TWI603970B - 雜環化合物之合成 - Google Patents

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Description

雜環化合物之合成 相關申請案之交叉引用
本申請案依35 U.S.C.§ 119(e)主張2012年5月31日申請之美國臨時申請案第61/653,994號之權益，該案以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於雜環化合物；其製備方法及使用該方法製得之化合物。
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺或丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-醯胺(Vemurafenib；ZelborafTM)可有效治療各種B-raf介導型疾病及病症，其包括(但不限於)轉移性黑素瘤、甲狀腺癌及結腸直腸癌(Nature,2010,467,596-599；New England Journal of Medicine,2010,363,80)。PCT專利公開案第WO 2007/002433及WO 2007/002325號中已描述該化合物及其合成。然而，仍有興趣開發用於有效製備此化合物及其他生物活性分子(尤其呈工業規模)之其他通用簡易方法。
在一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
該化合物可用作用於合成各種生物活性分子之中間物。在式(I)中：Q係F或H；P1係氫或不安定保護基；P2係胺基保護基或氫；且L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各獨立地係視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
在一實施例中，P1係H。在另一實施例中，Q係F；P1係H且L1係Br。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物之方法。該方法包括使式(II)化合物： 與式P2-X1反應物於足以形成式(Ia)化合物之條件下接觸： 及使式(Ia)化合物與式P1-X3反應物於足以形成式(I)化合物之條件下接觸，其中：X1係選自Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；X3係離去基； P1係氫或不安定保護基；P2係胺基保護基；Q係H或F；且L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O；其中R1及R2各獨立地係視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
在又一態樣中，本發明提供一種製備式(III)化合物之方法：
該方法包括：(i)使式(I)化合物與式Y-B(OR5)2(即，式IVb)或式Y-Sn(Bu)3(即，式IVc)反應物及鈀或鎳錯合物於足以形成式(IV)化合物之條件下接觸： (ii)使式(IV)化合物與式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反應物於足以形成式(IX)化合物之條件下反應： ；及(iii)於足以形成式(III)化合物之條件下移除保護基P2；其中：Q係H或F；R5係-OH、C1-6烷基，或兩個-OR5取代基與其鍵接之硼原子一起形成視需要經取代之5或6員環； A1係離去基；Y係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；且Z係-N(R6)(R7)或-C(R8)(R9)(R10)；其中：R6及R7係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C3-8環烷基烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之雜環烷基烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基；或R6及R7與其鍵接之氮原子一起形成具有0至2個選自N、O或S的其他雜原子作為環成員之4至8員環，其中該4至8員環係視需要經取代；且R8、R9及R10各獨立地係H、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6鹵代烷基、視需要經取代之C1-6鹵代烷氧基、視需要經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C3-8環烷基烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之雜環烷基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳烷基或-X2R11，其中X2係-NR12、O或S；R12係H、C1-6烷基或芳基；且R11係H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R11係視需要經1至3個選自以下基團之Re取代基取代：鹵素、-CN、-CH=CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、- NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRf及Rf，其中Rf係C1-6烷基、C3-6環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基，其中Rf係視需要經1至3個選自以下基團之Rg取代基取代：-CN、-CH=CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh或Rh，其中Rh係C1-6烷基；或R8、R9及R10基團中之任何兩者與其等鍵接之碳原子一起形成具有0至2個選自N、O或S的雜原子之3至8員視需要經取代的非芳香環。
本發明係關於用於大規模製備具有以下核心結構(aa)之化合物之新穎合成中間物及方法： 即：[2,6-二氟-3-(磺醯胺基)苯基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮核心或[2-氟-3-(磺醯胺基)苯基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮核心。波形線指示該結構之剩餘部分之鍵接點。在一些實施例中，該核心結構(aa)中之7-氮雜吲哚環之5-位置係被取代基Y佔據且磺醯基係連接至取代基Z。變數Q、Y及Z係如發明內容及如文中所述之任一實施例中所定義。例如，本發明提供用於大規模製備N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺或丙烷-1- 磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-醯胺之合成方法及中間物。有利地，本發明提供合成中間物及通用方法，其允許高效、低成本及大規模簡易合成高純度生物活性分子(包括維羅菲尼(vemurafenib))。本發明之中間物可容易地適於簡易製備具有核心結構(aa)的各種化合物。
定義
應注意：如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非本文另外明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數形式。
「鹵素」或「鹵代」皆係指鹵素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
「羥基」係指基團-OH。
「硫醇」係指基團-SH。
除非另外說明，否則術語「烷基」(本身或作為其他取代基之部分)意指具有指定碳原子數(即，C1-6意指1至6個碳)之直鏈或分支鏈烴。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似基團。就文中各定義(例如，烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、伸烷基、鹵代烷基、芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基)而言，當未包括前綴以指示烷基部分中的碳原子數時，該烷基基團或其部分將具有12或更少個主鏈碳原子或8或更少個主鏈碳原子或6或更少個主鏈碳原子。例如，C1-8烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴且包括(但不限於)C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷 基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基及C3-6烷基。「氟取代之烷基」表示經一或多個氟原子取代之烷基，例如全氟烷基，其中較佳地，低碳數烷基係經1、2、3、4或5個氟原子(此外1、2或3個氟原子)取代。雖然應瞭解取代基可鍵接在任何可用原子上以產生安定化合物，但當視需要經取代之烷基係諸如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫烷基)、-NHR(例如烷胺基)、-C(O)NHR及類似基團之R基時，該烷基R之取代作用係使得鍵結至該基團中之任一O、S或N(除其中N係雜芳基環原子以外)之烷基碳之取代作用不包括將導致取代基之任一O、S或N(除其中N係雜芳基環原子以外)與鍵結至該基團中之任一O、S或N之烷基碳結合的取代基。
