JP2002316991A - ペニシリン及びセファロスポリン化合物 - Google Patents
ペニシリン及びセファロスポリン化合物Info
- Publication number
- JP2002316991A JP2002316991A JP2001119379A JP2001119379A JP2002316991A JP 2002316991 A JP2002316991 A JP 2002316991A JP 2001119379 A JP2001119379 A JP 2001119379A JP 2001119379 A JP2001119379 A JP 2001119379A JP 2002316991 A JP2002316991 A JP 2002316991A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- penicillin
- phenylacetic acid
- acid
- cephalosporin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 酵素阻害を生じないペニシリンおよび
セファロスポリン化合物を提供する。 【解決手段】 フェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸
の含量が１００ｐｐｍ以下のペニシリン及びセファロス
ポリン化合物。
セファロスポリン化合物を提供する。 【解決手段】 フェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸
の含量が１００ｐｐｍ以下のペニシリン及びセファロス
ポリン化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】ペニシリン及びセファロスポ
リン骨格を有するセファロスポリン化合物は経口及び注
射用抗生物質として幅広く利用されている。これらの化
合物はペニシリンでは６位側鎖の修飾により、またセフ
ァロスポリン化合物では３位及び７位側鎖の修飾により
各種の抗生物質が製造されている。現在のペニシリン６
位及びセファロスポリン７位側鎖の修飾は主に化学反応
を利用するものであるが、近年環境問題等により酵素に
よるカップリング反応が脚光をあびるようになってき
た。本発明化合物によれば、酵素によるカップリング反
応をスムーズにしかも効率良く行えるため、これらの化
合物は種々の抗生物質の工業生産に対し幅広く利用でき
る。
リン骨格を有するセファロスポリン化合物は経口及び注
射用抗生物質として幅広く利用されている。これらの化
合物はペニシリンでは６位側鎖の修飾により、またセフ
ァロスポリン化合物では３位及び７位側鎖の修飾により
各種の抗生物質が製造されている。現在のペニシリン６
位及びセファロスポリン７位側鎖の修飾は主に化学反応
を利用するものであるが、近年環境問題等により酵素に
よるカップリング反応が脚光をあびるようになってき
た。本発明化合物によれば、酵素によるカップリング反
応をスムーズにしかも効率良く行えるため、これらの化
合物は種々の抗生物質の工業生産に対し幅広く利用でき
る。
【０００２】
【従来の技術】ペニシリン６位及びセファロスポリン７
位側鎖の酵素カップリング反応は、一般に相当する側鎖
のエステルまたはアミドを用い、式（１）もしくは
（２）の化合物を用いて行われる。これらの酵素カップ
リングでは、一般式（１）もしくは（２）の製造の際生
じるフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が反応を阻害
し、カップリング反応が十分に進行しないことが知られ
ている。このため、これら阻害物質の影響を減少させる
ための種々の方法が提案されてきた。
位側鎖の酵素カップリング反応は、一般に相当する側鎖
のエステルまたはアミドを用い、式（１）もしくは
（２）の化合物を用いて行われる。これらの酵素カップ
リングでは、一般式（１）もしくは（２）の製造の際生
じるフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が反応を阻害
し、カップリング反応が十分に進行しないことが知られ
ている。このため、これら阻害物質の影響を減少させる
ための種々の方法が提案されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】例えば、国際公開公報
ＷＯ９２／０１０６１に記載されているように、ペニシ
リン６位脱保護反応で生じた反応液からフェノキシ酢酸
を抽出により除去し、フェニルグリシンとのカップリン
グ反応を行っている。しかしながら、フェノキシ酢酸の
除去が十分でないため、反応に非常に時間がかかり、ま
た収率も芳しくない。
ＷＯ９２／０１０６１に記載されているように、ペニシ
リン６位脱保護反応で生じた反応液からフェノキシ酢酸
を抽出により除去し、フェニルグリシンとのカップリン
グ反応を行っている。しかしながら、フェノキシ酢酸の
除去が十分でないため、反応に非常に時間がかかり、ま
た収率も芳しくない。
【０００４】酵素阻害を引き起こすフェニル酢酸もしく
はフェノキシ酢酸が系中に存在していても酵素反応が行
える酵素の探求も行われている（Ｂiotechnology and
Ｂioengineering，１９８５，２７，９５３−９６
０，Ｅnzyme Ｍicrobial Ｔechnology １９９３，１
５，９６５−９７３）が、工業的に利用するには、コス
ト的にも、合成的にもまだまだ不十分である。これらの
文献中ではフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の影響
がどの段階から生じるか明確ではなく、またそれらの除
去方法も不完全で反応を完結させるには不十分であっ
た。そのため最終医薬品の段階で未反応の原料との分別
精製を余儀なくされ、酵素カップリング反応が広く工業
的に利用される妨げになっていた。
はフェノキシ酢酸が系中に存在していても酵素反応が行
える酵素の探求も行われている（Ｂiotechnology and
Ｂioengineering，１９８５，２７，９５３−９６
０，Ｅnzyme Ｍicrobial Ｔechnology １９９３，１
５，９６５−９７３）が、工業的に利用するには、コス
ト的にも、合成的にもまだまだ不十分である。これらの
文献中ではフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の影響
がどの段階から生じるか明確ではなく、またそれらの除
去方法も不完全で反応を完結させるには不十分であっ
た。そのため最終医薬品の段階で未反応の原料との分別
精製を余儀なくされ、酵素カップリング反応が広く工業
的に利用される妨げになっていた。
【０００５】また、特開平８−２５６７８９号公報によ
れば、側鎖アミドを使用し、このような酵素阻害剤を利
用し、合成エポキシ樹脂やアズラクトン樹脂単体に担持
