WO2019238103A1 - 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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WO2019238103A1
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reaction
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张强
罗会兵
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上海艾力斯医药科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of organic synthesis and preparation of bulk drugs, and particularly to N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amine ⁇ -6- ( 2,2,2-trifluoroethoxy) -5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ propene Methods for amides and their intermediates.
  • iron powder / ammonium chloride is used for reducing 6-chloro-2-trifluoroethoxy-3-nitropyridine, which is troublesome in post-treatment and generates more waste residues, which is not good for environmental protection; the coupling reaction in the route and Heavy metals are used in the hydrogenation reduction reaction, which is costly and there will be heavy metal residues in the product; the final acylation reaction, the yield is too low is only 23%; the post-processing of the multi-step reaction uses column chromatography; the overall steps of the preparation route are many The total yield is only 2.3%, which is not suitable for industrial production.
  • the purpose of the present invention is to overcome the shortcomings and shortcomings of the existing technology, such as long routes, low yields, high costs, and environmental protection. Synthetic process route suitable for industrial production.
  • the invention provides a compound of formula I 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-acrylamido-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl
  • a method for preparing pyrimidine-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine includes the following steps: in an organic solvent, a compound of formula III 'and a compound of formula XIII are subjected to an acylation reaction Gives formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-indole-3 -Yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride; in the presence of a base, the formula II 2- [2- (dimethylaminoethylethyl) ) Meth
  • X is Cl or Br.
  • X is Cl
  • the organic solvent in the acylation reaction is preferably dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof, and more preferably dichloride Methane, acetonitrile, THF or a mixed solvent thereof.
  • the resulting product is of formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-indole -3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride is insoluble in organic solvents and precipitates as a solid. It is directly filtered and separated for the next elimination reaction. , The operation is simple and the impurities dissolved in the organic solvent are eliminated, and the final product of the compound of formula I obtained by the elimination reaction has high yield and high purity.
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably -10 ° C to 10 ° C, and more preferably -10 ° C to 0 ° C.
  • the base in the elimination reaction is preferably sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, tert-butyl Potassium alkoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, morpholine, N-methylmorpholine or pyridine, more preferably triethylamine, N, N-diiso Propylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or morpholine.
  • the base and the formula II in the elimination reaction are 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) Mole of -5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride
  • the ratio is 4 to 6: 1, preferably 5 to 6: 1.
  • the reaction solvent for eliminating the reaction is preferably dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, ethyl acetate, acetone or a mixed solvent thereof, and more preferably dichloride. Methane, acetonitrile, THF or a mixed solvent thereof.
  • the method further comprises a step of decoloring the compound of the formula I with activated carbon in an organic solvent.
  • the organic solvent is preferably a halogenated alkane solvent or an ester solvent, the halogenated alkane solvent is preferably dichloromethane, and the ester solvent is preferably ethyl acetate. Decolorization by activated carbon can remove some impurities and improve the purity of the final product.
  • the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention further preferably includes the following steps: a salt-forming reaction between the compound of formula III 'and acid HA to obtain formula III 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine HA Acid salt; in an organic solvent, the formula III 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3- Group) pyrimidine-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine HA salt is reacted with a base and then acylated with a compound of formula XIII to obtain formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methyl
  • n 1 or 2
  • X is Cl or Br.
  • the acid HA described in the salt-forming reaction includes an organic acid Or inorganic acid, specifically preferred is hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and more preferred is hydrochloric acid.
  • reaction solvent for the salt formation reaction is preferably methanol, Ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF or a mixed solvent thereof is more preferably ethanol, THF, 2-MeTHF or a mixed solvent thereof, and most preferably a mixed solvent of ethanol and THF.
  • the base is preferably sodium bicarbonate, hydrogen carbonate Potassium, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, morpholine , N-methylmorpholine or pyridine, more preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or morpholine.
  • the organic solvent is preferably dichloromethane, acetonitrile , THF, 2-MeTHF, ethyl acetate, acetone or a mixed solvent thereof, more preferably methylene chloride, acetonitrile, THF or a mixed solvent thereof.
  • the resulting product is of formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-indole -3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride is insoluble in organic solvents and precipitates as a solid. It is directly filtered and separated for the next elimination reaction. , The operation is simple and the impurities dissolved in the organic solvent are eliminated, and the final product of the compound of formula I obtained by the elimination reaction has high yield and purity.
  • the solvent includes an alcohol solvent, and specifically, methanol, ethanol, isopropanol, or a mixed solvent thereof is preferred.
  • an alcohol solvent specifically, methanol, ethanol, isopropanol, or a mixed solvent thereof is preferred.
  • some impurities are removed to improve the formula III 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3 -Pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine HA salt purity.
  • the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention further preferably includes the following steps: in a solvent, a reducing agent reduces the compound of formula IV to obtain a compound of formula III ';
  • the reducing agent is preferably a safe powder, hydrogen or hydrazine hydrate, wherein the hydrogen reduces the compound of formula IV in the presence of a catalyst palladium carbon, palladium hydroxide / carbon or Raney nickel.
  • the reduction of the compound of formula IV with hydrazine hydrate is performed in the presence of a catalyst ferric chloride / activated carbon; more preferably, the reducing agent is a safety powder.
  • the solvent is an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, 2 -MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof;
  • the solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent is two solvents Methyl chloride, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone or a mixed solvent thereof;
  • the solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-M
  • the acid HB is further added when the reducing agent powder reduces the compound of the formula IV.
  • the added acid HB can promote the conversion of the intermediate substance of the reduction reaction to the product, promote the completion of the reduction reaction, improve the reaction efficiency, high product yield, high purity, and fewer by-products.
  • the acid HB is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the molar ratio of the acid HB to the compound of formula IV is 12 to 24: 1.
  • the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention further preferably includes the following steps: in the presence of an acid, a compound of formula VI and a compound of formula VII are subjected to a condensation reaction to obtain a compound of formula V or its salt; Compound V or a salt thereof and N, N, N'-trimethylethylenediamine are subjected to a substitution reaction in the presence of a base to obtain a compound of formula IV;
  • Y is F, Cl or Br.
  • Y is F or Cl.
  • the acid is trifluoroacetic acid, TsOH.H 2 O or TsOH, and the trifluoroacetic acid, TsOH.H 2 O or TsOH and the compound of formula VII
  • the condensation reaction yields a compound of formula V or its trifluoroacetate or p-toluenesulfonate; further preferably, the acid is trifluoroacetic acid, TsOH.H 2 O or TsOH, so
  • the molar ratio of trifluoroacetic acid, TsOH.H 2 O or TsOH to the compound of formula VII is 1.3 to 2: 1, preferably 1.5 to 1.8: 1, and the condensation reaction yields the trifluoroacetate or p-toluenesulfonic acid of the compound of formula V Salt; still more preferably, the acid is TsOH.H 2 O or TsOH, and the molar ratio of the TsOH
  • the product obtained by the reaction has high purity and high yield, and the product obtained is a salt of the compound of formula V (such as the trifluoroacetate or p-toluenesulfonate of the compound of formula V) It is directly precipitated in solid form, easy to filter and separate, and simple in process.
  • a salt of the compound of formula V such as the trifluoroacetate or p-toluenesulfonate of the compound of formula V
  • the reaction solvent of the condensation reaction is preferably toluene, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, 2-pentanol, isobutanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, acetonitrile, ethyl acetate, acetone, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof; more preferably toluene, n-butanol, 2-pentanol, isobutanol, 1, 4-dioxane, THF, 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof; most preferably, toluene, 1,4-dioxane, THF, 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof .
  • the base in the substitution reaction is preferably potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium tert-butoxide, tert-butanol Potassium, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, morpholine, N-methylmorpholine or pyridine, more preferably potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or Sodium carbonate.
  • the polar organic solvent in the substitution reaction is preferably DMF, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoryltriamine, N, N, N'-trimethylethylenediamine or a mixed solvent thereof, more preferably DMF, dimethylsulfoxide, N, N-diamine Methylacetamide or a mixed solvent thereof.
  • a step of further beating the compound of formula V or a salt thereof is included.
  • the solvent used for beating includes a cyclic ether solvent, and specifically, THF or 2-MeTHF is preferable.
  • a step of further beating the compound of formula IV is included.
  • the solvent used for beating comprises a nitrile solvent or a cyclic ether solvent.
  • the nitrile solvent is preferably acetonitrile, and the cyclic ether solvent is preferably THF.
  • the method for preparing the compound of formula I preferably adopts the following synthetic route:
  • X is Cl or Br
  • Y is F, Cl or Br.
  • each reaction condition is the same as described above.
  • the method for preparing the compound of formula I further preferably adopts the following synthetic route:
  • n 1 or 2
  • X is Cl or Br
  • Y is F, Cl or Br.
  • each reaction condition is the same as described above.
  • the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention further preferably includes the following steps: in the presence of base a, the compound of formula XII and trifluoroethanol are etherified to obtain the compound of formula XI; in a solvent, the reducing agent reduces the formula Compound XI gives compound of formula X; in the presence of base b, compound of formula X reacts with acylating agent to obtain compound of formula IX; compound of formula IX reacts with nitrating agent to obtain compound of formula VIII; in the presence of acid, compound of formula VIII A compound is subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound of formula VII;
  • Y is F, Cl or Br.
