JPH0873458A - 置換キノリン誘導体 - Google Patents
置換キノリン誘導体Info
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- JPH0873458A JPH0873458A JP21407294A JP21407294A JPH0873458A JP H0873458 A JPH0873458 A JP H0873458A JP 21407294 A JP21407294 A JP 21407294A JP 21407294 A JP21407294 A JP 21407294A JP H0873458 A JPH0873458 A JP H0873458A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アンジオテンシンII拮抗剤として有用な新規な
キノリン誘導体を提供する。 【構成】一般式（１）で表される置換キノリン誘導体お
よびその塩［式中、Ｘ、ＹはＣＨまたはＮ；Ｒ1 は低級
（ハロ）アルキル基、アルコキシ基等；Ｒ2 、Ｒ3 は
Ｈ、低級（ハロ）アルキル基等；Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、低級
（ハロ）アルキル基等；Ｒ5 はＨ、Ｃｌ、ＣＯＯＨ等；
Ｒ6 は低級アルキル基、アリール基等；Ｒ7はＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＲ13、テトラゾール−５−イル基等；Ｒ8 、
Ｒ9 はＨ、Ｃｌ、低級アルキル基等；Ｒ13は低級アルキ
ル基等を表す］。 【化１】
キノリン誘導体を提供する。 【構成】一般式（１）で表される置換キノリン誘導体お
よびその塩［式中、Ｘ、ＹはＣＨまたはＮ；Ｒ1 は低級
（ハロ）アルキル基、アルコキシ基等；Ｒ2 、Ｒ3 は
Ｈ、低級（ハロ）アルキル基等；Ｒ4 はＨ、Ｃｌ、低級
（ハロ）アルキル基等；Ｒ5 はＨ、Ｃｌ、ＣＯＯＨ等；
Ｒ6 は低級アルキル基、アリール基等；Ｒ7はＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＲ13、テトラゾール−５−イル基等；Ｒ8 、
Ｒ9 はＨ、Ｃｌ、低級アルキル基等；Ｒ13は低級アルキ
ル基等を表す］。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
置換キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な置換キノリン誘導体およびその塩に関する。
置換キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な置換キノリン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。また本発明者
らは、キノリン骨格を有する化合物を見いだしている
（特開平６−１６６５９号公報、特開平６−８０６６４
号公報）。
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。また本発明者
らは、キノリン骨格を有する化合物を見いだしている
（特開平６−１６６５９号公報、特開平６−８０６６４
号公報）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される置換キノリン誘導体およびその塩が有
効であることを見いだした。本発明はこの新規な置換キ
ノリン誘導体およびその塩である。
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される置換キノリン誘導体およびその塩が有
効であることを見いだした。本発明はこの新規な置換キ
ノリン誘導体およびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ9 は下記のも
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
【０００７】Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ12、−ＣＯＮＨ2 、または−ＣＮ。 Ｒ6 ：低級アルキル基、アルコキシル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル
基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ7 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル
基。 Ｒ8 、Ｒ9 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。
Ｈ、−ＣＯＯＲ12、−ＣＯＮＨ2 、または−ＣＮ。 Ｒ6 ：低級アルキル基、アルコキシル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル
基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ7 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル
基。 Ｒ8 、Ｒ9 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。
【０００８】ただし、上記のＲ10〜Ｒ13、およびｍ、
ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ10：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ11：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ12、Ｒ13：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。 ｎは１〜４の整数。 ｐは０〜４の整数。］
ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ10：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ11：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ12、Ｒ13：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。 ｎは１〜４の整数。 ｐは０〜４の整数。］
【０００９】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体の塩としては、この置換キノリン誘導体と無機酸また
は有機酸から誘導される酸付加塩がある。このような塩
としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩など
がある。
体の塩としては、この置換キノリン誘導体と無機酸また
は有機酸から誘導される酸付加塩がある。このような塩
としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩など
がある。
【００１０】また、一般式（１）で表される置換キノリ
ン誘導体の塩としては、この置換キノリン誘導体と塩基
とから形成される塩がある。このような塩としては、た
とえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウ
ム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネ
シウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たと
えばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）
などから形成される塩がある。
ン誘導体の塩としては、この置換キノリン誘導体と塩基
とから形成される塩がある。このような塩としては、た
とえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウ
ム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネ
シウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たと
えばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）
などから形成される塩がある。
【００１１】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロ
アルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６
のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などがあげられる。
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロ
アルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６
のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１２】また、「アルケニル基」としては、低級ア
ルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適
当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基
が好ましく、その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
「アルコキシ低級アルキル基」としては、そのアルコキ
シル基部分が低級アルコキシル基であるものが好まし
く、その適当な例としては、メトキシエチル基、３−メ
トキシプロピル基、２−エトキシエチル基などがあげら
