CN105669686A - 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105669686A
CN105669686A CN201410660685.2A CN201410660685A CN105669686A CN 105669686 A CN105669686 A CN 105669686A CN 201410660685 A CN201410660685 A CN 201410660685A CN 105669686 A CN105669686 A CN 105669686A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
synthetic method
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410660685.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105669686B (zh
Inventor
赵东
张金宝
邱继平
于涵
邢少廷
刘洋
靳爱杰
朱喜雯
哈维杰
柴艳萍
袁晓斌
于凌波
何振民
马汝建
陈民章
傅小勇
王文贵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410660685.2A priority Critical patent/CN105669686B/zh
Publication of CN105669686A publication Critical patent/CN105669686A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105669686B publication Critical patent/CN105669686B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分十步，首先由化合物<b>1</b>和糠醛还原氨化得到化合物<b>2</b>，然后烷基化生成化合物<b>3</b>，化合物<b>3</b>的水解产物<b>4</b><b>，</b>然后分子内发生傅-克反应得到化合物<b>5</b>，氢化还原化合物<b>5</b>得到化合物<b>6,</b>酮上三氟甲磺酰基生成化和物<b>7</b>，插羰得到化合物<b>8</b>，氢化还原双键得到化合物<b>9</b><b>，</b>强酸脱去乙氧羰基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物11，反应式如下：

