JPH0959277A - 6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 - Google Patents
6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法Info
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- JPH0959277A JPH0959277A JP7209776A JP20977695A JPH0959277A JP H0959277 A JPH0959277 A JP H0959277A JP 7209776 A JP7209776 A JP 7209776A JP 20977695 A JP20977695 A JP 20977695A JP H0959277 A JPH0959277 A JP H0959277A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】アンジオテンシンII拮抗剤として有用な6−ア
ミノメチル置換キノリン安息香酸類を短い工程で容易に
製造する。 【解決手段】2−{6−(ハロメチル)キノリン−2−
イル}安息香酸(1)と3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン類(2)などの2級アミンを塩基の存在下に反
応させて、(4)などの6−アミノメチル置換キノリン
安息香酸類を製造する[Zは臭素原子等、R1 〜R3 は
アルキル基等]。 【化1】
ミノメチル置換キノリン安息香酸類を短い工程で容易に
製造する。 【解決手段】2−{6−(ハロメチル)キノリン−2−
イル}安息香酸(1)と3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン類(2)などの2級アミンを塩基の存在下に反
応させて、(4)などの6−アミノメチル置換キノリン
安息香酸類を製造する[Zは臭素原子等、R1 〜R3 は
アルキル基等]。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、6−アミノメチル
置換キノリン安息香酸類の製造方法に関し、特に高血圧
治療剤として有望なアンジオテンシンII拮抗剤として有
用な該化合物の製造方法に関する。
置換キノリン安息香酸類の製造方法に関し、特に高血圧
治療剤として有望なアンジオテンシンII拮抗剤として有
用な該化合物の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】アンジオテンシンIIによって引き起こさ
れる高血圧症の治療薬として、経口投与で有効である非
ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤が種々提案され
ている。そのうち、キノリン骨格を有する化合物とし
て、特開平5−230022号公報、特開平5−239
053号公報、特開平6−16659号公報、特開平6
−80664号公報などに記載された化合物が知られて
いる。また、その製造方法として、特開平6−1664
1号公報記載の方法が知られている。これらのうち本発
明者らの発明にかかわる特開平6−80664号公報記
載の2−{6−[(置換−3H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イ
ル}安息香酸およびその塩は体内における吸収性がきわ
めて優れ、高血圧治療剤として特に有望である。
れる高血圧症の治療薬として、経口投与で有効である非
ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤が種々提案され
ている。そのうち、キノリン骨格を有する化合物とし
て、特開平5−230022号公報、特開平5−239
053号公報、特開平6−16659号公報、特開平6
−80664号公報などに記載された化合物が知られて
いる。また、その製造方法として、特開平6−1664
1号公報記載の方法が知られている。これらのうち本発
明者らの発明にかかわる特開平6−80664号公報記
載の2−{6−[(置換−3H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イ
ル}安息香酸およびその塩は体内における吸収性がきわ
めて優れ、高血圧治療剤として特に有望である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記公報に記載されて
いるようなキノリン骨格を有する化合物は、キノリン骨
格の2位に−CNやテトラゾール−5−イル基などの基
を有する置換フェニル基(置換基の結合位置はフェニル
基の2位)と、キノリン骨格の6位に置換アミノメチル
基とを有するキノリン化合物である。このような化合物
の製造方法としては、主に、キノリン骨格の6位にハロ
メチル基を有する化合物と2級アミンとを塩基の存在下
に反応して得られる。キノリン骨格の2位に−COOH
基を有するフェニル基が結合した化合物(以下、2−
{6−(ハロメチル)−キノリン−2−イル}安息香
酸、という)と2級アミンを反応させるためには、従来
−COOH基をエステル化して保護しておいて2級アミ
ンと反応させ、その後に加水分解で脱保護して目的化合
物を製造していた(特開平6−80664号公報、実施
例1、2参照)。しかしこの方法は、保護と脱保護の2
工程を必要するという難点があった。
いるようなキノリン骨格を有する化合物は、キノリン骨
格の2位に−CNやテトラゾール−5−イル基などの基
を有する置換フェニル基(置換基の結合位置はフェニル
基の2位)と、キノリン骨格の6位に置換アミノメチル
基とを有するキノリン化合物である。このような化合物
の製造方法としては、主に、キノリン骨格の6位にハロ
メチル基を有する化合物と2級アミンとを塩基の存在下
に反応して得られる。キノリン骨格の2位に−COOH
基を有するフェニル基が結合した化合物(以下、2−
{6−(ハロメチル)−キノリン−2−イル}安息香
酸、という)と2級アミンを反応させるためには、従来
−COOH基をエステル化して保護しておいて2級アミ
ンと反応させ、その後に加水分解で脱保護して目的化合
物を製造していた(特開平6−80664号公報、実施
例1、2参照)。しかしこの方法は、保護と脱保護の2
工程を必要するという難点があった。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者は種々の検討の
結果、2−{6−(ハロメチル)−キノリン−2−イ
ル}安息香酸の−COOH基を保護することなく2級ア
ミンと反応させて、目的とする6−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類を製造できることを見いだした。本発
明はこれを要旨とする下記の発明である。
結果、2−{6−(ハロメチル)−キノリン−2−イ
ル}安息香酸の−COOH基を保護することなく2級ア
ミンと反応させて、目的とする6−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類を製造できることを見いだした。本発