  • the base a in the etherification reaction is preferably NaH, LiHMDS, NaHMDS or KHMDS, and more preferably NaH.
  • the reaction solvent of the etherification reaction is preferably toluene, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, 2-pentanol, isobutanol, acetonitrile, THF, 2 -MeTHF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof, more preferably toluene, methanol, 2-pentanol, isobutanol, acetonitrile, THF, 1,4-dioxane Or its mixed solvent.
  • the reducing agent in the reaction for reducing the compound of the formula XI is preferably a safety powder, hydrogen or hydrazine hydrate, wherein the hydrogen reduces the compound of the formula XI on a catalyst palladium carbon, palladium hydroxide / carbon Or in the presence of Raney nickel, the reduction of the compound of formula XI with hydrazine hydrate is performed in the presence of a catalyst ferric chloride / activated carbon; more preferably, the reducing agent is a safety powder.
  • the acid HB is further added when the reducing agent is used to reduce the compound of formula XI.
  • the added acid HB can promote the conversion of the intermediate substance of the reduction reaction to the product, promote the completion of the reduction reaction, improve the reaction efficiency, high product yield, high purity, and fewer by-products.
  • the acid HB is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the molar ratio of the acid HB to the compound of the formula XI is 8-12: 1, preferably 10: 1.
  • the solvent in the reaction for reducing the compound of formula XI is an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl Propanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof;
  • the solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • the solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof; .
  • the base b in the acylation reaction is preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, t-butanol Potassium or sodium tert-butoxide is more preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • the acylating reagent in the acylation reaction is TFAA or trifluoroacetyl chloride, preferably TFAA.
  • the reaction solvent of the acylation reaction is preferably dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, acetone, or the like.
  • the mixed solvent is more preferably dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, and most preferably dichloromethane, acetonitrile, THF or a mixed solvent thereof.
  • the nitrating reagent in the nitration reaction is HNO 3 / H 2 SO 4 , KNO 3 / H 2 SO 4 or fuming nitric acid; preferably HNO 3 / H 2 SO 4 or KNO 3 / H 2 SO 4 .
  • the acid in the hydrolysis reaction is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, TsOH.H 2 O, TsOH, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid, and more preferably TsOH.H 2 O or TsOH .
  • the reaction solvent of the hydrolysis reaction is preferably methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, Acetone or a mixed solvent thereof is more preferably methanol, ethanol, acetonitrile, THF, ethyl acetate, acetone, or a mixed solvent thereof, and most preferably methanol, ethanol, acetonitrile, THF, or a mixed solvent thereof.
  • the method for preparing the compound of formula I provided by the present invention further preferably includes a purification method of the compound of formula I,
  • Method 1 The crude compound of formula I is mixed with a benign solvent, dissolved by heating, the poor solvent is added dropwise, cooled, and filtered to obtain a purified compound of formula I;
  • Method 2 The crude compound of formula I is mixed with an organic solvent, dissolved by heating, cooled, and filtered to obtain a purified compound of formula I.
  • the temperature of the heating and dissolving is 40-82 ° C.
  • the cooling temperature is 15-25 ° C.
  • the benign solvent is preferably acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, THF, 2-MeTHF, ethyl acetate, DMF, or a mixed solvent thereof.
  • the weight g: volume ml ratio of the crude product of the compound of formula I to a benign solvent is 1: 4 to 35.
  • the poor solvent is preferably water, n-heptane, n-hexane, n-pentane, cyclohexane, toluene, benzene, ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl
  • the ether or a mixed solvent thereof is more preferably water, n-heptane, methyl tert-butyl ether or a mixed solvent thereof.
  • the volume ratio of the benign solvent to the poor solvent is preferably 0.5 to 5: 1, and more preferably 0.5 to 3.6: 1.
  • the organic solvent is preferably acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, THF, 2-MeTHF, ethyl acetate, toluene, xylene
  • the methyl tert-butyl ether or a mixed solvent thereof is more preferably acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, ethyl acetate, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the weight g: vol / ml ratio of the crude product of the compound of formula I to the organic solvent is preferably 1: 5 to 35, more preferably 1: 6 to 25.
  • the temperature and stirring are continued for 0.5 to 1 hour, preferably 0.5 hour.
  • the first method or the second method is preferably performed under the protection of nitrogen or argon.
  • the present invention also provides an intermediate compound or a salt of the following structural formula,
  • n 1 or 2;
  • X is Cl or Br;
  • Y is F, Cl or Br;
  • HA is an acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the present invention also provides an intermediate compound or a salt of the following structural formula,
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned intermediate compound or salt for preparing a compound of formula I or a salt thereof.
  • the present invention also provides a method for preparing a methanesulfonic acid salt of a compound of formula I, which comprises reacting a compound of formula I prepared by the method for preparing a compound of formula I according to the present invention and methanesulfonic acid.
  • the invention also provides a method for preparing a compound of formula VII, which comprises: performing an etherification reaction of a compound of formula XII and trifluoroethanol in the presence of a base a to obtain a compound of formula XI; in a solvent, a reducing agent reduces the compound of formula XI to obtain a compound of formula X ; In the presence of a base b, a compound of formula X and an acylating agent are subjected to an acylation reaction to obtain a compound of formula IX; a compound of formula IX is subjected to a nitration reaction with a nitrating agent to obtain a compound of formula VIII; VII compounds;
  • Y is F, Cl or Br; wherein the reaction conditions of each step are the same as described above.
  • the invention also provides a method for preparing a compound of formula V or a salt thereof, which comprises a condensation reaction of a compound of formula VI and a compound of formula VII in the presence of an acid to obtain a compound of formula V or a salt thereof,
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula IV, comprising: performing a condensation reaction between a compound of formula VI and a compound of formula VII in the presence of an acid to obtain a compound of formula V or a salt thereof; in a polar organic solvent, the compound of formula V or a salt thereof and N, N, N'-trimethylethylenediamine is subjected to a substitution reaction in the presence of a base to obtain a compound of formula IV;
  • the invention also provides a method for preparing a compound of formula III ', comprising reducing a compound of formula IV to a compound of formula III' by a reducing agent,
  • the reducing agent is preferably a safe powder, hydrogen or hydrazine hydrate, wherein hydrogen reduces the compound of formula IV in the presence of a catalyst palladium carbon, palladium hydroxide / carbon or Raney nickel, and the reduction of the compound of formula IV by hydrazine hydrate is in a catalyst Performed in the presence of ferric chloride / activated carbon.
  • the reducing agent is a safety powder.
  • acid HB is further added.
  • the added acid HB can promote the conversion of the intermediate substance of the reduction reaction to the product, promote the completion of the reduction reaction, improve the reaction efficiency, high product purity, high yield and fewer by-products.
  • the acid HB is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the molar ratio of the acid HB to the compound of formula IV is 12 to 24: 1.
  • the reaction solvent used in the reaction of the reducing agent to reduce the compound of formula IV is an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, and methanol.
  • the reaction solvent is water and organic A mixed solvent of solvents, the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, Acetone or a mixed solvent thereof; further preferably, the reaction solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, THF, 2-MeTHF, ethylene glycol dimethyl ether, and ethyl acetate , Acetone or a mixed solvent thereof.
  • the invention also provides formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-
  • X is Cl or Br; wherein each reaction condition is the same as described above.
  • the invention further provides formula II 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-X-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H -Indole-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride, including the following steps: Salt reaction to give formula III 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidine-2 -Amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine HA salt; in an organic solvent, formula III 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamine]- 3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-
  • n 1 or 2
  • X is Cl or Br; wherein each reaction condition is the same as described above.
  • the invention also provides a method for purifying a compound of formula I, comprising,
  • Method 1 The crude compound of formula I is mixed with a benign solvent, dissolved by heating, the poor solvent is added dropwise, cooled, and filtered to obtain a purified compound of formula I;
  • Method 2 The crude compound of formula I is mixed with an organic solvent, dissolved by heating, cooled, and filtered to obtain a purified compound of formula I. Among them, each purification condition is the same as described above.
  • the invention also provides a method for preparing a compound of formula I, which comprises reducing a compound of formula IV with a reducing agent,
  • the reducing agent is preferably a safe powder, hydrogen or hydrazine hydrate, wherein the hydrogen reduces the compound of formula IV in the presence of a catalyst palladium carbon, palladium hydroxide / carbon or Raney nickel, and the reduction of the compound of formula IV by hydrazine hydrate is in It is carried out in the presence of ferric chloride / activated carbon; more preferably, the reducing agent is a safety powder.
  • an acid HB is further added.
  • the added acid HB can promote the conversion of the intermediate substance of the reduction reaction to the product, promote the completion of the reduction reaction, improve the reaction efficiency, high product purity, high yield and fewer by-products.
  • the acid HB is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the molar ratio of the acid HB to the compound of formula IV is 12 to 24: 1.
