JP7429236B2 - ホステムサビルの調製方法 - Google Patents
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
の化合物を調製する方法であって、
式I
の化合物を調製することを含む方法を開示する。
の化合物に変換することをさらに含む。
好ましくは、本発明の方法は、式IIの化合物を式III
の化合物に変換することをさらに含む。
ステップ1:エチル2-((フラン-2-イルメチル)アミノ)アセテート(3)の調製
フルフリルアミン(1)(5.50 mL、51.5 mmol)とトリエチルアミン(7.90 mL、56.5 mmol、1.1 eqv)をトルエン(27.5 mL、5 vols)に溶解した。クロロ酢酸エチル(2)(6.05mL、56.5mmol、1.1eqv)を加え、混合物を115℃で3時間加熱した。その後、反応物を20℃に冷却し、水(33mL、6vols)を加え、混合物を酢酸エチル(3×27.5mL、3x5vols)で抽出した。有機層を水(2x 27.5 mL、2x 5 vols)及び(27.5 mL、5 vols)の飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させて、エチル 2-((フラン-2-イルメチル)アミノ)アセテート(3)を黄色の液体として得た(7.15 g, 42.8 mmol, 収率75.8%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 7.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 0.9 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 1.8 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 0.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.70, (2H, s), 3.29 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 172.4, 154.2, 142.4, 110.7, 107.4, 60.4, 49.7, 45.1, 14.6. HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C9H14NO3についての分子イオン計算値:184.0968、実測値:184.0974、誤差3.4ppm。(3)は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上の順相、塩化メチレン中のメタノールの0~20%勾配)によってさらに精製することができる。
エチル 2-((エトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)アセテート(4)(5.00 g、19.6 mmol)をメタノール(25ml、5 vols.)に溶解し、水酸化カリウム(1.65 g、29.4 mmol、1.5 eqv)を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を塩化メチレン(50mL、10vols)に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら1Nの塩酸水溶液でゆっくりと中和し、pH3に調整した。有機層を分離し、水(2x 25 mL, 2x 5 vols.)及び(1x 25 mL, 5 vols.)の飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させて、2-((エトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)酢酸(5)を暗褐色の油として得た(4.23 g、18.6 mmol、収率95.1%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 7.60-7.58 (A+B, 1H, m), 6.40-6.38, (A+B, 1H, m), 6.36 (A, 1H, d, J = 3.0 Hz), 6.34 (B, 1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (A+B, 2H, s), 4.08 (B, 2H, q, J = 7.0 Hz), 4.03, (A, 2H, q, J = 7.0 Hz) 3.83 (B, 2H, s), 3.82 (A, 2H, s), 1.20 (B, 3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (A, 3H, t, J = 7.0Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 171.1 (A), 171.0 (B), 156.0 (A), 155.9 (B), 151.2 (B), 151.1 (A), 143.3 (A), 143.2 (B), 110.91 (B), 110.88 (A), 109.1 (A), 108.8 (B), 61.7 (B), 61.6 (A), 61.03 (A), 48.3 (B), 47.9 (A), 44.2 (A), 44.1 (B), 14.94 (B), 14.91 (A). HRMS (ESI) m/z [M+Na}+: C10H13NNaO5についての分子イオン計算値: 250.0686、実測値 250.0681、誤差 1.9 ppm。(5)は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上の順相、塩化メチレン中のメタノールの0~20%勾配)によってさらに精製することができる。
2-((エトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)酢酸(5)(4.00 g、7.6 mmol)を塩化メチレン(60 mL、15 vols)に溶解し、塩化チオニル(1.92 mL、26.4 mmol、1.5 eqv)とジメチルホルムアミド(0.014 mL、0.18 mmol、0.01 eqv)を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、塩化メチレン(120 mL、30 vols)で希釈し、塩化アルミニウム(4.69 g、35.2 mmol、2 eqv)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(120 mL、30 vols)上に注ぎ、有機層を分離し、水(2x 40 mL、2x 10 vols)及び飽和食塩水(1x 40 mL、10 vols)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(40 mL、10 vols)に溶解し、5%アンモニア水(1x 20 mL、5 vols)、次いで水(3x 20 mL、2x 5 vols)で洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を固化して、エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(6)を黄/橙色の固体として得た(2.14 g、10.2 