術語「伸烷基」(本身或作為其他取代基之部分)意指衍生自具有前綴中指示之碳原子數之烷烴的直鏈或分支鏈飽和二價烴基。例如，(即，C1-6意指1至6個碳；C1-6伸烷基意欲包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及類似基團)。C1-4伸烷基包括亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸異丙基(-CH(CH3)CH2-)、(-CH2CH(CH3)-)、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且本發明中以彼等具有10或更少個、8或更少個或6或更少個碳原子之基團較佳。當未包括前綴以指示伸烷基部分中的碳原子數時，該伸烷基基團或其部分將具有12或更少個主鏈碳原子、或8或更少個主鏈碳原子、6或更少個主鏈碳原子或4或更少個主鏈碳原子。
「環烷基烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如文中所定義之伸烷基具有指示的碳原子數或若未指定則具有6或更少個(較佳4或更少個)主鏈碳原子；且環烷基係如文中所定義且具有指示的碳原子數。C3-8環烷基-C1-2烷基意指C3-8環烷基-C1-2伸烷基，其中該環烷基具有3 至8個環碳原子且該伸烷基具有1或2個碳原子。示例性環烷基烷基包括(例如)環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及類似基團。
「環烷基」(本身或作為其他取代基之部分)係指每個環具有3至10個(此外3至8個，更佳3至6個)環成員之飽和或不飽和非芳香單環、雙環或三環碳環系統，例如環丙基、環戊基、環己基、1-環己烯基、金剛烷基及類似基團。環烷基係指具有指示的環原子數的烴環(例如，C3-8環烷基意指3至8個環碳原子)。
「鹵代烷基」意欲包括經1至7個鹵原子取代之烷基。鹵代烷基包括單鹵代烷基及多鹵代烷基。例如，術語「C1-6鹵代烷基」意欲包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及類似基團。
「鹵代烷氧基」係指-O-鹵代烷基，其中鹵代烷基係如文中所定義，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基及類似基團。
「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基係如文中所定義。「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基係如文中所定義。「氟取代之烷氧基」表示其中烷基係經一或多個氟原子取代之烷氧基，其中較佳地，該烷氧基係經1、2、3、4或5個氟原子(此外1、2或3個氟原子)取代。雖然應瞭解烷氧基之取代基可鍵接在任何可用原子上以產生安定化合物，但烷氧基之取代作用係使得O、S或N(除其中N係雜芳基環原子以外)不鍵結至與烷氧基O結合之烷基碳。另外，當烷氧基係作為另一基團之取代基時，該烷氧基氧係不鍵結至與該另一基團中之O、S或N(除其中N係雜芳基環原子以外)結合之碳原子或該另一基團之烯烴或炔烴碳。
「胺基」或「胺」表示基團-NH2。
「烷胺基」係指-NH-烷基，其中烷基係如文中所定義。示例性烷胺基包括CH3NH-、乙胺基及類似基團。
「二烷胺基」係指-N(烷基)(烷基)，其中各烷基係獨立地如文中所定義。示例性二烷胺基包括二甲胺基、二乙胺基、乙基甲基胺基及類似基團。
「環烷胺基」表示基團-NRddRee，其中Rdd及Ree與氮結合以形成5至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基可在環中包含另一雜原子(例如O、N或S)且亦可另外經烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基或如文中所定義之R'取代。或者，「環烷胺基」係指-NH-環烷基，其中環烷基係如文中所定義。
「芳胺基」係指-NH-芳基，其中芳基係如文中所定義。示例性芳胺基包括PhNH-、萘胺基及類似基團。
「雜芳胺基」係指-NH-雜芳基，其中雜芳基係如文中所定義。示例性雜芳胺基包括吡啶基-NH-、嘧啶基-胺基及類似基團。
「芳基」(本身或作為其他取代基之部分)係指包含6至14個碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳香烴基團。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯基。示例性芳基(例如苯基或萘基)可視需要與具有較佳5至7個(更佳5至6個)環成員之環烷基稠合。
「芳烷基」係指-(伸烷基)-芳基，其中該伸烷基係如文中所定義且具有指示的碳原子數，或若未指定則具有6或更少個主鏈碳原子或4或更少個主鏈碳原子；且芳基係如文中所定義。例如，芳基-C1-2烷基意指芳基-伸烷基-，其中該伸烷基具有1或2個碳原子。芳烷基之實例包括苄基、苯乙基及類似基團。
「雜芳基」(本身或作為其他取代基之部分)係指包含5或6個環原子之單環芳香環結構或具有8至10個原子之雙環芳香基團，其等包含一或多個(較佳1至4個，更佳1至3個，甚至更佳1至2個)獨立地選自由 O、S及N組成之群之雜原子。雜芳基亦意欲包括氧化型S或N，例如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮原子係該雜芳基環結構之鍵接點以便產生安定化合物。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹噁啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、蝶啶基及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指其中任何雜原子皆係N的雜芳基。
「雜芳烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中該伸烷基係如文中所定義且具有指示的碳原子數，或若未指定，則具有6個或更少個主鏈碳原子或4個或更少個主鏈碳原子；且雜芳基係如文中所定義。例如，雜芳基-C1-2烷基意指雜芳基-伸烷基-，其中該伸烷基具有1或2個碳原子。雜芳烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及類似基團。
「雜環烷基」係指包含1至5個選自N、O及S之雜原子之飽和或不飽和非芳香環烷基，其中該等氮及硫原子視需要經氧化，且該(等)氮原子視需要經四級化，剩餘環原子係C，其中1或2個C原子可視需要經羰基置換。該雜環烷基可係具有3至12個，較佳4至10個環原子，更佳5至8個環原子，甚至更佳4至6個環原子之單環、雙環或多環系統，其中1至5個環原子係選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-之雜原子且另外其中1或2個環原子係視需要經-C(O)-基團置換。該雜環烷基亦可係與環烷基、芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基環。雜環烷基之 非限制實例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、咪唑啶酮基、乙內醯脲、二氧戊環基、酞醯亞胺基、哌啶、1,4-二噁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、哌喃基、吡啶基、3-吡咯啉基、硫哌喃基、哌喃酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、啶基及類似基團。雜環烷基可經由環碳原子或雜原子連接至分子之剩餘部分。
「雜環烷基烷基」係指-(伸烷基)-雜環烷基，其中該伸烷基係如文中所定義且具有指示的碳原子數，或若未指定，則具有6個或更少個主鏈碳原子或4個或更少個主鏈碳原子；且雜環烷基係如文中所定義。雜環烷基烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及類似基團。
烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、伸烷基、乙烯基之取代基包括(但不限於)R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'及-NR'R"，其數量為0至(2m'+1)，其中m'係該基團中之碳原子總數。R'、R"及R"'各獨立地指示氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、經1至3個鹵素取代之芳 基、C1-8烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。當R'及R"係鍵接至同一氮原子時，其等可與該氮原子結合以形成3-、4-、5-、6-或7員環。例如，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。R'、R"及R"'可另外經以下基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1及-NRa1Ra2，其數量為0至(2n'+1)，其中n'係該基團中之碳原子總數。Ra1、Ra2及Ra3各獨立地指示氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。Ra1、Ra及Ra3可另外經以下基團取代：Rb1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、- S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1及-NRb1Rb2，其數量為0至(2p'+1)，其中p'係該基團中之碳原子總數。Rb1、Rb2及Rb3各獨立地指示氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、經1至3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或C1-8硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。