  • the reaction solvent used in the reaction for reducing the compound of formula IV by a reducing agent is an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, Ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone or a mixed solvent thereof; preferably, the reaction solvent is water and an organic solvent Mixed solvent, the organic solvent is dichloromethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, 2-MeTHF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetone Or a mixed solvent thereof; further preferably, the reaction solvent is a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is dichloromethane,
  • the acid HB is further added, and the added acid HB can promote the conversion of the intermediate substance of the reduction reaction to the product, promote the completion of the reduction reaction, improve the reaction efficiency, and the reaction product. High purity, high yield and few by-products.
  • the reducing agent is used to reduce nitro, which is environmentally friendly and the product has no heavy metal residue.
  • the obtained product has high purity, high yield, low cost, mild reaction conditions, low requirements on reaction equipment, and safe operation.
  • the melting point of the substance is Shanghai Jingke WRR Melting Point Apparatus J009, and the temperature rise rate is controlled to be 1.5 ° C / min when measuring the melting point.
  • an Agilent 1260 high-performance liquid chromatography (HPLC) instrument is used to detect the purity of the substance, and the detection wavelength is 332 nm.
  • N, N-dimethylformamide (30 mL) was added to a 250 mL reaction flask, and the compound of formula V-1 obtained in Example 6 was 2-chloro-3-nitro-5- [4- (1-methyl -1H-indole-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (10.4 g, 16.22 mmol), stirred, and potassium carbonate (4.48 g, 32.44 mol), N, N, N'-trimethylethylenediamine (2.48 g, 24.33 mol), the reaction mixture was heated to 77-82 ° C, and the reaction was held for 1 to 1.5 hours.
  • Toluene (7.43L) was added to a 20L reactor, and the compound of formula VII-1 6-chloro-5-nitro-3-amino-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine ( 743.0 g, 2.74 mol), compound 3- (2-chloropyrimidin-4-yl) -1-methyl-1H-indole (866.7 g, 3.56 mol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (780.7 g , 4.10 mol), stirred, the reaction mixture was heated to 110-115 ° C, and reacted for 36 hours. The temperature was controlled from 15 to 30 ° C, and tetrahydrofuran (3.72 L) was added and stirred for 30 minutes.
  • the compound of formula IV is 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-nitro-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidine at room temperature -2-Amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (4.0 g, 7.34 mmol) was added to a 100 mL reaction flask. Tetrahydrofuran (27 mL) and water (13 mL) were added and stirred for 10 minutes. ⁇ 20 minutes. Fuse powder (9.6 g, 44.1 mmol) was added to the reactor in portions. After the addition is complete, continue to stir for 10-20 minutes.
  • the reaction kettle was controlled to a temperature of 30 to 35 ° C for the reaction.
  • the reaction liquid was sampled for 2 hours, and the purity of the compound of formula III 'was measured.
  • the purity of the compound of formula III' was 64.68%.
  • the reaction was continued. After 17 hours of reaction, 40 mL of water was added to the reaction solution, and the layers were allowed to stand still. The tetrahydrofuran phase was taken.
  • the organic phases were combined, washed with saturated brine, allowed to stand and separate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.2 g of a solid with a purity of 62.32%.
  • the compound of formula IV is 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-nitro-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidine at room temperature -2-Amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (1317.0g, 2.42mol) was added to a 50L reactor, and tetrahydrofuran (8.8L) and water (4.3L) were added. Stir for 10-20 minutes. Add insurance powder (2970.0g, 14.52mol) to the reactor in batches. After the addition is complete, continue to stir for 10-20 minutes. The reaction kettle was controlled to 40-45 ° C and reacted for 2 hours.
  • Concentrated hydrochloric acid (5882.2 g, 58.08 mol) was added dropwise to the reaction kettle. After the dropwise addition was completed, the temperature was raised to 42 to 47 ° C, and the reaction was carried out for 15 hours. A 30% sodium hydroxide (2323.2 g, 58.08 mol) aqueous solution was added dropwise, and then solid sodium bicarbonate (1219.7 g, 14.52 mol) was added in portions to adjust the pH to 6-8. After stirring for 20 minutes, suction filtration was performed, and the filtrate was allowed to stand and separate into layers.
  • the compound of formula IV is 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-nitro-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidine at room temperature -2-Amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (1136.0g, 2.09mol) was added to a 50L reactor, and acetonitrile (7.95L) and water (7.95L) were added. Stir for 10-20 minutes. Add insurance powder (2563.9g, 12.50mol) to the reactor in batches. After the addition is complete, continue to stir for 10-20 minutes. The reaction kettle was controlled to a temperature of 35 to 40 ° C and reacted for 3 hours.
  • Ethanol (5.68 L) was added to the product in the previous step, the temperature was raised to 50-70 ° C, and concentrated hydrochloric acid (522 g, 5.23 mol) was added dropwise. After the dropwise addition was completed, the mixture was cooled to room temperature and stirred for 15 hours. Suction filtration, filter cake drying at 50 ° C to obtain 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-amino-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3 -Yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine dihydrochloride (780 g), with a liquid purity of 98.74%.
  • Example 16 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-chloro-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-indole- Preparation of 3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride (II-1)
  • the filter cake is of formula II-1: 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-chloro-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride wet product (2683.5g), calculated based on the theoretical yield of 100%, and used directly in the next reaction.
  • Example 17 2- [2- (Dimethylaminoethyl) methylamino] -3-acrylamido-5- [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidine- Preparation of 2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (I, crude)
  • Example 16 The formula II obtained in Example 16 was 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3- (3-chloro-propionamido) -5- [4- (1-methyl-1H- Indole-3-yl) pyrimidin-2-amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine hydrochloride wet product (2683.5g) was added to a 20L reactor, and acetonitrile ( 16.8 L), triethylamine (1329.3 g, 13.15 mol), stirred, and heated under reflux for 4 hours. Cool to room temperature, add purified water (4.20 L), stir at room temperature for 3 to 4 hours, and suction filter.
  • acetonitrile 16.8 L
  • triethylamine 1329.3 g, 13.15 mol
  • the filter cake was transferred to a 50L reaction kettle, and dichloromethane (17L) was added, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (17L) was used to adjust the pH to 7-8.
  • the liquid was separated, and the organic phase was transferred to a 20-L reaction kettle.
  • Activated carbon (84.3 g) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. The temperature was lowered to 20-30 ° C, and suction filtration was performed.
  • the compound of formula IV is 2- [2- (dimethylaminoethyl) methylamino] -3-nitro-5- [4- (1-methyl-1H-indole-3-yl) pyrimidine at room temperature -2-Amino] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine (20.0g, 36.73mmol) was added to a 1L reaction flask, and tetrahydrofuran (134mL) and water (66mL) were added and stirred for 10 minutes. ⁇ 20 minutes. Add insurance powder (47.9 g, 220.38 mmol) to the reaction bottle in portions. After the addition is complete, continue to stir for 10-20 minutes.
  • the internal temperature was controlled to 35-40 ° C, and the reaction was performed for 3 hours.
  • Concentrated hydrochloric acid (89.3 g, 881.52 mmol) was added dropwise to the reaction flask. After the dropwise addition was completed, the temperature was raised to 42 to 47 ° C, and the reaction was carried out for 17 hours.
  • a 30% sodium hydroxide (35.26 g, 881.52 mmol) aqueous solution was added dropwise, and solid sodium bicarbonate (18.5 g, 220.38 mmol) was added in portions to adjust the pH to 6-8. After stirring for 30 minutes, it was filtered, and the filtrate was left to stand and separated.