mmol、収率58.0%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 7.86 (A+B, 1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (A+B, 1H, d, J = 2.0 Hz), 4.81 (A+B, 2H, br s), 4.17 (A+B, 2H, br s), 4.11 (A+B, 2H, q, J = 7.1 Hz), 1.21 (A+B, 3H, t, J = 7.1 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 188.3 (A+B), 163.7 (A), 163.4 (B), 154.6 (A+B), 144.9 (A+B), 119.1 (A+B), 105.9 (A+B), 61.8 (A+B), 51.7 (A), 51.5 (B), 41.3 (A+B), 14.4 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C10H12NO4についての分子イオン計算値: 210.0761、実測値 210.0767、誤差 3.0 ppm。
エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(6)(2.00 g、9.55 mmol)をエタノール(10 mL、5 vols)に溶解し、圧力容器に移した。25% アンモニア水(10 mL、5 vols.)を加え、容器を密閉し、100℃に加熱し(反応温度95℃)、8時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、残留物に塩化メチレン(10mL、5vols.)を加えた。黒い沈殿物をろ取し、ろ液を真空で蒸発させ、エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(7)を暗褐色の油として得た(1.77 g、8.50 mmol、89.0%収率)。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 11.58 (A, 1H, s), 11.53 (B, 1H, s), 6.87-6.88 (A+B, 1H, m), 6.36 (A+B, 1H, dd, J = 2.2 Hz, 2.8 Hz), 4.70 (A+B, 2H, br s), 4.09 (A+B, 2H, q, J = 7.1 Hz), 4.06 (A+B, 2H, br s), 1.20 (A+B, 3H, t, J = 7.1 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 188.0 (A), 187.8 (B), 155.2 (A), 155.1 (B), 140.9 (A), 140.5 (B), 120.8 (A+B), 118.2 (A), 118.0 (B), 104.9 (A+B), 61.9 (A+B), 52.2 (A), 52.0 (B), 41.1 (A), 41.0 (B), 14.9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C10H13N2O3についての分子イオン計算値: 209.0921、実測値 209.0929、誤差 3.9 ppm。(7)は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル上の順相、ヘキサン中の酢酸エチルの12~100%勾配)によってさらに精製してもよい。
塩化メチレン(5mL、10vols.)中の(エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート)(7)(0.50g、2.4mmol)の溶液に、20℃でトリエチルアミン(0.97mL、7.2mmol、3 eqv.)を滴下して加えた。得られた懸濁液に、塩化ベンゼンスルホニル(0.306 mL、2.4 mmol、1 eqv)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.029 g、0.24 mmol、0.1 eqv)を加えた。反応混合物を、塩化ベンゼンスルホニルが消費されるまで攪拌した。混合物を水(10 mL、20 vols.)に注ぎ、塩化メチレン(2x 5 mL、各10 vols.)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの12-100%勾配)で精製すると、エチル 4-オキソ-1-(フェニルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(8)が黄色の半固体として得られた(0.56g、1.61mmol、収率67.0%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 8.08 (A+B, 2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (A+B, 1H, t, J = 8.0 Hz), 7.74 (A+B, 2H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (A+B, 1H, d, J = 3.2 Hz), 6.66 (A+B, 1H, d, J = 3.2 Hz), 4.99 (A+B, 2H, s), 4.16 (A+B, 2H, br s), 4.06 (A+B, 2H br q, J = 7.0 Hz), 1.17 (A+B, 3H, br t, J = 7.0 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 189.1 (A), 188.7 (B), 155.2 (A), 155.0 (B), 141.3 (A), 140.9 (B), 137.3 (A+B), 136.2 (A+B), 130.9 (A+B), 127.6 (A+B), 123.8 (A+B), 122.9 (A), 122.7 (B), 109.0 (A+B), 62.3 (A+B), 52.0 (A+B), 41.7 (A), 41.3 (B), 14.9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C16H17N2O5Sについての分子イオン計算値: 349.0853、実測値 349.0857、誤差 1.1 ppm。
