JP2018522862A - キサンチンをベースとする化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明はキサンチンをベースとする化合物の調製方法だけでなく、このような方法に有益な中間体に関する。【選択図】なし
Description
本発明はキサンチンをベースとする医薬活性成分、即ち、リナグリプチンの調製方法だけでなく、このような調製に有益な中間体に関する。
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)- キサンチン（その国際的な非所有権の名称はリナグリプチンである）は、以下に示される下記の構造を有する。
今まで、その分子を合成するための幾つかの合成経路が幾つかの文献により記載されていた。
例えば、リナグリプチンの調製方法が文献WO 2004/018468及びWO 2006/048427に開示されている。
文献WO 2014/059938は相間移動触媒を伴ない、保護された(R)-ピペリジン-3-アミン誘導体を使用するリナグリプチンの更なる調製方法を記載している。WO 2014/059938 の方法はアミン保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル (Boc)保護及びその合成方法の後の段階で使用される中間体の脱離基保護を必要とする。
文献WO 2013/098775はリナグリプチンの更なる調製方法を記載している。(R)-ピペリジン-3-アミン (又はその塩酸塩) が好適な塩基（特にK2CO3 ）の存在下で不活性溶媒（特にDMF 又はMIBK）中で1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンと反応させるのに直接使用されてリナグリプチンを得ると言われている。しかしながら、文献WO 2013/098775 は1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンを中間体として使用することを開示しているにすぎない。
例えば、リナグリプチンの調製方法が文献WO 2004/018468及びWO 2006/048427に開示されている。
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特に医薬目的のための、大規模な製造に適しているリナグリプチンの更なる調製方法を見い出すことが所望されている。
本明細書に大いに詳しく記載されている、方法は、如何なるアミン保護基を必要とせず、しかもリナグリプチンの調製のための有効な、短い、丈夫かつスケールアップできる方法を提供し、医薬目的及び医療目的の如き純粋なリナグリプチンの調製に特に適していることが今わかった。
従って、本発明はリナグリプチンの調製方法、このような方法に有益な中間体、並びに薬物としての使用のためのリナグリプチンの調製のためのその方法及び中間体の使用に関する。
更に、本発明はリナグリプチンの医薬組成物の調製方法に関するものであり、前記方法はi)本明細書に記載された方法に従ってリナグリプチンを調製し、そしてii) 医薬組成物を生成するためにリナグリプチンを一種以上の医薬上許される賦形剤と合わせることを含む。
従って、本発明はリナグリプチンの調製方法、このような方法に有益な中間体、並びに薬物としての使用のためのリナグリプチンの調製のためのその方法及び中間体の使用に関する。
更に、本発明はリナグリプチンの医薬組成物の調製方法に関するものであり、前記方法はi)本明細書に記載された方法に従ってリナグリプチンを調製し、そしてii) 医薬組成物を生成するためにリナグリプチンを一種以上の医薬上許される賦形剤と合わせることを含む。
本発明者らの研究に基づいて、脱離基としてのBrの他に、Cl又はＩが1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-キサンチンの8位の脱離基として利用することができ、それらの相当する基質、即ち、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-クロロ-キサンチン及び1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ヨード-キサンチンが、好適な塩基（例えば、無機又は有機の塩基、例えば、Na2CO3 (炭酸ナトリウム) 、K2CO3 (炭酸カリウム) 、NaHCO3 (重炭酸ナトリウム) 又はKHCO3 (重炭酸カリウム)）の存在下で好適な溶媒（例えば、有機溶媒もしくは水性溶媒、又は溶媒の混合物、特に非プロトン性極性溶媒、例えば、NMP (N-メチル-2-ピロリドン) 、DMSO (ジメチルスルホキシド) 、DMAc (N,N-ジメチルアセトアミド) 又はDMF (N,N-ジメチルホルムアミド)）中でピペリジン-3-アミン [特に(R)-ピペリジン-3-アミン] 又はその塩 (例えば、二塩酸) 、好ましくは(R)-ピペリジン-3-アミン二塩酸塩と直接反応させられてリナグリプチンを良好な収率及び純度で得ることができる。
リナグリプチンの調製方法が本発明のカップリング反応を伴なう下記のスキーム１に概説される。
スキーム 1
リナグリプチンの調製方法が本発明のカップリング反応を伴なう下記のスキーム１に概説される。
スキーム 1
本発明の或る更に詳しい実施態様において、本発明は以下の例示の例により実質的に記載されたプロセス、方法及び／又は個々のプロセス工程及び／又は個々の反応条件に関する。
リナグリプチンの調製方法が下記のスキーム２に概説される。一実施態様において、本発明は下記のスキーム２に実質的に示されるリナグリプチンを調製するための多工程合成方法に関する。その他の実施態様において、本発明はスキーム２の個々の工程のそれぞれ及びスキーム２の二つ以上の連続工程のあらゆる組み合わせに関する。また、本発明は、例えば、スキーム２に示される、中間体化合物に関する。
