JPH0959277A - ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 - Google Patents
６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法Info
- Publication number
- JPH0959277A JPH0959277A JP7209776A JP20977695A JPH0959277A JP H0959277 A JPH0959277 A JP H0959277A JP 7209776 A JP7209776 A JP 7209776A JP 20977695 A JP20977695 A JP 20977695A JP H0959277 A JPH0959277 A JP H0959277A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzoic acid
- quinolin
- imidazo
- secondary amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】アンジオテンシンII拮抗剤として有用な６−ア
ミノメチル置換キノリン安息香酸類を短い工程で容易に
製造する。 【解決手段】２−｛６−（ハロメチル）キノリン−２−
イル｝安息香酸（１）と３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン類（２）などの２級アミンを塩基の存在下に反
応させて、（４）などの６−アミノメチル置換キノリン
安息香酸類を製造する［Ｚは臭素原子等、Ｒ1 〜Ｒ3 は
アルキル基等］。 【化１】
ミノメチル置換キノリン安息香酸類を短い工程で容易に
製造する。 【解決手段】２−｛６−（ハロメチル）キノリン−２−
イル｝安息香酸（１）と３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン類（２）などの２級アミンを塩基の存在下に反
応させて、（４）などの６−アミノメチル置換キノリン
安息香酸類を製造する［Ｚは臭素原子等、Ｒ1 〜Ｒ3 は
アルキル基等］。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、６−アミノメチル
置換キノリン安息香酸類の製造方法に関し、特に高血圧
治療剤として有望なアンジオテンシンII拮抗剤として有
用な該化合物の製造方法に関する。
置換キノリン安息香酸類の製造方法に関し、特に高血圧
治療剤として有望なアンジオテンシンII拮抗剤として有
用な該化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIによって引き起こさ
れる高血圧症の治療薬として、経口投与で有効である非
ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤が種々提案され
ている。そのうち、キノリン骨格を有する化合物とし
て、特開平５−２３００２２号公報、特開平５−２３９
０５３号公報、特開平６−１６６５９号公報、特開平６
−８０６６４号公報などに記載された化合物が知られて
いる。また、その製造方法として、特開平６−１６６４
１号公報記載の方法が知られている。これらのうち本発
明者らの発明にかかわる特開平６−８０６６４号公報記
載の２−｛６−［（置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸およびその塩は体内における吸収性がきわ
めて優れ、高血圧治療剤として特に有望である。
れる高血圧症の治療薬として、経口投与で有効である非
ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤が種々提案され
ている。そのうち、キノリン骨格を有する化合物とし
て、特開平５−２３００２２号公報、特開平５−２３９
０５３号公報、特開平６−１６６５９号公報、特開平６
−８０６６４号公報などに記載された化合物が知られて
いる。また、その製造方法として、特開平６−１６６４
１号公報記載の方法が知られている。これらのうち本発
明者らの発明にかかわる特開平６−８０６６４号公報記
載の２−｛６−［（置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸およびその塩は体内における吸収性がきわ
めて優れ、高血圧治療剤として特に有望である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記公報に記載されて
いるようなキノリン骨格を有する化合物は、キノリン骨
格の２位に−ＣＮやテトラゾール−５−イル基などの基
を有する置換フェニル基（置換基の結合位置はフェニル
基の２位）と、キノリン骨格の６位に置換アミノメチル
基とを有するキノリン化合物である。このような化合物
の製造方法としては、主に、キノリン骨格の６位にハロ
メチル基を有する化合物と２級アミンとを塩基の存在下
に反応して得られる。キノリン骨格の２位に−ＣＯＯＨ
基を有するフェニル基が結合した化合物（以下、２−
｛６−（ハロメチル）−キノリン−２−イル｝安息香
酸、という）と２級アミンを反応させるためには、従来
−ＣＯＯＨ基をエステル化して保護しておいて２級アミ
ンと反応させ、その後に加水分解で脱保護して目的化合
物を製造していた（特開平６−８０６６４号公報、実施
例１、２参照）。しかしこの方法は、保護と脱保護の２
工程を必要するという難点があった。
いるようなキノリン骨格を有する化合物は、キノリン骨
格の２位に−ＣＮやテトラゾール−５−イル基などの基
を有する置換フェニル基（置換基の結合位置はフェニル
基の２位）と、キノリン骨格の６位に置換アミノメチル
基とを有するキノリン化合物である。このような化合物
の製造方法としては、主に、キノリン骨格の６位にハロ
メチル基を有する化合物と２級アミンとを塩基の存在下
に反応して得られる。キノリン骨格の２位に−ＣＯＯＨ
基を有するフェニル基が結合した化合物（以下、２−
｛６−（ハロメチル）−キノリン−２−イル｝安息香
酸、という）と２級アミンを反応させるためには、従来
−ＣＯＯＨ基をエステル化して保護しておいて２級アミ
ンと反応させ、その後に加水分解で脱保護して目的化合
物を製造していた（特開平６−８０６６４号公報、実施
例１、２参照）。しかしこの方法は、保護と脱保護の２
工程を必要するという難点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は種々の検討の
結果、２−｛６−（ハロメチル）−キノリン−２−イ
ル｝安息香酸の−ＣＯＯＨ基を保護することなく２級ア
ミンと反応させて、目的とする６−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類を製造できることを見いだした。本発
明はこれを要旨とする下記の発明である。
結果、２−｛６−（ハロメチル）−キノリン−２−イ
ル｝安息香酸の−ＣＯＯＨ基を保護することなく２級ア
ミンと反応させて、目的とする６−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類を製造できることを見いだした。本発
明はこれを要旨とする下記の発明である。
【０００５】下記式（１）で表される２−｛６−（ハロ
メチル）キノリン−２−イル｝安息香酸と２級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、２級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の６位のメチル基に結合した、６−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。