エチル 4-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(8)(0.50 g、1.44 mmol)を反応容器に投入し、N2を用いて容器を不活性にした。メタノール(6 mL、12 vols.)、メタンスルホン酸(0.109 mL、2.16 mmol、1.5 eqv,)、オルトギ酸トリメチル(0.788 mL、7.2 mmol、5 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃に加熱し、2時間熟成させた。80%のクメンヒドロペルオキシド(CHP)(0.064 mL、0.345 mmol、0.25 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃で2~3時間熟成させた。別の80% CHP (0.067 mL、0.36 mmol、0.25 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃で2~3時間熟成させた。80% CHP (0.067 mL、0.36 mmol、0.25 eqv)をさらに加え、反応を1時間熟成させた。反応が完了するまで必要に応じてこれを繰り返した。混合物を20℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.506mL、3.6mmol、2.5 eqv)を内部温度が30℃以下になるような速度で加え、pHが8~9の範囲であることを確認した。1 wt% チオ硫酸ナトリウム水溶液(2 mL、4 vols.)を添加し、バッチを1時間熟成させた。1 wt% チオ硫酸ナトリウム水溶液(8 mL、16 vols)を30分かけて添加した。このバッチを1時間熟成させ、pHが8以上であることを確認した。 反応混合物に塩化メチレン(15mL、30vols)を加え、層を分離した。水層を塩化メチレン(2x 5 mL、2x 10 vols)で洗浄し、合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム(2x 5 mL、2x 10 vols)及び水(1x 5 mL、10 vols)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの12~100%勾配)で精製して、4-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(9)を黄色の固体として得た(0.345g、1.20mmol、収率83.0%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 8.89 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.73 (1H, tt, J = 7.5 Hz, 1.1 Hz), 7.64-7.61 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.96 (3H, s). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 149.2, 137.2, 135.6, 132.4, 130.5, 129.5, 128.8, 127.4, 126.3, 125.6. 105.9, 56.7. HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C14H13N2O3Sについての分子イオン計算値: 289.0641、実測値 289.0644、誤差 1.0 ppm。
ステップ1~7は実施例1と同じである。
(エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート)(7)(0.50 g、2.4 mmol)の塩化メチレン(5 mL、10 vols.)中の溶液に、トリエチルアミン(0.97 mL、7.2 mmol、3 eqv)を室温で滴下して加えた。得られた懸濁液に、塩化p-トルエンスルホニル(0.46g、2.4mmol、1 eqv)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.029g、0.24mmol、0.1 eqv)を加えた。反応混合物を塩化p-トルエンスルホニルが消費されるまで撹拌した。この混合物を水(10mL、20vols.)に注ぎ、塩化メチレン(2x 5mL、2x 10vols.)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製すると、エチル 4-オキソ-1-トシル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(10)が淡いピンク色の固体として得られた(0.58g、2.0mmol、収率83.0%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 7.96 (A+B, 2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.53 (A+B, 3H, m), 6.64 (A+B, 1H, d, J = 3.5 Hz), 4.98 (A+B, 2H, s), 4.13 (A+B, 2H, br s), 4.07 (A+B, 2H br q, J = 7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 1.17 (A+B, 3H, br t, J = 7.0 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 189.1 (A), 188.6 (B), 155.2 (A), 155.0 (B), 147.3 (A+B), 141.1 (A), 140.7 (B), 134.3 (A+B), 131.1 (A+B), 127.7 (A+B), 123.9 (A+B), 122.8 (A), 122.6 (B), 108.8 (A+B), 62.3 (A+B), 51.9 (A+B), 41.6 (A), 41.4 (B), 21.6 (A+B), 14.8 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C17H19N2O5Sについての分子イオン計算値: 363.1009、実測値 363.1017、誤差 2.2 ppm。
(エチル 4-オキソ-1-トシル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート)(10)(0.50g、1.38mmol)を反応容器に投入し、N2を用いて容器を不活性にした。メタノール(6 mL、12 vols.)、メタンスルホン酸(0.104 mL、1.60 mmol、1.15 eqv)及びオルトギ酸トリメチル(0.755 mL、6.9 mmol、5 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃に加熱し、2時間熟成させた。80%クメンヒドロペルオキシド(CHP)(0.064 mL、0.345 mmol、0.25 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃で2~3時間熟成させた。別の80%CHP(0.064 mL、0.345 mmol、0.25 eqv)を加え、反応混合物を30~35℃で2~3時間熟成させた。 さらに80% CHP(0.064 mL、0.345 mmol、0.25 eqv)を加え、反応を1時間熟成させた。これを必要に応じて、反応が完了するまで繰り返した。この混合物を20℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.485 mL、3.45 mmol、2.5 eqv)を内部温度が30℃以下に維持されるような速度で加え、pHが8~9の範囲であることを確認した。1 wt% チオ硫酸ナトリウム水溶液(2 mL、4 vols.)を添加し、バッチを1時間熟成させた。 1 wt% チオ硫酸ナトリウム水溶液(8 mL、16 vols)を30分かけて添加した。このバッチを1時間熟成させ、pHが8以上であることを確認した。反応混合物に塩化メチレン(15 mL、30 vols)を加え、層を分離した。