更に詳しい例において、合成（スキーム２）が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、NMP 中のKHCO3 の存在下で、例えば、メタンスルホン酸ブト(but)-2-インイル(ynyl)エステル (8)による3-メチル-3,7-ジヒドロ -プリン-2,6-ジオン (7)のアルキル化で開始して化合物９を約94％の収率で得てもよい。次いで化合物９が例えば、DMF 中でNCS により塩素化されて化合物10を約83％の収率で得てもよい。また、塩素化がまたNMP 中で行なわれてもよく、これが化合物７から化合物10へのワンポット反応を可能にする。次いで、化合物10が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、NMP 中のNa2CO3の存在下で2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン (11) と反応させられて7-ブト -2-インイル -8-クロロ-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ -プリン-2,6-ジオン (12) を78％の収率で得てもよい。
リナグリプチンを生成するための化合物12と(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)のカップリング反応はNa2CO3、NaHCO3、又はKHCO3 のような異なる塩基を用いて作業し得る。このカップリング反応のために、異なる種類の非プロトン性極性溶媒が使用でき、NMP 、DMSO、又はDMF が挙げられるが、これらに限定されない。研究は塩基としてのNaHCO3 及び溶媒としてのNMP を使用することの組み合わせが転化率及び反応プロフィールのきれいさに関して最良の結果を与えることを示す。最後に、例えば、トルエン中のような再結晶による精製後に、リナグリプチンが77％の収率で99.2％の純度で得られる。
リナグリプチンの調製方法が下記のスキーム２に概説される。一実施態様において、本発明は下記のスキーム２に実質的に示されるリナグリプチンを調製するための多工程合成方法に関する。その他の実施態様において、本発明はスキーム２の個々の工程のそれぞれ及びスキーム２の二つ以上の連続工程のあらゆる組み合わせに関する。また、本発明は、例えば、スキーム２に示される、中間体化合物に関する。
更に詳しい例において、合成（スキーム２）が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、NMP 中のKHCO3 の存在下で、例えば、メタンスルホン酸ブト(but)-2-インイル(ynyl)エステル (8)による3-メチル-3,7-ジヒドロ -プリン-2,6-ジオン (7)のアルキル化で開始して化合物９を約94％の収率で得てもよい。次いで化合物９が例えば、DMF 中でNCS により塩素化されて化合物10を約83％の収率で得てもよい。また、塩素化がまたNMP 中で行なわれてもよく、これが化合物７から化合物10へのワンポット反応を可能にする。次いで、化合物10が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、NMP 中のNa2CO3の存在下で2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン (11) と反応させられて7-ブト -2-インイル -8-クロロ-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ -プリン-2,6-ジオン (12) を78％の収率で得てもよい。
リナグリプチンを生成するための化合物12と(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)のカップリング反応はNa2CO3、NaHCO3、又はKHCO3 のような異なる塩基を用いて作業し得る。このカップリング反応のために、異なる種類の非プロトン性極性溶媒が使用でき、NMP 、DMSO、又はDMF が挙げられるが、これらに限定されない。研究は塩基としてのNaHCO3 及び溶媒としてのNMP を使用することの組み合わせが転化率及び反応プロフィールのきれいさに関して最良の結果を与えることを示す。最後に、例えば、トルエン中のような再結晶による精製後に、リナグリプチンが77％の収率で99.2％の純度で得られる。
スキーム２
リナグリプチンの別の調製方法が下記のスキーム３に概説される。一実施態様において、本発明は下記のスキーム３に実質的に示されるリナグリプチンを調製するための多工程合成方法に関する。その他の実施態様において、本発明はスキーム３の個々の工程のそれぞれ及びスキーム３の二つ以上の連続工程のあらゆる組み合わせに関する。また、本発明は、例えば、スキーム３に示される、中間体化合物に関する。
更に詳しい例において、ヨージド類似体(17)が(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)との直接カップリングに使用されてリナグリプチンを調製してもよい（スキーム３）。
その合成は、例えば、NIS による3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (7)のヨウ素化で開始して化合物14を約91％の収率で得てもよく、これが続いて、例えば、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、Na2CO3の存在下でNMP 中で1-ブロモ-2-ブチン(15) でアルキル化されて化合物16を97％の収率で得てもよい。次いで、化合物16が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、Na2CO3の存在下でNMP 中で2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン(11)と反応させられて化合物17を65％の収率で得てもよい。