れる。「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ
基が好ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがあ
げられる。なお、「アルコキシル基」および「アルキル
チオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
ルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適
当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基
が好ましく、その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
「アルコキシ低級アルキル基」としては、そのアルコキ
シル基部分が低級アルコキシル基であるものが好まし
く、その適当な例としては、メトキシエチル基、３−メ
トキシプロピル基、２−エトキシエチル基などがあげら
れる。「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ
基が好ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがあ
げられる。なお、「アルコキシル基」および「アルキル
チオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
【００１３】さらに、本明細書の以上の説明および以下
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（た
とえば低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
ル基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよ
く、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例
としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基
（たとえば、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニ
ル基など）、アルコキシフェニル基（たとえば、メトキ
シフェニル基、エトキシフェニル基など）、ジアルキル
アミノフェニル基（たとえば、ジメチルアミノフェニル
基、ジエチルアミノフェニル基など）などがあげられ
る。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキ
ル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記の
ものがあげられ、またアルキル基の炭素数は４以下が好
ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられ
る。
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（た
とえば低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
ル基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよ
く、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例
としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基
（たとえば、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニ
ル基など）、アルコキシフェニル基（たとえば、メトキ
シフェニル基、エトキシフェニル基など）、ジアルキル
アミノフェニル基（たとえば、ジメチルアミノフェニル
基、ジエチルアミノフェニル基など）などがあげられ
る。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキ
ル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記の
ものがあげられ、またアルキル基の炭素数は４以下が好
ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられ
る。
【００１４】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体の中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基または
アルケニル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なってい
てもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ10、または−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10はヒドロキ
シル基またはアルコキシル基、Ｒ11は水素原子、ヒドロ
キシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、
ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5が水
素原子、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ12（Ｒ12は低級
アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ア
リール基、またはアルアルキル基である）、Ｒ6 が低級
アルキル基、アルコキシル基、アリール基、アルアルキ
ル基またはＣm Ｆ2m+1、Ｒ7 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ
13（Ｒ13は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級
アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、ま
たはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ8 とＲ9 が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキ
シル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
体の中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基または
アルケニル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なってい
てもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ10、または−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10はヒドロキ
シル基またはアルコキシル基、Ｒ11は水素原子、ヒドロ
キシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、
ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5が水
素原子、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ12（Ｒ12は低級
アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、ア
リール基、またはアルアルキル基である）、Ｒ6 が低級
アルキル基、アルコキシル基、アリール基、アルアルキ
ル基またはＣm Ｆ2m+1、Ｒ7 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ
13（Ｒ13は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級
アルキル基、アリール基、アルアルキル基である）、ま
たはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ8 とＲ9 が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキ
シル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
【００１５】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体の中でさらに好ましいのは、Ｒ1が低級アルキル基、
Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）
n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11（ここにおい
て、Ｒ10はヒドロキシル基、Ｒ11は水素原子、ヒドロキ
シル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０〜１で
ある）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 が水素原子または塩素原
子、Ｒ6 が低級アルキル基またはアリール基、Ｒ7 が−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13（ここにおいて、Ｒ13は低級ア
ルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリ
ール基、またはアルアルキル基）またはＣ結合テトラゾ
リル基、Ｒ8 とＲ9 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原
子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨで
ある化合物である。
体の中でさらに好ましいのは、Ｒ1が低級アルキル基、
Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）
n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11（ここにおい
て、Ｒ10はヒドロキシル基、Ｒ11は水素原子、ヒドロキ
シル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０〜１で
ある）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 が水素原子または塩素原
子、Ｒ6 が低級アルキル基またはアリール基、Ｒ7 が−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13（ここにおいて、Ｒ13は低級ア
ルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリ
ール基、またはアルアルキル基）またはＣ結合テトラゾ
リル基、Ｒ8 とＲ9 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原
子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨで
ある化合物である。
【００１６】上記一般式（１）で表される置換キノリン
誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製造するこ
とができる。
誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製造するこ
とができる。
【００１７】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。
【００１８】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ5 が−ＣＯＯＨ、Ｒ
7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ13が低級アルキル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル基、またはア
リール基である）のものは、Ｒ5 が−ＣＯＯＲ12（Ｒ12
は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル
基、アルアルキル基またはアリール基である）であるも
のを等当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどで加水分解することにより、Ｒ6 の−
ＣＯＯＲ12（Ｒ12が低級アルキル基、アルケニル基、シ
クロ低級アルキル基、またはアリール基である）に影響
を及ぼさずに得ることができる。
法がある。一般式（１）においてＲ5 が−ＣＯＯＨ、Ｒ
7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ13が低級アルキル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル基、またはア
リール基である）のものは、Ｒ5 が−ＣＯＯＲ12（Ｒ12
は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル
基、アルアルキル基またはアリール基である）であるも
のを等当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどで加水分解することにより、Ｒ6 の−
ＣＯＯＲ12（Ｒ12が低級アルキル基、アルケニル基、シ
クロ低級アルキル基、またはアリール基である）に影響
を及ぼさずに得ることができる。
【００１９】一般式（１）においてＲ5 が水素のもの
は、Ｒ5 が−ＣＯＯＨであり、Ｒ7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ
13が低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキ
ル基、またはアリール基である）である化合物にジフェ
ニルエーテルなどの沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の
温度での加熱還流により得ることができる。
は、Ｒ5 が−ＣＯＯＨであり、Ｒ7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ
13が低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキ
ル基、またはアリール基である）である化合物にジフェ
ニルエーテルなどの沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の
温度での加熱還流により得ることができる。
【００２０】一般式（１）においてＲ7 が−ＣＯＯＨの
ものは、Ｒ7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ13は低級アルキル基、
アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル
基、またはアリール基である）であるものを加水分解す
ることにより得られる。
ものは、Ｒ7 が−ＣＯＯＲ13（Ｒ13は低級アルキル基、
アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル
基、またはアリール基である）であるものを加水分解す
ることにより得られる。
【００２１】一般式（１）においてＲ7 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ7 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ7 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
【００２２】一般式（１）においてＲ7 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ7が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ7が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。
【００２３】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ
7 の保護された官能基をＲ7 に変換して一般式（１）で
表される化合物を合成することができる。このような方
法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ
7 の保護された官能基をＲ7 に変換して一般式（１）で
表される化合物を合成することができる。このような方
法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
【００２４】一般式（１）においてＲ7 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものは、Ｒ7 に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
ゾリル基のものは、Ｒ7 に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
【００２５】一般式（１）においてＲ7 が−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3 であるものは、Ｒ7 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下にトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物と反応させて得ることができる。
ＣＦ3 であるものは、Ｒ7 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下にトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物と反応させて得ることができる。
【００２６】Ｒ7 に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ7 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行うことによりカルバメート
を得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させ
て酸加水分解を施すことにより合成することができる。
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ7 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行うことによりカルバメート
を得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させ
て酸加水分解を施すことにより合成することができる。
【００２７】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
の一つは一般式（２）で表される化合物と一般式（３）
で表される化合物を反応させる方法である。
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
の一つは一般式（２）で表される化合物と一般式（３）
で表される化合物を反応させる方法である。
【００２８】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体の骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記
一般式（３）で表されるイミダゾピリジン類とを、塩
基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プ
ロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で
反応させることにより形成される。
体の骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記
一般式（３）で表されるイミダゾピリジン類とを、塩
基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プ
ロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で
反応させることにより形成される。
【００２９】
【化３】
【００３０】［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たと
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基のような基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29はそれぞれ、一般式（１）の対応する
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 と同義であるか、
または対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 に
変換し得る基である。］
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基のような基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29はそれぞれ、一般式（１）の対応する
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 と同義であるか、
または対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 に
変換し得る基である。］
【００３１】たとえば、Ｒ27としてはＲ7 はもちろん、
官能基が保護基で保護された点のみＲ7 と異なる基など
のＲ7 に変換し得る基がある。他のＲ7 に変換し得るＲ
27としては、たとえば前記のようなアミノ基や保護され
たアミノ基がある。
官能基が保護基で保護された点のみＲ7 と異なる基など
のＲ7 に変換し得る基がある。他のＲ7 に変換し得るＲ
27としては、たとえば前記のようなアミノ基や保護され
たアミノ基がある。
【００３２】
【化４】
【００３３】［一般式（３）中Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23はそれ
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義
であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換し得
る基である。］
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義
であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換し得
る基である。］
【００３４】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体を合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行なって最終生成物に
導くことが必要になる。以下の方法（Ｃ）の例として、
Ｒ27以外のＲ21〜Ｒ29は一般式（１）の対応するＲ1 〜
Ｒ9 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を
説明する。
体を合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行なって最終生成物に
導くことが必要になる。以下の方法（Ｃ）の例として、
Ｒ27以外のＲ21〜Ｒ29は一般式（１）の対応するＲ1 〜
Ｒ9 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を
説明する。
【００３５】Ｒ7 がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表される置換キノリン誘導体は、Ｒ27が保護さ
れたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表され
る化合物を一般式（３）のイミダゾピリジン類と塩基、
たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロト
ン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることによって得られる。
（１）で表される置換キノリン誘導体は、Ｒ27が保護さ
れたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表され
る化合物を一般式（３）のイミダゾピリジン類と塩基、
たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロト
ン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることによって得られる。
【００３６】あるいは、Ｒ27が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキ
ルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Al
iquat 336」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、
水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当
な有機溶媒、たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、
０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得ら
れる。
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキ
ルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Al
iquat 336」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、
水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当
な有機溶媒、たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、
０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得ら
れる。
【００３７】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ24、Ｒ
25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29は両者共通）としたが、変
換できる置換基であればこれに限定されるものではな
い。また、後述の一般式（５）〜（１０）においても同
様に置換基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説
明する。
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ24、Ｒ
25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29は両者共通）としたが、変
換できる置換基であればこれに限定されるものではな
い。また、後述の一般式（５）〜（１０）においても同
様に置換基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説
明する。
【００３８】
【化５】
【００３９】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素で
ある場合、一般式（４）で表される化合物をアゾビスイ
ソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミ
ドと反応させることによって一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行うことが
できる。
ある場合、一般式（４）で表される化合物をアゾビスイ
ソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミ
ドと反応させることによって一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行うことが
できる。
【００４０】一般式（４）で表される化合物のうちＲ25
が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式（５）で表され
る化合物に下記一般式（６）で表される化合物を加えて
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような適当なアル
カリ水溶液中で加熱還流することにより得られる。
が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式（５）で表され
る化合物に下記一般式（６）で表される化合物を加えて
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような適当なアル
カリ水溶液中で加熱還流することにより得られる。
【００４１】
【化６】