明はこれを要旨とする下記の発明である。
【0005】下記式(1)で表される2−{6−(ハロ
メチル)キノリン−2−イル}安息香酸と2級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、2級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の6位のメチル基に結合した、6−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。
メチル)キノリン−2−イル}安息香酸と2級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、2級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の6位のメチル基に結合した、6−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。
【0006】
【化2】
【0007】[ただし、Zは塩素原子、臭素原子、また
はヨウ素原子を表す] 本発明における2級アミンとしては、=NH基を有する
種々の有機化合物を使用できる。この=NH基における
水素原子とハロメチル基のハロゲン原子との脱HXによ
り、=N−CH2 −なる結合が生じ、6位に置換された
アミノメチル基が結合したキノリン骨格を有する化合
物、すなわち6−アミノメチル置換キノリン安息香酸
類、が生成する。
はヨウ素原子を表す] 本発明における2級アミンとしては、=NH基を有する
種々の有機化合物を使用できる。この=NH基における
水素原子とハロメチル基のハロゲン原子との脱HXによ
り、=N−CH2 −なる結合が生じ、6位に置換された
アミノメチル基が結合したキノリン骨格を有する化合
物、すなわち6−アミノメチル置換キノリン安息香酸
類、が生成する。
【0008】2級アミンとしては、特に限定されない
が、上記公知例記載のキノリン骨格を有する化合物にお
ける6位の置換アミノメチル基に対応する2級アミンが
ある。2級アミンとしては、脂肪族2級アミン、脂環族
2級アミン、芳香族2級アミン、複素環式2級アミンな
どがある。たとえば、脂肪族2級アミンとしては、特開
平5−230022号公報記載の保護されたN−バレロ
イルバリンなどがある。しかし2級アミンとして好まし
くは、特開平5−239053号公報、特開平6−16
659号公報、特開平6−80664号公報などに記載
された置換アミノ基に対応する複素環式2級アミンであ
る。ここにおける複素環式2級アミンとは、水素原子が
結合しかつ環を構成する窒素原子を有する複素環式化合
物をいう。具体的には、たとえば、下記式(2)で表さ
れる置換基を有する複素環式2級アミン(特に、置換基
を有する3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン類)や
下記式(3)で表される置換基を有する1H−イミダゾ
ール類などがある。
が、上記公知例記載のキノリン骨格を有する化合物にお
ける6位の置換アミノメチル基に対応する2級アミンが
ある。2級アミンとしては、脂肪族2級アミン、脂環族
2級アミン、芳香族2級アミン、複素環式2級アミンな
どがある。たとえば、脂肪族2級アミンとしては、特開
平5−230022号公報記載の保護されたN−バレロ
イルバリンなどがある。しかし2級アミンとして好まし
くは、特開平5−239053号公報、特開平6−16
659号公報、特開平6−80664号公報などに記載
された置換アミノ基に対応する複素環式2級アミンであ
る。ここにおける複素環式2級アミンとは、水素原子が
結合しかつ環を構成する窒素原子を有する複素環式化合
物をいう。具体的には、たとえば、下記式(2)で表さ
れる置換基を有する複素環式2級アミン(特に、置換基
を有する3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン類)や
下記式(3)で表される置換基を有する1H−イミダゾ
ール類などがある。
【0009】
【化3】
【0010】
【化4】
【0011】上記式(2)および(3)において、R1
〜R6 、X、Yは以下のものを示す。 R1 、R4 :それぞれ独立に、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ま
たは低級アルキルチオ基。
〜R6 、X、Yは以下のものを示す。 R1 、R4 :それぞれ独立に、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ま
たは低級アルキルチオ基。
【0012】R2 、R3 、R5 、R6 :それぞれ独立
に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、
アルコキシ基、−Cm F2m+1、−(CH2 )n R7 、−
(CH2 )p COR8 、または、−(CH2 )q NR9
COR10。 X、Y:それぞれ独立に、=CH、または=N。
に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、
アルコキシ基、−Cm F2m+1、−(CH2 )n R7 、−
(CH2 )p COR8 、または、−(CH2 )q NR9
COR10。 X、Y:それぞれ独立に、=CH、または=N。
【0013】上記および以下において、「低級アルキル
基」は炭素数1〜6個のアルキル基をいい、「シクロ低
級アルキル基」は環を構成する炭素原子の数が3〜6個
のシクロアルキル基をいう。低級アルケニル基等の「低
級」も同様に炭素数が6以下のものを表す。R7 は水酸
基または低級アルコキシ基を表す。R8 、R10は、それ
ぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、または−NR11R12(R11、R12はそれ
ぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表す)を表
す。R9 は、水素原子または低級アルキル基を表す。m
は1〜6の整数、nは1〜4の整数、pは0〜4の整
数、およびqは1〜4の整数を表す。
基」は炭素数1〜6個のアルキル基をいい、「シクロ低
級アルキル基」は環を構成する炭素原子の数が3〜6個
のシクロアルキル基をいう。低級アルケニル基等の「低
級」も同様に炭素数が6以下のものを表す。R7 は水酸
基または低級アルコキシ基を表す。R8 、R10は、それ
ぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、または−NR11R12(R11、R12はそれ
ぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表す)を表
す。R9 は、水素原子または低級アルキル基を表す。m
は1〜6の整数、nは1〜4の整数、pは0〜4の整
数、およびqは1〜4の整数を表す。
【0014】低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがある。ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、クロロメチル基、2−クロロエチル基、ブロモメチ
ル基、2−ブロモエチル基、1,2−ジクロロエチル
基、1,2−ジブロモエチル基、4,4,4−トリフル
オロブチル基などがある。シクロ低級アルキル基として
は、たとえば、シルロプロピル基、シクロブチル、シク
ロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがある。ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、クロロメチル基、2−クロロエチル基、ブロモメチ
ル基、2−ブロモエチル基、1,2−ジクロロエチル
基、1,2−ジブロモエチル基、4,4,4−トリフル
オロブチル基などがある。シクロ低級アルキル基として
は、たとえば、シルロプロピル基、シクロブチル、シク
ロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
【0015】低級アルケニル基としては、たとえば、ビ
ニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル
基、1−ブテニル基などがある。低級アルコキシ基とし
ては、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などがある。アルコキシ低級アルキル基
としては、低級アルコキシ基を有するものが好ましく、
たとえば、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル
基、3−メトキシプロピル基などがある。低級アルキル
チオ基としては、たとえば、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがある。なお、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子を意味する。
ニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル
基、1−ブテニル基などがある。低級アルコキシ基とし
ては、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などがある。アルコキシ低級アルキル基
としては、低級アルコキシ基を有するものが好ましく、
たとえば、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル
基、3−メトキシプロピル基などがある。低級アルキル
チオ基としては、たとえば、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがある。なお、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子を意味する。
【0016】特に好ましい複素環式2級アミンは、下記
式(2’)で表される置換基を有する3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン類であり、その置換基R1 〜R
3 として、R1 が低級アルキル基あるいはハロ低級アル
キル基、R2 、R3 がそれぞれ独立に、水素原子あるい
は低級アルキル基である化合物が好ましい。最も好まし
い2級アミンは、2−エチル−5,7−ジメチル−3H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである。
式(2’)で表される置換基を有する3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン類であり、その置換基R1 〜R
3 として、R1 が低級アルキル基あるいはハロ低級アル
キル基、R2 、R3 がそれぞれ独立に、水素原子あるい
は低級アルキル基である化合物が好ましい。最も好まし
い2級アミンは、2−エチル−5,7−ジメチル−3H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである。
【0017】
【化5】
【0018】式(1)で表される化合物におけるZは、
塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、臭素原
子が特に好ましい。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩な
どが適当であり、アルカリ金属化合物が特に好ましい。
アルカリ金属としてはナトリウムとカリウムが適当であ
る。具体的な塩基としては、たとえば、水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがある。
塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、臭素原
子が特に好ましい。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩な
どが適当であり、アルカリ金属化合物が特に好ましい。
アルカリ金属としてはナトリウムとカリウムが適当であ
る。具体的な塩基としては、たとえば、水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがある。
【0019】2−{6−(ハロメチル)キノリン−2−
イル}安息香酸と2級アミンの反応は溶媒中で行うこと
が好ましい。溶媒としては非プロトン性溶媒をはじめ種
々の溶媒を使用できる。たとえば、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチ
ル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、2
−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールなどの
プロトン性溶媒を使用できる。反応は0℃〜溶媒の還流
温度下で行うことが好ましい。
イル}安息香酸と2級アミンの反応は溶媒中で行うこと
が好ましい。溶媒としては非プロトン性溶媒をはじめ種
々の溶媒を使用できる。たとえば、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチ
ル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、2
−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールなどの
プロトン性溶媒を使用できる。反応は0℃〜溶媒の還流
温度下で行うことが好ましい。
【0020】原料である2−{6−(ハロメチル)キノ
リン−2−イル}安息香酸は、前記公知例記載の方法で
製造できる。たとえば、2−(6−メチルキノリン−2
−イル)安息香酸にハロゲン化剤とラジカル開始剤を添
加し、溶媒中で加熱下に反応させて2−{6−(ハロメ
チル)キノリン−2−イル}安息香酸となしうる。この
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、N−ブロモコハク
酸イミドなどが好ましく、このラジカル開始剤としては
アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイルなど
が好ましく、この溶媒としては1,2−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。ハロゲン
化剤の量は2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息
香酸に対して0.5当量以上、好ましくは0.5〜2当
量用いる。ラジカル開始剤の量は、2−(6−メチルキ
ノリン−2−イル)安息香酸1gに対して、1〜100
mgが好ましく、5〜50mgが最も好ましい。加熱す
る温度は、20〜100℃が好ましく、反応時間は0.
1〜10時間、好ましくは0.5〜2時間である。な
お、2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息香酸も
前記公知例記載の方法で製造できる。
リン−2−イル}安息香酸は、前記公知例記載の方法で
製造できる。たとえば、2−(6−メチルキノリン−2
−イル)安息香酸にハロゲン化剤とラジカル開始剤を添
加し、溶媒中で加熱下に反応させて2−{6−(ハロメ
チル)キノリン−2−イル}安息香酸となしうる。この
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、N−ブロモコハク
酸イミドなどが好ましく、このラジカル開始剤としては
アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイルなど
が好ましく、この溶媒としては1,2−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。ハロゲン
化剤の量は2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息
香酸に対して0.5当量以上、好ましくは0.5〜2当
量用いる。ラジカル開始剤の量は、2−(6−メチルキ
ノリン−2−イル)安息香酸1gに対して、1〜100
mgが好ましく、5〜50mgが最も好ましい。加熱す
る温度は、20〜100℃が好ましく、反応時間は0.
1〜10時間、好ましくは0.5〜2時間である。な
お、2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息香酸も
前記公知例記載の方法で製造できる。
【0021】反応終了後、得られた反応混合物を室温ま
で放冷し、析出する固体を濾取し、適当な有機溶媒(た
とえば反応に用いた溶媒)で洗浄し、目的とする化合物
を得る。その後目的化合物を必要により精製することも
できる。
で放冷し、析出する固体を濾取し、適当な有機溶媒(た
とえば反応に用いた溶媒)で洗浄し、目的とする化合物
を得る。その後目的化合物を必要により精製することも
できる。
【0022】目的化合物である6−アミノメチル置換キ
ノリン安息香酸類は、2級アミンが前記式(2)で表さ
れる置換基を有する複素環式2級アミンである場合、下
記式(4)で表される化合物である。2級アミンが前記
式(3)で表される置換基を有する1H−イミダゾール
類である場合、下記式(5)で表される化合物である。
特に好ましい目的化合物は式(4)で表される化合物で
あり、そのうちでも実施例に示すように、2−{6−
[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン
−2−イル}安息香酸が最も好ましい。
ノリン安息香酸類は、2級アミンが前記式(2)で表さ
れる置換基を有する複素環式2級アミンである場合、下
記式(4)で表される化合物である。2級アミンが前記
式(3)で表される置換基を有する1H−イミダゾール
類である場合、下記式(5)で表される化合物である。
特に好ましい目的化合物は式(4)で表される化合物で
あり、そのうちでも実施例に示すように、2−{6−
[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン
−2−イル}安息香酸が最も好ましい。
【0023】
【化6】
【0024】
【化7】
【0025】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されない。
発明はこれら実施例に限定されない。
【0026】[例1(参考例)] 2−[6−(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息
香酸の合成 2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息香酸1.0
gと1,2−ジクロロエタン50mlの混合物に、N−
ブロモコハク酸イミド(NBS)0.7gとアゾビスイ
ソブチロニトリル(AIBN)20mgを加え、1時間
加熱還流し、室温で放冷して、析出した結晶を濾集して
2−[6−(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息
香酸0.9gを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) :δ7.26-8.38(m,9H);4.69(s,2H)
香酸の合成 2−(6−メチルキノリン−2−イル)安息香酸1.0
gと1,2−ジクロロエタン50mlの混合物に、N−
ブロモコハク酸イミド(NBS)0.7gとアゾビスイ
ソブチロニトリル(AIBN)20mgを加え、1時間
加熱還流し、室温で放冷して、析出した結晶を濾集して
2−[6−(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息
香酸0.9gを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) :δ7.26-8.38(m,9H);4.69(s,2H)
【0027】[例2] 2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N,N−ジメチルホルムアミド6mlに2−エチル−
5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン0.21gを溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
0.12gを加え、室温で1時間撹拌したのち例1で得
られた2−[6−(ブロモメチル)キノリン−2−イ
ル]安息香酸0.5gを氷冷下で加えて2時間撹拌し
た。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエ
ンで洗浄して、水層を3N塩酸でPH5になるまで中和
し、析出した沈澱を濾集して2−{6−[(2−エチル
−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イル}安息
香酸0.44gを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) :δ7.58-8.26(m,8H);7.43(s,1H);
6.93(s,1H);5.66(s,2H);2.78(q,J=7.5Hz,2H);2.65(s,3
