
かし、180 ℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注
ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にした後ジクロ
ロメタンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出するまで
中和し、ジクロロメタンで抽出して２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸60mgを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
【００５８】［実施例３］参考例２で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸５g をキノリン10mlに溶かし、濃硫酸20mgを加
えて160 ℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、
炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで
洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析
出した沈澱を濾集して２−（６−メチルキノリン−２−
イル）安息香酸3.94g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸５g をキノリン10mlに溶かし、濃硫酸20mgを加
えて160 ℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、
炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで
洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析
出した沈澱を濾集して２−（６−メチルキノリン−２−
イル）安息香酸3.94g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
【００５９】［実施例４］参考例２で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.2gをジフェニルエーテル１mlに加え、ｐ−ト
ルエンスルホン酸123mg を加えて160 ℃で１時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性にした後酢酸エチルで洗浄し、水層を3M塩酸
で沈澱が析出するまで中和し、酢酸エチルで抽出して２
−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸80mgを得
た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.2gをジフェニルエーテル１mlに加え、ｐ−ト
ルエンスルホン酸123mg を加えて160 ℃で１時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性にした後酢酸エチルで洗浄し、水層を3M塩酸
で沈澱が析出するまで中和し、酢酸エチルで抽出して２
−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸80mgを得
た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
【００６０】［実施例５］参考例２で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.5gをジフェニルエーテル3ml に加え、酸化銅
6.5mg を加えて170 ℃で１時間加熱した。反応混合物を
水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした
後酢酸エチルで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出する
まで中和し、酢酸エチルで抽出して２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸0.2gを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.5gをジフェニルエーテル3ml に加え、酸化銅
6.5mg を加えて170 ℃で１時間加熱した。反応混合物を
水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした
後酢酸エチルで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出する
まで中和し、酢酸エチルで抽出して２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸0.2gを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.58-8.32(m,9H);2.58(s,3H)
【００６１】［実施例６］参考例３で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−８−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.1gをキノリン５mlに溶かし、170 ℃で1.5 時
間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを
加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M
塩酸で沈澱が析出するまで中和し、ジクロロメタンで抽
出して２−（８−メチルキノリン−２−イル）安息香酸
0.05g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.5-8.3(m,9H);2.63(s,3H)
−カルボキシフェニル）−８−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸0.1gをキノリン５mlに溶かし、170 ℃で1.5 時
間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを
加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M
塩酸で沈澱が析出するまで中和し、ジクロロメタンで抽
出して２−（８−メチルキノリン−２−イル）安息香酸
0.05g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.5-8.3(m,9H);2.63(s,3H)
【００６２】［実施例７］参考例４で得られた２−（２
−カルボキシフェニル）−６−メチル−３−フェニル−
４−キノリンカルボン酸１g をキノリン20mlに溶かし、
濃硫酸200mg を加えて170 ℃で１時間加熱した。反応混
合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性に
した後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出す
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−（６−メチ
ル−３−フェニルキノリン−２−イル）安息香酸0.6gを
得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.5-8.3(m,13H);2.57(s,3H)
−カルボキシフェニル）−６−メチル−３−フェニル−
４−キノリンカルボン酸１g をキノリン20mlに溶かし、
濃硫酸200mg を加えて170 ℃で１時間加熱した。反応混
合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性に
した後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析出す
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−（６−メチ
ル−３−フェニルキノリン−２−イル）安息香酸0.6gを
得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.5-8.3(m,13H);2.57(s,3H)
【００６３】［実施例８］参考例５で得られた２−（２
−カルボキシ−３，４，５，６−テトラクロロフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸１g をキノ
リン15mlに溶かし、濃硫酸200mg を加えて160 ℃で１時
間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを
加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M
塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾集
して２−（６−メチルキノリン−２−イル）−３，４，