された酵素を用いた反応も紹介されている。しかしなが
ら、これらの樹脂に担持された酵素もまだ一般的ではな
く、より簡便な方法が望まれている。
れば、側鎖アミドを使用し、このような酵素阻害剤を利
用し、合成エポキシ樹脂やアズラクトン樹脂単体に担持
された酵素を用いた反応も紹介されている。しかしなが
ら、これらの樹脂に担持された酵素もまだ一般的ではな
く、より簡便な方法が望まれている。
【０００６】本発明の課題は、上記の従来の製造方法に
見られる欠点を克服し、酵素阻害を生じないペニシリン
およびセファロスポリン化合物を提供することにある。
見られる欠点を克服し、酵素阻害を生じないペニシリン
およびセファロスポリン化合物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、フェニル酢酸
もしくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペ
ニシリン及びセファロスポリン化合物に係る。
もしくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペ
ニシリン及びセファロスポリン化合物に係る。
【０００８】本発明においては上記課題を解決するため
に現在まであいまいであった酵素阻害活性の閾値を明確
にし、その上でこれらの閾値以下の含量を持つペニシリ
ンおよびセファロスポリン化合物を製造した。すなわ
ち、種々の実験データからフェニル酢酸もしくはフェノ
キシ酢酸が酵素阻害を引き起こさないためには１００ｐ
ｐｍ（ペニシリンまたはセファロスポリン化合物結晶に
対する重量基準にて）以下の含量が必要であることを見
いだした。上記文献中の処方に基づくと、フェニル酢酸
もしくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペ
ニシリンおよびセファロスポリン化合物の製造は困難で
あり、これらの化合物は製造されていないと考えられ
る。本発明は、ペニシリン６位もしくはセファロスポリ
ン７位の酵素カップリング反応に悪影響を及ぼさないペ
ニシリンおよびセファロスポリン化合物の合成を容易に
行いうる方法を提供し、酵素カップリング法による各種
抗生物質の製造を可能にした。
に現在まであいまいであった酵素阻害活性の閾値を明確
にし、その上でこれらの閾値以下の含量を持つペニシリ
ンおよびセファロスポリン化合物を製造した。すなわ
ち、種々の実験データからフェニル酢酸もしくはフェノ
キシ酢酸が酵素阻害を引き起こさないためには１００ｐ
ｐｍ（ペニシリンまたはセファロスポリン化合物結晶に
対する重量基準にて）以下の含量が必要であることを見
いだした。上記文献中の処方に基づくと、フェニル酢酸
もしくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペ
ニシリンおよびセファロスポリン化合物の製造は困難で
あり、これらの化合物は製造されていないと考えられ
る。本発明は、ペニシリン６位もしくはセファロスポリ
ン７位の酵素カップリング反応に悪影響を及ぼさないペ
ニシリンおよびセファロスポリン化合物の合成を容易に
行いうる方法を提供し、酵素カップリング法による各種
抗生物質の製造を可能にした。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明において、フェニル酢酸も
しくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペニ
シリンおよびセファロスポリン化合物は、式（３）で表
わされる化合物、もしくは式（４）で表わされる化合物
の６位又は７位アミド側鎖の脱保護反応後、水溶液の後
処理により製造される。
しくはフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペニ
シリンおよびセファロスポリン化合物は、式（３）で表
わされる化合物、もしくは式（４）で表わされる化合物
の６位又は７位アミド側鎖の脱保護反応後、水溶液の後
処理により製造される。
【００１０】
【化３】 〔式中Ｒ２はフェニルアセトアミド基又はフェノキシア
セトアミド基を示す。〕
セトアミド基を示す。〕
【００１１】
【化４】 〔式中Ｒ３フェニルアセトアミド基又はフェノキシアセ
トアミド基を示す。〕
トアミド基を示す。〕
【００１２】この脱保護反応は、一般的にはペニシリン
アシラーゼまたはペニシリンアミダーゼ（例えばＰＧＡ
−４５０）を用いる酵素反応により行われる。通常ｐＨ
７〜８の酵素反応後の水溶液は、一旦無機酸を用いてｐ
Ｈを２以下、好ましくはｐＨ１以下にし、この水溶液を
有機溶媒を用いてフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸
を抽出する。この操作を２回以上繰り返し、抽出後水溶
液中のフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が検出でき
なくなった時点で、ｐＨを等電点に合わせ、結晶を析出
させる。このようにして得られたペニシリンもしくはセ
ファロスポリン化合物はフェニル酢酸もしくはフェノキ
シ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下となり、酵素反応に全
く支障をきたさない。
アシラーゼまたはペニシリンアミダーゼ（例えばＰＧＡ
−４５０）を用いる酵素反応により行われる。通常ｐＨ
７〜８の酵素反応後の水溶液は、一旦無機酸を用いてｐ
Ｈを２以下、好ましくはｐＨ１以下にし、この水溶液を
有機溶媒を用いてフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸
を抽出する。この操作を２回以上繰り返し、抽出後水溶
液中のフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が検出でき
なくなった時点で、ｐＨを等電点に合わせ、結晶を析出
させる。このようにして得られたペニシリンもしくはセ
ファロスポリン化合物はフェニル酢酸もしくはフェノキ
シ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下となり、酵素反応に全
く支障をきたさない。
【００１３】Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき
る。Ｒ１で示される低級アルコキシ基としては例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｔ−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基を
例示できる。
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき
る。Ｒ１で示される低級アルコキシ基としては例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｔ−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基を
例示できる。
【００１４】Ｒ１で示される置換基を有することのある
低級アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメ
チル基等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル
基、カルバモイルオキシメチル基、１,２,３−トリアゾ
ール−４−イルチオメチル、５−メチル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル、１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル、１−スルホメチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル、１−カルボキシメチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル、１−（２−ジメチル
アミノエチル）テトラゾール−５−イルチオメチル、
１,３,４−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１−
（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イルチオ
メチル等のヘテロ環チオメチル基、１−メチルピロリジ
ノメチル基、ピリジニウムメチル基、１,２,３−トリア
ゾールメチル基等を挙げることができる。
低級アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメ
チル基等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル
基、カルバモイルオキシメチル基、１,２,３−トリアゾ
ール−４−イルチオメチル、５−メチル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル、１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル、１−スルホメチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル、１−カルボキシメチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル、１−（２−ジメチル
アミノエチル）テトラゾール−５−イルチオメチル、
１,３,４−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１−
（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イルチオ
メチル等のヘテロ環チオメチル基、１−メチルピロリジ
ノメチル基、ピリジニウムメチル基、１,２,３−トリア
ゾールメチル基等を挙げることができる。
【００１５】Ｒ１で示される置換基を有することのある
低級アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、
ブテニル基、クロロプロペニル基等が例示できる。
低級アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、
ブテニル基、クロロプロペニル基等が例示できる。
【００１６】脱保護反応に使用されるペニシリンアシラ
ーゼまたはペニシリンアミダーゼは種々利用可能である
が、一般に広く用いられているものが工業的には利用し
やすい。具体的には、キサントモナス、シュードモナ
ス、アエロモナス、エシェリヒア、アースロバクター、
アセトバクター、マイコプラズマ、コリネバクテリウ
ム、およびバシラスから誘導される酵素を任意に用いる
ことが可能である。特に大腸菌から誘導された酵素は遊
離または固定化形態で工業的に容易に入手できるため特
に好ましい。これらの酵素の使用量は酵素の種類、基
質、反応温度、平衡到達点、反応濃度等により異なるが
基質１ｇに対し酵素０.０１〜２０ｇ用いるのがよい。
また、酵素は濾過後そのまま連続して同じ反応を繰り返
すことが可能である。
ーゼまたはペニシリンアミダーゼは種々利用可能である
が、一般に広く用いられているものが工業的には利用し
やすい。具体的には、キサントモナス、シュードモナ
ス、アエロモナス、エシェリヒア、アースロバクター、
アセトバクター、マイコプラズマ、コリネバクテリウ
ム、およびバシラスから誘導される酵素を任意に用いる
ことが可能である。特に大腸菌から誘導された酵素は遊
離または固定化形態で工業的に容易に入手できるため特
に好ましい。これらの酵素の使用量は酵素の種類、基
質、反応温度、平衡到達点、反応濃度等により異なるが
基質１ｇに対し酵素０.０１〜２０ｇ用いるのがよい。
また、酵素は濾過後そのまま連続して同じ反応を繰り返
すことが可能である。
【００１７】酵素による脱保護反応は塩基を用いてｐＨ
を調整しながら行われる。ｐＨ調整に使用できる塩基と
しては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属塩、アンモニア水、トリメチルアミン等のト
リアルキルアミン等が利用できる。
を調整しながら行われる。ｐＨ調整に使用できる塩基と
しては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属塩、アンモニア水、トリメチルアミン等のト
リアルキルアミン等が利用できる。
【００１８】後処理として、酵素濾過後の水溶液を無機
酸中に投入しｐＨを２以下に調整するが、このとき用い
る事が可能な無機酸として特に制限はないが、ペニシリ
ンまたはセファロスポリン化合物の結晶化の際妨げにな
らない酸であればすべて使用できる。具体的には塩酸、
硝酸、硫酸が一般的には広く利用される。
酸中に投入しｐＨを２以下に調整するが、このとき用い
る事が可能な無機酸として特に制限はないが、ペニシリ
ンまたはセファロスポリン化合物の結晶化の際妨げにな
らない酸であればすべて使用できる。具体的には塩酸、
硝酸、硫酸が一般的には広く利用される。
【００１９】酸性水溶液からのフェニル酢酸またはフェ
ノキシ酢酸の除去を行う有機溶媒としては、フェニル酢
酸またはフェノキシ酢酸が溶解する溶媒であれば特に制
限はない。具体的には、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸
プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル
類、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置
換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアル
カン類を挙げることができる。これらは１種単独で又は
２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒に
は、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの
溶媒は、式（３）または（４）の化合物１ｋｇ当たり、
通常２〜２０００リットル程度、好ましくは３〜５００
リットル程度使用するのがよい。また、この抽出操作は
残留フェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の総量が化合
物（１）または（２）に対し、少なくとも１００ｐｐｍ
以下になるよう、通常２〜７回繰り返し行うことが好ま
しい。
ノキシ酢酸の除去を行う有機溶媒としては、フェニル酢
酸またはフェノキシ酢酸が溶解する溶媒であれば特に制
限はない。具体的には、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸
プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル
類、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置
換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアル
カン類を挙げることができる。これらは１種単独で又は
２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒に
は、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの
溶媒は、式（３）または（４）の化合物１ｋｇ当たり、
通常２〜２０００リットル程度、好ましくは３〜５００
リットル程度使用するのがよい。また、この抽出操作は
残留フェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の総量が化合
物（１）または（２）に対し、少なくとも１００ｐｐｍ
以下になるよう、通常２〜７回繰り返し行うことが好ま
しい。
【００２０】このようにして得られた化合物（１）また
は（２）を含む水溶液は塩基を加えて各化合物に合わせ
て等電点沈殿を行い、得られた結晶は乾燥すると、フェ
ニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が１００ｐｐｍ以下の
化合物（１）または（２）の結晶が得られる。
は（２）を含む水溶液は塩基を加えて各化合物に合わせ
て等電点沈殿を行い、得られた結晶は乾燥すると、フェ
ニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸が１００ｐｐｍ以下の
化合物（１）または（２）の結晶が得られる。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の詳細を実施例を示して説明す
るが、何らこれらに限定されるものではない。
るが、何らこれらに限定されるものではない。
【００２２】参考例１ フェニル酢酸１００ｐｐｍが酵素カップリング反応の閾
値であるデータ。 酸性条件下にて７回メチルイソブチルケトンで抽出を行
い、結晶を得た後、得られた結晶を３回再結晶を行って
完全にフェニル酢酸を除いた７−アミノ−３−プロペニ
ル−３−セファロスポラン酸の結晶に対し、フェニル酢
酸をそれぞれ５９ｐｐｍ，１２０ｐｐｍ，２３５ｐｐ
ｍ，５６０ｐｐｍ加えてＰＧＡ−４５０を酵素として用
い、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンヒドロキシエチル
エステルとのカップリング反応を行った。カップリング
反応は、国際公開公報ＷＯ９８／０４７３２に記載の方
法に従い行った。その結果を表１に示す。
値であるデータ。 酸性条件下にて７回メチルイソブチルケトンで抽出を行
い、結晶を得た後、得られた結晶を３回再結晶を行って
完全にフェニル酢酸を除いた７−アミノ−３−プロペニ
ル−３−セファロスポラン酸の結晶に対し、フェニル酢
酸をそれぞれ５９ｐｐｍ，１２０ｐｐｍ，２３５ｐｐ
ｍ，５６０ｐｐｍ加えてＰＧＡ−４５０を酵素として用
い、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンヒドロキシエチル
エステルとのカップリング反応を行った。カップリング
反応は、国際公開公報ＷＯ９８／０４７３２に記載の方
法に従い行った。その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】以上の結果から約１００ｐｐｍが閾値とな
っていると判断される。これ以上のフェニル酢酸が含有
されると明らかに反応に支障をきたす。
っていると判断される。これ以上のフェニル酢酸が含有
されると明らかに反応に支障をきたす。
【００２５】実施例１ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）（Ｒ１：
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）１０ｇをはかり取り、２％重曹
水５０ｍｌに溶解した。このものにＰＧＡ−４５０を
０.４ｇ投入し、反応液のｐＨが約８になるように５％
炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをコントロールしな
がら反応を行った。原料がほぼ消失した時点（原料の残
量０.３％以下）で反応を終了し、ＰＧＡ−４５０を濾
過した。濾液とロート上のＰＧＡ−４５０を洗浄した洗
液を合わせて、３℃に冷却した４規定塩酸２５ｍｌ中に
ゆっくりと滴下した。滴下終了後、この液にメチルイソ
ブチルケトン１００ｍｌを加え、水溶液からフェニル酢
酸を抽出した。抽出後の水溶液中には、なお、少量のフ
ェニル酢酸が残存していたため、メチルイソブチルケト
ン１００ｍｌを用いて、さらに２回（合計３回）抽出を
行った。その結果、水溶液中に全くフェニル酢酸を確認
することができなくなった。この水溶液を３％重曹水を
用いてｐＨ２.７とし、結晶を析出させた。結晶を濾過
し、乾燥を行うと目的の化合物（１）（Ｒ１：−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ３）が収率９２％で得られた。この結晶のＨ
ＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。また、この化合物（１）を酵素カップリング反応に
よりセフプロジルの合成を行ったが、反応が阻害される
ことは全くなかった。ＨＰＬＣの条件は以下の通りであ
る。 カラム： ＧＬサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ
−２ ４．６ Ｉ．Ｄ．Ｘ １５０ｍｍ 移動層： アセトニトリル／１００ｍＭ ＮＨ４Ｈ２Ｐ