H);2.59(s,3H);1.27(t,J=7.5Hz,3H)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N,N−ジメチルホルムアミド6mlに2−エチル−
5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン0.21gを溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム
0.12gを加え、室温で1時間撹拌したのち例1で得
られた2−[6−(ブロモメチル)キノリン−2−イ
ル]安息香酸0.5gを氷冷下で加えて2時間撹拌し
た。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエ
ンで洗浄して、水層を3N塩酸でPH5になるまで中和
し、析出した沈澱を濾集して2−{6−[(2−エチル
−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イル}安息
香酸0.44gを得た。 NMR(400MHz,CDCl3) :δ7.58-8.26(m,8H);7.43(s,1H);
6.93(s,1H);5.66(s,2H);2.78(q,J=7.5Hz,2H);2.65(s,3
H);2.59(s,3H);1.27(t,J=7.5Hz,3H)
【0028】[例3] 2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 2−プロパノール15mlに2−エチル−5,7−ジメ
チル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.3g
と例1で得られた2−[6−(ブロモメチル)キノリン
−2−イル]安息香酸0.3gを加え、1N水酸化ナト
リウム水溶液3mlを加えて55℃で加熱しながら2時
間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注
ぎ、トルエンで洗浄して、水層を3N塩酸でpH5にな
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して2−{6−
[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン
−2−イル}安息香酸0.18gを得た。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 2−プロパノール15mlに2−エチル−5,7−ジメ
チル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.3g
と例1で得られた2−[6−(ブロモメチル)キノリン
−2−イル]安息香酸0.3gを加え、1N水酸化ナト
リウム水溶液3mlを加えて55℃で加熱しながら2時
間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注
ぎ、トルエンで洗浄して、水層を3N塩酸でpH5にな
るまで中和し、析出した沈澱を濾集して2−{6−
[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]キノリン
−2−イル}安息香酸0.18gを得た。
【0029】[例4] 2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 t−ブチルアルコール1mlに2−エチル−5,7−ジ
メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン22m
gと例1で得られた2−[6−(ブロモメチル)キノリ
ン−2−イル]安息香酸21.5mgを加え、カリウム
t−ブトキシド40mgを加えて85℃で30分間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、トルエンで
洗浄して、水層を3N塩酸でpH5になるまで中和し、
析出した沈澱を濾集して2−{6−[(2−エチル−
5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イル}安息香
酸18mgを得た。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 t−ブチルアルコール1mlに2−エチル−5,7−ジ
メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン22m
gと例1で得られた2−[6−(ブロモメチル)キノリ
ン−2−イル]安息香酸21.5mgを加え、カリウム
t−ブトキシド40mgを加えて85℃で30分間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、トルエンで
洗浄して、水層を3N塩酸でpH5になるまで中和し、
析出した沈澱を濾集して2−{6−[(2−エチル−
5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル)メチル]キノリン−2−イル}安息香
酸18mgを得た。
【0030】[例5] 2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N,N−ジメチルホルムアミド10mlに2−エチル−
5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン0.25gを溶かし、氷冷下でカリウムt−ブトキ
シド0.3gを加え、ついで例1で得られた2−[6−
(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息香酸0.5
gを氷冷下で加えて2時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
3N塩酸でpH5になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メ
チル]キノリン−2−イル}安息香酸0.11gを得
た。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N,N−ジメチルホルムアミド10mlに2−エチル−
5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン0.25gを溶かし、氷冷下でカリウムt−ブトキ
シド0.3gを加え、ついで例1で得られた2−[6−
(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息香酸0.5
gを氷冷下で加えて2時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
3N塩酸でpH5になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メ
チル]キノリン−2−イル}安息香酸0.11gを得
た。
【0031】[例6] 2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N−メチル−2−ピロリドン5mlに2−エチル−5,