５，６−テトラクロロ安息香酸0.6gを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,5H);2.61(s,3H)
−カルボキシ−３，４，５，６−テトラクロロフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸１g をキノ
リン15mlに溶かし、濃硫酸200mg を加えて160 ℃で１時
間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを
加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M
塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾集
して２−（６−メチルキノリン−２−イル）−３，４，
５，６−テトラクロロ安息香酸0.6gを得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,5H);2.61(s,3H)
【００６４】［実施例９］参考例６で得られた２−（２
−カルボキシ−３，６−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−４−キノリンカルボン酸１g をキノリン15mlに溶か
し、濃硫酸250mgを加えて160 ℃で１時間加熱した。反
応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ
性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析
出するまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−（６−
メチルキノリン−２−イル）−３，６−ジクロロ安息香
酸0.55g 得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,7H);2.60(s,3H)
−カルボキシ−３，６−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−４−キノリンカルボン酸１g をキノリン15mlに溶か
し、濃硫酸250mgを加えて160 ℃で１時間加熱した。反
応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ
性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈澱が析
出するまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−（６−
メチルキノリン−２−イル）−３，６−ジクロロ安息香
酸0.55g 得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,7H);2.60(s,3H)
【００６５】［実施例１０］参考例７で得られた２−
（２−カルボキシ−４，５−ジクロロフェニル）−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸１g をキノリン15mlに
溶かし、濃硫酸250mgを加えて160 ℃で1.5 時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈
澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−
（６−メチルキノリン−２−イル）−４，５−ジクロロ
安息香酸0.57g 得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,7H);2.58(s,3H)
（２−カルボキシ−４，５−ジクロロフェニル）−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸１g をキノリン15mlに
溶かし、濃硫酸250mgを加えて160 ℃で1.5 時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3M塩酸で沈
澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−
（６−メチルキノリン−２−イル）−４，５−ジクロロ
安息香酸0.57g 得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.3(m,7H);2.58(s,3H)
【００６６】［実施例１１］参考例８で得られた２−
（４−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸0.1gをキノリン５mlに溶かし、170 ℃で0.
5 時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウ
ムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層
を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、ジクロロメタン
で抽出して４−（６−メチルキノリン−２−イル）安息
香酸0.06g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ7.5-8.3(m,9H);2.56(s,3H)
（４−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸0.1gをキノリン５mlに溶かし、170 ℃で0.
5 時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウ
ムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層
を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、ジクロロメタン
で抽出して４−（６−メチルキノリン−２−イル）安息
香酸0.06g を得た。 NMR(270MHz,CD3OD) δ7.5-8.3(m,9H);2.56(s,3H)
【００６７】［実施例１２］参考例９で得られた６−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−（２−カル
ボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸44.2mgをキ
ノリン10mlに溶かし、濃硫酸100mg を加えて170 ℃で１
時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウム
を加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を
3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾
集してクロロホルム−メタノールを使用したシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製することによ
り２−［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルキノ
リン−２−イル］安息香酸25mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.2(m,9H);5.4(s,2H);4.5
(s,2H);2.6(t,J=8Hz,2H);1.2-1.8(m,4H);1.4(m,2H);0.8
(t,J=8Hz,3H)
（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−（２−カル
ボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸44.2mgをキ
ノリン10mlに溶かし、濃硫酸100mg を加えて170 ℃で１
時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウム
を加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を
3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱を濾
集してクロロホルム−メタノールを使用したシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製することによ
り２−［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルキノ
リン−２−イル］安息香酸25mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.2(m,9H);5.4(s,2H);4.5
(s,2H);2.6(t,J=8Hz,2H);1.2-1.8(m,4H);1.4(m,2H);0.8
(t,J=8Hz,3H)
【００６８】［実施例１３］参考例１０で得られた６−
（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−（２
−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸18mg