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Abstract

一种式I化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法、所用中间体以及相关中间体的制备方法。该方法由3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚与式VII化合物经缩合反应、取代反应、还原反应、酰化反应、消除反应得到式I化合物。制备方法环境友好、成本低、条件温和、操作简单、收率高、终产物纯度高、适于工业化生产。

Description

吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 技术领域
本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及可用于制备抗肿瘤药物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的方法及其中间体。
背景技术
结构为式I的化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它对EGFR T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，毒副作用较低，可用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌，目前在国内处于临床阶段。
Figure PCTCN2019091184-appb-000001
CN105315259A专利申请保护了式I化合物，并公开了其制备方法如下，
Figure PCTCN2019091184-appb-000002
该制备方法中还原6-氯-2-三氟乙氧基-3-硝基吡啶用到铁粉/氯化铵，后处理麻烦，产生较多废渣，不利于环保；路线中偶联反应以及 氢化还原反应都用到重金属，成本高，且产物中会有重金属残留；最后一步酰化反应，收率太低只有23％；多步反应的后处理用到柱层析；制备路线总体步骤多，总收率低只有2.3％，不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于攻克现有技术工艺的路线长、收率低、成本高、不环保等缺点和不足，提供一条收率高、终产物纯度高、环境友好、成本低、条件温和、操作简单、适于工业化生产的合成工艺路线。
本发明提供了式I化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，式III’化合物与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；在碱存在下，式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐发生消除反应得到式I化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000003
其中，X为Cl或Br。
在所述的式I化合物的制备方法中，优选地，X为Cl。
在所述的式I化合物的制备方法中，酰化反应中所述的有机溶剂优 选为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，更优选为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。得到的产物式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐不溶于有机溶剂以固体形式析出，直接过滤分离用于下一步消除反应，操作简便且剔除了溶于有机溶剂中的杂质，经消除反应得到的终产物式I化合物收率高、纯度高。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述酰化反应的反应温度优选为-10℃～10℃，更优选为-10℃～0℃。
在所述的式I化合物的制备方法中，消除反应中所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶，更优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉。
在所述的式I化合物的制备方法中，消除反应中所述碱与式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的摩尔比为4～6∶1，优选5～6∶1。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述消除反应的反应溶剂优选地为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，更优选地为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。
在所述的式I化合物的制备方法中，优选地，进一步包括在有机溶剂中用活性炭将式I化合物脱色的步骤。所述有机溶剂优选为卤代烷烃类溶剂或酯类溶剂，所述卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。经活性炭脱色，可除去部分杂质，使得终产物纯度提高。
本发明提供的所述式I化合物的制备方法，进一步优选包括以下步骤：式III’化合物与酸HA进行成盐反应得到式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐；在有机溶剂中，式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐与碱反应、再与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；
Figure PCTCN2019091184-appb-000004
其中，n为1或2，X为Cl或Br。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，优选地，X为Cl。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，优选地，n为2。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，成盐反应中所述的酸HA包括有机酸或无机酸，具体的优选为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选盐酸。成盐反应得到的式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐以固体形式析出，直接过滤分离，剔除杂质，且相对于自由碱式III’化合物，其性质稳定、耐存放、不易变质、便于后续反应，经酰化反应、消除反应得到的的终产物式I化合物的纯度高、收率高。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺 基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，所述成盐反应的反应溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF或其混合溶剂，更优选为乙醇、THF、2-MeTHF或其混合溶剂，最优选为乙醇和THF的混合溶剂。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶，更优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，所述碱与式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐的摩尔比为1～2∶1，优选1∶1或2∶1。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，更优选地为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。得到的产物式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐不溶于有机溶剂以固体形式析出，直接过滤分离用于下一步消除反应，操作简便且剔除了溶于有机溶剂中的杂质，经消除反应得到的终产物式I化合物收率、纯度高。
在所述的式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备步骤中，优选地，进一步包括将式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐在溶剂中打浆的步骤，所述溶剂包括醇类溶剂，具体优选为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。通过打浆步骤，除去部分杂质，提高式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐的纯度。
本发明提供的所述式I化合物的制备方法，还进一步优选包括以下步骤：在溶剂中，还原剂还原式IV化合物得到式III’化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000005
在所述的式III’化合物的制备步骤中，所述还原剂优选为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式IV化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式IV化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行；更优选地，所述还原剂为保险粉。
在所述的式III’化合物的制备步骤中，所述溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；优选地，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；进一步优选地，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
在所述的式III’化合物的制备步骤中，优选地，在还原剂保险粉还原式IV化合物时，进一步加入酸HB。加入的酸HB可促使还原反应的中间态物质向产物转化，促进还原反应完全，反应效率提高，产物收率高、纯度高，副产物少。所述酸HB优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸，更优选为盐酸。所述酸HB与式IV化合物的摩尔比为12～24∶1。
本发明提供的所述式I化合物的制备方法，还进一步优选包括以下步骤：在酸存在下，式VI化合物与式VII化合物进行缩合反应得到式V化合物或其盐；极性有机溶剂中，式V化合物或其盐与N，N，N’-三甲基乙二胺在碱存在下，进行取代反应得到式IV化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000006
其中，Y为F、Cl或Br。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，优选地，Y为F或Cl。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，缩合反应中，所述酸为三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH，所述三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为0.5～2∶1，缩合反应得到式V化合物或其三氟乙酸盐或对甲苯磺酸盐；进一步优选地，所述酸为三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH，所述三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为1.3～2∶1，优选1.5～1.8∶1，缩合反应得到式V化合物的三氟乙酸盐或对甲苯磺酸盐；再进一步优选地，所述酸为TsOH.H 2O或TsOH，所述TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为1.3～2∶1，优选1.5～1.8∶1，缩合反应得到式V化合物的对甲苯磺酸盐。加入过量的酸使式VII化合物转化完全，反应得到的产物纯度高、收率高，且得到的产物是式V化合物的盐(如式V化合物的三氟乙酸盐或对甲苯磺酸盐)，以固体形式直接沉淀出来，易于过滤分离，工艺简单。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，所述缩合反应的反应溶剂优选为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-戊醇、异丁醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂；更优选为甲苯、正丁醇、2-戊醇、异丁醇、1，4-二氧六环、THF、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂；最优选为甲苯、1，4-二氧六环、THF、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，取代反应中所述碱优选为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶，更优选为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，取代反应中所述极性有机溶剂优选为DMF、二甲基亚砜、乙腈、THF、2-MeTHF、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N，N，N’-三甲基乙二胺或其混合溶剂，更优选为DMF、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，优选地，包括进一步将式V化合物或其盐打浆的步骤。打浆所用溶剂包括环醚类溶剂，具体优选为THF或2-MeTHF。
在所述的式IV化合物的制备步骤中，优选地，包括进一步将式IV化合物打浆的步骤。打浆所用溶剂包括腈类溶剂或环醚类溶剂，腈类溶剂优选为乙腈，环醚类溶剂优选为THF。
所述式I化合物的制备方法优选采用以下合成路线：
Figure PCTCN2019091184-appb-000007
Figure PCTCN2019091184-appb-000008
其中，X为Cl或Br，Y为F、Cl或Br。其中，各反应条件均同前所述。
所述式I化合物的制备方法进一步优选采用以下合成路线：
Figure PCTCN2019091184-appb-000009
Figure PCTCN2019091184-appb-000010
其中n为1或2，X为Cl或Br，Y为F、Cl或Br。其中，各反应条件均同前所述。
本发明提供的所述式I化合物的制备方法，还进一步优选包括以下步骤：在碱a存在下，式XII化合物与三氟乙醇进行醚化反应得到式XI化合物；在溶剂中，还原剂还原式XI化合物得到式X化合物；在碱b存在下，式X化合物与酰化试剂进行酰化反应得到式IX化合物；式IX化合物与硝化试剂进行硝化反应得到式VIII化合物；在酸存在下，式VIII化合物进行水解反应得到式VII化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000011
其中，Y为F、Cl或Br。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，醚化反应中所述碱a优选为NaH、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS，更优选为NaH。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，所述醚化反应的反应溶剂优选为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-戊醇、异丁醇、乙腈、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，更优选为甲苯、甲醇、2-戊醇、异丁醇、乙腈、THF、1，4-二氧六环或其混合溶剂。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，还原式XI化合物的反应中所述还原剂优选为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式XI化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式XI化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行；更优选地，所述还原剂为保险粉。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，优选地，在还原剂保险粉还原式XI化合物时，进一步加入酸HB。加入的酸HB可促使还原反应的中间态物质向产物转化，促进还原反应完全，反应效率提高，产物收率高、纯度高，副产物少。所述酸HB优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸，更优选为盐酸。所述酸HB与式XI化合物的摩尔比为8～12∶1，优选为10∶1。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，还原式XI化合物的反应中所述溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；优选地，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；进一步优选地，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，酰化反应中所述碱b优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠，更优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，酰化反应中所述酰化试剂为TFAA或三氟乙酰氯，优选TFAA。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，所述酰化反应的反应溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、丙 酮或其混合溶剂，更优选为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯或其混合溶剂，最优选为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，硝化反应中所述硝化试剂为HNO 3/H 2SO 4、KNO 3/H 2SO 4或发烟硝酸；优选HNO 3/H 2SO 4或KNO 3/H 2SO 4。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，水解反应中所述酸优选为盐酸、硫酸、TsOH.H 2O、TsOH、甲磺酸或苯磺酸，更优选为TsOH.H 2O或TsOH。
在所述的式VII化合物的制备步骤中，所述水解反应的反应溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，更优选为甲醇、乙醇、乙腈、THF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂，最优选为甲醇、乙醇、乙腈、THF或其混合溶剂。
本发明提供的所述式I化合物的制备方法，再进一步优选包括式I化合物的纯化方法，
方法一：将式I化合物粗品与良性溶剂混合，加热溶清，滴加不良溶剂，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物；
方法二：将式I化合物粗品与有机溶剂混合，加热溶清，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物。
在所述式I化合物纯化方法的方法一或方法二中，所述加热溶清的温度为40～82℃。
在所述式I化合物纯化方法的方法一或方法二中，所述冷却的温度为15～25℃。
在所述式I化合物纯化方法的方法一中，所述良性溶剂优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂，更优选为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、DMF或其混合溶剂。
在所述式I化合物纯化方法的方法一中，所述式I化合物粗品与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶4～35。
在所述式I化合物纯化方法的方法一中，所述不良溶剂优选为水、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂，更优选为水、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混 合溶剂。
在所述式I化合物纯化方法的方法一中，所述良性溶剂与不良溶剂的体积比优选为0.5～5∶1，更优选为0.5～3.6∶1。
在所述式I化合物纯化方法的方法二中，所述有机溶剂优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚或其混合溶剂，更优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或其混合溶剂。
在所述式I化合物纯化方法的方法二中，所述式I化合物粗品与有机溶剂的重量g：体积ml比优选为1∶5～35，更优选为1∶6～25。
在所述式I化合物纯化方法的方法一或方法二中，优选地，在加热溶清后，继续保温搅拌0.5～1小时，优选0.5小时。
在所述式I化合物的纯化方法中，优选方法一或方法二在氮气或氩气的保护下进行。
本发明还提供了如下结构式的中间体化合物或盐，
Figure PCTCN2019091184-appb-000012
其中，n为1或2；X为Cl或Br；Y为F、Cl或Br；HA为酸，选自盐酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选盐酸。
本发明还提供了如下结构式的中间体化合物或盐，
Figure PCTCN2019091184-appb-000013
本发明还提供了上述中间体化合物或盐的用途，用于制备式I化合物或其盐。
本发明还提供了式I化合物甲磺酸盐的制备方法，包括用前述本发明所述式I化合物的制备方法制备得到的式I化合物与甲磺酸反应。
本发明还提供了式VII化合物的制备方法，包括：在碱a存在下，式XII化合物与三氟乙醇进行醚化反应得到式XI化合物；在溶剂中，还原剂还原式XI化合物得到式X化合物；在碱b存在下，式X化合物与酰化试剂进行酰化反应得到式IX化合物；式IX化合物与硝化试剂进行硝化反应得到式VIII化合物；在酸存在下，式VIII化合物进行水解反应得到式VII化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000014
其中，Y为F、Cl或Br；其中，各步反应条件均同前所述。
本发明还提供了式V化合物或其盐的制备方法，包括在酸存在下，式VI化合物与式VII化合物进行缩合反应得到式V化合物或其盐，
Figure PCTCN2019091184-appb-000015
其中，Y为F、Cl或Br；其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了式IV化合物的制备方法，包括：在酸存在下，式VI化合物与式VII化合物进行缩合反应得到式V化合物或其盐；极性有机溶剂中，式V化合物或其盐与N，N，N’-三甲基乙二胺在碱存在下，进行取代反应得到式IV化合物；
Figure PCTCN2019091184-appb-000016
其中，Y为F、Cl或Br；其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了式III’化合物的制备方法，包括还原剂还原式IV化合物得到式III’化合物，
Figure PCTCN2019091184-appb-000017
其中所述还原剂优选为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式IV化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式IV化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行。
在所述的式III’化合物的制备方法中，更优选地，所述还原剂为保险粉。
在所述的式III’化合物的制备方法中，优选地，在所述还原剂保险粉还原式IV化合物时，进一步加入酸HB。加入的酸HB可促使还原反应的中间态物质向产物转化，促进还原反应完全，反应效率提高，产物纯度高、收率高，副产物少。所述酸HB优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸，更优选盐酸。所述酸HB与式IV化合物的摩尔比为12～24∶1。
在所述的式III’化合物的制备步骤中，还原剂还原式IV化合物的 反应中使用的反应溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；优选地，所述反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；进一步优选地，所述反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
本发明还提供了式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法，包括：在有机溶剂中，式III’化合物与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；
Figure PCTCN2019091184-appb-000018
其中，X为Cl或Br；其中，各反应条件均同前所述。
本发明还进一步提供了式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法，包括：式III’化合物与酸HA进行成盐反应得到式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐；在有机溶剂中，式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐与碱反应、再与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；
Figure PCTCN2019091184-appb-000019
其中，n为1或2，X为Cl或Br；其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了式I化合物的纯化方法，包括，
方法一：将式I化合物粗品与良性溶剂混合，加热溶清，滴加不良溶剂，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物；
方法二：将式I化合物粗品与有机溶剂混合，加热溶清，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物。其中，各纯化条件均同前所述。
本发明还提供了一种式I化合物的制备方法，包括用还原剂还原式IV化合物，
Figure PCTCN2019091184-appb-000020
所述还原剂优选为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式IV化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式IV化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行；更优选地，所述还原剂为保险粉。
在所述的式I化合物的制备方法中，优选地，在所述还原剂保险粉 还原式IV化合物时，进一步加入酸HB。加入的酸HB可促使还原反应的中间态物质向产物转化，促进还原反应完全，反应效率提高，产物纯度高、收率高，副产物少。所述酸HB优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸，更优选盐酸。所述酸HB与式IV化合物的摩尔比为12～24∶1。
在所述的式I化合物的制备方法中，还原剂还原式IV化合物的反应中所用的反应溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；优选地，所述反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；进一步优选地，所述反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
本发明所用的试剂缩写分别表示如下：
THF            四氢呋喃
2-MeTHF        2-甲基四氢呋喃
TFAA           三氟乙酸酐
DCM            二氯甲烷
TsOH.H 2O       对甲苯磺酸一水合物
TsOH           对甲苯磺酸
NaH            钠氢
LiHMDS         六甲基二硅基氨基锂
NaHMDS         二(三甲基硅基)氨基钠
KHMDS          六甲基二硅基胺基钾
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
本发明制备方法优点：
(1)式VI化合物与式VII化合物进行缩合反应无需使用重金属催化剂，成本低，无重金属残留。
(2)式VI化合物与式VII化合物的缩合反应中，使用过量的酸可使式VII化合物转化完全，反应得到的产物纯度高、收率高，且得到的产物是式V化合物的盐，以固体形式直接沉淀出来，易于过滤分离， 工艺简单。
(3)式III’化合物在有机溶剂中成盐得到式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐，以固体形式析出，直接过滤分离，剔除杂质；且相对于其自由碱式III’化合物性质不稳定，该产物盐性质稳定不易变质、耐存放、便于后续反应，经酰化反应、消除反应得到的终产物式I化合物的纯度高、收率高。
(4)在还原剂保险粉还原式IV化合物、式XI化合物时，进一步加入酸HB，加入的酸HB可促使还原反应的中间态物质向产物转化，促进还原反应完全，反应效率提高，反应产物纯度高、收率高，副产物少。
(5)使用还原剂保险粉还原硝基，环境友好且产物无重金属残留，得到的产物纯度高、收率高，成本低，反应条件温和对反应设备要求低，操作安全。
(6)制备式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的酰化反应，相对于现有技术，本发明中与3-氯丙酰氯在有机溶剂体系中进行酰化反应直接沉淀析出不溶于有机溶剂的固体产物式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐、过滤分离后用于下一步消除反应，该酰化反应的反应条件温和、操作简便且剔除了溶于有机溶剂中的杂质、经消除反应得到的终产物式I化合物纯度高、收率高。
(7)式I化合物经纯化，纯度高。
(8)路线总收率高，产物纯度高，环境友好，成本低，条件温和，操作简单，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中测定物质的熔点使用的是上海精科WRR熔点仪J009，测 定熔点时控制升温速度为1.5℃/min。
本发明中检测物质纯度使用的是Agilent1260型高效液相色谱(HPLC)仪，检测波长为332nm。
实施例1：6-氯-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(XI-1)
加入甲苯(24.0L)至反应釜中，再加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(3000g，15.54mol)，调整内温在-20℃至-10℃之间，分批加入钠氢(933g，23.33mol)。滴加2，2，2-三氟乙醇(1586g，16.00mol)甲苯(6.0L)溶液。反应2h，TLC及HPLC监控反应终点。反应完毕，滴加入10％氯化铵溶液(6.0L)。静置，分层。有机相使用水(6.0L)洗涤，减压浓缩。加入乙酸乙酯(0.3L)，升温至40～50℃，滴加正庚烷(2.7L)，滴完降温到-15至-5℃下继续析晶3小时，抽滤。得到产物固体3017g，收率75.65％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(q，J＝9.0Hz，2H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ153.20，151.09，139.34，132.67，123.38(q，J＝277.2Hz)，119.14，63.34(q，J＝36Hz)；
MS m/z：256.99[M+1]。
实施例2：6-氯-3-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(X-1)
室温下，加入乙腈(21.0L)和水(21.0L)至反应釜中，开启搅拌，加入实施例1得到的6-氯-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3017.0g，11.76mol)，加入保险粉(15.1Kg，70.54mol)。控制温度27～33℃条件下反应2小时。滴加入36％的浓盐酸(11.9Kg，117.60mol)，继续反应1.5小时。加入碳酸氢钠固体(12.8Kg，12.96mol)。过滤，母液分层，有机相使用饱和食盐水(21.0L)洗涤，减压浓缩，得到油状物质理论计算投下步反应。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.93(q，J＝9.0Hz，2H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ148.16，131.72，130.55，123.93(q，J＝278.5Hz)，121.02，118.42，61.72(q，J＝34.0Hz)；
MS m/z：227.01[M+1]。
实施例3：6-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(IX-1)
室温下，反应釜中加入二氯甲烷(10.4L)，开启搅拌，加入实施例2得到的6-氯-3-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(2664g，11.76mol)，加入二异丙基乙基胺(2279g，17.64mol)，控温-15至-10℃，滴加三氟乙酸酐(2963g，14.11mol)的二氯甲烷(5.2L)溶液，滴完继续搅拌20分钟。滴加水(13.0L)，分层，有机相减压浓缩，理论计算投下步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，7H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(q，J＝8.9Hz，2H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ155.74(q，J＝46.6Hz)，155.60，145.37，140.24，124.01(q，J＝278.8Hz)，119.07，118.30，116.19(q，J＝289.9Hz)，62.99(q，J＝35.4Hz)；
MS m/z：322.99[M+1]。
实施例4：6-氯-5-硝基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(VIII-1)
室温下，反应釜中加入浓硫酸(11.7L)，开启搅拌，加入实施例3得到的6-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.9Kg，11.76mol)，分批加入硝酸钾固体(1783.4g，17.64mol)，加完继续搅拌约40分钟，监测反应完毕后，降温，控制内温在10～25℃，开始滴加二氯甲烷(27.3L)，搅拌45分钟，分层，取有机相，用水(11.7L)洗涤一次。有机相减压浓缩，理论计算投下步反应。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.78(s，1H)，5.17(q，J＝8.7Hz，2H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ155.89，155.43(q，J＝37.8Hz)，138.84，138.57，135.05，123.22(q，J＝273.4Hz)，118.47，115.51(q，J＝278.5Hz)，63.65(q，J＝35.3Hz)；
MS m/z：367.98[M+1]。
实施例5：6-氯-5-硝基-3-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(VII-1)
室温下，反应釜中加入甲醇(13.0L)，加入实施例4得到的6-氯-5-硝基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4322g，11.76mol)，加入对甲苯磺酸一水合物(3355g，17.64mol)，控制温度60～65℃反应15小时，减压除去甲醇。加入甲基叔丁基醚(13.0 L)和水(6.5L)，用碳酸钾调pH 7-8。分层，有机相用水(8.6L)洗一次，分液，减压浓缩。加入正庚烷(21.5L)，控温60～65℃搅拌1小时，降至室温，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥18小时，得到产品1475g。
实施例1至实施例5五步反应合计收率34.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，5.92(s，2H)，5.05(q，J＝8.9Hz，2H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ149.30，139.53，132.84，123.46，123.44(q，J＝278.5Hz)，116.25，62.52(q，J＝35.3Hz)；
MS m/z：272.00[M+1]。
实施例6：2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(V-1)
将甲苯(50mL)加入到100mL反应瓶中，依次加入式VII-1化合物6-氯-5-硝基-3-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(5.0g，18.4mmol)、式VI化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(5.8g，23.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.8g，9.2mmol)，搅拌，将反应混合物升温至110-115℃，反应24小时。降温至22℃，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥20小时，得式V-1化合物2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(10.4g，74.7HPLC area％purity)。按照HPLC纯度折算，投下步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.76(s，1H)，8.46-8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.38-8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31-7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，5.23-5.16(q，J＝8.8Hz，2H)，3.90(s，3H)；
MS m/z：479.08[M+1]。
实施例7：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(IV)
将N，N-二甲基甲酰胺(30mL)加入到250mL反应瓶中，加入实施例6得到的式V-1化合物2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(10.4g，16.22mmol)，搅拌，依次加入碳酸钾(4.48g，32.44mol)、N，N，N’-三甲基乙二胺(2.48g，24.33mol)，将反应混合物升温至77～82℃，保温反应1～1.5小时。 加水(60mL)，加完降至室温。抽滤，将滤饼转移至50L反应釜中，加入乙腈(40mL)，加热回流2小时。降温至室温，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥18小时，得式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(6.7g)，与实施例6两步反应合计收率66.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，2H)，8.24(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，5.04(q，J＝8.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.17(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ162.15，160.55，156.99，154.98，148.42，137.53，132.83，132.68，125.50，123.58(q，J＝279.7Hz)，124.38，122.11，122.06，120.67，113.38，112.27，110.30，107.11，62.14(q，J＝35.3Hz)，56.10，49.51，45.34，45.33，39.35，32.98。
MS m/z：545.22[M+1]。
实施例8：2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶对甲苯磺酸盐的制备(V-1’)
将甲苯(7.43L)加入到20L反应釜中，依次加入式VII-1化合物6-氯-5-硝基-3-氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(743.0g，2.74mol)、式VI化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(866.7g，3.56mol)、对甲苯磺酸一水合物(780.7g，4.10mol)，搅拌，将反应混合物升温至110-115℃，反应36小时。控制温度15～30℃，加入四氢呋喃(3.72L)搅拌30分钟。抽滤，将滤饼转移至50L反应釜中，加入四氢呋喃(4.46L)，加热回流3小时。降至15～25℃，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥17小时，得2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶对甲苯磺酸盐(1719g，85.96HPLC area％purity)。按照HPLC纯度折算，投下步反应。
熔点：216.0-218.3℃
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.21(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(d，J＝6.2Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝6.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.17(q，J＝8.8Hz， 2H)，3.91(s，3H)，2.29(d，J＝5.2Hz，3H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ166.66，157.35，155.72，147.40，140.87，139.90，139.72，138.59，135.83，130.09，129.99，129.98，129.97，127.39，127.38，127.37，127.15，125.22(q，J＝278.5Hz)，124.97，123.85，123.69，113.63，112.97，110.27，63.58(q，J＝35.3Hz)，35.57，22.81。
实施例9：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(IV)
将N，N-二甲基甲酰胺(5.14L)加入到50L反应釜中，加入实施例8得到的2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶对甲苯磺酸盐(1714.0g，2.261mol)，搅拌，依次加入碳酸钾(624.7g，4.52mol)、N，N，N’-三甲基乙二胺(346.2g，3.39mol)，将反应混合物升温至77～82℃，保温反应1～1.5小时。加水(10.28L)，加完降至室温。抽滤，将滤饼转移至50L反应釜中，加入乙腈(6.86L)，加热回流2小时。降至15～25℃，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥18小时，得式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1142g)，与实施例8两步反应合计收率76.54％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，2H)，8.24(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，5.04(q，J＝8.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.17(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ162.15，160.55，156.99，154.98，148.42，137.53，132.83，132.68，125.50，123.58(q，J＝279.7Hz)，124.38，122.11，122.06，120.67，113.38，112.27，110.30，107.11，62.14(q，J＝35.3Hz)，56.10，49.51，45.34，45.33，39.35，32.98。
MS m/z：545.22[M+1]。
实施例10：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(IV)
将乙腈(10mL)加入到50L反应釜中，加入实施例8得到的2-氯-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶对甲苯磺酸盐(1.0g，1.5mmol)，搅拌，依次加入碳酸钾(577mg， 3mmol)、N，N，N’-三甲基乙二胺(320mg，2.25mmol)，将反应混合物升温至77～82℃，保温反应1～2小时。加水(10mL)，加完降至室温。抽滤，得式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(629mg)，纯度95.94％，与实施例8两步反应合计收率77％。
实施例11：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(III’)
室温下将式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.0g，7.34mmol)加至100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(27mL)和水(13mL)，搅拌10～20分钟。将保险粉(9.6g，44.1mmol)分批加至反应釜中。加完后，继续搅拌10～20分钟。将反应釜控温至30～35℃进行反应。反应2小时取样液相检测产物式III’化合物的纯度为64.68％，继续反应，至反应17小时向反应液加入水40mL，静止分层，取四氢呋喃相，水相用二氯甲烷100mL萃取二次，合并有机相，饱和盐水洗，静置分层，减压浓缩，得到固体3.2g，纯度62.32％。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.67(s，1H)，10.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.97(q，J＝8.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(s，2H)，3.10(s，3H)，2.78(s，6H)；
MS m/z：515.24[M+1]。
实施例12：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(III’)