水層を塩化メチレン(2x 5 mL、2x 10 vols)で洗浄し、合わせた有機層を水(2x 5 mL、2x 5 vols)及び飽和食塩水(2x 25 mL、2x 5 vols)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの12~100%勾配)で精製して、4-メトキシ-1-(4-メチルフェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(11)を黄色の固体として得た(0.367g,、1.21mmol、収率88.0%)。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 8.88 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 8.06-8.09 (2H, m), 7.96-7.93 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.96 (3H, s), 2.33 (3H, s). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 149.2, 146.5, 134.2, 132.5, 130.9, 129.5, 128.8, 127.4, 126.2, 125.5, 105.8, 56.6, 21.5. HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C15H15N2O3Sについての分子イオン計算値: 303.0798、実測値 303.0808、誤差 3.2 ppm。
ステップ1及び2の中間体の単離を回避したステップ1~3の代替調製法を以下に示す。
フルフリルアミン(1)(100g、1.03mol)とトリエチルアミン(430mL、3.09mol、3.0eqvv)をトルエン(670mL、6.7vols.)に溶解した。クロロ酢酸エチル(2)(126mL、1.18mol、1.15eqv)を加え、混合物を65℃に26時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、ろ過した後、析出した固体をトルエン(200ml、2vol)で洗浄した。
2-((エトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)酢酸(5)(20.0 g、88 mmol)を塩化メチレン(200 mL、10 vols.)に溶解した。塩化チオニル(7.66 mL、105 mmol、1.19 eqvv)及びジメチルホルムアミド(0.1 mL、1.28 mmol、0.015 eqvv)を加え、混合物を40℃で1時間加熱した後、反応混合物を0℃まで冷却した。別途、塩化メチレン(400mL、20vols)と塩化アルミニウム(25.23g、189mmol、2.15eqvv)を混合し、1時間加熱還流させた後、0℃に冷却した。上記で調製した酸塩化物溶液を、塩化アルミニウム混合物に1時間かけてゆっくりと加えた。0℃で2時間撹拌した後、塩化アルミニウム(1.17g、8.8mmol、0.1 eqvv)を加え、さらに30分間0℃で撹拌を続けた。 50%水酸化カリウム水溶液(89g)をゆっくりと加え、反応物を38℃に温めて15時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過して固体を除去し、次いで濾液をMgSO4上で乾燥させた後、溶媒を真空で蒸発させて、粗製のエチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(6)(14g)を得た。粗材料の一部(6.5g)を80℃でイソプロパノール(6.5ml, 1vol)に溶解し、続いて水(30ml、4.62vol)を加えた後、混合物を0℃まで冷却した。1時間撹拌した後、沈殿物をろ過し、水(30ml、4.62vol)で洗浄し、次いで真空で乾燥させると、エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(6)(6g)が橙色の固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 7.86 (A+B, 1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (A+B, 1H, d, J = 2.0 Hz), 4.81 (A+B, 2H, br s), 4.17 (A+B, 2H, br s), 4.11 (A+B, 2H, q, J = 7.1 Hz), 1.21 (A+B, 3H, t, J = 7.1 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 188.3 (A+B), 163.7 (A), 163.4 (B), 154.6 (A+B), 144.9 (A+B), 119.1 (A+B), 105.9 (A+B), 61.8 (A+B), 51.7 (A), 51.5 (B), 41.3 (A+B), 14.4 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C10H12NO4についての分子イオン計算値: 210.0761、実測値 210.0767、誤差 3.0 ppm。
エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(6)(1.90g、9.07mmol)をピロリジン(3mL、5vols)に溶解し、20℃で1時間撹拌した。35%アンモニア水(7mL)を加え、20℃で4時間攪拌を続けた。混合物を真空で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(20ml、10.5vol)と水(20ml、10.5vol)で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3 x20ml、3 x10.5vol)で抽出した後、合わせた抽出液を0.1M塩酸(25ml、13.2vol)、水(25ml、13.2vol)で洗浄し、乾燥後、真空で濃縮して、エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(7)を褐色の油として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 11.58 (A, 1H, s), 11.53 (B, 1H, s), 6.87-6.88 (A+B, 1H, m), 6.36 (A+B, 1H, dd, J = 2.2 Hz, 2.8 Hz), 4.70 (A+B, 2H, br s), 4.09 (A+B, 2H, q, J = 7.1 Hz), 4.06 (A+B, 2H, br s), 1.20 (A+B, 3H, t, J = 7.1 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 188.0 (A), 187.8 (B), 155.2 (A), 155.1 (B), 140.9 (A), 140.5 (B), 120.8 (A+B), 118.2 (A), 118.0 (B), 104.9 (A+B), 61.9 (A+B), 52.2 (A), 52.0 (B), 41.1 (A), 41.0 (B), 14.9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C10H13N2O3についての分子イオン計算値: 209.0921、実測値 209.0929、誤差 3.9 ppm。