Ｏ４ ａｑ．（ｐＨ＝５.５）＝５／９５ ＵＶ波長： ２２０ｎｍ 流速： １.０ｍｌ／ｍｉｎ． この条件でフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の検出
限界は、約５０ｐｐｍである。
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）１０ｇをはかり取り、２％重曹
水５０ｍｌに溶解した。このものにＰＧＡ−４５０を
０.４ｇ投入し、反応液のｐＨが約８になるように５％
炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをコントロールしな
がら反応を行った。原料がほぼ消失した時点（原料の残
量０.３％以下）で反応を終了し、ＰＧＡ−４５０を濾
過した。濾液とロート上のＰＧＡ−４５０を洗浄した洗
液を合わせて、３℃に冷却した４規定塩酸２５ｍｌ中に
ゆっくりと滴下した。滴下終了後、この液にメチルイソ
ブチルケトン１００ｍｌを加え、水溶液からフェニル酢
酸を抽出した。抽出後の水溶液中には、なお、少量のフ
ェニル酢酸が残存していたため、メチルイソブチルケト
ン１００ｍｌを用いて、さらに２回（合計３回）抽出を
行った。その結果、水溶液中に全くフェニル酢酸を確認
することができなくなった。この水溶液を３％重曹水を
用いてｐＨ２.７とし、結晶を析出させた。結晶を濾過
し、乾燥を行うと目的の化合物（１）（Ｒ１：−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ３）が収率９２％で得られた。この結晶のＨ
ＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。また、この化合物（１）を酵素カップリング反応に
よりセフプロジルの合成を行ったが、反応が阻害される
ことは全くなかった。ＨＰＬＣの条件は以下の通りであ
る。 カラム： ＧＬサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ
−２ ４．６ Ｉ．Ｄ．Ｘ １５０ｍｍ 移動層： アセトニトリル／１００ｍＭ ＮＨ４Ｈ２Ｐ
Ｏ４ ａｑ．（ｐＨ＝５.５）＝５／９５ ＵＶ波長： ２２０ｎｍ 流速： １.０ｍｌ／ｍｉｎ． この条件でフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の検出
限界は、約５０ｐｐｍである。
【００２６】実施例２ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１を
塩素に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行った結
果、収率９４％で化合物（１）（Ｒ１：Ｃｌ）が得られ
た。この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸
は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）δ
３.８１（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９７
（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ）.
塩素に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行った結
果、収率９４％で化合物（１）（Ｒ１：Ｃｌ）が得られ
た。この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸
は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）δ
３.８１（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９７
（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ）.
【００２７】実施例３ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１を
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ ２）に変えた以外は、実施例１と
同様の反応を行った結果、収率９２％で化合物（１）
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ２）が得られた。この結晶のＨＰ
ＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）
δ３.６１（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６
（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），５.６
３（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ
＝１１.４，１７.７Ｈｚ，１Ｈ）.
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ ２）に変えた以外は、実施例１と
同様の反応を行った結果、収率９２％で化合物（１）
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ２）が得られた。この結晶のＨＰ
ＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）
δ３.６１（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６
（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），５.６
３（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ
＝１１.４，１７.７Ｈｚ，１Ｈ）.
【００２８】実施例４ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１を
（Ｒ１：Ｈ）に変えた以外は、実施例１と同様の反応を
行った結果、収率９０％で化合物（１）（Ｒ１：Ｈ）が
得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニ
ル酢酸は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）
δ３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，５.４Ｈｚ，１Ｈ），
３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，３.６Ｈｚ，１Ｈ），５.
