KR102078429B1

KR102078429B1 - 피롤로[2,3-b]피리딘의 합성

Info

Publication number: KR102078429B1
Application number: KR1020147036080A
Authority: KR
Inventors: 프라브하 엔. 이브라힘
Original assignee: 플렉시콘 인코퍼레이티드
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2020-02-17
Also published as: AU2013267325A1; TWI603970B; MY168935A; CN109608450A; IL235819A0; AR091159A1; BR112014029454B1; HK1206010A1; NZ630453A; AU2013267325B2; CN104507937A; JP2015518051A; WO2013181415A1; PH12014502613B1; EA201492165A1; IL235819B; ECSP14033037A; CA2874555A1; PE20142335A1; JP6258301B2

Abstract

생물학적 활성 분자의 용이한 합성에 유용한 중간체 및 방법이 본원에 제공된다.

Description

피롤로[2,3-B]피리딘의 합성{SYNTHESIS OF PYRROLO[2,3-B]-PYRIDINES}

<관련 분야와의 상호 참조>

본 출원은 35 U.S.C. §119 (e) 하에서, 2012년 5월 31일 출원된 미국 가출원 제61/653,994호의 우선권을 주장하며, 그 전체가 모든 목적으로 본원에 참조문헌으로 인용된다.

<본 발명의 분야>

본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 사용하여 제조된 화합물에 관한 것이다.

N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]프로판-1-술폰아미드 또는 프로판-1-술폰산{3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐}-아미드(베무라페닙(Vemurafenib); 젤보라프(Zelboraf)™)는 전이성 흑색종, 갑상선암 및 결장 직장암을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 B-raf 매개성 질환 및 상태의 치료에 효과적이다(문헌[Nature, 2010, 467, 596-599; New England Journal of Medicine, 2010, 363, 80]). 화합물 및 이들의 합성은 PCT 특허 문헌 WO 2007/002433 및 WO 2007/002325에 기술된 바 있다. 이들 및 다른 생물학적 활성 분자의 특히 산업적 규모로의 효율적인 제조를 위한 다른 다목적성이고 용이한 방법 개발에 대한 관심이 유지되고 있다.

하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ⅰ>

화합물은 다양한 생물학적 활성 분자의 합성을 위한 중간체로서 이용될 수 있다. 화학식(Ⅰ)에서:

Q는 F 또는 H이고;

P¹는 수소 또는 불안정성 보호기이고;

P²는 아미노 보호기 또는 수소이고;

L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O이고; 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 C₁ _-6알킬이다.

하나의 실시양태에서, P¹는 H이다. 또다른 실시양태에서, Q는 F이고; P¹는 H이고; L¹은 Br이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식 P²-X¹를 갖는 작용제와 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및

화학식(Ⅰa)의 화합물을 화학식 P¹-X³의 작용제와 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함한다:

<화학식 Ⅱ>

<화학식 Ⅰa>

상기 식에서, X¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메타술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-로부터 선택되고;

X³은 이탈기이고;

P¹은 수소 또는 불안정성 보호기이고;

P²는 아미노 보호기이고;

Q는 H 또는 F이고;

L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O이고, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

또한 또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 제조 방법을 제공한다.

<화학식 Ⅲ>

본 방법은

(i) 화학식(Ⅰ)의 화합물을 화학식 Y-B(OR⁵)₂(즉, 화학식 IVb) 또는 화학식 Y-Sn(Bu)₃(즉, 화학식 IVc)을 갖는 작용제 및 백금 또는 니켈 착물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 단계,

(ii) 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식 A¹-S(O)₂-Z의 작용제(즉, 화학식(Ⅳa))와 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및

(iii) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 보호기 P²를 제거하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ⅳ>

<화학식 Ⅸ>

상기 식에서, Q는 H 또는 F이고;

R⁵는 -OH, C₁ _- ₆알킬 또는 두 -OR⁵ 치환기가 이들이 부착된 보론 원자와 함께 임의로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성하고;

A¹은 이탈기이고;

Y는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

Z는 -N(R⁶)(R⁷) 또는 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이고,

여기서 R⁶ 및 R⁷은 H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 고리 요소로서의 0-2의 추가적인 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 4 내지 8-원 고리를 형성하고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_1-6할로알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆할로알콕시, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -X²R¹¹(여기서 X²는 -NR¹², O 또는 S이고, R¹²는 H, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴이고; R¹¹는 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R¹¹은 할로겐, -CN, -CH=CH₂, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^f, -SR^f, -OC(O)R^f, -OC(S)R^f, -C(O)R^f, -C(S)R^f, -C(O)OR^f, -C(S)OR^f, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, -C(O)NHR^f, -C(S)NHR^f, -C(O)NR^fR^f, -C(S)NR^fR^f, -S(O)₂NHR^f, -S(O)₂NR^fR^f, -C(NH)NHR^f, -C(NH)NR^fR^f, -NHC(O)R^f, -NHC(S)R^f, -NR^fC(O)R^f, -NR^fC(S)R^f, -NHS(O)₂R^f, -NR^fS(O)₂R^f, -NHC(O)NHR^f, -NHC(S)NHR^f, -NR^fC(O)NH₂, -NR^fC(S)NH₂, -NR^fC(O)NHR^f, -NR^fC(S)NHR^f, -NHC(O)NR^fR^f, -NHC(S)NR^fR^f, -NR^fC(O)NR^fR^f, -NR^fC(S)NR^fR^f, -NHS(O)₂NHR^f, -NR^fS(O)₂NH₂, -NR^fS(O)₂NHR^f, -NHS(O)₂NR^fR^f, -NR^fS(O)₂NR^fR^f , -NHR^f, -NR^fR^f 및 R^f로부터 선택된 1- 3의 R^e 치환기로 임의로 치환되고, R^f는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, R^f는 -CN, -CH=CH₂, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^h, -SR^h, -OC(O)R^h, -OC(S)R^h, -C(O)R^h, -C(S)R^h, -C(O)OR^h, -C(S)OR^h, -S(O)R^h, -S(O)₂R^h, -C(O)NHR^h 또는 R^h로부터 선택된 1-3의 R^g 치환기로 임의로 치환되고, R^h는 C_1-6알킬이다)이거나; 또는 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰기 중 임의의 두 개가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 임의로 치환된 비-방향족 고리를 형성한다.

본 발명은 이하의 코어 구조(aa):

<구조 aa>

즉, [2,6-디플루오로-3-(술포닐아미노)페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 코어 또는 [2-플루오로-3-(술포닐아미노)페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 코어를 갖는 화합물의 대규모 제조를 위한 신규 합성 중간체 및 방법에 관한 것이다. 파상선은 구조의 나머지에 부착되는 지점을 가리킨다. 일부 실시양태에서, 코어 구조(aa) 내 7-아자인돌 고리의 5-위치는 치환기 Y가 차지하고 술포닐 기는 치환기 Z에 연결된다. 변수 Q, Y 및 Z는 본원에 기술된 발명의 요약 및 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명은 N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]프로판-1-술폰아미드 또는 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로페닐}-아미드의 대규모 제조에 유용한 합성 방법 및 중간체를 제공한다. 유리하게는, 본 발명은 합성 중간체 및 다목적성 방법을 제공하는데, 이는 고순도의 베무라페닙을 포함하는 생물학적 활성 분자의 고효율, 저비용 및 대규모의 용이한 합성을 가능케 한다. 본 발명의 중간체는 코어 구조(aa)를 갖는 다양한 화합물의 용이한 제조에 쉽게 사용될 수 있다.