メチル）キノリン−２−イル｝安息香酸と２級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、２級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の６位のメチル基に結合した、６−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。
【０００６】
【化２】
【０００７】［ただし、Ｚは塩素原子、臭素原子、また
はヨウ素原子を表す］ 本発明における２級アミンとしては、＝ＮＨ基を有する
種々の有機化合物を使用できる。この＝ＮＨ基における
水素原子とハロメチル基のハロゲン原子との脱ＨＸによ
り、＝Ｎ−ＣＨ2 −なる結合が生じ、６位に置換された
アミノメチル基が結合したキノリン骨格を有する化合
物、すなわち６−アミノメチル置換キノリン安息香酸
類、が生成する。
はヨウ素原子を表す］ 本発明における２級アミンとしては、＝ＮＨ基を有する
種々の有機化合物を使用できる。この＝ＮＨ基における
水素原子とハロメチル基のハロゲン原子との脱ＨＸによ
り、＝Ｎ−ＣＨ2 −なる結合が生じ、６位に置換された
アミノメチル基が結合したキノリン骨格を有する化合
物、すなわち６−アミノメチル置換キノリン安息香酸
類、が生成する。
【０００８】２級アミンとしては、特に限定されない
が、上記公知例記載のキノリン骨格を有する化合物にお
ける６位の置換アミノメチル基に対応する２級アミンが
ある。２級アミンとしては、脂肪族２級アミン、脂環族
２級アミン、芳香族２級アミン、複素環式２級アミンな
どがある。たとえば、脂肪族２級アミンとしては、特開
平５−２３００２２号公報記載の保護されたＮ−バレロ
イルバリンなどがある。しかし２級アミンとして好まし
くは、特開平５−２３９０５３号公報、特開平６−１６
６５９号公報、特開平６−８０６６４号公報などに記載
された置換アミノ基に対応する複素環式２級アミンであ
る。ここにおける複素環式２級アミンとは、水素原子が
結合しかつ環を構成する窒素原子を有する複素環式化合
物をいう。具体的には、たとえば、下記式（２）で表さ
れる置換基を有する複素環式２級アミン（特に、置換基
を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン類）や
下記式（３）で表される置換基を有する１Ｈ−イミダゾ
ール類などがある。
が、上記公知例記載のキノリン骨格を有する化合物にお
ける６位の置換アミノメチル基に対応する２級アミンが
ある。２級アミンとしては、脂肪族２級アミン、脂環族
２級アミン、芳香族２級アミン、複素環式２級アミンな
どがある。たとえば、脂肪族２級アミンとしては、特開
平５−２３００２２号公報記載の保護されたＮ−バレロ
イルバリンなどがある。しかし２級アミンとして好まし
くは、特開平５−２３９０５３号公報、特開平６−１６
６５９号公報、特開平６−８０６６４号公報などに記載
された置換アミノ基に対応する複素環式２級アミンであ
る。ここにおける複素環式２級アミンとは、水素原子が
結合しかつ環を構成する窒素原子を有する複素環式化合
物をいう。具体的には、たとえば、下記式（２）で表さ
れる置換基を有する複素環式２級アミン（特に、置換基
を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン類）や
下記式（３）で表される置換基を有する１Ｈ−イミダゾ
ール類などがある。
【０００９】
【化３】
【００１０】
【化４】
【００１１】上記式（２）および（３）において、Ｒ1
〜Ｒ6 、Ｘ、Ｙは以下のものを示す。 Ｒ1 、Ｒ4 ：それぞれ独立に、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ま
たは低級アルキルチオ基。
〜Ｒ6 、Ｘ、Ｙは以下のものを示す。 Ｒ1 、Ｒ4 ：それぞれ独立に、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ま
たは低級アルキルチオ基。
【００１２】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 ：それぞれ独立
に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、
アルコキシ基、−Ｃm Ｆ2m+1、−（ＣＨ2 ）n Ｒ7 、−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ8 、または、−（ＣＨ2 ）q ＮＲ9
ＣＯＲ10。 Ｘ、Ｙ：それぞれ独立に、＝ＣＨ、または＝Ｎ。
に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、
アルコキシ基、−Ｃm Ｆ2m+1、−（ＣＨ2 ）n Ｒ7 、−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ8 、または、−（ＣＨ2 ）q ＮＲ9
ＣＯＲ10。 Ｘ、Ｙ：それぞれ独立に、＝ＣＨ、または＝Ｎ。
【００１３】上記および以下において、「低級アルキル
基」は炭素数１〜６個のアルキル基をいい、「シクロ低
級アルキル基」は環を構成する炭素原子の数が３〜６個
のシクロアルキル基をいう。低級アルケニル基等の「低
級」も同様に炭素数が６以下のものを表す。Ｒ7 は水酸
基または低級アルコキシ基を表す。Ｒ8 、Ｒ10は、それ
ぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、または−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11、Ｒ12はそれ
ぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表す）を表
す。Ｒ9 は、水素原子または低級アルキル基を表す。ｍ
は１〜６の整数、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整
数、およびｑは１〜４の整数を表す。
基」は炭素数１〜６個のアルキル基をいい、「シクロ低
級アルキル基」は環を構成する炭素原子の数が３〜６個
のシクロアルキル基をいう。低級アルケニル基等の「低
級」も同様に炭素数が６以下のものを表す。Ｒ7 は水酸
基または低級アルコキシ基を表す。Ｒ8 、Ｒ10は、それ
ぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、または−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11、Ｒ12はそれ
ぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表す）を表
す。Ｒ9 は、水素原子または低級アルキル基を表す。ｍ
は１〜６の整数、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整
数、およびｑは１〜４の整数を表す。
【００１４】低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがある。ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチ
ル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル
基、１，２−ジブロモエチル基、４，４，４−トリフル
オロブチル基などがある。シクロ低級アルキル基として
は、たとえば、シルロプロピル基、シクロブチル、シク
ロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがある。ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチ
ル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル
基、１，２−ジブロモエチル基、４，４，４−トリフル
オロブチル基などがある。シクロ低級アルキル基として
は、たとえば、シルロプロピル基、シクロブチル、シク
ロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
【００１５】低級アルケニル基としては、たとえば、ビ
ニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、１−ブテニル基などがある。低級アルコキシ基とし
ては、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などがある。アルコキシ低級アルキル基
としては、低級アルコキシ基を有するものが好ましく、
たとえば、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル
基、３−メトキシプロピル基などがある。低級アルキル
チオ基としては、たとえば、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがある。なお、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子を意味する。
ニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、１−ブテニル基などがある。低級アルコキシ基とし
ては、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などがある。アルコキシ低級アルキル基
としては、低級アルコキシ基を有するものが好ましく、
たとえば、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル
基、３−メトキシプロピル基などがある。低級アルキル
チオ基としては、たとえば、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがある。なお、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子を意味する。
【００１６】特に好ましい複素環式２級アミンは、下記
式（２’）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン類であり、その置換基Ｒ1 〜Ｒ
3 として、Ｒ1 が低級アルキル基あるいはハロ低級アル
キル基、Ｒ2 、Ｒ3 がそれぞれ独立に、水素原子あるい
は低級アルキル基である化合物が好ましい。最も好まし
い２級アミンは、２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。
式（２’）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン類であり、その置換基Ｒ1 〜Ｒ
3 として、Ｒ1 が低級アルキル基あるいはハロ低級アル
キル基、Ｒ2 、Ｒ3 がそれぞれ独立に、水素原子あるい
は低級アルキル基である化合物が好ましい。最も好まし
い２級アミンは、２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。
【００１７】
【化５】
【００１８】式（１）で表される化合物におけるＺは、
塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、臭素原
子が特に好ましい。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩な
どが適当であり、アルカリ金属化合物が特に好ましい。
アルカリ金属としてはナトリウムとカリウムが適当であ
る。具体的な塩基としては、たとえば、水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがある。
塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、臭素原
子が特に好ましい。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩な
どが適当であり、アルカリ金属化合物が特に好ましい。
アルカリ金属としてはナトリウムとカリウムが適当であ
る。具体的な塩基としては、たとえば、水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがある。
【００１９】２−｛６−（ハロメチル）キノリン−２−
イル｝安息香酸と２級アミンの反応は溶媒中で行うこと
が好ましい。溶媒としては非プロトン性溶媒をはじめ種
々の溶媒を使用できる。たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２
−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどの
プロトン性溶媒を使用できる。反応は０℃〜溶媒の還流
温度下で行うことが好ましい。
イル｝安息香酸と２級アミンの反応は溶媒中で行うこと
が好ましい。溶媒としては非プロトン性溶媒をはじめ種
々の溶媒を使用できる。たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２
−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどの
プロトン性溶媒を使用できる。反応は０℃〜溶媒の還流
温度下で行うことが好ましい。
【００２０】原料である２−｛６−（ハロメチル）キノ
リン−２−イル｝安息香酸は、前記公知例記載の方法で
製造できる。たとえば、２−（６−メチルキノリン−２
−イル）安息香酸にハロゲン化剤とラジカル開始剤を添
加し、溶媒中で加熱下に反応させて２−｛６−（ハロメ
チル）キノリン−２−イル｝安息香酸となしうる。この
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロモコハク
酸イミドなどが好ましく、このラジカル開始剤としては
アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイルなど
が好ましく、この溶媒としては１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。ハロゲン
化剤の量は２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息
香酸に対して０．５当量以上、好ましくは０．５〜２当
量用いる。ラジカル開始剤の量は、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸１ｇに対して、１〜１００
ｍｇが好ましく、５〜５０ｍｇが最も好ましい。加熱す
る温度は、２０〜１００℃が好ましく、反応時間は０．
１〜１０時間、好ましくは０．５〜２時間である。な
お、２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸も
前記公知例記載の方法で製造できる。
リン−２−イル｝安息香酸は、前記公知例記載の方法で
製造できる。たとえば、２−（６−メチルキノリン−２
−イル）安息香酸にハロゲン化剤とラジカル開始剤を添
加し、溶媒中で加熱下に反応させて２−｛６−（ハロメ
チル）キノリン−２−イル｝安息香酸となしうる。この
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロモコハク
酸イミドなどが好ましく、このラジカル開始剤としては
アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイルなど
が好ましく、この溶媒としては１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。ハロゲン