【００４２】
【化７】
【００４３】Ｒ25が水素原子である一般式（４）で表さ
れる化合物は、Ｒ25が−ＣＯＯＨである一般式（４）で
表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成す
ることができる。たとえば、ジフェニルエーテルなどの
沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流に
より得ることができる。
れる化合物は、Ｒ25が−ＣＯＯＨである一般式（４）で
表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成す
ることができる。たとえば、ジフェニルエーテルなどの
沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流に
より得ることができる。
【００４４】Ｒ25、Ｒ27がそれぞれ−ＣＯＯＲ12、−Ｃ
ＯＯＲ13である一般式（４）で表される化合物は、
Ｒ25、Ｒ27が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表される
化合物よりその置換基を変換する方法で合成することが
できる。たとえば、メタノール中塩化チオニルを反応さ
せることにより、Ｒ12、Ｒ13がメチル基であるものを得
ることができる。
ＯＯＲ13である一般式（４）で表される化合物は、
Ｒ25、Ｒ27が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表される
化合物よりその置換基を変換する方法で合成することが
できる。たとえば、メタノール中塩化チオニルを反応さ
せることにより、Ｒ12、Ｒ13がメチル基であるものを得
ることができる。
【００４５】Ｒ25が−ＣＯＯＨ、Ｒ27が−ＣＯＯＲ13で
ある一般式（４）で表される化合物は、Ｒ25、Ｒ27がそ
れぞれ−ＣＯＯＲ12、−ＣＯＯＲ13である一般式（４）
で表される化合物のＲ25の置換基のみを変換することに
より得ることができる。たとえば、メタノール水混合溶
媒中水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ
を等当量加えることによる加水分解によって得ることが
できる。
ある一般式（４）で表される化合物は、Ｒ25、Ｒ27がそ
れぞれ−ＣＯＯＲ12、−ＣＯＯＲ13である一般式（４）
で表される化合物のＲ25の置換基のみを変換することに
より得ることができる。たとえば、メタノール水混合溶
媒中水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ
を等当量加えることによる加水分解によって得ることが
できる。
【００４６】また、Ｒ27がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ27が
−ＣＮである一般式（４）で表される化合物よりその置
換基を変換する方法で合成することができる。
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ27が
−ＣＮである一般式（４）で表される化合物よりその置
換基を変換する方法で合成することができる。
【００４７】たとえば、Ｒ27が−ＣＮである一般式
（４）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化
アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化ア
ンモニウムからその場で調製する）、またはアジ化トリ
ブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チルすずからその場で調製する）のような適当なアジド
化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度
またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチル
すずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水
溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基
を付けることによって得られる。
（４）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化
アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化ア
ンモニウムからその場で調製する）、またはアジ化トリ
ブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チルすずからその場で調製する）のような適当なアジド
化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度
またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチル
すずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水
溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基
を付けることによって得られる。
【００４８】Ｒ27がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ27が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法である。
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ27が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法である。
【００４９】Ｒ27が保護基を付したアミノ基である一般
式（４）で表される化合物は、Ｒ27が−ＣＯＯＨである
一般式（４）で表される化合物に、たとえばｔ−ブチル
アルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチ
ルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリル
アジドを用いてクルチウス転位を行うことにより得られ
る。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカルバメ
ートなどのカルバメートである。
式（４）で表される化合物は、Ｒ27が−ＣＯＯＨである
一般式（４）で表される化合物に、たとえばｔ−ブチル
アルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチ
ルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリル
アジドを用いてクルチウス転位を行うことにより得られ
る。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカルバメ
ートなどのカルバメートである。
【００５０】一般式（３）で表されるイミダゾピリジン
は、特開平３−９５１８１号公報に記載されている方法
またはそれに準じた方法で製造することができる。
は、特開平３−９５１８１号公報に記載されている方法
またはそれに準じた方法で製造することができる。
【００５１】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離、精製できる。また、こう
して得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの
塩に転換できる。
り、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離、精製できる。また、こう
して得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの
塩に転換できる。
【００５２】以下、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００５３】
［参考例１］ ２−（２−カルボキシフェニル）−３−フェニル−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸の合成
メチル−４−キノリンカルボン酸の合成
【００５４】水1.5ml に５−メチルイサチン1.0g(6.21m
mol)と水酸化ナトリウム0.74g(18.62mmol)を溶解し、つ
いで３−ベンザルフタリド1.38g(6.21mmol) を加え、１
２０℃で1.5 時間加熱還流し、さらに水酸化ナトリウム
125mg(3.1mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。室温ま
で放冷した後氷冷水45mlに注いだ。ジクロロメタン10ml
で２回洗浄後水を100ml 加え、2N塩酸で酸性にした。生
成した沈殿を濾取し、水20mlで２回洗浄して真空乾燥す
ることにより、２−（２−カルボキシフェニル）−３−
フェニル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸を1.97
g 得た。 NMR(270MHz,Acetone-d6) δ 7.3-8.1(m,12H);2.68(s,3
H)
mol)と水酸化ナトリウム0.74g(18.62mmol)を溶解し、つ
いで３−ベンザルフタリド1.38g(6.21mmol) を加え、１
２０℃で1.5 時間加熱還流し、さらに水酸化ナトリウム
125mg(3.1mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。室温ま
で放冷した後氷冷水45mlに注いだ。ジクロロメタン10ml
で２回洗浄後水を100ml 加え、2N塩酸で酸性にした。生
成した沈殿を濾取し、水20mlで２回洗浄して真空乾燥す
ることにより、２−（２−カルボキシフェニル）−３−