芳基及雜芳基之取代基係有所變化且通常係選自：R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NIR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'、-NR'R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其數量為0至該芳香環系統之開放價總數；且其中R'、R"及R"'係獨立地選自氫、鹵代烷基、鹵代烷氧基、 C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1-4烷基。其他適宜取代基包括經由具有1至4個碳原子之伸烷基鏈鍵接至環原子之上述各芳基取代基。R'、R"及R"'可另外經以下基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其數量為0至該芳香環系統之開放價總數；且其中Ra1、Ra2及Ra3係各獨立地選自氫、鹵代烷基、鹵代烷氧基、C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他適宜取代基包括經由具有1至4個碳原子之伸烷基鏈鍵接至環原子之上述各芳基取代基。
當經取代之芳基或經取代之雜芳基環之相鄰原子上存在兩個取代基時，該等取代基可視需要經式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基置換，其中T及U獨立地係-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q係0至2的整數。或 者，當經取代之芳基或經取代之雜芳基環之相鄰原子上存在兩個取代基時，該等取代基可視需要經式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A及B獨立地係-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r係1至3的整數。由此形成的新環中的一個單鍵可視需要經雙鍵置換。或者，當經取代之芳基或經取代之雜芳基環之.相鄰原子上存在兩個取代基時，該等取代基可視需要經式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基置換，其中s及t獨立地係0至3的整數，且X係-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-及-S(O)2NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1-6烷基。
「保護基」係指當鍵接至分子中之反應性基團時會遮蔽、降低或阻止其反應性之原子團。保護基之實例可參見T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(Wiley，第4版.2006)；Beaucage及Iyer,Tetrahedron 48：2223-2311(1992)及Harrison及Harrison等人，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、第三丁氧羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧羰基、9-茀甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧羰基(NVOC)、三異丙基矽烷基(TIPS)、苯磺醯基及類似基團(亦參見Boyle,A.L.(編輯)，胺基甲酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物；式-C(O)OR基團，其中R係(例如)甲基、乙基、第三丁基、苄基、苯乙基、CH2=CHCH2-及類似基團；式-C(O)R'基團，其中R'係(例如)甲基、苯基、三氟甲基及類似基團；式-SO2R"基團，其中R"係(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及類似基團及含矽烷基之基團，例如2-三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及 類似基團，CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY,John Wiley and Sons,New York，第1卷，2000)。
術語「不安定保護基」係指彼等可在不顯著影響分子之其他保護基或剩餘部分之溫和條件下移除之保護基。
術語「離去基」具有在合成有機化學中通常與其自身有關之定義，即，可經親核試劑置換之原子或基團且包括鹵基(例如氯、溴及碘)、烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、烷基羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥胺基及類似基團。
化合物
在一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
其中取代基P1、P2、L1及Q係如發明內容中所定義。在一實施例中，P1係H。該等式(I)化合物係用於合成各種生物活性分子(例如式(III)化合物)之有用中間物：
其中Y係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；Z係視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之烷胺基、視需要經取代之二烷胺基、視需要經取代之環烷胺基、視需要經取代之芳胺基、視需要經取代之雜芳胺基或NH2。Q係H或F。在一實施例中，Q係F。
在式(I)化合物之一些實施例中，可在P2基團之存在下選擇性移除P1。可藉由調整反應條件(例如，溫度、pH、反應時間等)來完成P1之 選擇性裂解。在一些實施例中，P1係不安定胺基保護基。示例性不安定保護基包括9-茀甲氧羰基、第三丁氧羰基、三甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基。在一較佳實施例中，P1係H。
在式(I)化合物之一些實施例中，P2係胺基保護基，其可與其所鍵接之胺基形成胺基甲酸酯或醯胺鍵。在一些實施例中，P2係選自R3-C(O)-或R4O-C(O)-之胺基保護基，其中R3及R4係各獨立地選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其等各係視需要經取代。在一些情況下，R3及R4係獨立地選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其等各係視需要經1至3個獨立地選自以下基團之Ra基團取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、氟取代之C1-6烷基、氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-C(O)O-或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分係另外視需要經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH之Rb基團取代。在其他情況下，R3及R4各獨立地係甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基矽烷基乙基、1-甲基-1-苯乙基、環丁基、環丙基、烯丙基、乙烯基、1-金剛烷基、苄基或二苯甲基，其等各係視需要經1至3個Ra基團取代。在一些實施例中，Ra係F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、第三丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH=CH2。在一實施例中，P2係2,6-二氯苯基羰基。在另一實施例中，P2係2,5-二氯苯基羰基、2,3-二氯苯基羰基或2,4-二氯苯基羰基。在一些實施例中，P2係視需要經1至2個獨立地選自F、Cl、Br、CN或NO2的基團取代之苯基羰基。在式(I)化合物之一些實施例中，P2係H。所有其他變數L1、P1及Q係如文中所述之任一實施例中所 定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，L1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2係各獨立地選自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，其各係視需要經1至3個選自以下基團之Rc取代基取代：鹵素、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NRdC(O)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHRd或-NRdRd，其中各Rd係獨立地選自C1-6烷基或芳基。在一些情況下，Rd係-CH3、乙基或苯基。在一些實施例中，L1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一實施例中，L1係Br或Cl。所有其他變數P1、P2及Q係如文中所述之任一實施例中所定義。
在式(I)化合物之一實施例中，P1係H；且Q係F。在另一實施例中，P1及Q係H。在又一實施例中，P1係H；L1係Br或Cl；且Q係F。在式(I)化合物之一較佳實施例中，L1係Br或Cl；P1係H；且P2係2,6-二氯苯基羰基。
方法