リナグリプチンを生成するための化合物17と(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)のカップリング反応はNMP 、DMSO、DMAc、又はDMF のような異なる種類の高極性溶媒中で作業し得る。また、異なる種類の塩基がこの反応に使用でき、K2CO3 、Na2CO3、NaHCO3、又はKHCO3 が挙げられるが、これらに限定されない。本発明者らの研究は溶媒としてのDMSOと塩基としてのNaHCO3の組み合わせが反応転化率及び反応プロフィールのきれいさに関して最良の結果を与えることを示す。最後に、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、リナグリプチンが54％の収率で99.0％の純度で得られる。
更に詳しい例において、ヨージド類似体(17)が(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)との直接カップリングに使用されてリナグリプチンを調製してもよい（スキーム３）。
その合成は、例えば、NIS による3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (7)のヨウ素化で開始して化合物14を約91％の収率で得てもよく、これが続いて、例えば、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、Na2CO3の存在下でNMP 中で1-ブロモ-2-ブチン(15) でアルキル化されて化合物16を97％の収率で得てもよい。次いで、化合物16が好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、例えば、Na2CO3の存在下でNMP 中で2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン(11)と反応させられて化合物17を65％の収率で得てもよい。
リナグリプチンを生成するための化合物17と(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(13)のカップリング反応はNMP 、DMSO、DMAc、又はDMF のような異なる種類の高極性溶媒中で作業し得る。また、異なる種類の塩基がこの反応に使用でき、K2CO3 、Na2CO3、NaHCO3、又はKHCO3 が挙げられるが、これらに限定されない。本発明者らの研究は溶媒としてのDMSOと塩基としてのNaHCO3の組み合わせが反応転化率及び反応プロフィールのきれいさに関して最良の結果を与えることを示す。最後に、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、リナグリプチンが54％の収率で99.0％の純度で得られる。
スキーム３
化合物９又は化合物16をそれぞれ調製するための化合物７又は化合物14のアルキル化反応は、以下のように表し得る。本発明者らの研究に基づいて、使用される脱離基Ｘはこの反応でBr、Ｉ、OMs 、又はOTs のいずれであってもよい。
或る実施態様において、本発明は単離された形態、例えば、固体形態、無定形形態、凍結乾燥形態又は結晶性形態の示される中間体又は最終化合物に関する。
或る実施態様において、本発明は溶液形態（例えば、反応溶媒中に存在する）の示される中間体又は最終化合物に関する。
更に、本発明は本発明のプロセス又は方法により得られる、又は得られた示される中間体又は最終化合物に関する。
実施態様において、本発明は本明細書に記載された（反応）溶媒、例えば、トルエンから単離された（例えば、結晶化された）リナグリプチンに関する。
従って、本発明は更に下記の特別な実施態様1-10に関する。
1.式 (I)
の化合物の調製方法であって、
前記方法が式(II)
（式中、Ｘはヨウ素又は塩素である）
の化合物を必要により好適な塩基の存在下で、
必要により好適な溶媒の存在下で
式 (III)
の3-アミノピペリジン、又はその鏡像体、又はその塩と反応させて式 (I)の化合物を生成することを含む前記方法。
或る実施態様において、本発明は溶液形態（例えば、反応溶媒中に存在する）の示される中間体又は最終化合物に関する。
更に、本発明は本発明のプロセス又は方法により得られる、又は得られた示される中間体又は最終化合物に関する。
実施態様において、本発明は本明細書に記載された（反応）溶媒、例えば、トルエンから単離された（例えば、結晶化された）リナグリプチンに関する。
従って、本発明は更に下記の特別な実施態様1-10に関する。
1.式 (I)
前記方法が式(II)
の化合物を必要により好適な塩基の存在下で、
必要により好適な溶媒の存在下で
式 (III)
2.式 (I)の化合物が下記の式 (I*):
を有する、実施態様１記載の方法。
3.反応に使用される式 (III)の3-アミノピペリジンが
である、実施態様１又は２記載の方法。
4.好適な塩基がNa2CO3、K2CO3 、NaHCO3又はKHCO3 である、実施態様１、２又は３記載の方法。
5.好適な溶媒がNMP 、DMSO、DMAc又はDMF を含む、実施態様１、２、３又は４記載の方法。
6.ＸがClである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
7.ＸがClであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がNMP である、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
8.ＸがＩである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
9.ＸがＩであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がDMSOである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
10. 反応を上昇された反応温度、例えば、20℃から120 ℃まで、好ましくは40℃〜110 ℃で行なう、実施態様１から９のいずれか一つに記載の方法。
11. 更に式 (I)の化合物を好適な溶媒（例えば、トルエン）又は溶媒の混合物から（再）結晶化することを含む、実施態様１から10のいずれか一つに記載の方法。
5.好適な溶媒がNMP 、DMSO、DMAc又はDMF を含む、実施態様１、２、３又は４記載の方法。
6.ＸがClである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
7.ＸがClであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がNMP である、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
8.ＸがＩである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
9.ＸがＩであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がDMSOである、実施態様１、２、３、４又は５記載の方法。
10. 反応を上昇された反応温度、例えば、20℃から120 ℃まで、好ましくは40℃〜110 ℃で行なう、実施態様１から９のいずれか一つに記載の方法。
11. 更に式 (I)の化合物を好適な溶媒（例えば、トルエン）又は溶媒の混合物から（再）結晶化することを含む、実施態様１から10のいずれか一つに記載の方法。
本発明の中間体及び最終化合物は一般に知られている合成の方法を使用して、又は既知の操作と類似もしくは同様にして得られてもよい。好ましくは、関係する中間体及び最終化合物が以下の更に詳細な実施例に記載される本発明の下記の方法により得られてもよい。
プロセス工程は例により本明細書に実質的に記載されたように行なわれてもよい。本発明のプロセス又は方法は記載された中間体を、好適には本明細書に開示されえた条件下で（例えば、示された試薬及び／又は溶媒及び／又は温度等を使用することにより）適当な反応パートナーで変換及び／又は反応させる一つ以上の工程を含んでもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が所望ならばガスクロマトグラフィー(GC)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。
プロセス工程は例により本明細書に実質的に記載されたように行なわれてもよい。本発明のプロセス又は方法は記載された中間体を、好適には本明細書に開示されえた条件下で（例えば、示された試薬及び／又は溶媒及び／又は温度等を使用することにより）適当な反応パートナーで変換及び／又は反応させる一つ以上の工程を含んでもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が所望ならばガスクロマトグラフィー(GC)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。
合成実施例
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい（独立又は従属の）実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。
実施例 1: 7-ブト -2-インイル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (9)の調製
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい（独立又は従属の）実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。
実施例 1: 7-ブト -2-インイル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (9)の調製
50℃のNMP 140 mL中の3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (7) 20.0 g 及びKHCO3 13.2 g の懸濁液に、NMP 60 mL 中のメタンスルホン酸ブト-2-インイルエステル (8) 20.5 gの溶液を15分間で仕込んだ。その反応混合物を50℃で7.5 時間撹拌した。次いで、合計400 mLの水を滴下して添加した。その反応混合物を室温に冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過により集め、水200 mLで洗浄し、次いで真空で乾燥させた。合計24.76 g (収率94%)の化合物 9を白色の固体として97.6% のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.46 (s, 1H), 4.61 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 3.03 (s, 3H), 1.57 (t, 3H, J = 2.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, D2O): δ 164.87, 159.51, 149.98, 139.86, 108.56, 84.33, 71.44, 36.52, 29.22, 2.52; 質量(m/z): 219.1 (M+H)+, 241.1 (M+Na)+.
実施例 2: 7-ブト -2-インイル-8-クロロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (10)の調製
DMF 245 mL中の7-ブト -2-インイル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (9) 24.5 g の溶液に、合計20.6 gのNCS (N-クロロスクシンイミド) を仕込んだ。その反応混合物を70℃（内部温度）で４時間撹拌し、次いで50℃に冷却した。合計368 mLの水をその反応混合物に滴下して添加した。得られる懸濁液を室温に冷却し、30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、水100 mLで洗浄し、次いで真空で乾燥させた。合計23.4 g (収率83%)の化合物10を明褐色の固体として97.0% のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 4.61 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 3.03 (s, 3H), 1.57 (t, 3H, J = 2.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 153.96, 150.42, 148.13, 137.56, 107.07, 81.88, 72.15, 35.37, 28.53, 2.97;質量 (m/z): 253.1 (M+H)+, 275.0 (M+Na)+.
実施例 3: 7-ブト -2-インイル-8-クロロ-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (12)の調製
合計23.4 gの7-ブト -2-インイル-8-クロロ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (10) 、2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン (11) 18.2 g 、Na2CO3 10.8 g 及びNMP70 mL を250 mLの３口丸底フラスコに添加した。得られる反応混合物を100 ℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで60℃に冷却した。合計140 mLのEtOH及びH2O 140 mLを一緒に混合し、その反応混合物に20分間で徐々に添加し、続いて酢酸11.2 gを添加した。得られる懸濁液を60℃で30分間撹拌し、次いで25℃に冷却し、更に30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、水45 mL とEtOH 45 mLの混合物で洗浄し、真空で乾燥させた。合計29.3 g (収率78%)の化合物 12 を白色の固体として91.2% のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.35 (s, 2H), 5.14 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 3.43 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 169.50, 160.87, 153.94, 151.06, 149.49, 147.49, 138.73, 134.66, 128.33, 127.74, 126.24, 123.00, 107.19, 82.51, 72.62, 46.28, 36.05, 30.10, 22.06, 3.46;質量 (m/z): 409.1 (M+H)+.
実施例 4: リナグリプチンの調製
合計10.0 gの7-ブト -2-インイル-8-クロロ-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (12) 、(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩 (13) 5.1 g 、NMP 30 mL 及び重炭酸ナトリウム7.2 g を250 mLの３口丸底フラスコに添加した。その反応混合物を90℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで40℃に冷却した。次いで、合計90 mL のジクロロメタン (DCM)及び水90 mL を仕込み、その反応混合物を25分間撹拌した。有機相を集め、水相をDCM 更に30 mL で抽出した。合わせた有機相をH2O 90 mL で３回洗浄し（それぞれの洗浄は20分以上を要する）、次いで酢酸溶液122.9 g (水中2.4質量％) とともに30分間撹拌した。集められた水相にDCM 120 mL及び1 N NaOH水溶液49 mL を仕込んだ。得られる混合物を30分間撹拌した。有機相を集め、濃縮、乾燥した。得られる黄色の粗生成物をトルエン30 mL 中で懸濁させ、加熱、還流し、１時間撹拌した。次いでそれを70℃に冷却し、１時間撹拌した。次に、それを50℃に徐々に冷却し、１時間撹拌した。最後に、それを25℃に徐々に冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過により集め、真空で乾燥させた。合計8.9 g (収率77%) のリナグリプチンを淡黄色の固体として99.2% のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 5H), 1.59-1.66 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 168.78, 160.97, 156.11, 153.20, 150.90, 149.01, 147.71, 134.01, 127.83, 127.08, 125.67, 122.45, 103.17, 81.10, 73.74, 57.61, 49.54, 47.27, 45.53, 35.47, 33.23, 29.39, 23.28, 21.53, 3.05;質量 (m/z): 473.2 (M+H)+.
実施例 5: 8-ヨード-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (14)の調製
合計10.0 gの3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(7), NIS (N-ヨードスクシンイミド) 17.9 g及びDMSO 40 mLを反応器に仕込んだ。得られる溶液を40℃で26時間撹拌した。合計60 mL の水を滴下して添加した。得られる混合物を40℃で30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、40 mL の1:1 のDMSO +水及び40 mL の水のそれぞれで洗浄した。次いでそれを真空で乾燥させた。合計16.3 g (収率91%) の化合物 14 を黄色の固体として94%のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, D2O): δ 2.69 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, D2O): δ 164.05, 156.11, 150.53, 118.40, 100.61, 27.40;質量 (m/z): 292.9 (M+H)+.