Description

一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及的化合物6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸（CAS:1314392-08-9）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，市场销售较好。目前6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，本发明分十步，首先由化合物1和糠醛还原氨化得到化合物2，然后烷基化生成化合物3，化合物3的水解得到化合物4，化合物4分子内发生傅-克反应得到化合物5，氢化还原化合物5得到化合物6,酮上三氟甲磺酰基生成化和物7，化和物7插羰得到化合物8，氢化还原双键得到化合物9，强酸脱去乙氧羰基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物11；
本发明缩写的中文释义：Boc：叔丁氧羰基；Tf：三氟甲磺酰；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TLC：薄层色谱法；溶剂为乙醇、二氯甲烷、三乙胺、甲醇、水中的一种或两种，第一步反应乙醇作溶剂；第二步反应二氯甲烷作溶剂；第三步反应乙醇作溶剂；第四步反应二氯甲烷作溶剂；第五步反应乙醇作溶剂；第六步反应四氢呋喃/DMF作溶剂；第七步反应甲醇作溶剂；第八步反应甲醇作溶剂；第九步反应，第十步反应水作溶剂。催化剂为钯/碳、氢氧化钯碳、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯等。第五步反应催化剂为氢氧化钯/炭；第七步反应催化剂为1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯；第八步反应催化剂为钯/碳。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—甘氨酸乙酯盐酸盐，通过十步合成了6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸。此方法合成路线短，原料廉价，且易于操作，并可大规模进行生产。整个操作过程只有一步需要过柱纯化，大大简化了后处理的操作过程，便于规模化生产。
具体实施方式
本发明反应式如下：
。
实施例1：将化合物1(4g,0.03mol)和糠醛(2.8g,0.03mol)溶于乙醇(30mL)，30℃下搅拌3hr，然后分批次加入氰基硼氢化钠(3.6g,0.05mol)），加完后，反应室温下搅拌2天。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.1)显示反应完毕，反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~2:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物2(1.8g)，收率23%。
将化合物2(7.6g,0.042mol)和三乙胺(8.48g,0.084mol)溶于二氯甲烷(100mL)，0摄氏度下滴加氯甲酸乙酯(5.03g,0.046mol)，加完后升温到室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液分别用水、1mol盐酸、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩后得到黄色油状的化合物3(6.7g)收率93%。
化合物3(10g,0.04mol)溶于乙醇(100mL)，加入KOH(2.85g,0.043mol),加热到50摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0)显示反应完毕。反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(100mL)，二氯甲烷(50mlx3)洗涤。水相加浓盐酸调节pH到3-4，用二氯甲烷萃取(80mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状的化合物4(6.36g)，收率72%。
将化合物4(3g,0.014mol)溶于二氯甲烷(50mL),加入氯化亚砜(2.4g,0.02mol)，机械搅拌下回流1h。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.9)显示反应完毕。然后向体系中缓慢分批加入三氯化铝(3.6g,0.027mol)，加完后，继续搅拌半小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.6)显示反应完毕。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~5:1),除去溶剂后得到白色固体的化合物5(0.8g)，收率29%。
将化合物5(1g,0.0075mol)溶于乙醇(30mL)，加入氢氧化钯/炭(含氢氧化钯重量百分含量10%,0.5g)，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物6(0.7g)，收率70%。
将化合物6(0.6g,0.003mol)溶于混合溶剂四氢呋喃/DMF(10/1,30mL)中，0摄氏度分批次加入叔丁醇钾(0.63g,0.005mol)，然后缓慢滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2g,0.005mol)的四氢呋喃/DMF(10/1,5mL)溶液。加完后0摄氏度反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液加水(1L)稀释,乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=100:1~80:1~50:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物7(0.4g)，收率40%。
将化合物7(0.8g,0.0024mol)，三乙胺(0.5g,0.0048mol)溶于甲醇(30mL)，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(0.5g),加热到80摄氏度，通入1Mpa的一氧化碳，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液旋干使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物8(0.6g)，收率99%。
将化合物8(0.4g,0.0017mol)溶于甲醇(30mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,0.5g)，升温至50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物9(0.3g)，收率75%。
化合物9(0.5g,0.002mol)加入浓盐酸(30mL)，升温至100摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0)显示反应完毕。反应液浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物10(0.4g)，收率95%。请补充溶剂是什么(就是盐酸作溶剂)
将化合物10(0.4g,0.002mol)溶于水(30mL)，加碳酸钠调节pH到10-11，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.77g,0.003mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=10/1,Rf=0.7)显示反应完毕。反应液加1M盐酸调节pH至3-4，用氯仿/异丙醇（4/1，30mlx4）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状化合物11(0.4g)，收率70%。
1 MeOD，δ4.08-3.83(m,2H),3.78-3.63(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.23-3.23(m,2H),2.98-2.83(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。
实施例2：将化合物1(40g,0.286mol)和糠醛(28.9g,3.01mol)溶于乙醇(0.7L)，30oC下搅拌3hr，然后分批次加入氰基硼氢化钠(36.1g,0.573mol)），加完后，反应室温下搅拌2天。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.1)显示反应完毕，反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(500mL)，乙酸乙酯萃取(300mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~2:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物2(19g)，收率22%。
将化合物2(76.9g,0.42mol)和三乙胺(84.8g,0.84mol)溶于二氯甲烷(1L)，0摄氏度下滴加氯甲酸乙酯(50.3g,0.46mol)，加完后升温到室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液分别用水、1mol盐酸、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩后得到黄色油状的化合物3(67g)收率93%。
化合物3(100.5g,0.394mol)溶于乙醇(1L)，加入KOH(28.5g,0.43mol),加热到50摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0)显示反应完毕。反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(300mL)，二氯甲烷(100mlx3)洗涤。水相加浓盐酸调节pH到3-4，用二氯甲烷萃取(300mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状的化合物4(62.6g)，收率70%。