１１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝
５.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（Ｍ，１Ｈ）.
（Ｒ１：Ｈ）に変えた以外は、実施例１と同様の反応を
行った結果、収率９０％で化合物（１）（Ｒ１：Ｈ）が
得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニ
ル酢酸は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＤＣｌ）
δ３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，５.４Ｈｚ，１Ｈ），
３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，３.６Ｈｚ，１Ｈ），５.
１１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝
５.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（Ｍ，１Ｈ）.
【００２９】実施例５ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１を
（Ｒ１：−ＣＨ３）に変えた以外は、実施例１と同様の
反応を行った結果、収率９５％で化合物（１）（Ｒ１：
−ＣＨ３）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行っ
たが、フェニル酢酸は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.７７（Ｓ，３Ｈ），３.０８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４.８９
（ｂｓ，１Ｈ），５.２３（ｂｓ，１Ｈ）。
（Ｒ１：−ＣＨ３）に変えた以外は、実施例１と同様の
反応を行った結果、収率９５％で化合物（１）（Ｒ１：
−ＣＨ３）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行っ
たが、フェニル酢酸は検出されなかった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.７７（Ｓ，３Ｈ），３.０８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ），３.４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４.８９
（ｂｓ，１Ｈ），５.２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３０】実施例６ 化合物（４）（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１を
（Ｒ１：−ＯＣＯＣＨ ３）に変えた以外は、実施例１と
同様の反応を行った結果、収率９４％で化合物（１）
（Ｒ１：−ＯＣＯＣＨ３）が得られた。この結晶のＨＰ
ＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.９６（Ｓ，３Ｈ），３.２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.５７
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），４.９３（ｂｓ，１Ｈ），５.３２（ｂ
ｓ，１Ｈ）。
（Ｒ１：−ＯＣＯＣＨ ３）に変えた以外は、実施例１と
同様の反応を行った結果、収率９４％で化合物（１）
（Ｒ１：−ＯＣＯＣＨ３）が得られた。この結晶のＨＰ
ＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかっ
た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.９６（Ｓ，３Ｈ），３.２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３.５１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.５７
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），４.９３（ｂｓ，１Ｈ），５.３２（ｂ
ｓ，１Ｈ）。
【００３１】実施例７ 化合物（４）（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ）のＲ１を
下記の基に変え、結晶化の際イソプロパノールを添加し
た以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率８６
％で、Ｒ１が下記の基である化合物（１）が得られた。
この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検
出されなかった。
下記の基に変え、結晶化の際イソプロパノールを添加し
た以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率８６
％で、Ｒ１が下記の基である化合物（１）が得られた。
この結晶のＨＰＬＣ分析を行ったが、フェニル酢酸は検
出されなかった。
【００３２】
【化５】
【００３３】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ
３.２３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１
Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２５
（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝１
４.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.０，８.０
Ｈｚ，２Ｈ），８.４４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），
８.８１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）.
３.２３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１
Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２５
（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝１
４.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.０，８.０
Ｈｚ，２Ｈ），８.４４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），
８.８１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）.
【００３４】実施例８ 化合物（４）を（Ｒ３：ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）のＲ１
を下記の基に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行
った結果、収率９４％で、Ｒ１が下記の基である化合物
（１）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行った
が、フェニル酢酸は検出されなかった。
を下記の基に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行
った結果、収率９４％で、Ｒ１が下記の基である化合物
（１）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行った
が、フェニル酢酸は検出されなかった。
【００３５】
【化６】
【００３６】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ
２.５７（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），
３.７５（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３３
（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ）.
２.５７（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），
３.７５（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３３
（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝
４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１
Ｈ）.