정의

명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("하나," "한" 및 "그")는 명확하게 달리 나타내지 않는 한은 복수형의 언급을 포함한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 또는 아이오도(I)를 지칭한다.

"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.

"티올"은 -SH 기를 지칭한다.

용어 "알킬"은, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다(즉, C_1-6는 하나 내지 여섯 개의 탄소를 의미한다). 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 또한 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 본원의 정의 각각(예컨대, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬)에 있어서, 접두어가 알킬 부분의 탄소 원자 수를 가리키는데 포함되지 않는 경우, 알킬 모이어티 또는 이들의 부분은 12 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C₁ _-8알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하고 C₁ _- ₂알킬, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₆알킬, C₂ _- ₄알킬, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₈알킬, C₁ _-7알킬, C₂ _- ₇알킬 및 C₃ _- ₆알킬을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. "플루오로 치환된 알킬"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 의미하는데, 여기서 바람직하게는 저급 알킬이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3 개의 플루오로 원자로 치환된다. 임의의 가능한 원자에 치환기가 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 임의로 치환된 알킬이 모이어티의 R 기, 예컨대 -OR(예컨대, 알콕시), -SR(예컨대, 티오알킬), -NHR(예컨대, 알킬아미노), -C(O)NHR 등일 때, 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 알킬 탄소의 알킬 R 기의 치환은 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 알킬 탄소에 결합된 치환기의 임의의 O, S 또는 N을 초래하는 치환기는 제외한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서 접두어에 지시된 탄소 원자 수를 갖는 알칸으로부터 유래된 직쇄 또는 분지쇄 포화 2 가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 예를 들어(즉, C₁ _-6은 1 내지 6 개의 탄소를 의미하고; C₁ _-6 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하는 것을 의미한다) C₁ _- ₄알킬렌은 메틸렌 -CH₂-, 에틸렌 -CH₂CH₂-, 프로필렌 -CH₂CH₂CH₂-, 및 이소프로필렌 -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂-(CH₂)₂CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂CH(CH₃)-를 포함한다. 통상, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 개의 탄소 원자를 가질 것인데, 이들 기가 10 이하, 8 이하, 또는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. 접두어가 알킬렌 부분의 탄소 원자 수를 가리키는데 포함되지 않는 경우, 알킬렌 모이어티 또는 이들의 부분은 12 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8 이하의 주쇄 탄소 원자, 6 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.

"시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 알킬렌이 지시된 수의 탄소 원자를 가지거나 지시되지 않은 경우에는 6 이하, 바람직하게는 4 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 본원에 정의된 시클로알킬이 지시된 수의 탄소 원자를 가지는 것인 -(알킬렌)-시클로알킬 기를 지칭한다. C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₂알킬은 시클로알킬이 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖고 알킬렌이 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 것인 C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₂알킬렌을 의미한다. 예시적인 시클로알킬알킬은, 예컨대 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸에틸렌, 시클로부틸메틸렌 등을 포함한다.

"시클로알킬"은 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서, 포화 또는 불포화, 비방향족의 고리당 3-10, 또한 3-8, 더 바람직하게는 3-6의 고리원의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 아다만틸 등을 지칭한다. 시클로알킬은 지시된 수의 고리 원자를 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다(예컨대, C₃ _-8시클로알킬은 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 의미한다).

"할로알킬"은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미한다. 할로알킬은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들면, 용어 "C₁ _-6 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.

"할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 할로알킬기는 본원에 정의된 바, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등과 같다.

"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. "플루오로 치환된 알콕시"는 알킬이 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 알콕시를 의미하는데, 여기서 바람직하게는 알콕시는 1,2,3,4 또는 5 개의 플루오로 원자, 또한 1, 2, 또는 3 개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환이 임의의 가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 알콕시의 치환은 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알콕시 O에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않는다. 또한, 알콕시가 또다른 모이어티의 치환기로서 기술된 때는, 알콕시 산소는 다른 모이어티의 O, S 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 탄소 원자 또는 다른 모이어티의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.

"아미노" 또는 "아민"은 -NH₂ 기를 의미한다.

"알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬아미노 기는 CH₃NH-, 에틸아미노 등을 포함한다.

"디알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬) 기를 지칭하는데, 여기서 각 알킬은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 디알킬아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 포함한다.

"시클로알킬아미노"는 -NR^ddR^ee 기를 의미하는데, 여기서 R^dd 및 R^ee는 질소와 조합되어 5-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가적인 헤테로원자, 예컨대 O, N, 또는 S를 함유할 수 있고 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 본원에 정의된 바와 같은 R'로 또한 더 치환될 수 있다. 다르게는, "시클로알킬아미노"는 -NH-시클로알킬 기를 지칭하는데, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"아릴아미노"는 -NH-아릴 기를 지칭하는데, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴아미노 기는 PhNH-, 나프틸아미노 등을 포함한다.

"헤테로아릴아미노"는 -NH-헤테로아릴 기를 지칭하는데, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로아릴아미노 기는 피리디닐-NH-, 피리미디닐-아미노 등을 포함한다.

"아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 6 내지 14 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 다중불포화 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 비치환된 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-바이페닐을 포함한다. 예시적인 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸은, 바람직하게는 5 내지 7, 더 바람직하게는 5 내지 6 고리원의 시클로알킬과 융합될 수 있다.

"아릴알킬"은 -(알킬렌)-아릴을 지칭하는데, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 지시된 수의 탄소 원자를 가지거나 지시되지 않은 경우에는 6 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 아릴-C₁ _- ₂알킬은 아릴-알킬렌을 의미하는데, 여기서 알킬렌은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴알킬의 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 내지 3, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10 개의 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 3 급 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 생성되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프테리디닐 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. “질소 함유 헤테로아릴”은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다.

"헤테로아릴알킬"은 -(알킬렌)-헤테로아릴을 지칭하는데, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 지시된 수의 탄소 원자를 가지거나 지시되지 않은 경우에는 6 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 헤테로아릴-C₁ _- ₂알킬은 헤테로아릴-알킬렌-을 의미하는데, 여기서 알킬렌은 1 또는 2의 탄소 원자를 가진다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸 등을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고 질소 원자(들)는 임의로 4 급화되고 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 또는 두 C 원자는 카르보닐로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 1 내지 5 개의 고리 원자가 -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)₂-로부터 선택된 헤테로원자이고 추가로 하나 또는 두 고리 원자가 추가로 -C(O)- 기로 임의로 치환된, 3 내지 12, 바람직하게는 4 내지 10 개의 고리 원자, 더 바람직하게는 5 내지 8 개의 고리 원자, 보다 더 바람직하게는 4-6 개의 고리 원자의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 헤테로시클로알킬은 또한 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 헤테로시클릭 알킬 고리일 수도 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 부티로락탐 모이어티, 발레로락탐 모이어티, 이미다졸리디논 모이어티, 히단토인, 디옥솔란 모이어티, 프탈이미드 모이어티, 피페리딘, 1,4-디옥산 모이어티, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥시드, 티오모르폴리닐-S,S-옥시드, 피페라지닐, 피라닐, 피리딘 모이어티, 3-피롤리닐, 티오피라닐, 피론 모이어티, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 퀴누클리디닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.

"헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-헤테로시클로알킬을 지칭하는데, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 지시된 수의 탄소 원자를 가지거나 지시되지 않은 경우에는 6 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸 등을 포함한다.

알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬렌, 비닐의 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위 개수(여기서 m'는 기 내의 탄소 원자의 총 개수이다)의 R', 할로겐, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR' -SR' -OC(O)R',-OC(S)R'-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)₂R' -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)₂NHR', -S(O)₂NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R',-NR'C(S)R", -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH₂, -NR'C(S)NH₂, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R''', -NR'''C(S)NR'R", -NHS(O)₂NHR', -NR'S(O)₂NH₂, -NR'S(O)₂NHR", -NHS(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂NR"R''', -NHR' 및 -NR'R"을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. R', R" 및 R'''은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 아릴, C₁ _-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C₁ _-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C₁ _-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR’R”은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. R’, R” 및 R'''은 0 내지 (2n'+1) 범위 개수(여기서 n'은 하기 기 내의 탄소 원자의 총 개수이다)의 R^a1, 할로겐, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^a1, -SR^a1, -OC(O)R^a1, -OC(S)R^a1, -C(O)R^a1, -C(S)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(S)OR^a1, -S(O)R^a1, -S(O)₂R^a1, -C(O)NHR^a1, -C(S)NHR^a1, -C(O)NR^a1R^a2, -C(S)NR^a1R^a2, -S(O)₂NHR^a1, -S(O)₂NR^a1R^a2, -C(NH)NHR^a1, -C(NH)NR^a1R^a2, -NHC(O)R^a1, -NHC(S)R^a1, -NR^a2C(O)R^a1, -NR^a1C(S)R^a2, -NHS(O)₂R^a1, -NR^a1S(O)₂R^a2, -NHC(O)NHR^a1, -NHC(S)NHR^a1, -NR^a1C(O)NH₂, -NR^a1C(S)NH₂, -NR^a1C(O)NHR^a2, -NR^a1C(S)NHR^a2, -NHC(O)NR^a1R^a2, -NHC(S)NR^a1R^a2, -NR^a1C(O)NR^a2R^a3, -NR^a3C(S)NR^a1R^a2, -NHS(O)₂NHR^a1, -NR^a1S(O)₂NH₂, -NR^a1S(O)₂NHR^a2, -NHS(O)₂NR^a1R^a2, -NR^a1S(O)₂NR^a2R^a3, -NHR^a1, 및 -NR^a1R^a2으로 더 치환될 수 있다. R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₈알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3 개의 할로겐으로 치환된 아릴, C₁ _-8알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C₁ _-8 티오알콕시 기 또는 비치환된 아릴-C₁ _-4알킬 기를 지칭한다. R^a1, R^a2 및 R^a3은 0 내지 (2p'+1) 범위 개수(여기서 p'는 하기 기 내의 탄소 원자의 총 개수이다)의 R^b1, 할로겐, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^b1, -SR^b1, -OC(O)R^b1, -OC(S)R^b1, -C(O)R^b1, -C(S)R^b1, -C(O)OR^b1, -C(S)OR^b1, -S(O)R^b1, -S(O)₂R^b1, -C(O)NHR^b1, -C(S)NHR^b1, -C(O)NR^b1R^b2, -C(S)NR^b1R^b2, -S(O)₂NHR^b1, -S(O)₂NR^b1R^b2, -C(NH)NHR^b1, -C(NH)NR^b1R^b2, -NHC(O)R^b1, -NHC(S)R^b1, -NR^b2C(O)R^b1, -NR^b1C(S)R^b2, -NHS(O)₂R^b1, -NR^b1S(O)₂R^b2, -NHC(O)NHR^b1, -NHC(S)NHR^b1, -NR^b1C(O)NH₂, -NR^b1C(S)NH₂, -NR^b1C(O)NHR^b2, -NR^b1C(S)NHR^b2, -NHC(O)NR^b1R^b2, -NHC(S)NR^b1R^b2, -NR^b1C(O)NR^b2R^b3, -NR^b3C(S)NR^b1R^b2, -NHS(O)₂NHR^b1, -NR^b1S(O)₂NH₂, -NR^b1S(O)₂NHR^b2, -NHS(O)₂NR^b1R^b2, -NR^b1S(O)₂NR^b2R^b3, -NHR^b1, 및 -NR^b1R^b2로 더 치환될 수 있다. R^b1, R^b2 및 R^b3은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 아릴, C₁ _-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C₁ _-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C₁ _-4 알킬 기를 지칭한다.

아릴 및 헤테로아릴 기의 치환기는 다양하고 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수 범위인 개수로: R', 할로겐, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)₂R', -C(O)NHR' -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)₂NHR', -S(O)₂NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH₂, -NR'C(S)NH₂, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R''', -NR'''C(S)NR'R", -NHS(O)₂NHR', -NR'S(O)₂NH₂, -NR'S(O)₂NHR", -NHS(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂NR"R''', -NHR' -NR'R", -N₃, 퍼플루오로(C₁-C₄)알콕시 및 퍼플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 일반적으로 선택된다(여기서 R', R" 및 R'''은 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C₁ _-8 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C₂ _-8 알케닐, C₂ _-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C₁ _-4 알킬, 및 아릴옥시-C₁ _-4 알킬로부터 선택된다). 다른 적절한 치환기는 1-4 탄소 원자의 알킬렌 테터에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. R', R" 및 R'''은 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수의 범위 개수로 R^a1, 할로겐, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^a1, -SR^a1, -OC(O)R^a1, -OC(S)R^a1, -C(O)R^a1, -C(S)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(S)OR^a1, -S(O)R^a1, -S(O)₂R^a1, -C(O)NHR^a1, -C(S)NHR^a1, -C(O)NR^a1R^a2, -C(S)NR^a1R^a2, -S(O)₂NHR^a1, -S(O)₂NR^a1R^a2, -C(NH)NHR^a1, -C(NH)NR^a1R^a2, -NHC(O)R^a1, -NHC(S)R^a1, -NR^a2C(O)R^a1, -NR^a1C(S)R^a2, -NHS(O)₂R^a1, -NR^a1S(O)₂R^a2, -NHC(O)NHR^a1, -NHC(S)NHR^a1, -NR^a1C(O)NH₂, -NR^a1C(S)NH₂, -NR^a1C(O)NHR^a2, -NR^a1C(S)NHR^a2, -NHC(O)NR^a1R^a2, -NHC(S)NR^a1R^a2, -NR^a1C(O)NR^a2R^a3, -NR^a3C(S)NR^a1R^a2, -NHS(O)₂NHR^a1, -NR^a1S(O)₂NH₂, -NR^a1S(O)₂NHR^a2, -NHS(O)₂NR^a1R^a2, -NR^a1S(O)₂NR^a2R^a3, -NHR^a1, 및 -NR^a1R^a2, -N₃, 퍼플루오로(C₁-C₄)알콕시 및 퍼플루오로(C₁-C₄)알킬로 더 치환될 수 있다(여기서 R^a1, R^a2 및 R^a3는 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C₁ _-8 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C₂ _-8 알케닐, C₂ _-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C₁ _-4 알킬, 또는 아릴옥시-C₁ _-4 알킬로부터 선택된다). 다른 적절한 치환기는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬렌 테터에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.