7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.1gを溶かし、氷冷下でカリウムt−ブトキシド
0.15gを加え、ついで例1で得られた2−[6−
(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息香酸0.1
gを氷冷下で加えて2時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
3N塩酸でpH5になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メ
チル]キノリン−2−イル}安息香酸49mgを得た。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸の合成 N−メチル−2−ピロリドン5mlに2−エチル−5,
7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.1gを溶かし、氷冷下でカリウムt−ブトキシド
0.15gを加え、ついで例1で得られた2−[6−
(ブロモメチル)キノリン−2−イル]安息香酸0.1
gを氷冷下で加えて2時間撹拌した。反応混合物を塩化
ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで洗浄して、水層を
3N塩酸でpH5になるまで中和し、析出した沈澱を濾
集して2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メ
チル]キノリン−2−イル}安息香酸49mgを得た。
【0032】
【発明の効果】アンジオテンシンII拮抗剤として有用な
2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸を短い工程で容易に製造
できる。
2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]
キノリン−2−イル}安息香酸を短い工程で容易に製造
できる。
フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項1】下記式(1)で表される2−{6−(ハロ
メチル)キノリン−2−イル}安息香酸と2級アミンを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする、2級アミ
ンのアミノ基に結合した水素原子を除いたアミン残基が
キノリン骨格の6位のメチル基に結合した、6−アミノ
メチル置換キノリン安息香酸類の製造方法。 【化1】 [ただし、Zは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子
を表す] - 【請求項2】2級アミンが、水素原子が結合しかつ環を
構成する窒素原子を有する複素環式化合物である、請求
項1の製造方法。 - 【請求項3】2級アミンが、置換基を有する3H−イミ
ダゾ[4,5−b]ピリジン類、または置換基を有する
1H−イミダゾール類である、請求項1の製造方法。 - 【請求項4】6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類
が、2−{6−[(2−エチル−5,7−ジメチル−3
H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチ
ル]キノリン−2−イル}安息香酸である、請求項1、
2または3の製造方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7209776A JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | 6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
EP96113199A EP0763536A1 (en) | 1995-08-17 | 1996-08-16 | Process for producing 6-aminomethyl-substituted quinoline-benzoic acids |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7209776A JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | 6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0959277A true JPH0959277A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16578426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7209776A Pending JPH0959277A (ja) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | 6−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0763536A1 (ja) |
JP (1) | JPH0959277A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6060480A (en) * | 1996-08-30 | 2000-05-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preventives/remedies for muscle tissue degenerations |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5478832A (en) * | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
JP2641686B2 (ja) * | 1992-06-10 | 1997-08-20 | 旭硝子株式会社 | 新規キノリン誘導体 |
CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
EP0709377B1 (en) * | 1994-10-27 | 1999-09-29 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
-
1995
- 1995-08-17 JP JP7209776A patent/JPH0959277A/ja active Pending
-
1996
- 1996-08-16 EP EP96113199A patent/EP0763536A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0763536A1 (en) | 1997-03-19 |
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