在100mL的单口瓶中有2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(2.0g，3.67mmol)，加入钯碳(200mg)，乙醇(20mL)，氢气球置换2次，通氢气，磁力搅拌，室温反应过夜(17小时)。检测反应完毕，抽滤，取滤液，减压浓缩至干，得到产物2.1g，纯度56.93％。
实施例13：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(III’)
室温下将式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1317.0g， 2.42mol)加至50L反应釜中，加入四氢呋喃(8.8L)、水(4.3L)，搅拌10～20分钟。将保险粉(2970.0g，14.52mol)分批加至反应釜中。加完后，继续搅拌10～20分钟。将反应釜控温至40-45℃，反应2小时。向反应釜中滴加浓盐酸(5882.2g，58.08mol)。滴加完毕，升温至42～47℃，反应15小时。滴加30％氢氧化钠(2323.2g，58.08mol)水溶液，再分批加入固体碳酸氢钠(1219.7g，14.52mol)调pH值6～8。搅拌20分钟后，抽滤，滤液静置、分层。有机相减压浓缩，得到2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶，纯度97.1％，按理论收率100％计算，直接用于下步反应。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.67(s，1H)，10.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.97(q，J＝8.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(s，2H)，3.10(s，3H)，2.78(s，6H)；
MS m/z：515.24[M+1]。
实施例14：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶二盐酸盐的制备(III-1)
向实施例13得到的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶中，加入THF(5.3L)、乙醇(4.0L)，升温至50～70℃，滴加浓盐酸(617.8g，6.1mol)。滴加完毕，冷至室温，搅拌12小时。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥，得到粗品1507.4g。于20L反应瓶中加入甲醇(6.0L)和乙醇(4.5L)，加入上述粗品，升温至55-60℃，热打浆1-2小时，降温至室温，抽滤，得到2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶二盐酸盐(1335.6g)，液相纯度99.80％，与实施例13两步反应合计收率94.0％。熔点：236.6-240.8℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，10.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.97(q，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(s，2H)，3.10(s，3H)，2.78(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ166.81，153.27，152.17，150.76， 138.61，138.16，138.15，125.46，124.94，123.83(q.J＝278.5Hz)，123.42，123.41，122.60，122.59，120.52，111.34，111.17，106.29，62.14(q，J＝35.3Hz)，53.53，46.28，42.27，42.26，40.92，33.67。
实施例15：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶二盐酸盐的制备(III-1)
室温下将式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1136.0g，2.09mol)加至50L反应釜中，加入乙腈(7.95L)、水(7.95L)，搅拌10～20分钟。将保险粉(2563.9g，12.50mol)分批加至反应釜中。加完后，继续搅拌10～20分钟。将反应釜控温至35～40℃，反应3小时。向反应釜中滴加浓盐酸(2505.3g，25.08mol)。滴加完毕，升温至35～45℃，反应18小时。滴加30％氢氧化钠(1003.2g，25.08mol)水溶液调pH值6～8。加入固体碳酸氢钠(1053.5g，12.54mol)调pH值7～8。搅拌40分钟后，抽滤，滤液静置、分层，有机相减压浓缩。检测液相纯度为97.60％。
向上步产物中加入乙醇(5.68L)，升温至50～70℃，滴加浓盐酸(522g，5.23mol)。滴加完毕，冷至室温，搅拌15小时。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥得2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶二盐酸盐(780g)，液相纯度98.74％。
实施例16：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备(II-1)
将2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶二盐酸盐(1543.5g，2.63mol)加至50L反应釜中，加入二氯甲烷(13.1L)、三乙胺(532.2g，5.26mol)，搅拌，降温至-10～-5℃，滴加3-氯丙酰氯(501.5g，3.95mol)的二氯甲烷(10.0L)溶液。滴加完毕，保温搅拌10～20分钟，抽滤，滤饼为式II-1 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐湿品(2683.5g)，按理论收率100％计算，直接用于下步反应。
熔点：233.2-238.7℃
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27(t，J＝6.6Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，4.99(q，J＝9.1Hz，2H)，3.91(d，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.55(s，2H)，3.13(s，2H)，3.02(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.64(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.41，161.88，160.22，157.34，148.05，146.73，137.62，133.25，130.86，125.43，124.09(q，J＝279.2Hz)，122.04，121.74，120.88，118.51，116.60，112.33，110.40，107.09，61.65(q，J＝35.3Hz)，54.90，40.96，40.95，40.60，38.71，32.96，32.95，32.94。
实施例17：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(I，粗品)
将实施例16所得式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐湿品(2683.5g)加至20L反应釜中，加入乙腈(16.8L)、三乙胺(1329.3g，13.15mol)，搅拌，加热回流4小时。冷至室温，加入纯化水(4.20L)，室温搅拌3～4小时，抽滤。滤饼转移至50L反应釜中，加入二氯甲烷(17L)，饱和碳酸氢钠水溶液(17L)调pH值7～8。分液，有机相转移至20L反应釜中，加入活性炭(84.3g)，回流1小时，降温至20～30℃，抽滤。滤液减压浓缩至干，得式I化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1390g)，与实施例16两步反应合计收率92.9％，纯度99.21％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝17.0，1.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，5.00(q，J＝9.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.48(t，J＝6.5Hz，2H)，2.22(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ163.40，161.84，160.26，157.35， 148.07，147.15，137.60，133.23，131.61，130.07，126.67，125.41，124.03(q，J＝278.5Hz)，122.00，121.68，120.80，118.39，116.13，112.36，110.37，107.02，61.29(q，J＝35.3Hz)，56.57，52.44，45.60，45.59，38.54，32.93；
MS m/z：569.25[M+1]。
实施例18：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(III’)
室温下将式IV化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-硝基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(20.0g，36.73mmol)加至1L反应瓶中，加入四氢呋喃(134mL)、水(66mL)，搅拌10～20分钟。将保险粉(47.9g，220.38mmol)分批加至反应瓶中。加完后，继续搅拌10～20分钟。将内温控温至35-40℃，反应3小时。向反应瓶中滴加浓盐酸(89.3g，881.52mmol)。滴加完毕，升温至42～47℃，反应17小时。滴加30％氢氧化钠(35.26g，881.52mmol)水溶液，再分批加入固体碳酸氢钠(18.5g，220.38mmol)调pH值6～8。搅拌30分钟后，过滤，滤液静置、分层。有机相减压浓缩至干，得到2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(19.2g)，纯度95.8％，收率97.12％。
实施例19：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备(II-1)
将2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(5g，9.72mmol)加至250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(42mL)，搅拌，氩气保护，降温至-5～0℃，滴加3-氯丙酰氯(1.851g)和二氯甲烷(33mL)。滴加完毕，保温搅拌10-20分钟，检测反应完毕，减压浓缩，得2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(7.0g)，纯度85.67％。熔点：233.5-238.9℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27(t，J＝6.6Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，4.99(q，J＝9.1Hz，2H)，3.91(d，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.55(s，2H)，3.13(s，2H)，3.02(t，J＝6.1Hz， 2H)，2.85(s，3H)，2.64(s，6H)；
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.41，161.88，160.22，157.34，148.05，146.73，137.62，133.25，130.86，125.43，124.09(q，J＝279.2Hz)，122.04，121.74，120.88，118.51，116.60，112.33，110.40，107.09，61.65(q，J＝35.3Hz)，54.90，40.96，40.95，40.60，38.71，32.96，32.95，32.94。
实施例20：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(I，粗品)
将实施例19得到的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐加至250mL反应瓶中，加乙腈(45mL)和三乙胺(4.9g)，磁力搅拌，氩气保护，油浴加热升温至回流，反应6h，滴加入水(23mL)，油浴中自然降温至室温，抽滤，滤饼转移至500mL反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)调pH值7～8。分液，有机相减压浓缩，得固体转烘箱50℃干燥，得到2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.1g)，纯度97.7％，与实施例19两步反应合计收率74.17％。
对比实施例1：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(I，粗品)
向50mL多口烧瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1g，1.94mmol)，以四氢呋喃(10mL)为溶剂，氩气置换3次，并以氩气保护保持0-5℃搅拌，缓慢滴加3-氯丙酰氯(0.37g，2.92mmol)，15min滴加完毕，保持0～5℃搅拌1小时，向反应液中加入氢氧化钠(0.31g，7.77mmol)和水(1mL)，升温至65℃搅拌15小时，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，分液，有机相浓缩至干，得黄色固体1.04g，收率94.9％，纯度87.35％。
对比实施例2：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备(I，粗品)
将2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(5.0g)加至250mL反应瓶中，加入丙酮(50mL)、碳酸钾(940mg)，搅拌，氩气保护，降温至-50℃，滴加3-氯丙酰氯(1.481g)。滴加完毕，升温至-20℃保温搅拌30分钟，用时10min滴加入氢氧化钠(350mg)和水(60ml)的溶液，在继续于室温下搅拌3～4小时，过滤，滤饼转烘箱50℃干燥，得式II-1’化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.28g)，纯度64.18％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.32(s，1H)，10.21(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)8.29-8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28-8.26(d，J＝6.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.54-7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.18(m，3H)，5.77(s，2H)，5.00(q，J＝9.1Hz，1H)，3.92(t，J＝6.2Hz，1H)，3.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.28(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06-3.03(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.74(s，6H).