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)及(Ia)化合物之方法。該方法包括使式(II)化合物： 與式P2-X1反應物於足以形成式(Ia)化合物的條件下接觸/反應： ；及使式(Ia)化合物與式P1-X3反應物於足以形成式(I)化合物的條件下接觸/反應。或者，亦可藉由首先使式(II)化合物與式P1-X3反應物反應以形成中間產物，接著使該中間產物與式P2-X1反應物反應來製備式(I)化合物。X1係選自Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。X3係離去基。在一實施例中，X3係Cl、Br、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O、CF3S(O)2O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。P1係不安定保護基。在一實施例中，P1係9-茀甲氧羰基、第三丁氧羰基、三甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基。在一實施例中，P2係H。在另一實施例中，P2係胺基保護基，如T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(Wiley，第4版.2006)中所見或如文中所述之任一實施例中所定義。Q係H或F。L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2各獨立地為視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R1及R2係各獨立地選自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，其各係視需要經1至3個Rc取代基取代，其中各Rd係獨立地選自C1-6烷基或芳基。在一些情況下，Rd係-CH3、乙基或苯基。在一些實施例中，L1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一較佳實施例中，L1係Br或Cl。
在一些實施例中，用於製備式(I)或(Ia)化合物之反應可在溶解於有機溶劑中之鹼的存在下進行。一些較佳鹼包括二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)及其組合。DMAP通常係以約0.05、0.07、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5當量的 催化量存在。TEA或DIPEA可在約1至5當量之間，例如1.0、2.0、3.0、4.0或5.0當量。所使用的有機溶劑包括(但不限於)四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙腈、二氯甲烷及苯。較佳溶劑係2-甲基-THF。該等溶劑可以各種體積(例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或12體積)存在。
可藉由使下式(V)化合物與還原劑於足以形成式(II)化合物的條件下接觸來製備式(II)化合物：
該等變數L1及Q係如文中所述之任一實施例中所定義。在一實施例中，L1係Br且Q係F。該還原劑可係(但不限於)二水合氯化錫(SnCl2．2H2O)。通常，使用1至5當量(例如1、2、3、4或5當量)的還原劑。可於約40至90℃(較佳約50至70℃，更佳約60℃)的溫度下進行該反應。用於該反應之溶劑可係2-甲基-THF或1：1乙酸乙酯/THF之混合物。該等溶劑的體積可係約5至100或約7至80。在一實施例中，於60℃下，使用於80體積的1：1乙酸乙酯/THF或7體積的2-甲基THF中之3或4當量SnCl2處理式(V)化合物。
可藉由使式(VI)化合物： 與式(VII)化合物： 在金屬鹵化物(例如AlCl3)之存在下於足以形成式(V)化合物的條件下反應來製備式(V)化合物。X2係選自Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲 磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。該等變數L1及Q係如文中所述之任一實施例中所定義。在一較佳實施例中，X2係Br或C1。在一實施例中，Q係F，L1係Br且X2係Cl。該反應中所使用的溶劑包括(但不限於)CH3NO2、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯及其組合。在一實施例中，該溶劑係二氯乙烷。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(III)化合物的方法：
在一實施例中，該方法包括偶合、磺醯化及去保護步驟。例如，該方法包括：(i)使式(I)或(Ia)化合物與式Y-B(OR5)2(即，式IVb)或式Y-Sn(Bu)3(即，式IVc)反應物及鈀或鎳錯合物於足以形成式(IV)化合物的條件下接觸： (ii)使式(IV)化合物與式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反應物於足以形成式(IX)化合物的條件下反應： ；及(iii)於足以形成式(III)化合物的條件下移除保護基P2。
或者，可藉由首先進行磺醯化反應，接著進行鈴木偶合(Suzuki coupling)反應及移除保護基P2來製備式(III)化合物。例如，該方法包括： (i)使式(I)化合物與式A1-S(O)2-Z(即，式IVa)反應物於足以形成式(VIII)化合物的條件下接觸： (ii)使式(VIII)化合物與式(IVb)：Y-B(OR5)2或式(IVc)：Y-Sn(Bu)3反應物及鈀或鎳錯合物於足以形成式(IX)化合物的條件下反應；及(iii)於足以形成式(III)化合物的條件下移除保護基P2，其中：Q係H或F；P1及P2係如文中所述之任一實施例中所定義；R5係-OH、C1-6烷基或兩個-OR5取代基與其等所鍵接之硼原子一起形成視需要經取代之5或6員環；A1係離去基；Y係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；且Z係-N(R6)(R7)或-C(R8)(R9)(R10)；其中R6及R7係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C3-8環烷基烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之雜環烷基烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基；或R6及R7與其等所鍵接之氮原子一起形成具有0至2個選自N、O或S的其他雜原子作為環成員的4至8員環，其中該4至8員環係視需要經取代；及R8、R9及R10各獨立地係H、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6鹵代烷基、視需要經取代之C1-6鹵代烷氧基、視需要經取 代之C3-8環烷基、視需要經取代之C3-8環烷基烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之雜環烷基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳烷基或-X2R11，其中X2係-NR12、O或S；R12係H、C1-6烷基或芳基；且R11係H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R11係視需要經1至3個選自以下基團之Re取代基取代：鹵素、-CN、-CH=CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRf及Rf，其中Rf係C1-6烷基、C3-6環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基，其中Rf係視需要經1至3個選自以下基團之Rg取代基取代：-CN、-CH=CH2、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh或Rh，其中Rh係C1-6烷基；或R8、R9及R10基團中之任何兩者與其等所鍵接之碳原子一起形成具有0至2個選自N、O或S的雜原子的3至8員視需要經取代之非芳香環。 在一些情況下，在每次出現時，R8、R9及R10基團中之至少兩者不同時為氫。在一實施例中，Q係F。在另一實施例中，Q係H。在又一實施例中，Y係4-氯苯基；Z係丙基；Q係F；R5係-OH；P1係H；且P2係2,6-二氯苯基羰基。
該等反應物Y-B(OR5)2(即，式IVb)或Y-Sn(Bu)3(即，式IVc)係市售或可容易根據文獻中所述之步驟來製備。在一些實施例中，-B(OR5)2係： -B(OH)2,,或
在一實施例中，Y-B(OR5)2係Y-B(OH)2。Y係如文中所述之任一實施例中所定義。
反應物A1-S(O)2-Z(即，式IVa)係市售或可容易根據文獻中所述之步驟來製備。離去基A1可係Cl、Br、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O、CF3S(O)2O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在一實施例中，A1係Cl。