化剤の量は２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息
香酸に対して０．５当量以上、好ましくは０．５〜２当
量用いる。ラジカル開始剤の量は、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸１ｇに対して、１〜１００
ｍｇが好ましく、５〜５０ｍｇが最も好ましい。加熱す
る温度は、２０〜１００℃が好ましく、反応時間は０．
１〜１０時間、好ましくは０．５〜２時間である。な
お、２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸も
前記公知例記載の方法で製造できる。
【００２１】反応終了後、得られた反応混合物を室温ま
で放冷し、析出する固体を濾取し、適当な有機溶媒（た
とえば反応に用いた溶媒）で洗浄し、目的とする化合物
を得る。その後目的化合物を必要により精製することも
できる。
で放冷し、析出する固体を濾取し、適当な有機溶媒（た
とえば反応に用いた溶媒）で洗浄し、目的とする化合物
を得る。その後目的化合物を必要により精製することも
できる。
【００２２】目的化合物である６−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類は、２級アミンが前記式（２）で表さ
れる置換基を有する複素環式２級アミンである場合、下
記式（４）で表される化合物である。２級アミンが前記
式（３）で表される置換基を有する１Ｈ−イミダゾール
類である場合、下記式（５）で表される化合物である。
特に好ましい目的化合物は式（４）で表される化合物で
あり、そのうちでも実施例に示すように、２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸が最も好ましい。
ノリン安息香酸類は、２級アミンが前記式（２）で表さ
れる置換基を有する複素環式２級アミンである場合、下
記式（４）で表される化合物である。２級アミンが前記
式（３）で表される置換基を有する１Ｈ−イミダゾール
類である場合、下記式（５）で表される化合物である。
特に好ましい目的化合物は式（４）で表される化合物で
あり、そのうちでも実施例に示すように、２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸が最も好ましい。
【００２３】
【化６】
【００２４】
【化７】
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されない。
発明はこれら実施例に限定されない。
【００２６】［例１（参考例）］ ２−［６−（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息
香酸の合成 ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸１．０
ｇと１，２−ジクロロエタン５０ｍｌの混合物に、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）０．７ｇとアゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）２０ｍｇを加え、１時間
加熱還流し、室温で放冷して、析出した結晶を濾集して
２−［６−（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息
香酸０．９ｇを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) ：δ7.26-8.38(m,9H);4.69(s,2H)
香酸の合成 ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸１．０
ｇと１，２−ジクロロエタン５０ｍｌの混合物に、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）０．７ｇとアゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）２０ｍｇを加え、１時間
加熱還流し、室温で放冷して、析出した結晶を濾集して
２−［６−（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息
香酸０．９ｇを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) ：δ7.26-8.38(m,9H);4.69(s,2H)
【００２７】［例２］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに２−エチル−
５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン０．２１ｇを溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
０．１２ｇを加え、室温で１時間撹拌したのち例１で得
られた２−［６−（ブロモメチル）キノリン−２−イ
ル］安息香酸０．５ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌し
た。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエ
ンで洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でＰＨ５になるまで中和
し、析出した沈澱を濾集して２−｛６−［（２−エチル
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息
香酸０．４４ｇを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) ：δ7.58-8.26(m,8H);7.43(s,1H);
6.93(s,1H);5.66(s,2H);2.78(q,J=7.5Hz,2H);2.65(s,3
H);2.59(s,3H);1.27(t,J=7.5Hz,3H)
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに２−エチル−
５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン０．２１ｇを溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
０．１２ｇを加え、室温で１時間撹拌したのち例１で得
られた２−［６−（ブロモメチル）キノリン−２−イ
ル］安息香酸０．５ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌し
た。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエ
ンで洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でＰＨ５になるまで中和
し、析出した沈澱を濾集して２−｛６−［（２−エチル
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息
香酸０．４４ｇを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) ：δ7.58-8.26(m,8H);7.43(s,1H);
6.93(s,1H);5.66(s,2H);2.78(q,J=7.5Hz,2H);2.65(s,3
H);2.59(s,3H);1.27(t,J=7.5Hz,3H)
【００２８】［例３］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 ２−プロパノール１５ｍｌに２−エチル−５，７−ジメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．３ｇ