MS m/z：605.23[M+1]。
将2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.28g)加至250mL反应瓶中，加乙腈(45ml)和三乙胺(3.606g)，磁力搅拌，氩气保护，油浴加热升温至回流，反应6h，滴加入水(23ml)，油浴中自然降温并继续搅拌过夜(16h)，抽滤，固体干燥，得到2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-氯-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.3g)，纯度95.13％，两步收率59.42％。
实施例21：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
将2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1390g)转移至50L反应釜中，加入丙酮(25.0L)，氩气置换3次，升温至45～50℃，使固体全部溶清，滴加纯化水(6.95L)。滴加完毕，冷却至20～25℃，搅拌2小时。抽滤，滤饼50℃真空干燥24小时，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基) 嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(895g)。反应收率66.7％，纯度99.89％。
实施例22：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入乙酸乙酯100mL，油浴升温加热至70～75℃，使固体全部溶清，再于油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.1g)，纯度99.73％，收率62.0％。
实施例23：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入乙酸乙酯100mL，油浴升温加热至70～75℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min，滴加正庚烷150mL。滴完，于油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.0g)，纯度99.32％，收率80％。
实施例24：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入乙腈75mL，油浴升温加热至77～82℃，使固体全部溶清，滴加入水25mL。滴完于油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.3g)，纯度99.64％，收率86％。
实施例25：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基 -5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入乙腈75mL，油浴升温加热至77～82℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min。油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.0g)，纯度99.45％，收率80％。
实施例26：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入四氢呋喃20mL，油浴升温加热至45～50℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min，滴加正庚烷40mL。滴完，于油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.23g)，纯度99.51％，收率84.6％。
实施例27：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入异丙醇100mL，油浴升温加热至50℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min。油浴中自然降温至22℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(4.25g)，纯度99.51％，收率85％。
实施例28：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入甲醇75mL，油浴升温加热至55～60℃，使固体全部溶清。油浴中自然降温至17℃，搅拌过夜，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.55g)，纯度99.63％，收率 71％。
实施例29：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入二氯甲烷50mL，油浴升温加热至40℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min，滴加入正庚烷100mL。油浴中自然降温至15℃，搅拌过夜，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.78g)，纯度99.56％，收率75.6％。
实施例30：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入甲苯100mL，油浴升温加热至65℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min。油浴中自然冷却至20℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.27g)，纯度99.57％，收率65.4％。
实施例31：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入DMF 50mL，油浴升温加热至80℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min，滴加入水25mL。油浴中自然降温至20℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.84g)，纯度99.77％，收率76.8％。
实施例32：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向25mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 粗品(1.0g)，加入四氢呋喃(6mL)，氩气保护，油浴加热至40～45℃全部溶清，再继续保温搅拌30min，于油浴中自然降温至22℃，抽滤，得到固体。固体转入结晶皿中，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(622mg)，纯度99.83％，收率62.2％。
实施例33：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向50mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1.0g)，加入丙酮(15mL)，氩气保护，油浴加热至45～50℃全部溶清，再继续保温搅拌30min，于油浴中自然降温至22℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(537mg)，纯度99.83％，收率53.7％。
实施例34：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向50mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1.0g)，加入四氢呋喃(8mL)，氩气保护，油浴加热至40～45℃全部溶清，再继续保温搅拌30min，滴加入水(16mL)，于油浴中自然降温至21℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(880mg)，纯度99.68％，收率88.0％。
实施例35：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向100mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1.0g)，加入乙醇(35mL)，氩气保护，油浴加热至75～80℃全部溶清，用时10min滴加入水(10mL)，于油浴中自然降温至20℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(915mg)，收率91.5％，纯度99.49％。
实施例36：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向50mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1.0g)，加入二甲苯(20mL)，氩气保护，油浴加热至80℃全部溶清，于油浴中自然降温至20℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(798mg)，收率79.8％，纯度99.48％。
实施例37：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
250mL三口瓶中，加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(5.0g)，加入乙醇125mL，油浴升温加热至75～80℃，使固体全部溶清，继续保温搅拌30min，再于油浴中自然降温至25℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.7g)，纯度99.66％，收率74％。
实施例38：2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的纯化(I)
向100mL的单口瓶中加入2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品(1.0g)，加入甲醇(35mL)，氩气保护，油浴加热至80℃全部溶清，用时10min滴加入水(10mL)，于油浴中自然降温至20℃，抽滤，干燥，得到纯化的2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(912mg)，收率91.2％，纯度99.53％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

  1. 一种式I化合物2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-丙烯酰胺基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，式III’化合物与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；在碱存在下，式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐发生消除反应得到式I化合物；
    Figure PCTCN2019091184-appb-100001
    其中，X为Cl或Br。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶；
    和/或，所述碱与式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的摩尔比为4～6∶1；
    和/或，所述消除反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉；
    和/或，所述碱与式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的摩尔比为5～6∶1；
    和/或，所述消除反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。
  4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤：式III’化合物与酸HA进行成盐反应得到式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐；在有机溶剂中，式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐与碱反应、再与式XIII化合物进行酰化反应得到式II 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-(3-X-丙酰胺基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐；
    Figure PCTCN2019091184-appb-100002
    其中，n为1或2，X为Cl或Br。
  5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸HA为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；
    和/或，所述成盐反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶；
    和/或，所述碱与式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐的摩尔比为1～2∶1；
    和/或，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
  6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酸HA为盐酸；
    和/或，所述成盐反应的反应溶剂为乙醇、THF、2-MeTHF或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或 吗啉；
    和/或，所述碱与式III 2-[2-(二甲胺基乙基)甲胺基]-3-氨基-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶HA酸盐的摩尔比为1∶1或2∶1；
    和/或，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF或其混合溶剂。
  7. 如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，进一步包括在有机溶剂中用活性炭将式I化合物脱色的步骤，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
  8. 如权利要求1～7之任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，还原剂还原式IV化合物得到式III’化合物；
    Figure PCTCN2019091184-appb-100003
  9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式IV化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式IV化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行；
    和/或，所述溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
  10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为保险粉；
    和/或，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂。
  11. 如权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，在所述还原剂保险粉还原式IV化合物时，进一步加入酸HB。
  12. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述酸HB为 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸；
    和/或，所述酸HB与式IV化合物的摩尔比为12～24∶1。
  13. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：在酸存在下，式VI化合物与式VII化合物进行缩合反应得到式V化合物或其盐；极性有机溶剂中，式V化合物或其盐与N，N，N’-三甲基乙二胺在碱存在下，进行取代反应得到式IV化合物；
    Figure PCTCN2019091184-appb-100004
    其中，Y为F、Cl或Br。
  14. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述酸为三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH，所述三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为0.5～2∶1，缩合反应得到式V化合物或其三氟乙酸盐或对甲苯磺酸盐；
    和/或，所述缩合反应的反应溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-戊醇、异丁醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或吡啶；
    和/或，所述极性有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、乙腈、THF、2-MeTHF、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、 N，N，N’-三甲基乙二胺或其混合溶剂。
  15. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述酸为三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH，所述三氟乙酸、TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为1.3～2∶1，缩合反应得到式V化合物的三氟乙酸盐或对甲苯磺酸盐；
    和/或，所述缩合反应的反应溶剂为甲苯、正丁醇、2-戊醇、异丁醇、1，4-二氧六环、THF、1，2-二氯乙烷或其混合溶剂；
    和/或，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠；
    和/或，所述极性有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂。
  16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述酸为TsOH.H 2O或TsOH，所述TsOH.H 2O或TsOH与式VII化合物的摩尔比为1.3～2∶1，优选1.5～1.8∶1，缩合反应得到式V化合物的对甲苯磺酸盐。
  17. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：在碱a存在下，式XII化合物与三氟乙醇进行醚化反应得到式XI化合物；在溶剂中，还原剂还原式XI化合物得到式X化合物；在碱b存在下，式X化合物与酰化试剂进行酰化反应得到式IX化合物；式IX化合物与硝化试剂进行硝化反应得到式VIII化合物；在酸存在下，式VIII化合物进行水解反应得到式VII化合物；
    Figure PCTCN2019091184-appb-100005
    其中，Y为F、Cl或Br。
  18. 如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述碱a为NaH、 LiHMDS、NaHMDS或KHMDS；
    和/或，所述还原剂为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式XI化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式XI化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行；
    和/或，所述溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-MeTHF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；
    和/或，所述碱b为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
    和/或，所述酰化试剂为TFAA或三氟乙酰氯；
    和/或，所述硝化试剂为HNO 3/H 2SO 4、KNO 3/H 2SO 4或发烟硝酸；
    和/或，所述酸为盐酸、硫酸、TsOH.H 2O、TsOH、甲磺酸或苯磺酸。
  19. 如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述碱a为NaH；
    和/或，所述还原剂为保险粉；
    和/或，所述溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、THF、2-MeTHF、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合溶剂；
    和/或，所述碱b为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
    和/或，所述酰化试剂为TFAA；
    和/或，所述硝化试剂为HNO 3/H 2SO 4或KNO 3/H 2SO 4；
    和/或，所述酸为TsOH.H 2O或TsOH。
  20. 如权利要求18或19所述的制备方法，其特征在于，在所述还原剂保险粉还原式XI化合物时，进一步加入酸HB，所述酸HB为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸，优选盐酸。
  21. 如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括式I化合物的纯化方法：
    方法一：将式I化合物粗品与良性溶剂混合，加热溶清，滴加不良溶剂，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物；
    方法二：将式I化合物粗品与有机溶剂混合，加热溶清，冷却，抽滤即得纯化的式I化合物。
  22. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，在方法一或方法二中，所述加热溶清的温度为40～82℃；
    和/或，在方法一或方法二中，所述冷却的温度为15～25℃。
  23. 如权利要求21或22所述的制备方法，其特征在于，方法一中所述良性溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂；
    和/或，方法一中所述式I化合物粗品与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶4～35；
    和/或，方法一中所述不良溶剂为水、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
    和/或，方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为0.5～5∶1；
    和/或，方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
    和/或，方法二中所述式I化合物粗品与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～35。
  24. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述方法一或方法二是在氮气或氩气保护下进行。
  25. 如下结构式的中间体化合物或盐，
    Figure PCTCN2019091184-appb-100006
    其中，n为1或2；X为Cl或Br；Y为F、Cl或Br；HA为酸，选自盐酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
  26. 如下结构式的中间体化合物或盐，
    Figure PCTCN2019091184-appb-100007
    Figure PCTCN2019091184-appb-100008
  27. 如权利要求25或26所述的中间体化合物或盐，用于制备式I化合物或其盐。
  28. 式III’化合物的制备方法，包括还原剂还原式IV化合物得到式III’化合物，
    Figure PCTCN2019091184-appb-100009
    其中所述还原剂为保险粉、氢气或水合肼，其中氢气还原式IV化合物是在催化剂钯碳、氢氧化钯/碳或雷尼镍的存在下进行，水合肼还原式IV化合物是在催化剂三氯化铁/活性炭的存在下进行。
  29. 如权利要求28所述的制备方法，其特征在于，在所述还原剂保险粉还原式IV化合物时，进一步加入酸HB，所述酸HB为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙酸。
  30. 如权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述酸HB与式IV化合物的摩尔比为12～24∶1。
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