在式(III)化合物之一些實施例中，Y係選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基，其各係視需要經1至3個Re基團、或1至3個Rf基團、或1至3個Rg基團、或1至3個Rh基團取代。在一些情況下，Re係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、乙基、CH3O、EtO-、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、1-氰基環丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、1-環丙 基乙基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙胺基、2-環丙基乙胺基、1-羥基-1-甲基乙基、甲基胺甲醯基、1-羧基環丙基、1-胺甲醯基環丙基、1-甲氧羰基環丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環丙基、1-羥基異丙基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、4-嗎啉基、4-羥哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-第三丁氧羰基哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、環丙基胺甲醯基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-二甲胺基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲胺基-1,3,4-噻二唑-2-基。其他變數Q及Z係如文中所述之任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Y係苯基、1-萘基或2-萘基，各視需要經1至3個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、1-氰基環丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙胺基、2-環丙基乙胺基或1-羥基-1-甲基乙基或甲基胺甲醯基。其他變數Q及Z係如文中所述任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Y係選自4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-胺基-喹唑啉-5-基、2-胺基-喹唑啉-6-基、2-胺基-喹唑啉-6-基、2-胺基-喹唑啉-7-基、2-胺基-喹唑啉-8-基、2-側氧基-6-吲哚啉基、2-側氧基-4-吲哚啉基、2-側氧基-5-吲哚啉基、2-側氧基-7-吲哚啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-7-基，各經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、C2H5O-、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基 甲胺基、1-氰基環丙基、1-羧基環丙基、1-胺甲醯基環丙基、1-甲氧羰基環丙基、1-氰基異丙基、1-羥基環丙基、1-羥基異丙基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、4-嗎啉基、4-羥哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-第三丁氧羰基哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、環丙基胺甲醯基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-二甲胺基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲胺基-1,3,4-噻二唑-2-基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、異丙基、1-吡咯啶基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙胺基、2-環丙基乙胺基或1-羥基-1-甲基乙基。在一些情況下，Y係4-氯苯基。在其他情況下，Y係4-嘧啶基或5-嘧啶基，各視需要經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、環丙基、1-氰基環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、異丙基、1-吡咯啶基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丙基乙胺基、2-環丙基乙胺基或1-羥基-1-甲基乙基。其他變數Q及Z係如文中所述任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Z係1-氮雜環丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、3-噁唑啶基、3-噻唑啶基、2-異噁唑啶基、2-異噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氫嘧啶基或1-六氫噠嗪基，其各係視需要經1至3個Re基團取代。在一些情況下，Re係F、CH3、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。其他變數Q及Y係如文中所述之任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Z係選自1-氮雜環丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、3-噁唑啶基、3-噻唑啶 基、2-異噁唑啶基、2-異噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氫嘧啶基或1-六氫噠嗪基，其各係視需要經1至2個選自以下基團之Ri取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、1-氰基環丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、2-氧雜環丁基甲基、3-氧雜環丁基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基。在一些情況下，Ri係F、CH3、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。其他變數Q及Y係如文中所述之任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Z係C1-6烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環庚基或環辛基，其各係視需要經1至3個選自以下基團之Rj基團取代：F、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、1-氰基環丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、2-氧雜環丁基甲基、3-氧雜環丁基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基。在一實施例中，Z係丙基。變數Q及Y係如文中所述之任一實施例中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，Z係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環庚基、環辛基、1-氮雜環丁基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、3-噁唑啶基、3-噻唑啶基、2-異噁唑啶基、2-異噻唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌嗪基、1-六氫嘧啶基、1-六氫噠嗪基、(CH3)(CF3CH2)N-、環丙基甲胺基、第二丁基、戊-2-基及戊-3-基，其各係視需要經1至2個選自以下基團之Rk基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、環丙基、環丙基甲基、環丙基胺基、環丙基甲胺基、1-氰基環丙基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基、乙醯氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙醯胺基、甲基胺甲醯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基、2-氧雜環丁基甲基、3-氧雜環丁基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基。在一情況下，Rk係-F、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。在另一情況下，Rk係-F、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH3、CH3(CO)NH-或CH3(CO)(CH3)N-。在又一情況下，Rk係乙烯基或丙烯-3-基。其他變數Q及Y係如文中所述之任一實施例中所定義。
可使用各種鈀或鎳錯合物以製備式(III)化合物。較佳地，在該反應中使用鈀膦錯合物。該等鈀錯合物包括(但不限於)Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、雙(三第三丁基膦)鈀、二乙醯雙(三苯基膦)鈀、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)2)、Pd(OAc)2、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)及二氯[1,1'-雙(二異丙基-膦基)二茂鐵]鈀(II)。在一實施例中，該鈀錯合物係PdCl2(PPh3)2。該等鈀錯合物可以0.01至0.1當量(例如約0.01、0.02、 0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1當量)存在。示例性鎳錯合物包括(但不限於)NiCl2(dppf)、雙(三環己基膦)氯化鎳(II)(NiCl2(PCy3)2)及NiCl2(PPh3)2。
可於各種溶劑(包括(但不限於)甲苯、二噁烷、THF、2-甲基-THF、水或其混合物)中進行鈴木偶合反應。在一實施例中，該反應係於二噁烷或2-甲基-THF中進行。可於50至100℃、60-90℃或70-85℃的溫度下進行該反應。在一實施例中，使用0.025至0.05當量PdCl2(PPh3)2、2-3當量K2CO3或NaHCO3、1當量式(I)化合物、1.5-2當量式(IVb)化合物、10體積二噁烷及5體積水進行該反應。