将化合物4(31.3g,0.14mol)溶于二氯甲烷(500mL),加入氯化亚砜(24.6g,0.2mol)，机械搅拌下回流1h。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.9)显示反应完毕。然后向体系中缓慢分批加入三氯化铝(36.8g,0.27mol)，加完后，继续搅拌半小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.6)显示反应完毕。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~5:1),除去溶剂后得到白色固体的化合物5(8.6g)，收率31%。
将化合物5(4g,0.03mol)溶于乙醇(100mL)，加入氢氧化钯炭(含氢氧化钯重量百分含量10%,1g)，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物6(2.7g)，收率66%。
将化合物6(6g,0.028mol)溶于混合溶剂四氢呋喃/DMF(10/1,100mL)中，0摄氏度分批次加入叔丁醇钾(6.3g,0.056mol)，然后缓慢滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(20.1g,0.056mol)的四氢呋喃/DMF(10/1,50mL)溶液。加完后0摄氏度反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液加水(100mL)稀释,乙酸乙酯萃取(80mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=100:1~80:1~50:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物7(4g)，收率39%。
将化合物7(8.4g,0.024mol)，三乙胺(4.9g,0.048mol)溶于甲醇(100mL)，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1g),加热到80摄氏度，通入1Mpa的一氧化碳，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液旋干使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物8(5.9g)，收率96%。
将化合物8(4.3g,0.017mol)溶于甲醇(100mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,1g)，升温至50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物9(2.7g)，收率70%。
化合物9(5.6g,0.022mol)加入浓盐酸(50mL)，升温至100摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0)显示反应完毕。反应液浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物10(4.6g)，收率100%。请补充溶剂是什么(就是盐酸作溶剂)
将化合物10(4.6g,0.022mol)溶于水(100mL)，加碳酸钠调节pH到10-11，然后加入二碳酸二叔丁酯(7g,0.033mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=10/1,Rf=0.7)显示反应完毕。反应液加1M盐酸调节pH至3-4，用氯仿/异丙醇（4/1，100mLx4）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状化合物11(4.4g)，收率75%。
1 MeOD，δ4.08-3.81(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.29-3.23(m,2H),2.98-2.87(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。
实施例3：将化合物1(400g,2.86mol)和糠醛(289g,3.01mol)溶于乙醇(7L)，30oC下搅拌3hr，然后分批次加入氰基硼氢化钠(361g,5.73mol)），加完后，反应室温下搅拌2天。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.1)显示反应完毕，反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(1L)，乙酸乙酯萃取(500mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~2:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物2(192g)，收率23%。
将化合物2(769g,4.2mol)和三乙胺(848.8g,8.4mol)溶于二氯甲烷(10L)，0摄氏度下滴加氯甲酸乙酯(501.3g,4.6mol)，加完后升温到室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液分别用水、1mol盐酸、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩后得到黄色油状的化合物3(670g)收率93%。
化合物3(1005g,3.94mol)溶于乙醇(10L)，加入KOH(285.6g,4.33mol),加热到50摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0)显示反应完毕。反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(3L)，二氯甲烷(800mlx3)。水相加浓盐酸调节pH到3-4，用二氯甲烷萃取(1Lx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状的化合物4(626g)，收率69.9%。
将化合物4(313g,1.38mol)溶于二氯甲烷(5L),加入氯化亚砜(246.3g,2.07mol)，机械搅拌下回流1h。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=20/1,Rf=0.9)显示反应完毕。然后向体系中缓慢分批加入三氯化铝(368g,2.75mol)，加完后，继续搅拌半小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.6)显示反应完毕。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(500mlx3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1~5:1),除去溶剂后得到白色固体的化合物5(86.3g)，收率30%。
将化合物5(40g,0.3mol)溶于乙醇(1L)，加入氢氧化钯炭(含氢氧化钯重量百分含量10%,5g)，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物6(27g)，收率66%。
将化合物6(60g,0.28mol)溶于混合溶剂四氢呋喃/DMF(10/1,1L)中，0摄氏度分批次加入叔丁醇钾(63g,0.56mol)，然后缓慢滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(201.1g,0.56mol)的四氢呋喃/DMF(10/1,0.5L)溶液。加完后0度反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应液加水(1L)稀释,乙酸乙酯萃取(800mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=100:1~80:1~50:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物7(40g)，收率41%。
将化合物7(84g,0.24mol)，三乙胺(49g,0.486mol)溶于甲醇(1L)，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10g),加热到80摄氏度，通入1Mpa的一氧化碳，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液旋干使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物8(59g)，收率95%。
将化合物8(43g,0.17mol)溶于甲醇(1L)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%,10g)，升温至50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1~10:1),除去溶剂后得到黄色油状的化合物9(27g)，收率66%。
化合物9(56.6g,0.22mol)加入浓盐酸(200mL)，升温至100摄氏度，反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比=2/1,Rf=0)显示反应完毕。反应液浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物10(46g)，收率100%。请补充溶剂是什么(就是盐酸作溶剂)
将化合物10(46g,0.22mol)溶于水(500mL)，加碳酸钠调节pH到10-11，然后加入二碳酸二叔丁酯(72g,0.33mol)，加完后反应搅拌1小时，TLC(二氯甲烷：甲醇体积比=10/1,Rf=0.7)显示反应完毕。反应液加1M盐酸调节pH至3-4，用氯仿/异丙醇（4/1，1Lx4）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状化合物11(44g)，收率74%。
1 MeOD，δ4.08-3.81(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.29-3.23(m,2H),2.98-2.87(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。