【００３７】実施例９ 化合物（４）を（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ）のＲ１
を下記の基に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行
った結果、収率９１％で、Ｒ１が下記の基である化合物
（１）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行った
が、フェニル酢酸は検出されなかった。
を下記の基に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行
った結果、収率９１％で、Ｒ１が下記の基である化合物
（１）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析を行った
が、フェニル酢酸は検出されなかった。
【００３８】
【化７】
【００３９】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ３.１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.６４
（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），４.７０
（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，１Ｈ）
６）δ３.１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.６４
（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），４.７０
（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，１Ｈ）
【００４０】実施例１０ 化合物（４）（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ）を化合物
（３）（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ）に変えた以外
は、実施例１と同様の反応を行った結果、収率９６％
で、化合物（２）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析
を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかった。本化合
物を酵素カップリング反応に供したところ、反応は９０
分にて収率９６％でアモキシリンが生成し、酵素カップ
リング反応を阻害しないことが確認された。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.３８（Ｓ，３Ｈ），１.４８（Ｓ，３Ｈ），４.０５
（Ｓ，１Ｈ），５.１７（ｂｓ，１Ｈ），５.３９（ｂ
ｓ，１Ｈ）。
（３）（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ）に変えた以外
は、実施例１と同様の反応を行った結果、収率９６％
で、化合物（２）が得られた。この結晶のＨＰＬＣ分析
を行ったが、フェニル酢酸は検出されなかった。本化合
物を酵素カップリング反応に供したところ、反応は９０
分にて収率９６％でアモキシリンが生成し、酵素カップ
リング反応を阻害しないことが確認された。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３）δ
１.３８（Ｓ，３Ｈ），１.４８（Ｓ，３Ｈ），４.０５
（Ｓ，１Ｈ），５.１７（ｂｓ，１Ｈ），５.３９（ｂ
ｓ，１Ｈ）。
【００４１】実施例１１〜１５ 化合物（４）（Ｒ３：−ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ３）を実施例１にしたがっ
て加水分解を行った。反応終了後、酵素を濾去した。反
応液を強酸性に調整後、各種溶媒でフェニル酢酸を抽出
除去した。溶媒量は１回当たり１００ｍｌとし、水溶液
中のフェニル酢酸濃度が１００ｐｐｍになるまで、３〜
６回繰り返した。結果を表２に示す。
（Ｒ１：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ３）を実施例１にしたがっ
て加水分解を行った。反応終了後、酵素を濾去した。反
応液を強酸性に調整後、各種溶媒でフェニル酢酸を抽出
除去した。溶媒量は１回当たり１００ｍｌとし、水溶液
中のフェニル酢酸濃度が１００ｐｐｍになるまで、３〜
６回繰り返した。結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【発明の効果】本発明においてはフェニル酢酸もしくは
フェノキシ酢酸の含有率が１００ｐｐｍ以下のペニシリ
ン（１）およびセファロスポリン化合物（２）を工業的
に容易に製造されうる。また、この化合物を用いること
により酵素阻害が起こらなくなり、６位もしくは７位側
鎖のカップリング反応を高変換率、高収率で行うことが
可能である。
フェノキシ酢酸の含有率が１００ｐｐｍ以下のペニシリ
ン（１）およびセファロスポリン化合物（２）を工業的
に容易に製造されうる。また、この化合物を用いること
により酵素阻害が起こらなくなり、６位もしくは７位側
鎖のカップリング反応を高変換率、高収率で行うことが
可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 37/00 Ｃ１２Ｐ 37/00 Ｆターム(参考） 4B064 AE61 CA21 CE08 DA03 4C075 AA03 BB02 CC02 CC52 DD01 DD02 EE02 EE05 FF01 GG01 LL08 MM82
Claims (7)
- 【請求項１】 フェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸の
含量が１００ｐｐｍ以下のペニシリン及びセファロスポ
リン化合物。 - 【請求項２】 式（１）で表わされる化合物である請求
項１に記載のセファロスポリン化合物。 【化１】 〔式中Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基、置換基を有することのある低級アルキル
基又は置換基を有することのある低級アルケニル基を示
す。〕 - 【請求項３】 式（２）で表わされる化合物である請求
項１に記載のペニシリン化合物。 【化２】 - 【請求項４】 ペニシリン及びセファロスポリン化合物
の６位又は７位アミド側鎖の脱保護反応後の水溶液を有
機溶媒を用いてフェニル酢酸もしくはフェノキシ酢酸を
２回以上抽出し、抽出後水溶液中のフェニル酢酸もしく
はフェノキシ酢酸が検出できなくなった時点で、ｐＨを
等電点に合わせ、結晶を析出させるフェニル酢酸もしく
はフェノキシ酢酸の含量が１００ｐｐｍ以下のペニシリ
ン及びセファロスポリン化合物の製造方法。 - 【請求項５】 脱保護反応後の水溶液のｐＨを２以下に
調整後、有機溶媒を用いて抽出を行う請求項４に記載の
製造方法。 - 【請求項６】 有機溶媒が低級アルキルエステル類、ケ
トン類である請求項４に記載の製造方法。 - 【請求項７】 有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ブチル、メ
チルイソブチルケトンである請求項６に記載の製造方
法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001119379A JP2002316991A (ja) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
| PCT/JP2002/003793 WO2002085913A1 (fr) | 2001-04-18 | 2002-04-17 | Compose de penicilline et de cephalosporine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001119379A JP2002316991A (ja) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002316991A true JP2002316991A (ja) | 2002-10-31 |
Family
ID=18969608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001119379A Pending JP2002316991A (ja) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002316991A (ja) |
| WO (1) | WO2002085913A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102021211A (zh) * | 2010-11-18 | 2011-04-20 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 |
| JP2017509675A (ja) * | 2014-04-03 | 2017-04-06 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 癌を処置するためのセファロスポリンの新規誘導体 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104045655B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-08-17 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种抗菌素头孢母核的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62164686A (ja) * | 1985-11-26 | 1987-07-21 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | ペニシリン類 |
| JPH05140170A (ja) * | 1991-05-24 | 1993-06-08 | Biochem Gmbh | ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法 |
| WO1998048039A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Dsm N.V. | Improved process for the fermentative production of penicillin |