可於各種溶劑(包括(但不限於)吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二噁烷、2-甲基-THF或其混合物)中進行磺醯化反應。可在該反應期間使用過量溶劑，例如，該等溶劑可係1至5當量，例如1、1.5、2、2.5、3或4當量。可將該反應的溫度維持在約50至110℃之間，例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃。在一實施例中，該反應係於吡啶及10體積二噁烷之混合溶劑中及約100℃下進行。
可藉由使式(IX)化合物與溶解在有機溶劑中的NH3於約50至110℃(例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃)的溫度下反應來進行去保護反應。所使用的溶劑包括(但不限於)甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、THF、二甲亞碸(DMSO)、二噁烷、異丙醇(IPA)或其組合。在一實施例中，該反應可在55℃下於NH3(5當量)、MeOH(5當量，10體積)及DMA(5體積)之存在下進行。在另一實施例中，該反應可在100℃下於THF(5體積)及NH3/IPA(12當量)之存在下進行。
實例
提供以下實例以闡述(但不限制)所主張之發明。
本專利案中所主張之一些分子可以不同的對映異構體及非對映異構體形式存在且主張此等化合物之所有該等變型。
熟習此項技術者亦將明白：在有機化學中之標準操作製程期間，頻繁使用酸及鹼。於本專利案中所述之實驗製程期間，若母體化合物具有所需的固有酸度或鹼度，則有時產生其鹽。
實例1：(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(3)之製法
依序將1,2-二氯乙烷(DCE，20L)及5-溴氮雜吲哚(1)(2kg，10.152mol)添加至50公升燒瓶中，以形成橙色漿液。將氯化鋁(5.421kg，40.608mol)緩慢添加至該燒瓶中。添加最初的1.5kg時係放熱並形成暗色溶液。添加剩餘AlCl3以獲得反應混合物。經由添加漏斗並歷時1.5h將2,6-二氟-3-硝基苯甲醯氯2(2.25kg，10.125mol)添加至該反應混合物中。在添加期間，使反應溫度維持在45℃或以下。添加後，於50℃下攪拌該反應混合物過夜，冷卻至室溫(~22℃)並轉移至兩個單獨的20L燒瓶中。將水(25L)及乙腈(12L)添加至50公升燒瓶中並冷卻至0℃。藉由添加水/乙腈溶液淬滅該反應混合物且同時使溫度維持在40℃或以下。過濾所得混合物，使用乙腈：水(1：1，2x4L)、水(4L)及乙腈(4L)沖洗濾液，接著於真空中乾燥。獲得化合物3(2.948kg，73.4%產率)。MS(ESI)：M+H+=382.9及383.9。1H NMR(DMSO-d6，δ ppm)：7.55(1 H,m),8.47(2 H,m),8.53(1 H,d,J=2.2Hz),8.65(1H,d,J=2.2Hz),13.25(1 H,s)。
實例2：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (4)之製法
將2-甲基-四氫呋喃(2-甲基-THF)(36L)、化合物3(2.85kg，7.455mol)及氯化錫(II)(5.03kg，22.365mol)添加至50公升燒瓶中。將該混合物加熱至60℃中。當完成時，使用碳酸鉀水溶液(20%)淬滅該反應。使用矽藻土過濾所得混合物並用2-甲基-THF及四氫呋喃(THF)沖洗該固體殘餘物。使用NaCl水溶液(15L，10%)沖洗濾液並分離有機層。使用NaCl水溶液(15L，20%)再沖洗有機層並於旋轉蒸發器上濃縮以產生化合物4(2.536kg，96.65%產率)。MS(ESI)：M+H+=353及354。1H NMR(DMSO-d6，δ ppm)：5.22(2 H,s),6.93(2 H,m),8.12(1 H,s),8.47(1 H,d J=2.3Hz),8.54(1 H,d J-1.6Hz),13.2(1 H,s)。
實例3：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(5)之製法
將自實例2獲得之化合物4(2.5kg，7.114mol)添加至50公升燒瓶中並冷卻至9.3℃。歷時2小時，依序將三乙胺(0.864kg，8.537mol)及含於2-甲基-THF(25L)中之4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.087kg，0.7114mol)及2,6-二氯苯甲醯氯(1.34kg，6.40mol)添加至該50公升燒瓶中的化合物4中。使用甲醇(0.30L)於室溫下淬滅該反應並添加NaCl 水溶液(12.5L，15%)及矽藻土(0.5kg)。攪拌該混合物並使其濾過矽藻土。濃縮該濾液並添加5體積庚烷。攪拌所得溶液約1小時並使用硫酸鈉(1kg)乾燥並過濾。藉由在真空下移除溶劑來單離化合物5(3.47kg，92.93%產率)。MS(ESI)：M+H+=524、525.8、527.8。1H NMR(DMSO-d6，δ ppm)：5.36(2 H,s),7.01(2 H,m),7.68(3 H,s),8.34(1H,brs),8.61(1 H,brs),8.72(1 H,d J=2.3Hz)。
實例4：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(7)之製法
於氮氣氛下，將含於2-甲基-THF中之自實例3製得之化合物5(1.735kg，3.304mol)、酸6(0.877kg，5.617mol)、PdCl2(PPh3)2(0.116kg，0.165mol)及碳酸氫鈉(0.833kg，9.912mol)水溶液(8.7L)添加至50公升燒瓶中。使該反應混合物脫氣並加熱回流7小時並於室溫下攪拌過夜。再添加化合物6(129.0g)及PdCl2(PPh3)2(6.6g)並加熱該反應混合物以再回流5小時。添加矽藻土(1.735kg)並攪拌該混合物30分鐘且隨後濾過矽藻土墊。使用2-甲基-THF沖洗該殘餘物。分離有機層，使用10%NaCl水溶液(4L)沖洗三次，再用20%NaCl水溶液沖洗，過濾並於Na2SO4上乾燥。藉由移除約80-85%的溶劑濃縮該濾液，添加乙酸乙酯(3.5L)並攪拌過夜。過濾該混合物並用乙酸乙酯(2x3.5L)沖洗兩次。在移除該等溶劑後單離化合物7並於45℃下乾燥48小時(2.765kg，74%產率)。
實例5：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(9)之製法
依序將吡啶(3.92kg，49.6mol)及化合物8(2.42kg，16.99mol)添加至化合物7(2.76kg，4.961mol)之二噁烷(25L)溶液中。將該反應混合物加熱至回流並攪拌過夜。藉由蒸餾移除二噁烷溶劑並藉由添加乙酸乙酯(16L)及水(14L)之混合物淬滅該反應。過濾該反應混合物並將濾液分離成有機層及水層。依序使用10%NaCl水溶液(20L)及20%NaCl水溶液(20L)沖洗有機層。分離有機層，於活性碳(350g)之存在下攪拌並濾過矽藻土。藉由於真空下移除溶劑單離化合物9(1.81kg，52%產率)。
實例6：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(10)之製法
依序將化合物9(1.70kg，2.567mol)之THF(5L)溶液及氨/異丙醇溶液(30.80mol氨溶於12L異丙醇中)添加至高壓容器中。將該混合物加熱至100℃過夜。當反應完成時，於真空中移除該等溶劑並將該殘 餘物溶解於異丙醇中。單離化合物10並另外藉由使用THF(7L)及異丙醇(14L)之混合物進行再結晶來純化。產量：0.763kg(60.7%)。
實例7：(3-胺基-2,6-二氟苯基)-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(7)之製法
依序將化合物5(900g；1.7mol)、化合物6(375.8g；1.4mol)、碳酸氫鈉(302.6g；2.1mol)及3-甲基-THF(9L)及水(4.5L)添加至20L反應器中並使用氮吹洗該混合物至少1小時。添加雙-三苯膦基-氯化鈀(II)(60.8g；0.086mol)並將該反應混合物加熱至70-75℃並攪拌2小時。使該反應混合物冷卻並於矽藻土墊上過濾。分離該濾液之有機層，用水沖洗並於真空下濃縮。藉由過濾單離沉澱固體並乾燥以提供呈棕色固體之化合物7(953.9g)(純度=95.1%；產率=~100%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.75-8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.59(m,1H),8.52(s,1H),7.80-7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.69-7.71(m,3H),7.54-7.56(d,J=8.6Hz,2H),6.99-7.07(m,2H),and 5.36(s,2H)。MS(ESI)[M+H+]+=556.1及558.1。
實例8：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(9)之製法
流程圖8.
於氮氣下，將化合物7(800g；1.44mol)及二甲胺基吡啶(7.2g；0.059mol)添加至冷卻在冰水浴中的5L三頸圓底燒瓶中。添加無水吡啶(1.8L)並於10至15℃下攪拌該混合物，直至獲得均勻溶液。自添加漏斗滴加丙烷-1-磺醯氯(308g；2.16mol)，且同時使該反應溫度維持<20℃並於20至25℃下攪拌反應混合物3小時。將該反應混合物添加至燒瓶中之2-甲基-THF(7L)及水(10L)之混合物中並分離有機層，依序使用1N HCl(2L)及鹽水(2L)沖洗，並乾燥。使該殘餘物與甲苯共沸以移除殘餘水，以提供粗製化合物9(1116.4g)，其無需純化即可用於下一個步驟中。