と例１で得られた２−［６−（ブロモメチル）キノリン
−２−イル］安息香酸０．３ｇを加え、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３ｍｌを加えて５５℃で加熱しながら２時
間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注
ぎ、トルエンで洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でｐＨ５にな
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸０．１８ｇを得た。
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 ２−プロパノール１５ｍｌに２−エチル−５，７−ジメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．３ｇ
と例１で得られた２−［６−（ブロモメチル）キノリン
−２−イル］安息香酸０．３ｇを加え、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３ｍｌを加えて５５℃で加熱しながら２時
間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注
ぎ、トルエンで洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でｐＨ５にな
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸０．１８ｇを得た。
【００２９】［例４］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 ｔ−ブチルアルコール１ｍｌに２−エチル−５，７−ジ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２２ｍ
ｇと例１で得られた２−［６−（ブロモメチル）キノリ
ン−２−イル］安息香酸２１．５ｍｇを加え、カリウム
ｔ−ブトキシド４０ｍｇを加えて８５℃で３０分間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、トルエンで
洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、
析出した沈澱を濾集して２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香
酸１８ｍｇを得た。
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 ｔ−ブチルアルコール１ｍｌに２−エチル−５，７−ジ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２２ｍ
ｇと例１で得られた２−［６−（ブロモメチル）キノリ
ン−２−イル］安息香酸２１．５ｍｇを加え、カリウム
ｔ−ブトキシド４０ｍｇを加えて８５℃で３０分間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、トルエンで
洗浄して、水層を３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、
析出した沈澱を濾集して２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香
酸１８ｍｇを得た。
【００３０】［例５］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに２−エチル−
５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン０．２５ｇを溶かし、氷冷下でカリウムｔ−ブトキ
シド０．３ｇを加え、ついで例１で得られた２−［６−
（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息香酸０．５
ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸０．１１ｇを得
た。
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに２−エチル−
５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン０．２５ｇを溶かし、氷冷下でカリウムｔ−ブトキ
シド０．３ｇを加え、ついで例１で得られた２−［６−
（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息香酸０．５
ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸０．１１ｇを得
た。
【００３１】［例６］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに２−エチル−５，
７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．１ｇを溶かし、氷冷下でカリウムｔ−ブトキシド
０．１５ｇを加え、ついで例１で得られた２−［６−
（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息香酸０．１
ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸４９ｍｇを得た。
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸の合成 Ｎ−メチル−２−ピロリドン５ｍｌに２−エチル−５，
７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．１ｇを溶かし、氷冷下でカリウムｔ−ブトキシド
０．１５ｇを加え、ついで例１で得られた２−［６−
（ブロモメチル）キノリン−２−イル］安息香酸０．１
ｇを氷冷下で加えて２時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
３Ｎ塩酸でｐＨ５になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸４９ｍｇを得た。
【００３２】
【発明の効果】アンジオテンシンII拮抗剤として有用な
２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸を短い工程で容易に製造
できる。
２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸を短い工程で容易に製造
できる。
フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】下記式（１）で表される２−｛６−（ハロ
メチル）キノリン−２−イル｝安息香酸と２級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、２級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の６位のメチル基に結合した、６−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。 【化１】 ［ただし、Ｚは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子
を表す］ - 【請求項２】２級アミンが、水素原子が結合しかつ環を
構成する窒素原子を有する複素環式化合物である、請求