実施例 6: 7-ブト -2-インイル-8-ヨード-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (16)の調製
合計7.2 g の8-ヨード-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (14) 、KHCO3 3.0 g 及びNMP 60 mL を250 mLの丸底フラスコに仕込んだ。その反応混合物を55℃に加熱した。NMP 10 mL 中の1-ブロモ-2-ブチン (15) 3.93 g の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を55℃で２時間撹拌した。合計70 mL の水をその反応混合物に仕込んだ。その反応混合物を60℃で20分間撹拌した。生成物を濾過により集め、真空で乾燥させた。合計8.3 g (収率97%)の化合物 16 を白色の固体として98.0% のHPLC純度で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.31 (s, 3H), 1.80 (t, 3H, J = 2.5Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 153.55, 150.69, 109.08, 104.50, 81.90, 72.62, 28.51, 2.90;質量 (m/z): 345.0 (M+H)+, 366.9 (M+Na)+.
実施例 7: 7-ブト -2-インイル-8-ヨード-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (17) の調製
合計6.88 gの7-ブト -2-インイル-8-ヨード-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (16) 、Na2CO3 2.33 g、2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン (11) 3.85 g及びNMP 20 mLを250 mLの３口丸底フラスコに仕込んだ。その反応混合物を90℃に加熱し、11時間撹拌した。合計40 mL のEtOHを添加し、続いて水40 mL 及び酢酸2.4 g を添加した。得られる懸濁液を60℃に冷却し、0.5 時間撹拌した。次いでそれを25℃に冷却した。生成物を濾過により集め、真空で乾燥させた。合計6.52 g (収率65%)の化合物 17 を淡黄色の固体として97% のHPLC純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.91 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.79 (t, 3H, J = 2.4Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.50, 160.95, 153.54, 151.12, 150.02, 149.46, 134.64, 128.34, 127.73, 126.26, 122.99, 109.10, 106.06, 82.38, 73.23, 46.24, 39.02, 30.03, 22.07, 3.50;質量 (m/z): 501.0 (M+H)+.
実施例 8: リナグリプチンの調製
合計5.0 g の7-ブト -2-インイル-8-ヨード-3-メチル-1-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (17) 、(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩 (13) 1.9 g 、DMSO 15 mL 及びNaHCO3 2.77 g を３口丸底フラスコに仕込んだ。その混合物を110 ℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで40℃に冷却した。合計45 mL の水を添加し、続いてジクロロメタン45 mL を添加した。その混合物を15分間撹拌した。有機相を集め、水相をジクロロメタン30 mL で抽出した。合わせた有機相を水20 mL で洗浄し、次いで濃縮、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。合計2.53 g (収率54%)のリナグリプチンを淡黄色の固体として99.0% の純度で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (s,3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 5H), 1.59-1.66 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 168.78, 160.97, 156.11, 153.20, 150.90, 149.01, 147.71, 134.01, 127.83, 127.08, 125.67, 122.45, 103.17, 81.10, 73.74, 57.61, 49.54, 47.27, 45.53, 35.47, 33.23, 29.39, 23.28, 21.53, 3.05;質量 (m/z): 473.2 (M+H)+.
Claims (10)
- 式 (I)
式 (II)
の化合物を、
必要により好適な塩基の存在下で、
必要により好適な溶媒の存在下で
式 (III)
- 式 (I)の化合物が下記の式 (I*):
- 反応に使用される3-アミノピペリジンが
- 好適な塩基がNa2CO3、K2CO3、NaHCO3又はKHCO3である、請求項１、２又は３記載の方法。
- 好適な溶媒がNMP、DMSO、DMAc又はDMF を含む、請求項１、２、３又は４記載の方法。
- ＸがClである、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
- ＸがClであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がNMPである、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
- ＸがＩである、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
- ＸがＩであり、好適な塩基がNaHCO3であり、かつ好適な溶媒がDMSOである、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
- 反応を上昇された反応温度、例えば、20℃から120℃まで、好ましくは40℃〜110℃で行う、請求項１から９のいずれか１項記載の方法。
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