實例9：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(10)之製法
將粗製化合物9及THF(6L)添加至12L圓底燒瓶中並攪拌，直至獲得澄清溶液。添加氨之甲醇溶液(1.24L；7M)並於28至35℃下攪拌24小時。將該反應混合物濃縮至幾乎乾燥，然後添加甲醇，並於45至 50℃下濃縮。過濾分離的固體並於45至50℃之真空下乾燥以獲得粗製化合物10(601.7g；純度=95%；產率=85.4%)。該粗製物於丙酮/甲醇(2：1)中之再結晶作用提供具有74%產率及98.5%純度的化合物10。1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.78(s,1H),8.72-8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.65(brs,1H),8.26(s,1H),7.79-7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.57-7.61(m,3H),7.28-7.32(t,J=8.3Hz,1H),2.50-2.52(m,2H),1.73-1.78(m,2H)及0.96-0.98(t,3H)。MS(ESI)[M+H+]+=490.1及492.1。
本說明書中所引用之所有專利案、專利申請案及其他參考文獻指示熟習本發明所屬技術領域者之技術水準且係以全文(包括任何表格及圖式)引用之方式併入本文中，其引用程度就如同各參考文獻已個別地以全文引用之方式併入本文中一般。
熟習此項技術者將容易明白本發明係很適合獲得所提及之結果及優點以及彼等其中固有的特性。文中所述之目前代表較佳實施例之方法、變型及組合物係示例性且無意限制本發明之範圍。熟習此項技術者將瞭解其中之變化及其他用途，其等係涵蓋於本發明之精神內且係由申請專利範圍所限定。
雖然已結合具體實施例揭示本發明，但顯而易見的是，熟習此項技術者可在不脫離本發明之實質精神及範圍之情況下設計本發明之其他實施例及變型。
另外，在以馬庫西群組(Markush group)或其他替代物群組形式描述本發明之特徵或態樣的情況下，熟習此項技術者將明白亦由此描述本發明之馬庫西群組或其他群組之任何個別成員或子群。
此外，在為實施例提供各種數值時，除非有相反指示，否則藉由使用任何兩個不同值作為範圍之端值來描述其他實施例。該等範圍亦係位於本發明之範圍內。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：Q係F或H；P1係氫、9-茀甲氧羰基、第三丁氧羰基、三甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基；P2係R3-C(O)-或R4O-C(O)-；R3係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；R4係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；及L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O-；其中R1及R2各獨立地係視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中P1係氫。
  3. 如請求項1之化合物，其中P2係2,6-二氯苯基羰基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R3或R4係視需要經1至3個Ra基團取代，其中各Ra基團係獨立地鹵素、C1-6烷基、氟取代之C1-6烷基、氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-C(O)O-或-SiMe3，其中 Ra之脂族或芳族部分另外視需要經1至3個Rb基團取代，其中各Rb基團係獨立地鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
  5. 如請求項4之化合物，其中Ra係F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、第三丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH=CH2。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3及R4各獨立地係甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基矽烷基乙基、1-甲基-1-苯乙基、環丁基、環丙基、烯丙基、乙烯基、1-金剛烷基、苄基或二苯甲基，各視需要經1至3固Ra基團取代，其中各Ra基團係F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、第三丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH=CH2。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2係各獨立地視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中L1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。
  9. 如請求項1之化合物，其中P1係氫；P2係2,6-二氯苯基羰基；且L1係Br。
  10. 一種製備式(Ia)化合物之方法， 該方法包括使式(II)化合物： 與式P2-X1之劑於足以形成式(Ia)化合物之條件下接觸；其中：X1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；P2係R3-C(O)-或R4O-C(O)-；R3係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；R4係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；Q係H或F；及L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O-；其中R1及R2各獨立地係視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
  11. 一種製備式(I)化合物之方法， 該方法包括：使式(II)化合物： 與式P2-X1之劑於足以形成式(Ia)化合物之條件下接觸： 使式(Ia)化合物與式P1-X3之劑於足以形成式(I)化合物之條件下反應；其中：X1係Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-；X3係離去基；P1係氫、9-茀甲氧羰基、第三丁氧羰基、三甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基；P2係R3-C(O)-或R4O-C(O)-；R3係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；R4係C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，各視需要經取代；Q係H或F；L1係Br、Cl、I、R1-SO2O-或R2C(O)O-；其中R1及R2各獨立地係視需要經取代之芳基或視需要經取代之C1-6烷基。
  12. 如請求項10之方法，其中該接觸係於三乙胺及4-二甲胺基吡啶之存在下進行。
  13. 如請求項10或11之方法，其中L1係Br。
  14. 如請求項10或11之方法，其中P2係2,6-二氯苯基羰基；且L1係Br。
  15. 如請求項10或11之方法，其中Q係F。
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
CA3022722A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase modulators
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
TWI601725B (zh) * 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
EP3223817A4 (en) 2014-11-29 2018-05-30 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
CN107771178B (zh) * 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102051625B1 (ko) * 2017-06-30 2019-12-02 주식회사 엘지화학 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US11578971B2 (en) 2021-02-12 2023-02-14 Holloway Ndt & Engineering Inc. Ultrasonic testing using a phased array

Family Cites Families (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB145299A (en) 1919-08-14 1920-07-02 Carl Theodor Thorssell Improvements in or relating to apparatus for the production of nitrogen products
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
GB1198301A (en) 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
AU7915675A (en) 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
CA1148562A (en) * 1979-02-22 1983-06-21 Alfred J. Bird Catalyst for the hydrogenation of halogen substituted aromatic nitro compounds
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
FR2649979B1 (fr) * 1989-07-20 1992-01-17 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydrogenation de derives halogeno nitroaromatiques en presence d'un derive soufre
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
JP3394777B2 (ja) 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE189895T1 (de) 1994-08-10 2000-03-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo(2,3-b)pyridine
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
EP0923577A2 (en) 1996-06-25 1999-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agent
DE69737631T3 (de) 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
ATE264318T1 (de) 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
ATE319986T1 (de) 1997-09-11 2006-03-15 Bioventures Inc Verfahren zur herstellung von arrays hoher dichte
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
BR9814327A (pt) 1997-12-23 2000-10-03 Warner Lambert Co Compostos de tiouréia e benzamida, composições e pro-cessos para tratamento ou prevenção de doenças infla-matórias e arteriosclerose
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326185A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051595A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
ATE340870T1 (de) 1998-04-03 2006-10-15 Compound Therapeutics Inc Adressierbare protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
JP3720264B2 (ja) 1998-08-17 2005-11-24 千寿製薬株式会社 緑内障予防・治療剤
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
PT1107973E (pt) 1998-08-28 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novas tieno¬2,3-d| pirimidinodionas processo para a sua preparacao e sua utilizacao em terapia
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
PL347138A1 (en) 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CA2366260A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US7049312B1 (en) 1999-06-03 2006-05-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CN1193026C (zh) 1999-07-30 2005-03-16 艾博特股份有限两合公司 2－吡唑啉－5－酮
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
DE60021423T2 (de) 1999-12-21 2006-04-13 Sugen, Inc., San Diego 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
AU2001266575A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Lilly Icos Llc Chemical compounds
BR0113574A (pt) 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
US6618625B2 (en) 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
PL365746A1 (en) 2001-02-27 2005-01-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
JP2005526831A (ja) 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003297048A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
MXPA05006354A (es) 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CN101091695B (zh) 2003-02-03 2011-01-19 诺瓦提斯公司 药物制剂
EP1592690A1 (en) 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
EP1599475A2 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
SI1761520T1 (sl) * 2004-06-23 2008-10-31 Lilly Co Eli Inhibitorji kinaze
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
WO2006010637A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Gpc Biotech Ag Pyridinylamines
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1883625A2 (en) 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
US8067638B2 (en) 2005-06-21 2011-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
EP2155166A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5769963B2 (ja) 2007-07-23 2015-08-26 ファーマシェン エス．エー． ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストを含む薬学的組成物とその調製方法
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US20110003809A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CN102112478A (zh) * 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
US8110576B2 (en) * 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
TW201036973A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
US20120157453A1 (en) * 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) * 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
PT2672967T (pt) * 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105228983A (zh) * 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途

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