フェニル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸を1.97
g 得た。 NMR(270MHz,Acetone-d6) δ 7.3-8.1(m,12H);2.68(s,3
H)
【００５５】［参考例２］ ２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニ
ル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸の合成
ル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸の合成
【００５６】参考例１の方法で得られた２−（２−カル
ボキシフェニル）−３−フェニル−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸1.97g(5.14mmol) をメタノール10mlに
懸濁し、 -10℃に保ちながら塩化チオニル1.12ml(15.42
mmol) を加え、80℃で20時間加熱還流した。室温まで冷
却し反応粗液に氷水20mlを加え、ついで5N水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にした。ジクロロメタン40mlで
洗浄した後、水層を２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈
殿を濾取し、水２０ｍｌで洗浄して真空乾燥することに
より、２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−
フェニル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸1.7gを
得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.0(m,12H);3.59(s,3H);2.5
8(s,3H)
ボキシフェニル）−３−フェニル−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸1.97g(5.14mmol) をメタノール10mlに
懸濁し、 -10℃に保ちながら塩化チオニル1.12ml(15.42
mmol) を加え、80℃で20時間加熱還流した。室温まで冷
却し反応粗液に氷水20mlを加え、ついで5N水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にした。ジクロロメタン40mlで
洗浄した後、水層を２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈
殿を濾取し、水２０ｍｌで洗浄して真空乾燥することに
より、２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−
フェニル−６−メチル−４−キノリンカルボン酸1.7gを
得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.0(m,12H);3.59(s,3H);2.5
8(s,3H)
【００５７】［参考例３］ ２−（３−フェニル−６−メチルキノリン−２−イル）
安息香酸メチルの合成
安息香酸メチルの合成
【００５８】参考例２の方法で得られた２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−３−フェニル−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸1.7g(3.80mmol)を160 ℃に加
熱したジフェニルエーテル10mlに加えて懸濁し、185 ℃
で１時間加熱した。室温まで放冷後９：１のヘキサン／
酢酸エチル混合溶媒を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーを用いて精製することにより、２−（３−フェニ
ル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチルを
1.18g 得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,13H);3.51(s,3H);2.5
7(s,3H)
キシカルボニルフェニル）−３−フェニル−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸1.7g(3.80mmol)を160 ℃に加
熱したジフェニルエーテル10mlに加えて懸濁し、185 ℃
で１時間加熱した。室温まで放冷後９：１のヘキサン／
酢酸エチル混合溶媒を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーを用いて精製することにより、２−（３−フェニ
ル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチルを
1.18g 得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,13H);3.51(s,3H);2.5
7(s,3H)
【００５９】［実施例１］ ２−｛３−フェニル−６−［（２−エチル−５，７−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの
合成
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの
合成
【００６０】参考例３の方法で得られた２−（３−フェ
ニル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
0.59g(1.68mmol) に四塩化炭素8ml を加えて撹拌し、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド0.3g(1.68mmol)とアゾビスイソ
ブチロニトリル13mg(0.08mmol)を加えて３時間加熱還流
した。減圧濃縮した後残渣をジクロロメタン15mlに溶解
し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して濾液を減圧濃縮した。２−エチル−５，７−ジ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド6ml に溶解し60％水酸化ナト
リウム50mg(1.24mmol)を加えて30分撹拌して得られる溶
液に、上記減圧濃縮で得られた残渣を加えて16時間室温
で撹拌した。減圧濃縮した後残渣を酢酸エチル20mlに溶
解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し濾過して濾液を減圧濃縮した。
ニル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
0.59g(1.68mmol) に四塩化炭素8ml を加えて撹拌し、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド0.3g(1.68mmol)とアゾビスイソ
ブチロニトリル13mg(0.08mmol)を加えて３時間加熱還流
した。減圧濃縮した後残渣をジクロロメタン15mlに溶解
し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して濾液を減圧濃縮した。２−エチル−５，７−ジ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド6ml に溶解し60％水酸化ナト
リウム50mg(1.24mmol)を加えて30分撹拌して得られる溶
液に、上記減圧濃縮で得られた残渣を加えて16時間室温
で撹拌した。減圧濃縮した後残渣を酢酸エチル20mlに溶
解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し濾過して濾液を減圧濃縮した。
【００６１】得られた残渣を、１：１〜２：３のヘキサ
ン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛３−フェニル−６−［（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル395m
g を得た。
ン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛３−フェニル−６−［（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル395m
g を得た。
【００６２】NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.08(d,J=8.4Hz,1
H);8.0(s,1H);7.79(d,J=6.8Hz,1H);7.1-7.5(m,10H);6.9
2(s,1H);5.67(s,2H);3.51(s,3H);2.85(q,J=7.5Hz,2H);
2.66(S,3H);2,6(s,3H);1.36(t,J=7.5Hz,3H)
H);8.0(s,1H);7.79(d,J=6.8Hz,1H);7.1-7.5(m,10H);6.9
2(s,1H);5.67(s,2H);3.51(s,3H);2.85(q,J=7.5Hz,2H);
2.66(S,3H);2,6(s,3H);1.36(t,J=7.5Hz,3H)
【００６３】［実施例２］ ２−｛３−フェニル−６−［（２−エチル−５，７−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウ
ムの合成
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウ
ムの合成
【００６４】実施例１の方法で得られた２−｛３−フェ
ニル−６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸メチル395mg(0.75mmol)
をエタノール４mlに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム
90mg(2.25mmol)を溶解した水４mlを加え、室温で18時
間、ついで50℃で４時間加温撹拌した。減圧濃縮した
後、残渣に水25mlを加えて氷冷し2N塩酸を用いて酸性と
した。生じた沈殿を濾取してデシケーターで真空乾燥す
ることにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安
息香酸335mg を得た。これに1N水酸化ナトリウム水溶液
を等当量(0.65mmol)になるように加えて溶解し、凍結乾
燥することにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸ナトリウム343mg を得た。
ニル−６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸メチル395mg(0.75mmol)
をエタノール４mlに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム
90mg(2.25mmol)を溶解した水４mlを加え、室温で18時
間、ついで50℃で４時間加温撹拌した。減圧濃縮した
後、残渣に水25mlを加えて氷冷し2N塩酸を用いて酸性と
した。生じた沈殿を濾取してデシケーターで真空乾燥す
ることにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安
息香酸335mg を得た。これに1N水酸化ナトリウム水溶液
を等当量(0.65mmol)になるように加えて溶解し、凍結乾
燥することにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸ナトリウム343mg を得た。
【００６５】NMR(270MHz,D2O) δ 8.01(d,J=8.6Hz,1H);
6.8-7.8(m,10H);6.57(d,J=7.3Hz,2H);5.8(s,1H);5.49
(s,2H);2.91(q,J=7.5Hz,2H);2.12(s,3H);1.9(s,3H);1.2
9(t,J=7.5Hz,3H)
6.8-7.8(m,10H);6.57(d,J=7.3Hz,2H);5.8(s,1H);5.49
(s,2H);2.91(q,J=7.5Hz,2H);2.12(s,3H);1.9(s,3H);1.2
9(t,J=7.5Hz,3H)
【００６６】［実施例３］ ２−｛３−フェニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸メチルの合成
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００６７】参考例３の方法で得られた２−（３−フェ
ニル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
0.59g(1.68mmol) に四塩化炭素8ml を加えて撹拌し、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド0.3g(1.68mmol)とアゾビスイソ
ブチロニトリル13mg(0.08mmol)を加えて３時間加熱還流
した。減圧濃縮した後残渣をジクロロメタン15mlに溶解
し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して濾液を減圧濃縮した。２−ブチル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.22g(1.25mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド6ml に溶解し60％水酸化ナトリ
ウム55mg(1.37mmol)を加えて30分撹拌して得られる溶液
に、上記減圧濃縮により得られた残渣を加えて16時間室
温で撹拌した。減圧濃縮した後残渣を酢酸エチル20mlに
溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し濾過して濾液を減圧濃縮した。
ニル−６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
0.59g(1.68mmol) に四塩化炭素8ml を加えて撹拌し、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド0.3g(1.68mmol)とアゾビスイソ
ブチロニトリル13mg(0.08mmol)を加えて３時間加熱還流
した。減圧濃縮した後残渣をジクロロメタン15mlに溶解
し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して濾液を減圧濃縮した。２−ブチル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.22g(1.25mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド6ml に溶解し60％水酸化ナトリ
ウム55mg(1.37mmol)を加えて30分撹拌して得られる溶液
に、上記減圧濃縮により得られた残渣を加えて16時間室
温で撹拌した。減圧濃縮した後残渣を酢酸エチル20mlに
溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し濾過して濾液を減圧濃縮した。
【００６８】得られた残渣を、３：２〜２：３のヘキサ
ン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛３−フェニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸メチル318mg を得た。
ン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛３−フェニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸メチル318mg を得た。
【００６９】NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,11H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);1.80-1.88(m,2H);1.
4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,11H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);1.80-1.88(m,2H);1.
4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)
【００７０】［実施例４］ ２−｛３−フェニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【００７１】実施例３の方法で得られた２−｛３−フェ
ニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチル318mg(0.6mmol)をエタノール３mlに
溶解した溶液に、水酸化ナトリウム72mg(1.8mmol) を溶
解した水４mlを加え、80℃で４時間加熱撹拌した。減圧
濃縮した後、残渣に水30mlを加えて氷冷し2N塩酸を用い
て酸性とした。生じた沈殿を濾取してデシケーターで真
空乾燥することにより、２−｛３−フェニル−６−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸
269mg を得た。これに1N水酸化ナトリウム水溶液を等当
量(0.53mmol)になるように加えて溶解し、凍結乾燥する
ことにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−ブチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウム281m
g を得た。
ニル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチル318mg(0.6mmol)をエタノール３mlに
溶解した溶液に、水酸化ナトリウム72mg(1.8mmol) を溶
解した水４mlを加え、80℃で４時間加熱撹拌した。減圧
濃縮した後、残渣に水30mlを加えて氷冷し2N塩酸を用い
て酸性とした。生じた沈殿を濾取してデシケーターで真
空乾燥することにより、２−｛３−フェニル−６−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸
269mg を得た。これに1N水酸化ナトリウム水溶液を等当
量(0.53mmol)になるように加えて溶解し、凍結乾燥する
ことにより、２−｛３−フェニル−６−［（２−ブチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウム281m
g を得た。
【００７２】NMR(270MHz,D2O) δ 8.02(d,J=5Hz,1H);7.
81-7.88(m,2H);6.77-7.5(m,11H);6.64(d,J=7.3Hz,2H);
5.31(s,2H);2.58(t,J=7.3Hz,2H);1.35-1.46(m,2H);0.92
-1.06(m,2H);0.51(t,J=7.3Hz,3H)
81-7.88(m,2H);6.77-7.5(m,11H);6.64(d,J=7.3Hz,2H);
5.31(s,2H);2.58(t,J=7.3Hz,2H);1.35-1.46(m,2H);0.92
-1.06(m,2H);0.51(t,J=7.3Hz,3H)
【００７３】［参考例４］ ２−プロパノイル安息香酸の合成
【００７４】フタル酸無水物20g(136mmol)、プロピオン
酸無水物35ml(270mmol) およびプロピオン酸ナトリウム
2.6g(28mmol)を80℃で45分加熱撹拌した。放冷後、10％
酢酸水溶液に反応液をあけ、生成した固体を濾取し、濾
滓をエタノールを用いて再結晶した。得られた固体を1.