をキノリン５mlに溶かし、濃硫酸0.5ml を加えて170 ℃
で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水
層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱
を濾集してクロロホルム−メタノールを使用したシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により２−［６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ルキノリン−２−イル］安息香酸12mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.2(m,8H);7.4(s,1H);7.0
(s,1H);5.7(s,2H);2.8(q,J=8Hz,2H);2.7(s,3H);2.6(s,3
H);1.7(t,J=8Hz,3H)
（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−（２
−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸18mg
をキノリン５mlに溶かし、濃硫酸0.5ml を加えて170 ℃
で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水
層を3M塩酸で沈澱が析出するまで中和し、析出した沈澱
を濾集してクロロホルム−メタノールを使用したシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
により２−［６−（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ルキノリン−２−イル］安息香酸12mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.5-8.2(m,8H);7.4(s,1H);7.0
(s,1H);5.7(s,2H);2.8(q,J=8Hz,2H);2.7(s,3H);2.6(s,3
H);1.7(t,J=8Hz,3H)
【００６９】
【発明の効果】置換されていない２個のカルボキシル基
を有する２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボ
ン酸類を、フェニル基に結合したカルボキシル基を保護
することなく脱炭酸することにより、高収率でキノリン
−２−イル安息香酸類を製造することができる。特に濃
硫酸などの脱炭酸促進剤を併用することによりさらに収
率を向上することができる。また、キノリン環に−ＣＨ
2 Ｑなどの置換基が存在していても、この方法で脱炭酸
することができる。
を有する２−カルボキシフェニル−４−キノリンカルボ
ン酸類を、フェニル基に結合したカルボキシル基を保護
することなく脱炭酸することにより、高収率でキノリン
−２−イル安息香酸類を製造することができる。特に濃
硫酸などの脱炭酸促進剤を併用することによりさらに収
率を向上することができる。また、キノリン環に−ＣＨ
2 Ｑなどの置換基が存在していても、この方法で脱炭酸
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡添 隆 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】置換されていない２個のカルボキシル基を
有しかついずれの環にも下記脱炭酸反応に不活性な置換
基を有していてもよい２−カルボキシフェニル−４−キ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することを特徴とするキノ
リン−２−イル安息香酸類の製造方法。 - 【請求項２】脱炭酸を、不活性溶媒中で酸類の存在下１
００〜２５０℃で行う、請求項１の方法。 - 【請求項３】２−カルボキシフェニル−４−キノリンカ
ルボン酸類が下記一般式（１）で表される化合物であ
り、キノリン−２−イル安息香酸類が下記一般式（２）
で表される化合物である、請求項１の方法。 【化１】 【化２】 ただし、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルア
ルキル基、アルコキシル基、または−Ｃm Ｆ2m+1を表
し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、
アルコキシル基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2 Ｑを表
す。また、Ｑは−ＮＨ−基を有する有機化合物からその
窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基、
ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜６の整数を表す。 - 【請求項４】Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 がそれぞれ独立に
水素原子、低級アルキル基、またはアリール基であり、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 がそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、または低級アルキル基であり、Ｒ2 が水素
原子、低級アルキル基、アリール基、または−ＣＨ2 Ｑ
（ただし、この場合のＱは水素原子が結合しかつ環を構
成する窒素原子を有する複素環系化合物からその窒素原
子に結合した水素原子を除いた１価の有機基）である、
請求項３の方法。 - 【請求項５】２−カルボキシフェニル−４−キノリンカ
ルボン酸類が２−（２−カルボキシフェニル）−６−メ
チル−４−キノリンカルボン酸であり、キノリン−２−
イル安息香酸類が２−（６−メチルキノリン−２−イ
ル）安息香酸である、請求項１の方法。 - 【請求項６】２−カルボキシフェニル−４−キノリンカ
ルボン酸類が２−（２−カルボキシフェニル）−６−置
換−４−キノリンカルボン酸であり、キノリン−２−イ
ル安息香酸類が２−（６−置換−キノリン−２−イル）
安息香酸であり、かつこれらの６位の置換基が−ＣＨ2
Ｑ（ただし、この場合のＱは、置換基を有する１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基または置換基を有する３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル基）である、
請求項１の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26412194A JPH08119941A (ja) | 1994-10-27 | 1994-10-27 | キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法 |
| ES95116957T ES2136782T3 (es) | 1994-10-27 | 1995-10-27 | Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico. |
| EP19950116957 EP0709377B1 (en) | 1994-10-27 | 1995-10-27 | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
| DE1995612495 DE69512495T2 (de) | 1994-10-27 | 1995-10-27 | Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure |
| US08/549,142 US5780634A (en) | 1992-05-08 | 1995-10-27 | Process for producing 2-(carboxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26412194A JPH08119941A (ja) | 1994-10-27 | 1994-10-27 | キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119941A true JPH08119941A (ja) | 1996-05-14 |
Family
ID=17398778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26412194A Pending JPH08119941A (ja) | 1992-05-08 | 1994-10-27 | キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08119941A (ja) |
-
1994
- 1994-10-27 JP JP26412194A patent/JPH08119941A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040907 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050111 |