項１の製造方法。 - 【請求項３】２級アミンが、置換基を有する３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン類、または置換基を有する
１Ｈ−イミダゾール類である、請求項１の製造方法。 - 【請求項４】６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類
が、２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸である、請求項１、
２または３の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7209776A JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
| EP96113199A EP0763536A1 (en) | 1995-08-17 | 1996-08-16 | Process for producing 6-aminomethyl-substituted quinoline-benzoic acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7209776A JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959277A true JPH0959277A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16578426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7209776A Pending JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0763536A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0959277A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6060480A (en) * | 1996-08-30 | 2000-05-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preventives/remedies for muscle tissue degenerations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478832A (en) * | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
| JP2641686B2 (ja) * | 1992-06-10 | 1997-08-20 | 旭硝子株式会社 | 新規キノリン誘導体 |
| CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
| EP0709377B1 (en) * | 1994-10-27 | 1999-09-29 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
-
1995
- 1995-08-17 JP JP7209776A patent/JPH0959277A/ja active Pending
-
1996
- 1996-08-16 EP EP96113199A patent/EP0763536A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0763536A1 (en) | 1997-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0925298B1 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
| EP0693478B1 (en) | Quinoline compounds | |
| US8558000B2 (en) | 4-pyridinone compounds and their use for cancer | |
| US20140011995A1 (en) | Process for Preparing Compound Having HIV Integrase Inhibitory Activity | |
| JPH05262769A (ja) | 医薬化合物 | |
| US8106202B2 (en) | Method for making 1-substituted 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine compounds and intermediates therefor | |
| US8586602B2 (en) | Derivatives of 7 alkynyl-1,8 naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| AU2016319597B2 (en) | Novel benzimidazole compound and medical use thereof | |
| CA3100319A1 (en) | Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof | |
| WO2019238103A1 (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 | |
| JPH05255327A (ja) | 複素環式誘導体 | |
| EP0554098B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(4,5-b)pyridine derivatives | |
| EP2805948A1 (en) | Industrial process for preparation of 1,2-dihydroquinoline derivative or a salt thereof, and intermediate for preparation thereof | |
| JPH0959277A (ja) | ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| TW202239409A (zh) | 化合物 | |
| EP1285917B1 (en) | Process for producing carbostyril derivative | |
| JP2641686B2 (ja) | 新規キノリン誘導体 | |
| US5856337A (en) | 2-arylquinolines and process for producing the same | |
| KR100571690B1 (ko) | [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 디하이드로클로라이드 염의 제조방법 | |
| US20050090668A1 (en) | Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds | |
| JPH07138259A (ja) | イミダゾール誘導体の製造法 | |
| JPH06184148A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類 | |
| JPH0873458A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
| KR20170044166A (ko) | 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법 |