5N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解し３時間加熱還流
した。放冷後、20％塩酸で反応液を酸性とした後、ジク
ロロメタンで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して減圧濃縮して２−プロパノイル安息香酸6.4g(3
6mmol)を得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ7.5-8.0(m,4H);3.95(q,J=9.3Hz,2
H);1.38(t,J=9.3Hz,3H)
酸無水物35ml(270mmol) およびプロピオン酸ナトリウム
2.6g(28mmol)を80℃で45分加熱撹拌した。放冷後、10％
酢酸水溶液に反応液をあけ、生成した固体を濾取し、濾
滓をエタノールを用いて再結晶した。得られた固体を1.
5N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解し３時間加熱還流
した。放冷後、20％塩酸で反応液を酸性とした後、ジク
ロロメタンで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過して減圧濃縮して２−プロパノイル安息香酸6.4g(3
6mmol)を得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ7.5-8.0(m,4H);3.95(q,J=9.3Hz,2
H);1.38(t,J=9.3Hz,3H)
【００７５】［実施例５］ ２−｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリ
ン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリ
ン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【００７６】参考例１における３−ベンザルフタリドの
代わりに参考例４で合成した２−プロパノイル安息香酸
を用い、参考例１〜３および実施例３〜４と同様の方法
で２−｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸ナトリウムを合成した。
代わりに参考例４で合成した２−プロパノイル安息香酸
を用い、参考例１〜３および実施例３〜４と同様の方法
で２−｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸ナトリウムを合成した。
【００７７】NMR(270MHz,D2O) δ 8.02(d,J=5Hz,1H);7.
81-7.88(m,2H);6.77-7.5(m,6H);6.64(d,J=7.3Hz,2H);5.
31(s,2H);2.58(t,J=7.3Hz,2H);2.21(s,3H);1.35-1.46
(m,2H);0.92-1.06(m,2H);0.51(t,J=7.3Hz,3H)
81-7.88(m,2H);6.77-7.5(m,6H);6.64(d,J=7.3Hz,2H);5.
31(s,2H);2.58(t,J=7.3Hz,2H);2.21(s,3H);1.35-1.46
(m,2H);0.92-1.06(m,2H);0.51(t,J=7.3Hz,3H)
【００７８】
【発明の効果】本発明のキノリン誘導体は高いアンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、その血圧降下作用により高
血圧症や心不全などの循環器系疾患治療剤として有用で
あると考えられる。
テンシンII拮抗作用を有し、その血圧降下作用により高
血圧症や心不全などの循環器系疾患治療剤として有用で
あると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 215:02 235:04） (Ｃ０７Ｄ 401/14 215:02 235:04 257:04） (Ｃ０７Ｄ 487/04 233:54 239:24） (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（１）で表される置換キノリン誘導
体またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ9 は下記のものを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ11。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ12、−ＣＯＮＨ2 、または−ＣＮ。 Ｒ6 ：低級アルキル基、アルコキシル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル
基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ7 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル
基。 Ｒ8 、Ｒ9 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。ただし、上記のＲ10〜
Ｒ13、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ10：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ11：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ12、Ｒ13：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。 ｎは１〜４の整数。 ｐは０〜４の整数。］ - 【請求項２】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基であ
り、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ10、または−（ＣＨ2 ）p Ｃ
ＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10はヒドロキシル基またはア
ルコキシル基、Ｒ11は水素原子、ヒドロキシル基、また
はアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整
数である）である置換キノリン誘導体である、請求項１
の化合物。 - 【請求項３】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5が水素原子、塩素原
子、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ12である置換キノリ
ン誘導体である、請求項１または２の化合物。 - 【請求項４】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｒ7 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ13、またはＣ結合
テトラゾリル基である置換キノリン誘導体である、請求
項１〜３のいずれか一項の化合物。 - 【請求項５】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｒ8 とＲ9 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原
子、低級アルキル基、またはアルコキシル基である置換
キノリン誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の
化合物。 - 【請求項６】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである置換キノリン誘導
体である、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。 - 【請求項７】置換キノリン誘導体が、一般式（１）にお
いて、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2とＲ3 が両者は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ10、または−（ＣＨ
2 ）p ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10はヒドロキシル
基、Ｒ11は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキ
シル基、ｎは１、ｐは０〜１である）、Ｒ4 が水素原
子、Ｒ5 が水素原子、または塩素原子、Ｒ6 が低級アル
キル基またはアリール基、Ｒ7 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ13（ここにおいて、Ｒ13は低級アルキル基、アルケニ
ル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、またはアル
アルキル基）、またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ8 とＲ
9 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立
して水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アル
キル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである置換キノリン誘
導体である、請求項１の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21407294A JPH0873458A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 置換キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21407294A JPH0873458A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 置換キノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873458A true JPH0873458A (ja) | 1996-03-19 |
Family
ID=16649789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21407294A Pending JPH0873458A (ja) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | 置換キノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0873458A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008514A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
-
1994
- 1994-09-07 JP JP21407294A patent/JPH0873458A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008514A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
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