| WO1998056945A1 (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-17 | Dsm N.V. | PROCESS FOR ENZYMATICALLY PREPARING A β-LACTAM ANTIBIOTIC AND THIS ANTIBIOTIC |
| JP2000512510A (ja) * | 1997-04-22 | 2000-09-26 | ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ | セファロスポリンの発酵生産の改良法 |
| JP2000516215A (ja) * | 1996-07-26 | 2000-12-05 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β―ラクタムの製造 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5341232B2 (ja) * | 1972-06-17 | 1978-11-01 | ||
| DE2355078A1 (de) * | 1973-11-03 | 1975-05-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-delta hoch 3-cephem-derivaten |
| US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
| DE2409569C2 (de) * | 1974-02-28 | 1982-02-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino- Ω3-cephem-Derivaten |
| US4252973A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins |
| DE69421653D1 (de) * | 1993-08-05 | 1999-12-23 | Dsm Nv | Neue Anwendung von Alcaligenes faecalis Penicillin G Acylase |
| RU2219182C2 (ru) * | 1998-03-27 | 2003-12-20 | Дсм Н.В. | Новый способ ферментативного получения цефалоспорина |
-
2001
- 2001-04-18 JP JP2001119379A patent/JP2002316991A/ja active Pending
-
2002
- 2002-04-17 WO PCT/JP2002/003793 patent/WO2002085913A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62164686A (ja) * | 1985-11-26 | 1987-07-21 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | ペニシリン類 |
| JPH05140170A (ja) * | 1991-05-24 | 1993-06-08 | Biochem Gmbh | ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法 |
| JP2000516215A (ja) * | 1996-07-26 | 2000-12-05 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β―ラクタムの製造 |
| WO1998048039A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Dsm N.V. | Improved process for the fermentative production of penicillin |
| JP2000512510A (ja) * | 1997-04-22 | 2000-09-26 | ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ | セファロスポリンの発酵生産の改良法 |
| WO1998056945A1 (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-17 | Dsm N.V. | PROCESS FOR ENZYMATICALLY PREPARING A β-LACTAM ANTIBIOTIC AND THIS ANTIBIOTIC |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102021211A (zh) * | 2010-11-18 | 2011-04-20 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 |
| JP2017509675A (ja) * | 2014-04-03 | 2017-04-06 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 癌を処置するためのセファロスポリンの新規誘導体 |
| JP2019069990A (ja) * | 2014-04-03 | 2019-05-09 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 癌を処置するためのセファロスポリンの新規誘導体 |
| US10821114B2 (en) | 2014-04-03 | 2020-11-03 | Institut Curie | Derivatives of cephalosporin for treating cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002085913A1 (fr) | 2002-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2086250C (en) | Process for preparation of beta-lactams | |
| NO157933B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser. | |
| JP5022913B2 (ja) | セファクロルの合成方法 | |
| US20100197934A1 (en) | Process for producing optically active alpha-methylcysteine derivative | |
| AU658761B2 (en) | A method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring | |
| JP2002316991A (ja) | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 | |
| KR20010043038A (ko) | β-락탐 항생제의 결정화 방법 | |
| JP4544692B2 (ja) | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 | |
| CA2168923C (en) | Process for the enzymatic synthesis of .beta.-lactam antibiotics in the presence of an enzyme inhibitor | |
| Bhattacharya et al. | Crystallization induced asymmetric transformation: synthesis of Dp-hydroxyphenylglycine | |
| HUT64352A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| WO2004020652A2 (en) | An enzymatic process for preparing beta-lactams | |
| ITMI950383A1 (it) | Procedimento enzimatico migliorato per la produzione di penicilline e cefalosporine | |
| WO2002020819A2 (en) | AN ENZYMATIC PROCESS FOR PREPARING β-LACTAM COMPOUNDS | |
| WO2011113486A1 (en) | Process for the synthesis of hydroxyphenylglycine esters | |
| JP2000512860A (ja) | β―ラクタム抗生物質を調製する方法 | |
| JPH10513483A (ja) | ヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体、および薬剤活性成分の合成におけるその使用 | |
| ITMI960033A1 (it) | Procedimento per la sintesi enzimatica di antibiotici b-lattamici in presenza di un inibitore dell'enzima | |
| JPH08301874A (ja) | ７−〔（２−カルボアルコキシ−１−メチルエテニル）アミノ〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の調製及び利用 | |
| MXPA00010537A (en) | A METHOD FOR CRYSTALLIZING A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| JPS6113478B2 (ja) | ||
| JPH01304896A (ja) | β―ラクタム化合物の変換法 | |
| JPH08269025A (ja) | アルコキシカルボニルアミノチアゾール酢酸誘導体の塩の製造方法 | |
| JPH08295680A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080222 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110906 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111107 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120605 |