두 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 존재할 때, 이러한 치환기들은 화학식 -T-C(O)-(CH₂)_q-U-(여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH₂- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 다르게는, 두 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 존재할 때, 이러한 치환기들은 화학식 -A-(CH₂)_r-B-(여기서, A 및 B는 독립적으로 -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합이고, r는 1 내지 3의 정수이다)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 다르게는, 두 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 존재할 때, 이러한 치환기들은 화학식 -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-(여기서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR-이다)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. -NR'- 및 -S(O)₂NR'- 내 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C₁ _-6 알킬로부터 선택된다.

"보호기"는 분자 마스크(mask) 내 반응성 기에 부착될 때, 그 반응성을 감소시키거나 막는 원자의 그룹을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. 그린(Greene) 및 P.G. 워츠(Wuts), Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley, 4 판. 2006)] 및 [뷰캐지 이어(Beaucage Iyer), Tetrahedron 48:2223-2311(1992)] 및 [해리슨(Harrison) 및 해리슨 등, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(존 윌리(John Wiley) 및 손스(Sons) 1971-1996]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐(CBZ), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 페닐술포닐 등이다(또한 보일(Boyle), A. L.(편집자), 카바메이트, 아미드, N-술포닐 유도체, 화학식 -C(O)OR 기(여기서 R은 예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH₂=CHCH₂- 등이다), 화학식 -C(O)R'기(여기서 R'은, 예컨대 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등이다), 화학식 -SO₂R"기(여기서 R"은, 예컨대 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐 등이다) 및 실라닐 함유 기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, 존 윌리(John Wiley) 및 손스, 뉴욕, Volume 1, 2000 참조).

용어 "불안정성 보호기"는 다른 보호기 또는 분자의 나머지 부분에는 상당한 영향을 미치지 않는 약한 조건 하에서 제거가능한 보호기를 지칭한다.

용어 "이탈기"는 통상 합성 유기 화학에서의 이의 의미, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기와 연관된 의미를 가지며 할로(예컨대 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시(예컨대, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시(예컨대, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.

화합물

하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다:

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서 P¹, P², L¹ 및 Q는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, P¹은 H이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 다양한 생물학적 활성인 분자, 예컨대, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다.

<화학식 Ⅲ>

상기 식에서 Y는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Z는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 디알킬아미노, 임의로 치환된 시클로알킬아미노, 임의로 치환된 아릴아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴아미노 또는 NH₂이다. Q는 H 또는 F이다. 하나의 실시양태에서, Q는 F이다.

화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정한 실시양태에서, P¹는 P²기의 존재 하에 선택적으로 제거될 수 있다. P¹의 선택적 절단은 반응 조건, 예컨대 온도, pH, 반응 시간 등을 조절함으로써 달성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, P¹은 불안정성 아미노 보호기이다. 예시적인 불안정성 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이다. 바람직한 실시양태에서, P¹는 H다.

화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정한 실시양태에서, P²는 이것이 부착된 아미노기와 카바메이트 또는 아미드 연결을 형성할 수 있는 아미노 보호기이다. 몇몇 실시양태에서, P²은 R³-C(O)- 또는 R⁴O-C(O)-로부터 선택된 아미노 보호기이며, R³ 및 R⁴는 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _- ₂알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₂알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₂알킬, 에티닐 또는 비닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 특정 예에서, R³ 및 R⁴는 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _- ₂알킬, 헤테로아릴-C₁ _-2알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₂알킬, 에티닐 또는 비닐로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C_1-6할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시, 플루오로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 플루오로 치환된 C₁ _- ₆알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알콕시, -CN, -NO₂, -OH, C₁ _- ₆알킬-OC(O)-, C₁ _- ₆알킬-C(O)O- 또는 -SiMe₃로부터 독립적으로 선택된 1-3의 R^a 기로 임의로 치환되며, 여기서 R^a의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, -CN, -NO₂ 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1-3의 R^b기로 더 임의로 치환된다. 다른 예에서, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2,2,2-트리클로로에틸, (CH₃)₂CHC≡C-, 2-트리메틸실릴에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 알릴, 비닐, 1-아다만틸, 벤질 또는 디페닐메틸이고, 이들 각각은 1-3의 R^a 기로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R^a는 F, Cl, Br, I, -CH₃, 페닐, t-부틸, MeO-, NO₂, -CN, -CF₃, CF₃O-, -OH 또는 -CH=CH₂이다. 하나의 실시양태에서, P²는 2,6-디클로로페닐카르보닐이다. 또다른 실시양태에서, P²는 2,5-디클로로페닐카르보닐, 2,3-디클로로페닐카르보닐 또는 2,4-디클로로페닐카르보닐이다. 특정 실시양태에서, P²는 F, Cl, Br, CN 또는 NO₂로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 기들로 임의로 치환된 페닐카르보닐이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, P²는 H이다. 모든 다른 변수들 L¹, P¹ 및 Q는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅰ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O이고, 여기서, R¹ 및 R²는 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CH=CH₂, -CN, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^d, -SR^d, -OC(O)R^d, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(S)OR^d, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -C(O)NHR^d, -C(O)NR^dR^d, -S(O)₂NHR^d, -S(O)₂NR^dR^d, -C(NH)NHR^d, -C(NH)NR^dR^d, -NHC(O)R^d, -NR^dC(O)R^d, -NHS(O)₂R^d, -NR^dS(O)₂R^d, -NHC(O)NHR^d, -NHR^d or -NR^dR^d(여기서 각각의 R^d는 C₁ _- ₆알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 1-3의 R^c 치환기로 임의로 치환된다. 몇몇 예에서, R^d는 CH₃, 에틸 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, L¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-이다. 하나의 실시양태에서, L¹은 Br 또는 Cl이다. 모든 다른 변수들 P¹, P² 및 Q는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(I)의 화합물의 하나의 실시양태에서, P¹은 H이고; Q는 F이다. 또다른 실시양태에서, P¹ 및 Q는 H이다. 또다른 실시양태에서, P¹은 H이고; L¹은 Br 또는 Cl이고; Q는 F이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 실시양태에서, L¹은 Br 또는 Cl이고; P¹은 H이고; P²는 2,6-디클로로페닐카르보닐이다.

방법

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식 P²-X¹의 작용제와 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는/반응시키는 단계:

<화학식 Ⅱ>

<화학식 Ⅰa>

및

화학식(Ⅰa)의 화합물을 화학식 P¹-X³의 작용제와 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는/반응시키는 단계를 포함한다. 다르게는, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식 P¹-X³의 작용제와 먼저 반응시켜 중간체 생성물을 제조한 후, 중간체 생성물을 화학식 P²-X¹의 작용제와 반응시켜서도 제조될 수 있다. X¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-로부터 선택된다. X³은 이탈기다. 하나의 실시양태에서, X³은 Cl, Br, I, 토실-O-, 메실-O, CF₃S(O)₂O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-이다. P¹은 불완전성 보호기이다. 하나의 실시양태에서, P¹은 9-플루오레닐메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이다. 하나의 실시양태에서, P²는 H이다. 또다른 실시양태에서, P²는 문헌[T.W. 그린 및 P.G. 워츠, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4 판. 2006)]에서 발견된 바와 같고 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. Q는 H 또는 F이다. L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O-이다(여기서 R¹ 및 R²는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다). 몇몇 실시양태에서, R¹ 및 R²는 아릴, 아릴-C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 1-3의 R^c 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^d는 C₁ _- ₆알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 예에서, R^d는 -CH₃, 에틸 또는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, L¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-이다. 바람직한 실시양태에서, L¹은 Br 또는 Cl이다.

몇몇 실시양태에서, 화학식(Ⅰ) 또는(Ⅰa)의 화합물 제조 반응은 유기 용매에 용해된 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 몇몇 바람직한 염기는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 이들의 조합을 포함한다. DMAP는 일반적으로 약 0.05, 0.07, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 당량의 촉매 양으로 존재한다. TEA 또는 DIPEA는 약 1-5 당량의 범위, 예컨대 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0 당량일 수 있다. 사용된 유기 용매는, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 벤젠을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 2-메틸-THF이다. 용매는 다양한 부피, 예컨대 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 12 부피로 존재할 수 있다.

화학식(Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을

<화학식 Ⅴ>

환원제와 화학식(Ⅱ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시켜 제조할 수 있다. 변수들 L¹ 및 Q는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, L¹은 Br이고 Q는 F이다. 환원제는, 염화주석 이수화물(SnCl₂·2H₂O)일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 통상, 환원제의 1-5 당량(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 당량)이 사용된다. 이 반응은 약 40-90 ℃, 바람직하게는 약 50-70 ℃, 더 바람직하게는 약 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응을 위한 용매는 2-메틸-THF 또는 에틸 아세테이트/THF의 1:1 혼합물일 수 있다. 용매의 부피는 약 5 내지 100 또는 약 7 내지 80일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 화학식(Ⅴ)의 화합물은 60 ℃에서 에틸 아세테이트/THF 1:1의 80 부피 또는 2-메틸 THF의 7 부피 내에서 SnCl₂의 3 또는 4 당량으로 처리된다.

화학식(Ⅴ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과:

<화학식 Ⅵ>

<화학식 Ⅶ>

금속 할라이드, 예컨대 AlCl₃의 존재 하에화학식(Ⅴ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 반응시켜 제조될 수 있다. X²는 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-로부터 선택된다. 변수들, L¹ 및 Q는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, X²는 Br 또는 Cl이다. 하나의 실시양태에서, Q는 F이고, L¹은 Br이고, X²는 Cl이다. 반응에서 사용된 용매는, CH₃NO₂, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 및 이들의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나의 실시양태에서, 용매는 디클로로에탄이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 제조 방법을 제공한다.

<화학식 Ⅲ>

하나의 실시양태에서, 본 방법은 커플링, 술포닐화 및 탈보호 단계를 포함한다. 예컨대, 본 방법은:

(i) 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 화합물을 화학식 Y-B(OR⁵)₂ (즉, 화학식(Ⅳb)) 또는 화학식 Y-Sn(Bu)₃₍즉, 화학식(Ⅳc))의 작용제 및 팔라듐 또는 니켈 착물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 단계;

<화학식 Ⅳ>

(ii) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식 A¹-S(O)₂-Z(즉, 화학식(Ⅳa))의 작용제와 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 반응시키는 단계:

<화학식 Ⅸ>

; 및

다르게는, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 첫 번째로 술포닐화 반응을 수행한 후, 스즈키(Suzuki) 커플링 및 보호기 P²를 제거함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은:

(i) 화학식(Ⅰ)의 화합물을 화학식 A¹-S(O)₂-Z(즉, 화학식(Ⅳa))의 작용제와 화학식(Ⅷ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 단계;

<화학식 Ⅷ>

(ii) 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식(IVb):Y-B(OR⁵)₂와 화학식(IVc): Y-Sn(Bu)₃의 작용제 및 팔라듐 또는 니켈 착물과 화학식(Ⅸ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및

(iii) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 보호기 P²를 제거하는 단계를 포함하고, 여기서

Q는 H 또는 F이고;

P¹ 및 P²는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같고;

A¹은 이탈기이고;

Z는 -N(R⁶)(R⁷) 또는 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이고,

여기서 R⁶ 및 R⁷은 H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 고리 요소로서 0-2의 추가적인 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 4 내지 8-원 고리를 형성하고;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_1-6할로알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆할로알콕시, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -X²R¹¹(여기서 X²는 -NR¹², O 또는 S이고; R¹²는 H, C₁ _- ₆알킬 또는 아릴이고; R¹¹는 H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R¹¹은 할로겐, -CN, -CH=CH₂, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^f, -SR^f, -OC(O)R^f, -OC(S)R^f, -C(O)R^f, -C(S)R^f, -C(O)OR^f, -C(S)OR^f, -S(O)R^f, -S(O)₂R^f, -C(O)NHR^f, -C(S)NHR^f, -C(O)NR^fR^f, -C(S)NR^fR^f, -S(O)₂NHR^f, -S(O)₂NR^fR^f, -C(NH)NHR^f, -C(NH)NR^fR^f, -NHC(O)R^f, -NHC(S)R^f, -NR^fC(O)R^f, -NR^fC(S)R^f, -NHS(O)₂R^f, -NR^fS(O)₂R^f, -NHC(O)NHR^f, -NHC(S)NHR^f, -NR^fC(O)NH₂, -NR^fC(S)NH₂, -NR^fC(O)NHR^f, -NR^fC(S)NHR^f, -NHC(O)NR^fR^f, -NHC(S)NR^fR^f, -NR^fC(O)NR^fR^f, -NR^fC(S)NR^fR^f, -NHS(O)₂NHR^f, -NR^fS(O)₂NH₂, -NR^fS(O)₂NHR^f, -NHS(O)₂NR^fR^f, -NR^fS(O)₂NR^fR^f , -NHR^f, -NR^fR^f 및 R^f로부터 선택된 1-3의 R^e 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^f는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, R^f 는 -CN, -CH=CH₂, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^h, -SR^h, -OC(O)R^h, -OC(S)R^h, -C(O)R^h, -C(S)R^h, -C(O)OR^h, -C(S)OR^h, -S(O)R^h, -S(O)₂R^h, -C(O)NHR^h 또는 R^h로부터 선택된 1 내지 3의 R^g 치환기로 임의로 치환되고, R^h는 C¹ ^- ⁶알킬이다)이거나; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 기 중 임의의 두 개가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원의 임의로 치환된 비-방향족 고리를 형성한다. 몇몇 예에서, 각 경우에, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 기 중 적어도 두 개는 동시에 수소는 아니다. 하나의 실시양태에서, Q는 F이다. 또다른 실시양태에서, Q는 H이다. 또다른 실시양태에서, Y는 4-클로로페닐이고; Z는 프로필이고; Q는 F이고; R⁵는 -OH이고; P¹은 H이고 P²는 2,6-디클로로페닐카르보닐이다.

Y-B(OR⁵)₂₍즉, 화학식(Ⅳb)) 또는 Y-Sn(Bu)₃(즉, 화학식(IVc))의 작용제는 시판되고 있거나 문헌에 기술된 절차에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, -B(OR⁵)₂는

이다.

하나의 실시양태에서, Y-B(OR⁵)₂는 Y-B(OH)₂이다. Y는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

A¹-S(O)₂-Z(즉, 화학식(Ⅳa))의 작용제는 시판되고 있거나 문헌에 기술된 절차에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 이탈기 A¹은 Cl, Br, I, 토실-O-, 메실-O, CF₃S(O)₂O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-일 수 있다. 하나의 실시양태에서, A¹은 Cl이다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 1-3의 R^e 기; 또는 1-3의 R^f 기; 1-3의 R^g 기; 또는 1-3의 R^h 기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R^e는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, 에틸, CH₃O, EtO-, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐,1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일이다. 다른 변수 Q 및 Z는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸 또는 메틸카르바모일로부터 선택된 1-3의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 변수 Q 및 Z는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-아미노-퀴나졸린-5-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-7-일, 2-아미노-퀴나졸린-8-일, 2-옥소-6-인돌리닐, 2-옥소-4-인돌리닐, 2-옥소-5-인돌리닐, 2-옥소-7-인돌리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일 또는 1H-인다졸-7-일로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, C₂H₅O-, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 치환기로 치환된다. 특정 예에서, Y는 4-클로로페닐이다. 다른 예에서, Y는 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, -NO₂, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 변수 Q 및 Z는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 1-아제틴디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1 헥사히드로피리미디닐 또는 1-헥사히드로피리다지닐이고, 이들 각각은 1-3 R^e 기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R^e는 F, CH₃, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH₃, CH₃(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH₃(CO)(CH₃)N-이다. 다른 변수 Q 및 Y는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 1-아제틴디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-옥사졸리디닐, 3 티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1 헥사히드로피리미디닐 또는 1-헥사히드로피리다지닐로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3 피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 선택된 1-2의 Rⁱ 치환기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, Rⁱ는 F, CH₃, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH₃, CH₃(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH₃(CO)(CH₃)N-이다. 다른 변수 Q 및 는 Y는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 C₁ _- ₆알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고, 이들 각각은 F, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 선택된 1-3의 R^j 기로 임의로 치환된다. 하나의 실시양태에서, Z는 프로필이다. 다른 변수 Q 및 Y는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

화학식(Ⅲ)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-아제틴디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-헥사히드로피리미디닐, 1-헥사히드로피리다지닐, (CH₃)(CF₃CH₂)N-, 시클로프로필메틸아미노, sec-부틸, 펜탄-2-일 및 펜탄-3-일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF₃, NH₂, CF₃O-, CH₃-, CH₃O, -NO₂, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 선택된 1-2의 R^k기로 임의로 치환된다. 하나의 예에서, R^k는 -F, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH₃, CH₃(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH₃(CO)(CH₃)N-이다. 또다른 예에서, R^k는 -F, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH₃, CH₃(CO)NH- 또는 CH₃(CO)(CH₃)N-이다. 또다른 예에서, R^k는 비닐 또는 프로펜-3-일이다. 다른 변수 Q 및 Y는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.

다양한 팔라듐 또는 니켈 착물은 화학식(Ⅲ)의 화합물 제조를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 팔라듐 포스핀 착물이 반응에서 이용된다. 팔라듐 착물은, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 디아세토비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd₂(dba)₂), Pd(OAc)₂, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ), 및 디클로로[1,1'-비스(디-i-프로필-포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나의 실시양태에서, 팔라듐 착물은 PdCl₂(PPh₃)₂이다. 팔라듐 착물은 0.01 내지 0.1 당량, 예컨대 약 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 0.1 당량으로 존재할 수 있다. 예시적인 니켈 착물은, NiCl₂(dppf), 비스(트리시클로헥실포스핀) 니켈(Ⅱ) 클로라이드 (NiCl₂(PCy₃)₂) 및 NiCl₂(PPh₃)₂를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

스즈키 커플링 반응은 톨루엔, 디옥산, THF, 2-메틸-THF, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 용매에서 수행될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 반응은 디옥산 또는 2-메틸-THF에서 수행된다. 반응은 50-100 ℃, 60-90 ℃ 또는 70-85 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 반응은 0.025-0.05 당량의 PdCl₂(PPh₃)₂, 2-3 당량의 K₂CO₃ 또는 NaHCO₃, 1 당량의 화학식(Ⅰ), 1.5-2 당량의 화학식(Ⅳb)의 화합물, 10 부피의 디옥산 및 5 부피의 물을 이용하여 수행된다.

술포닐화 반응은 피리딘, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 2-메틸-THF 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 용매에서 수행될 수 있다. 반응하는 동안 과량의 용매가 이용될 수 있는데, 예컨대, 용매는 1-5 당량, 예컨대 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 또는 4 당량일 수 있다. 반응을 위한 온도는 약 50-110 ℃, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 110 ℃로 유지될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 반응은 약 100 ℃에서 피리딘 및 10 부피의 디옥산의 혼합된 용매에서 수행된다.

탈보호 반응은 화학식(Ⅸ)의 화합물과 유기 용매에 용해된 NH₃를 약 50-110 ℃, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 110 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 사용되는 용매는, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), THF, 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 이소프로판올(IPA) 또는 이들의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나의 실시양태에서, 반응은 NH₃(5 당량), MeOH(5 당량, 10 부피) 및 DMA(5 부피)의 존재 하에 55 ℃에서 수행될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 반응은 THF(5 부피) 및 NH₃/IPA(12 당량)의 존재 하에 100 ℃에서 수행될 수 있다.

실시예

이하의 실시예는 묘사를 위해 제공된 것이나 청구된 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

본 특허에서 청구된 특정 분자들은 서로 다른 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있고 이들 화합물의 이러한 모든 변형이 청구된다.

통상의 기술자 또한 유기 화학 내 표준 후처리 절차 동안 산 및 염기가 빈번하게 이용된다는 것을 인지할 것이다. 필요한 고유의 산성 또는 염기성을 갖는다면, 모화합물의 염이 본 특허 내에 기술된 실험적 절차 동안 종종 생성된다.

실시예 1: (5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-(2,6- 디플루오로 -3-니트로- 페닐 ) 메타논 (3)의 제조

<반응식 1>

1,2-디클로로에탄(DCE, 20 L)을 50-리터 플라스크에 첨가한 후 5-브로모아자인돌(1)(2 kg, 10.152 몰)을 첨가하여 오렌지색 슬러리를 얻었다. 염화알루미늄(5.421 kg, 40.608 몰)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 첫 1.5 kg 첨가시 발열반응이 일어났고 짙은 색상의 용액을 얻었다. 나머지의 AlCl₃를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1.5 시간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드(2)(2.25 kg, 10.125 몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도는 45 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 후, 실온(~22 ℃)에서 냉각시키고 두 개의 별도의 20 L 플라스크로 옮겼다. 물(25 L) 및 아세토니트릴(12 L)을 50-리터 플라스크에 첨가하였고 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 40 ℃ 이하로 유지하면서 물/아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하였고, 여과물을 아세토니트릴:물(1:1, 2x4 L), 물(4 L) 및 아세토니트릴(4 L)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 화합물(3)(2.948 kg, 73.4% 수득률)을 얻었다. MS (ESI): M+H⁺ = 382.9 및 383.9. ¹H NMR (DMSO-d⁶, δ ppm): 7.55 (1 H, m), 8.47 (2 H, m), 8.53 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.65 (1 h, d, J = 2.2Hz), 13.25 (1 H, s).

실시예 2: (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘-3-일) 메타논 (4)의 제조

<반응식 2>

2-메틸-테트라히드로푸란(2-메틸-THF)(36 L), 화합물(3)(2.85 kg, 7.455 몰) 및 주석(Ⅱ) 클로라이드(5.03 kg, 22.365 몰)를 50-리터 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 종료 후, 수성 탄산칼륨 용액(20 %)으로 반응물을 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 고체 잔류물을 2-메틸-THF 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세척하였다. 여과물을 수성 NaCl 용액(15 L, 10 %)로 세척하였고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 NaCl 용액(15 L, 20 %)로 더 세척하였고 회전증발기로 농축시켜 화합물 (4)(2.536 kg, 96.65% 수득률)를 수득하였다. MS(ESI): M+H⁺ = 353 및 354. ¹H NMR(DMSO-d⁶, δ ppm): 5.22(2 H, s), 6.93(2 H, m), 8.12(1 H, s), 8.47(1 H, d J=2.3 Hz), 8.54(1 H, d J-1.6 Hz), 13.2(1 H, s).

실시예 3: (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-[5- 브로모 -1-(2,6- 디클로로벤조일 ) 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일] 메타논 (5)의 제조

<반응식 3>

실시예 2로부터 얻어진 화합물(4)(2.5 kg, 7.114 몰)를 50-리터 플라스크에 첨가한 후 9.3 ℃로 냉각시켰다. 50-리터 플라스크 내 화합물(4)에 트리에틸아민(0.864 kg, 8.537 몰)을 첨가한 후, 2 시간에 걸쳐 2-메틸-THF(25 L) 내 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(0.087 kg, 0.7114 몰) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.34 kg, 6.40 몰)를 첨가하였다. 반응물을 메탄올(0.30 L)로 실온에서 켄칭시켰고 수성 NaCl 용액(12.5 L, 15%) 및 셀라이트(0.5 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고 5 부피의 헵탄을 첨가하였다. 얻어진 용액을 약 1 시간 동안 교반하였고 황산나트륨(1 kg)으로 건조시키고 여과시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 화합물(5)를 단리하였다(3.47 kg, 92.93 % 수득률). MS(ESI): M+H⁺ = 524, 525.8, 527.8. ¹H NMR(DMSO-d⁶, δ ppm): 5.36(2 H, s), 7.01(2 H, m), 7.68(3 H, s), 8.34(1H, brs), 8.61(1 H, brs), 8.72(1 H, d J=2.3 Hz).

실시예 4: (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-[5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,6- 디클로로벤조일 ) 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일] 메타논 (7)의 제조

<반응식 4>

질소 대기 하에서, 50-리터 플라스크를 2-메틸-THF, 보론산(6)(0.877 kg, 5.617 몰), PdCl₂(PPh₃)₂(0.116 kg, 0.165 몰) 및 수성 중탄산나트륨(0.833 kg, 9.912 몰) 용액(8.7 L) 내 실시예 3으로부터 제조된 화합물(5)(1.735 kg, 3.304 몰)로 충전하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 7 시간 동안 환류 가열시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 화합물(6)(129.0 g) 및 PdCl₂(PPh₃)₂(6.6 g)을 다시 첨가하고 반응 혼합물을 또다른 5 시간 동안 추가 환류 가열하였다. 셀라이트(1.735 kg)를 첨가하였고 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 잔류물을 2-메틸-THF로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 10 % NaCl 수용액(4 L)으로 세 번 세척하고, 20 % NaCl 수용액으로 추가 세척하고, 여과시킨 후 Na₂SO₄로 건조시켰다. 약 80-85 %의 용매를 제거하여 여과물을 농축시켰고, 에틸 아세테이트(3.5 L)를 첨가하였고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시켰고 에틸 아세테이트(2x3.5 L)로 두 번 세척하였다. 용매를 제거하고 48 시간 동안 45 ℃에서 건조시킨 후 화합물 7을 단리하였다(2.765 kg, 74% 수득률).

실시예 5: N-[3-[5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,6- 디클로로벤조일 ) 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4- 디플루오로 - 페닐 ]프로판-1-술폰아미드(9)의 제조

<반응식 5>

디옥산(25 L) 내 화합물 7(2.76 kg, 4.961 몰)에 피리딘(3.92 kg, 49.6 몰)을 첨가한 후 화합물(8)(2.42 kg, 16.99 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고 밤새 교반하였다. 디옥산 용매를 증류로 제거하고 에틸 아세테이트(16 L) 및 물(14 L)의 혼합물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고 여과물은 유기 및 수성 층으로 분리하였다. 유기 층을 10 % NaCl 수용액(20 L)으로 세척한 후 20 % NaCl 수용액(20 L)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하였고, 활성탄(350 g)의 존재 하에 교반하였고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 화합물(9)를 단리하였다(1.81 kg, 52% 수득률).

실시예 6: N-[3-[5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르보닐]-2,4-디 플루 오로- 페닐 ]프로판-1-술폰아미드(10)의 제조

<반응식 6>

THF(5 L) 내 화합물(9)(1.70 kg, 2.567 몰)을 고압 용기에 첨가한 후, 암모니아/이소프로필 알콜 용액(이소프로필 알콜 12 L 내 암모니아 30.80 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 이소프로판올에 용해하였다. 화합물(10)을 단리하였고 THF (7 L) 및 이소프로판올(14 L)의 혼합물을 이용하여 재결정화에 의해 더 정제하였다. 수득률: 0.763 kg(60.7%).

실시예 7: (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-[5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,6- 디클로로벤조일 ) 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일] 메타논 (7)의 제조

<반응식 7>

20 L 반응기에 화합물(5)(900 g; 1.7 몰) 화합물 6(375.8 g; 1.4 몰), 중탄산나트륨(302.6 g; 2.1 몰), 뒤이어 3-메틸-THF(9 L) 및 물(4.5 L)을 첨가하였고 혼합물을 1 시간 이상 질소로 퍼징하였다. 비스-트리페닐포스피노-팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(60.8 g; 0.086 몰)를 첨가하였고 반응 혼합물을 70-75 ℃로 가열하였고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물의 유기층을 분리하여, 물로 세척하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과로 단리시켰고 건조하여 갈색 고체인 화합물(7)(953.9 g)을 얻었다(순도= 95.1%; 수득률 = ~100%). ¹H NMR(DMSO-d⁶): δ(ppm) 8.75-8.76(d, J = 2.2 Hz, 1 h), 8.59(m, 1 h), 8.52(s, 1 h), 7.80-7.82(d, J=8.6 Hz, 1 h), 7.69-7.71(m, 3H), 7.54-7.56(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99-7.07(m, 2H), 및 5.36(s, 2H). MS(ESI) [M+H+]⁺ = 556.1 및 558.1.

실시예 8: N-[3-[5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,6- 디클로로벤조일 ) 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4- 디플루오로 - 페닐 ]프로판-1-술폰아미드(9)의 제조

<반응식 8>

질소 하에서 화합물(7)(800 g; 1.44 몰) 및 디메틸아미노 피리딘(7.2 g; 0.059 몰)을 5L 3 구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 빙수조에서 냉각시켰다. 무수 피리딘(1.8 L)을 충전시켰고 혼합물을 10-15 ℃에서 균질 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 반응 온도를 <20 ℃로 유지하면서 프로판-1-술포닐 클로라이드(308 g; 2.16 몰)를 첨가 깔때기로 적가하였고 반응 혼합물을 3 시간 동안 20-25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 플라스크 내의 2-메틸-THF(7 L) 및 물(10 L)의 혼합물에 첨가시켰고 유기 층을 분리하였고, 1 N HCl(2 L)로 세척한 후, 뒤이어 염수(2 L)로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공비시켜 잔류하는 물을 제거하여 조 화합물(9)(1116.4 g)를 얻었는데, 이는 정제 없이 다음 단계에서 이용한다.

실시예 9: N-[3-[5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르보닐]-2,4-디 플루 오로- 페닐 ]프로판-1-술폰아미드(10)의 제조

<반응식 9>

조 화합물 9 및 THF(6 L)를 12 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였고 투명한 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 메탄올(1.24 L; 7 M) 내 암모니아의 용액을 첨가하였고 28-35 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물에 가깝게 농축시키고 메탄올을 첨가한 후 45-50 ℃에서 농축시켰다. 분리된 고체를 여과하였고 진공 하에서 45-50 ℃에서 건조하여 조 화합물(10)(601.7 g; 순도 = ≥ 95%; 수득률 = 85.4%)을 얻었다. 아세톤/메탄올(2:1) 내 조물질의 재결정화를 통해 순도 98.5 %의 화합물(10)을 74 % 수득률로 제조하였다. ¹H NMR(DMSO-d⁶):δ(ppm) 9.78(s, 1 h), 8.72-8.73(d, J=2.2 Hz, 1 h), 8.65(brs, 1 h), 8.26(s, 1 h), 7.79-7.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.61(m, 3H), 7.28-7.32(t, J = 8.3 Hz, 1 h), 2.50-2.52(m, 2H), 1.73-1.78(m, 2H), 및 0.96-0.98(t, 3H). MS(ESI)[M+H⁺]⁺= 490.1 및 492.1.

명세서 내 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 참고문헌들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자의 수준을 나타내며 이는 임의의 표 및 도면을 포함한 전체가 각 참조문헌들이 개별적으로 그 전체가 참조문헌으로 인용된 것과 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 인용된다.

통상의 기술자는 본 발명이 언급된 것들 뿐만 아니라 그에 내재된 목표 및 장점을 잘 얻을 수 있다는 점을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 현재 바람직한 실시양태의 대표로서 본원에 기술된 방법, 변수 및 조성물들은 예시적인 것들이고 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다. 이들의 변화 및 다른 이용이 통상의 기술자에게 야기될 수 있으며, 이들은 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 내에 포함된다.

본 발명은 특정 실시양태와 관련하여 개시되며, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 본 발명의 진실한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 통상의 기술자들에 의해 고안될 수 있을 것이라는 점이 명백하다.

또한, 본 발명의 특징 및 측면들이 마쿠쉬 그룹 또는 다른 대안 그룹의 관점에서 기술되었으며, 통상의 기술자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹 또는 다른 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 서브그룹의 관점에서 기술되었다는 것을 인식할 수 있을 것이다.

또한, 달리 지칭되지 않는 한, 다양한 수 값들이 실시양태를 위해 제공되며, 추가적인 실시양태들이 임의의 서로 다른 두 수가 이 범위의 양 끝값으로서 취해짐으로써 기술된다. 이러한 범위들도 또한 기술된 발명의 범위 내에 있다.

Claims

하기 화학식(Ⅰ)의 화합물.
<화학식 Ⅰ>

상기 식에서:
Q는 F 또는 H이고;
P¹은 수소, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이고;
P²는 R³-C(O)- 또는 R⁴O-C(O)-이고, 여기서
R³은 C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-2알킬, 에티닐, 알릴 또는 비닐이고;
R⁴는 C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-2알킬, 에티닐, 알릴 또는 비닐이고;
여기서 R³ 및 R⁴는 각각 할로겐, C_1-6알킬, 플루오로 치환된 C_1-6알킬, 플루오로 치환된 C_1-6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C_1-6알콕시, -CN, -NO₂, -OH, C_1-6알킬-OC(O)-, C_1-6알킬-C(O)O- 또는 -Si(CH₃)₃으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R^a기로 임의로 치환되고, 여기서 R^a의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, -CN, -NO₂ 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R^b 기로 추가로 임의로 치환되며;
L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O이고, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 아릴, 아릴-C_1-4알킬 또는 C_1-6알킬이고, 이들은 각각 할로겐, -CH=CH₂, -CN, -OH, -NH₂, -NO₂, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^d, -SR^d, -OC(O)R^d, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(S)OR^d, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -C(O)NHR^d, -C(O)NR^dR^d, -S(O)₂NHR^d, -S(O)₂NR^dR^d, -C(NH)NHR^d, -C(NH)NR^dR^d, -NHC(O)R^d, -NR^dC(O)R^d, -NHS(O)₂R^d, -NR^dS(O)₂R^d, -NHC(O)NHR^d, -NHR^d 또는 -NR^dR^d로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R^c치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^d는 C_1-6알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, P¹이 수소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, P²가 2,6-디클로로페닐카르보닐인 화합물.
제1항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2,2,2-트리클로로에틸, (CH₃)₂CHC≡C-, 2-트리메틸실릴에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 알릴, 비닐, 1-아다만틸, 벤질 또는 디페닐메틸인 화합물.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O- 또는 트리플루오로메탄술포닐-O-인 화합물.
제1항에 있어서, P¹이 수소이고; P²가 2,6-디클로로페닐카르보닐이며; L¹이 Br인 화합물.
하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 P²-X¹의 작용제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물의 제조 방법.
<화학식 Ⅰa>

<화학식 Ⅱ>

상기 식에서,
X¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-이고;
P²는 R³-C(O)- 또는 R⁴O-C(O)-이고, 여기서
R³은 C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들은 각각 임의로 치환되거나, 또는 R³은 1-3개의 R^a 기로 임의로 치환된 알릴이고, 여기서 R^a는 제1항에 정의된 바와 같고,
R⁴는 C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들은 각각 임의로 치환되거나, 또는 R⁴는 1-3개의 R^a 기로 임의로 치환된 알릴이고, 여기서 R^a는 제1항에 정의된 바와 같고;
Q는 H 또는 F이고;
L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O-이고, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬 또는 임의로 치환된 C_1-6알킬이다.
하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅰa)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 P²-X¹의 작용제와 접촉시키는 단계; 및
화학식(Ⅰa)의 화합물을 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 P¹-X³의 작용제와 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
<화학식 Ⅰ>

<화학식 Ⅱ>

<화학식 Ⅰa>

상기 식에서,
X¹은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄술포닐-O-, CF₃C(O)O- 또는 CH₃C(O)O-이고;
X³은 이탈기이고;
P¹은 불안정성 보호기이고;
P²는 아미노 보호기이고;
Q는 H 또는 F이고;
L¹은 Br, Cl, I, R¹-SO₂O- 또는 R²C(O)O이고; 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 C_1-6알킬이다.
제7항에 있어서, 상기 접촉 단계가 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, L¹이 Br인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, P²가 2,6-디클로로페닐카르보닐이고; L¹이 Br인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, Q가 F인 방법.
제6항에 있어서, Q가 F인 화합물.
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