Claims (4)

1.一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和糠醛还原氨化得到化合物2，然后烷基化生成化合物3，化合物3的水解产物为化合物4，化合物4分子内发生傅-克反应得到化合物5，氢化还原化合物5得到化合物6,酮上三氟甲磺酰基生成化和物7，化和物7插羰得到化合物8，氢化还原双键得到化合物9，强酸脱去乙氧羰基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物11；反应式如下：。
2.根据权利要求1所述的一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应乙醇作溶剂；第二步反应二氯甲烷作溶剂；第三步反应乙醇作溶剂；第四步反应二氯甲烷作溶剂；第五步反应乙醇作溶剂；第六步反应四氢呋喃/DMF作溶剂；第七步反应甲醇作溶剂；第八步反应甲醇作溶剂；第九步反应，第十步反应水作溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，其特征是：第四步反应室温加入氯化亚砜，回流加入三氯化铝。
4.根据权利要求1所述的一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，其特征是：第五步反应催化剂为氢氧化钯/炭；第七步反应催化剂为1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯；第八步反应催化剂为钯/碳。
CN201410660685.2A 2014-11-19 2014-11-19 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法 Active CN105669686B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410660685.2A CN105669686B (zh) 2014-11-19 2014-11-19 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410660685.2A CN105669686B (zh) 2014-11-19 2014-11-19 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105669686A true CN105669686A (zh) 2016-06-15
CN105669686B CN105669686B (zh) 2018-08-03

Family

ID=56944742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410660685.2A Active CN105669686B (zh) 2014-11-19 2014-11-19 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105669686B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383035A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海合全药业股份有限公司 2‑((1S3aR7aR)‑5‑叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶‑1)乙酸制法
WO2020148679A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Process for preparing fostemsavir

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047581A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Novartis Ag Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity
WO2007122482A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
CN101646678A (zh) * 2007-03-30 2010-02-10 日本新药株式会社 杂芳基衍生物
WO2011130383A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Comentis, Inc. Compounds containing fused rings which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047581A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Novartis Ag Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity
WO2007122482A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
CN101646678A (zh) * 2007-03-30 2010-02-10 日本新药株式会社 杂芳基衍生物
WO2011130383A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Comentis, Inc. Compounds containing fused rings which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHNEIDER, CLAUS S.等: "Acid-catalyzed cyclization of 1-aryl-2-thienylmethyl- and 1-aryl-2-furfurylaminoethanols via spiro intermediates", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383035A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海合全药业股份有限公司 2‑((1S3aR7aR)‑5‑叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶‑1)乙酸制法
CN107383035B (zh) * 2017-06-29 2019-06-25 上海合全药业股份有限公司 2-((1S3aR7aR)-5-叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶-1)乙酸制法
WO2020148679A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Process for preparing fostemsavir
JP7429236B2 (ja) 2019-01-17 2024-02-07 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー４）リミテッド ホステムサビルの調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105669686B (zh) 2018-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106083837A (zh) 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
CN102584795B (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN109293468A (zh) 一种通过铱催化nhp酯与末端芳基炔烃的脱羧偶联反应合成顺式烯烃的方法
CN104558076A (zh) 一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物
CN105669686A (zh) 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
CN103420855A (zh) 一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法
CN104910158A (zh) 具有生物活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法和应用
CN107312007A (zh) 2(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法
CN105315184B (zh) 一种沃替西汀的制备方法及其中间体
CN101817773A (zh) 手性α-非天然氨基酸的制备方法
CN103664849B (zh) 制备2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑亚基乙胺的方法
CN103880756B (zh) 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN103408450B (zh) 一种苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物催化合成他米巴罗汀的方法
CN105732752A (zh) 一种胞二磷胆碱及其合成方法
CN105985316A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN104262301B (zh) 一种合成s-(+)-四氢呋喃-3-甲醇的方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN103044467A (zh) 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法
CN104710376B (zh) 一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法
CN107879967B (zh) 1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法
CN107129440B (zh) 一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法
CN105017251B (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
CN107445879B (zh) 拉曲替尼中间体的制备方法
CN113930791B (zh) 一种吡啶并二嘧啶四酮类化合物的电合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant