CN106083837A - 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，该制备方法避免采用易爆的叠氮化合物及易过敏且具有基因毒性的氯化物，避免了无法工业化生产的柱层析纯化方法，反应条件温和安全，工艺步骤短，适合大规模工业化生产。

Description

一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
目前多药耐药菌给世界范围内的临床抗感染治疗带来了严重的挑战，开发全新作用机制的抗菌药物也因此日益迫切。为此，进入新世纪以来，新型的噁唑烷酮类抗菌药物逐渐被开发出来，代表性的如美国法玛西亚普强公司开发的利奈唑胺，该药于2000年经FDA批准在美国上市，这是全球首个上市的噁唑烷酮类抗菌药物。之后，美国Cubist公司开发的磷酸泰地唑胺也于2014年经FDA批准在美国上市。
我们和中科院上海药物所杨玉社课题组联合开发了一种新型噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式I所示：
其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。
研究结果显示，式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。
杨玉社课题组在期刊文献(“Solubility-Driven Optimization of(Pyridin-3-yl)Benzoxazinyloxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent”；Guo,Bin；Fan,Houxing；Xin,Qisheng；Chu,Wenjing；Wang,Hui；Huang,Yanqin；Chen,Xiaoyan；Yang,Yushe；Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,2642-2650)中报道了式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物的合成方法，反应路线如下：
上述反应路线存在几个缺点：首先是安全问题，反应涉及易爆的叠氮化合物，而且是90℃高温下反应；工艺采用的氯化物是易过敏的化合物，同时还具有基因毒性。其次，工艺步骤长，涉及10步反应，后处理普遍采用柱层析，不适合工业化大生产。
该路线中涉及到一个关键的手性中间体VII(以下记为噁唑烷酮类抗菌药物中间体)，其合成效率对整条路线具有重要的影响。
发明内容
本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，该制备方法避免了易爆的叠氮化合物的使用，具有更高的安全性；并且反应步骤缩短，适合工业化大生产。
一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)Weinreb酰胺II和2,4-二溴吡啶在金属试剂的作用下发生酰化反应得到化合物IV；
(2)化合物IV在催化剂及氢供体的存在下发生手性还原反应，得到化合物V；
(3)化合物V在酸的作用下进行脱保护反应得到化合物VI；
(4)化合物VI在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；
本发明中，采用Weinreb酰胺II作为起始原料，以较高的效率得到的用于合成噁唑烷酮类抗菌药物的关键手性中间体，不需要再对氯化物进行叠氮化操作，避免了易爆叠氮化物的产生和使用，操作更加安全，便于进行工业化生产；同时，还避免了易过敏且具有基因毒性的氯化物中间体的使用。
步骤(1)中，作为优选，所述的金属试剂为有机锂试剂或格氏试剂。当使用有机锂试剂进行反应时，先使2,4-二溴吡啶与正丁基锂发生形成金属锂试剂，然后加入Weinreb酰胺II进行反应；当使用格氏试剂时，直接将2,4-二溴吡啶与镁反应形成格氏试剂，然后再与Weinreb酰胺II进行反应。作为进一步的优选，所述的金属试剂为正丁基锂，采用正丁基锂时反应的收率更高。
作为优选，步骤(2)中，手性还原的方法包括Noyori不对称氢转移反应、CBS还原或酶催化还原法。作为进一步的优选，手性还原的方法为Noyori不对称氢转移反应，采用Noyori不对称氢转移反应的效果较好。此时，所述的催化剂由钌催化剂和配体组成，所述的钌催化剂为二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺，此时成本较低，产物的ee值较高，并且反应便于控制。
作为优选，步骤(2)中，所述的氢供体为摩尔比为5:2的甲酸-三乙胺。
作为优选，步骤(3)中，所述的酸为三氟乙酸或盐酸；作为进一步优选，步骤(3)中，所述的酸为盐酸，采用盐酸反应成本更低，产品纯度更高。
作为优选，步骤(4)中，所述的环化试剂由N,N’-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶组成。
步骤(4)中，环化反应的溶剂优选为四氢呋喃，采用四氢呋喃作为反应溶剂的时候，可以明显提高反应收率，减少副反应。
本发明还提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：
(A)按照权利要求1～8任一项所述的制备方法制得所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；
(B)噁唑烷酮类抗菌药物中间体和化合物VIII在偶联催化剂的作用下发生Suzuki偶联反应得到化合物IX；
(C)化合物IX在磷酸单酯化试剂存在下发生酯化反应，经过后处理得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物；
其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。
作为优选，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为钯催化剂或镍催化剂；作为进一步的优选，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。
作为优选，步骤(C)中，所述的磷酸单酯化试剂为POCl3/Et3N或POCl3/PO(OEt)3；作为进一步的优选，步骤(C)中，所述的磷酸单酯化试剂为POCl3/Et3N。
步骤(C)中，所得到的产物可以为噁唑烷酮类抗菌药物的游离酸，也可以为相应的可药用盐。当需要得到相应的药用盐时，所述的后处理还包括加碱成盐操作，作为优选，M为Na，所述的碱为甲醇钠或异辛酸钠；作为进一步的优选，步骤(7)中，所述的碱为异辛酸钠。
化合物IV和V由于Boc取代基的空间位阻较大，导致单键旋转受阻，从核磁共振氢谱上可以发现，产物为一对旋转异构体(rotamer)，原料II也存在相同的旋转异构体现象，参见其合成文献报道(“Conversion of -Amino Acids into Bioactive o-AminoalkylResorcylates and Related Dihydroxyisoindolinones”；Bhavesh H.Patel,AndrewM.Mason,Hetal Patel,R.Charles Coombes,Simak Ali,and Anthony G.M.Barrett；Journal of Organic Chemistry,2011,76,6209-6217)。
同现有技术相比，本方法避免了原工艺中采用的易爆的叠氮化合物及易过敏且具有基因毒性的氯化物，反应条件温和安全；而且工艺步骤缩短至7步反应，所有产品均通过重结晶提纯，避免了柱层析等无法工业化生产的后处理方法。
附图说明
图1按照实施例1制备的化合物IV核磁共振氢谱(rotamer)；
图2按照实施例1制备的化合物IV高分辨质谱；
图3按照实施例3制备的化合物V核磁共振氢谱(rotamer)；
图4按照实施例3制备的化合物V高分辨质谱；
图5按照实施例6制备的化合物VI核磁共振氢谱；
图6按照实施例6制备的化合物VI高分辨质谱；
图7按照实施例8制备的化合物VII核磁共振氢谱；
图8按照实施例8制备的化合物VII高分辨质谱；
图9按照实施例9制备的化合物IX核磁共振氢谱；
图10按照实施例9制备的化合物IX高分辨质谱；
图11按照实施例12制备的化合物I(M＝Na)核磁共振氢谱；
图12按照实施例12制备的化合物I(M＝Na)高分辨质谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
实施例1化合物IV的合成(正丁基锂法)：
称取2,4-二溴吡啶III(23.69g,0.1mol)于反应瓶中，加入甲苯(100ml)搅拌溶解。冷却到-78℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(40ml，0.1mol)，滴加完毕，加入Weinreb酰胺II(23.23g,0.1mol)(CAS号：140170-90-7)，继续反应1小时。加入10％氯化铵溶液(100ml)淬灭反应。分出甲苯层，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得化合物IV16.83g，收率51％，HPLC纯度98％。
实施例2化合物IV的合成(格氏试剂法)
称取镁屑(2.43g,0.1mol)及1粒碘于反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)搅拌。升温到45℃，先加入5ml配好的2,4-二溴吡啶III(23.69g,0.1mol)的四氢呋喃(总体积150ml)溶液。反应引发后，缓慢滴加剩余溶液，滴加完毕，继续反应1小时。冷却到0℃，滴加Weinreb酰胺II(23.23g,0.1mol)，滴加完毕，继续反应1小时。加入10％氯化铵溶液(100ml)淬灭反应。二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得化合物IV12.56g，收率38％，HPLC纯度97％。
实施例3化合物V的合成(Noyori不对称氢转移反应)
称取二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体(0.61g，1mmol)和(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(0.73g，2mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5ml)及三乙胺(0.2ml),室温搅拌1小时。再加入甲酸-三乙胺(摩尔比为5:2，43.25g)和甲基叔丁基醚(100ml)搅拌。降温到0℃，加入化合物IV(32.92g，0.1mol)，反应4小时。水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状化合物V粗品35.38g(含部分溶剂，不影响后续反应)，HPLC纯度97％，ee值86％，粗品直接投入下一步反应。
实施例4化合物V的合成(CBS还原法)
称取(R)-(+)-2-甲基-CBS-二苯基-噁唑硼烷(1.39g，5mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(50ml)搅拌溶解。再加入2M硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(50ml,0.1mol)。降温到-10℃，滴加化合物IV(32.92g，0.1mol)的二氯甲烷(150ml)溶液，滴加完毕，反应1小时。滴加甲醇(14ml)淬灭反应，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状化合物V粗品35.72g，HPLC纯度94％，ee值82％，粗品直接投入下一步反应。
实施例5化合物V的合成(酶催化还原法)：
称取化合物IV(32.92g，0.1mol)，酮还原酶KRED(4g)和辅酶NADP(0.1g)于反应瓶中。再加入异丙醇(200ml)和磷酸钠缓冲液(取磷酸氢二钠1.09g,磷酸二氢钠0.23g,加水70ml溶解，加磷酸调至pH 7.0，再加水稀释至100ml)搅拌。升温到45℃，反应过夜。浓缩，加入二氯甲烷(200ml)和水(100ml)搅拌，分出二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状化合物V粗品34.85g，HPLC纯度97％，ee值85％，粗品直接投入下一步反应。
实施例6化合物VI的合成(三氟乙酸法)：
将实施例3所得油状化合物V粗品35.38g置于反应瓶中，加入二氯甲烷(100ml)搅拌溶解。再加入三氟乙酸(50ml),室温反应8小时。浓缩，加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)，饱和氢氧化钠溶液调至pH 9.0，分出二氯甲烷层，水洗，浓缩，乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得化合物VI14.76g，两步合并收率64％，HPLC纯度99％，ee值95％。
实施例7化合物VI的合成(盐酸法)：
将实施例5所得油状化合物V粗品34.85g置于反应瓶中，加入6M氯化氢异丙醇溶液(100ml)搅拌溶解,室温下反应6小时，析出沉淀。抽滤，固体溶于水(100ml)，饱和氢氧化钠溶液调至pH 9.0，二氯甲烷萃取，浓缩，乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得化合物VI 15.38g，两步合并收率67％，HPLC纯度99％，ee值97％。
实施例8化合物VII的合成：
称取化合物VI(23.11g，0.1mol)，N,N’-羰基二咪唑(24.32g,0.15mol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g,0.02mol)于反应瓶中，加四氢呋喃(100ml)溶解，室温下反应3小时，浓缩，加入二氯甲烷(100ml)和1M盐酸(100ml)，分出二氯甲烷层，水洗，浓缩，乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得化合物VII17.25g，收率67％，HPLC纯度99％，ee值100％。
实施例9化合物IX的合成：
称取化合物VII(25.71g，0.1mol),化合物VIII(34.72g,0.1mol)和碳酸铯(65.16g,0.2mol)于反应瓶中,加入二氧六环(180ml)和水(20ml)的混合溶剂搅拌溶解，再加入Pd(PPh3)4(0.51g)，回流反应5小时，冷却至室温，抽滤，水洗，丙酮重结晶，得化合物IX29.43g，收率74％，HPLC纯度为99％(杂质包括6个非对映异构体)，ee值100％。
实施例10化合物I(M＝H)的合成(POCl3/Et3N法)：
称取化合物IX(39.74g，0.1mol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(400ml)搅拌溶解。再加入三乙胺(55.75ml,0.4mol)和三氯氧磷(46g,0.3mol)，室温反应过夜。滴加水(200ml)，抽滤，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得化合物I(M＝H)28.20g，收率59％，HPLC纯度为99％(杂质包括6个非对映异构体)，ee值100％。
实施例11化合物I(M＝H)的合成(POCl3/PO(OEt)3法)：
称取化合物IX(39.74g，0.1mol)于反应瓶中，加入磷酸三乙酯(200ml)搅拌溶解。再加入三氯氧磷(46g,0.3mol),室温反应3小时。滴加水(200ml)，抽滤，N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得化合物I(M＝H)25.89g，收率54％，HPLC纯度为99％(杂质包括6个非对映异构体)，ee值100％。
实施例12化合物I(M＝Na)的合成(异辛酸钠法)：
称取化合物I(M＝H)(4.77g，0.01mol)和异辛酸钠(6.65g，0.04mol)于反应瓶中，加入水(25ml)搅拌溶解。溶清后，滴加异丙醇(250ml)，析出沉淀，抽滤，异丙醇洗涤，得化合物I(M＝Na)3.78g，收率73％，HPLC纯度为99.7％(杂质包括6个非对映异构体)，ee值100％。
实施例13化合物I(M＝Na)的合成(甲醇钠法)：
称取化合物I(M＝H)(4.77g，0.01mol)于反应瓶中，加入甲醇(100ml)搅拌。室温滴加1M的甲醇钠的甲醇溶液(40ml，0.04mol)，析出沉淀，抽滤，甲醇洗涤，得化合物I(M＝Na)3.52g，收率68％，HPLC纯度为99.1％(杂质包括6个非对映异构体)，ee值100％。

Claims (10)

1.一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)Weinreb酰胺II和2,4-二溴吡啶在金属试剂的作用下发生酰化反应得到化合物IV；
(2)化合物IV在催化剂及氢供体的存在下发生手性还原反应，得到化合物V；
(3)化合物V在酸的作用下进行脱保护反应得到化合物VI；
(4)化合物VI在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属试剂为有机锂试剂或格氏试剂。
3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属试剂为正丁基锂。
4.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，手性还原的方法包括Noyori不对称氢转移反应、CBS还原或酶催化还原法。
5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂由钌催化剂和配体组成；
所述的钌催化剂为二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺；
步骤(2)中，所述的氢供体为摩尔比为5：1～2的甲酸-三乙胺。
6.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸为三氟乙酸或盐酸；
步骤(4)中，所述的环化试剂由N,N’-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶组成。
7.一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)按照权利要求1～6任一项所述的制备方法制得所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；
(B)噁唑烷酮类抗菌药物中间体和化合物VIII在偶联催化剂的作用下发生Suzuki偶联反应得到化合物IX；
(C)化合物IX在磷酸单酯化试剂存在下发生酯化反应，经过后处理得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物；
其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。
8.根据权利要求7所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为钯催化剂或镍催化剂。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。
10.根据权利要求7所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，所述的磷酸单酯化试剂为POCl3/Et3N或POCl3/PO(OEt)3。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949241A (zh) * 2016-06-24 2016-09-21 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用
CN106478723A (zh) * 2016-09-09 2017-03-08 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用
CN106632481A (zh) * 2016-09-09 2017-05-10 优胜美特制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型a及其制备方法和应用
CN106749321A (zh) * 2017-01-17 2017-05-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型b及其制备方法和应用
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用
CN106478724B (zh) * 2016-09-09 2018-04-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型c及其制备方法和应用
CN108785728A (zh) * 2017-05-05 2018-11-13 国家纳米科学中心 含药物中间体修饰的纳米金的抗菌敷料、其制备方法及应用
CN111349059A (zh) * 2018-12-20 2020-06-30 中国科学院上海药物研究所 一类手性环氧化合物的制备方法
CN111471041A (zh) * 2019-01-23 2020-07-31 中国科学院上海药物研究所 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法
CN114057712A (zh) * 2021-12-03 2022-02-18 广东莱佛士制药技术有限公司 一种合成手性苯基噁唑烷-2-酮的方法
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
US11427539B2 (en) 2017-09-13 2022-08-30 Atrogi Ab Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11648216B2 (en) 2017-09-13 2023-05-16 Atrogi Ab Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114057713B (zh) * 2021-12-03 2023-09-19 广东莱佛士制药技术有限公司 一种合成(r)-沙美特罗中间体的方法
CN116730939A (zh) * 2022-12-12 2023-09-12 如东众意化工有限公司 一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法
CN116423599B (zh) * 2023-05-29 2024-06-25 德华兔宝宝装饰新材股份有限公司 抗菌阻燃木单板及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365689A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 默克公司 作为cetp抑制剂的1,3－唑烷－2－酮衍生物
CN102099355A (zh) * 2008-05-20 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物
CN103896963A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 中国科学院上海药物研究所 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN104592337A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 山东新时代药业有限公司 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365689A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 默克公司 作为cetp抑制剂的1,3－唑烷－2－酮衍生物
CN102099355A (zh) * 2008-05-20 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物
CN103896963A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 中国科学院上海药物研究所 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN104592337A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 山东新时代药业有限公司 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIN GUO, ET AL.,: "Solubility-Driven Optimization of (Pyridin-3-yl) Benzoxazinyl oxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent.", 《J. MED. CHEM.》 *
TAO XUE, ET AL.,: "Synthesis and structure–activity relationship studies of novel [6,6,5] tricyclic oxazolidinone derivatives as potential antibacterial agents.", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949241A (zh) * 2016-06-24 2016-09-21 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用
CN105949241B (zh) * 2016-06-24 2018-01-12 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用
CN106478723A (zh) * 2016-09-09 2017-03-08 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用
CN106632481A (zh) * 2016-09-09 2017-05-10 优胜美特制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型a及其制备方法和应用
CN106478723B (zh) * 2016-09-09 2018-04-13 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用
CN106478724B (zh) * 2016-09-09 2018-04-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型c及其制备方法和应用
CN106632481B (zh) * 2016-09-09 2018-05-29 优胜美特制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型a及其制备方法和应用
CN106749321A (zh) * 2017-01-17 2017-05-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型b及其制备方法和应用
CN108785728A (zh) * 2017-05-05 2018-11-13 国家纳米科学中心 含药物中间体修饰的纳米金的抗菌敷料、其制备方法及应用
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用
US11427539B2 (en) 2017-09-13 2022-08-30 Atrogi Ab Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
US11648216B2 (en) 2017-09-13 2023-05-16 Atrogi Ab Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
US12036210B2 (en) 2017-09-13 2024-07-16 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
CN111349059A (zh) * 2018-12-20 2020-06-30 中国科学院上海药物研究所 一类手性环氧化合物的制备方法
CN111349059B (zh) * 2018-12-20 2023-03-31 中国科学院上海药物研究所 一类手性环氧化合物的制备方法
CN111471041A (zh) * 2019-01-23 2020-07-31 中国科学院上海药物研究所 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法
CN111471041B (zh) * 2019-01-23 2022-09-20 中国科学院上海药物研究所 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法
CN114057712A (zh) * 2021-12-03 2022-02-18 广东莱佛士制药技术有限公司 一种合成手性苯基噁唑烷-2-酮的方法
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

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WO2017201846A1 (zh) 2017-11-30
CN106083837B (zh) 2018-08-31

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