(エチル 4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート)(7)(0.50 g、2.4 mmol)の塩化メチレン(5 mL、10 vols.)中の溶液に、トリエチルアミン(0.97 mL、7.2 mmol、3 eqv)を室温で滴下して加えた。得られた懸濁液に、塩化p-トルエンスルホニル(0.46 g、2.4 mmol、1 eqv)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.029 g、0.24 mmol、0.1 eqv)を加えた。反応混合物を塩化p-トルエンスルホニルが消費されるまで撹拌した。混合物を水(10 mL、20 vols.)に注ぎ、塩化メチレン(2x 5 mL、2x 10 vols.)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製すると、エチル 4-オキソ-1-トシル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(10)が淡いピンク色の固体として得られた(0.58g、2.0mmol、収率83.0%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K)。[注:この温度では、ほぼ等しい比率の2つのロータマー(A+B)が見える。これは、3級アミドの回転が制限されているためである: δ 7.96 (A+B, 2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.53 (A+B, 3H, m), 6.64 (A+B, 1H, d, J = 3.5 Hz), 4.98 (A+B, 2H, s), 4.13 (A+B, 2H, br s), 4.07 (A+B, 2H br q, J = 7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 1.17 (A+B, 3H, br t, J = 7.0 Hz). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 189.1 (A), 188.6 (B), 155.2 (A), 155.0 (B), 147.3 (A+B), 141.1 (A), 140.7 (B), 134.3 (A+B), 131.1 (A+B), 127.7 (A+B), 123.9 (A+B), 122.8 (A), 122.6 (B), 108.8 (A+B), 62.3 (A+B), 51.9 (A+B), 41.6 (A), 41.4 (B), 21.6 (A+B), 14.8 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C17H19N2O5Sについての分子イオン計算値: 363.1009, 実測値 363.1017、誤差 2.2 ppm。
(エチル 4-オキソ-1-トシル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-カルボキシラート(10)(2.00g、5.52mmol)とトルエン(24ml、12vol)を反応容器に入れ、N2を用いて容器を不活性にした。 メタンスルホン酸(0.53 mL、8.16 mmol、1.48 eqv)とオルトギ酸トリメチル(1.83 mL、16.7 mmol、3.02 eqv)を加え、3分間不活性(inertion)を継続させた。 メタノール(1.1ml、27.1mmol、4.9eqvv)とデカン中の5.5M tert-ブチルヒドロペルオキシド(1.3mL、7.15mmol、1.3eqv)を加え、反応混合物を35℃で18時間熟成させた。2M水酸化ナトリウム(10ml、5vol)と0.1Mチオ硫酸ナトリウム(5ml、2.5vol)を加え、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル(2×25ml、2×12.5vol)で抽出した。 合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を2M塩酸(10ml、5vol)とtert-ブチルメチルエーテル(10ml、5vol)で分配した。 水層を分離し、水酸化ナトリウムを加えて中和した後、tert-ブチルメチルエーテル(3×10ml、3×5vol)で抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮して、4-メトキシ-1-(4-メチルフェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(11)(0.91g, 54% th)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 8.88 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 8.06-8.09 (2H, m), 7.96-7.93 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.96 (3H, s), 2.33 (3H, s). 13C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6, 300K): δ 149.2, 146.5, 134.2, 132.5, 130.9, 129.5, 128.8, 127.4, 126.2, 125.5, 105.8, 56.6, 21.5. HRMS (ESI) m/z [M+H}+: C15H15N2O3Sについての分子イオン計算値: 303.0798、実測値 303.0808、誤差 3.2 ppm。
Claims (10)
- R1がH又はC1-3アルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- R1がH又はエチルである、請求項4に記載の方法。
- 各P1が、独立してH又はスルホニル基である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 各P1が、独立してH又はメシレート基、ベシレート基、若しくはトシレート基である、請求項6に記載の方法。
- 各P2が、独立してH又はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、1~3個のハロゲンで任意選択により置換されたアセチル、スルホニル、アルキル、又はベンジル基である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 各P2が、独立してH又は-C(O)-O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4ハロアルキル、メシレート、ベシレート、トシレート、C1-6アルキル、又は-C1-6アルキル-アリールである、請求項8に記載の方法。
- 式IVの化合物をテムサビル、ホステムサビル、又はその薬学的に許容される塩に変換することをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
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