KR20010043038A - β-락탐 항생제의 결정화 방법 - Google Patents

β-락탐 항생제의 결정화 방법 Download PDF

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KR20010043038A
KR20010043038A KR1020007011901A KR20007011901A KR20010043038A KR 20010043038 A KR20010043038 A KR 20010043038A KR 1020007011901 A KR1020007011901 A KR 1020007011901A KR 20007011901 A KR20007011901 A KR 20007011901A KR 20010043038 A KR20010043038 A KR 20010043038A
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반데르도에스토마스
퀴퍼스리인크헨드리크
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윌리암 로엘프 드 보에르
디에스엠 엔.브이
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Abstract

본 발명은 β-락탐 항생제의 결정화 방법에 관한 것으로서,
상기 β-락탐이 질산 용액으로부터 결정화되는 것을 특징으로 한다.

Description

β-락탐 항생제의 결정화 방법{A METHOD FOR CRYSTALLIZING A β-LACTAM ANTIBIOTIC}
본 발명은 β-락탐을 결정화하는 방법 및 이 방법으로 수득되는 β-락탐에 관한 것이다.
여기서 사용되는 β-락탐이라는 용어는 β-락탐 핵으로, 예를들면 6-아미노페니실란산(6-APA), 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA), 3-클로로-7-아미노데스아세톡시데스메틸세팔로스포란산(7-ACCA) 및 7-아미노-3-[[1-메틸-1-H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카르복실산(7-ATCA), 7-아미노데스아세틸세팔로스포란산(7-ADAC) 및 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산(7-ADCA); 발효 생성물로, 예를들면 페니실린 G, 페니실린 V, 세팔로스포린 C, 이소페니실린 N; 중간체 생성물로, 예를들면 아디필-6-아미노페니실란산, 아디필-7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산(아디필-7-ADCA), 아디필-7-아미노-세팔로스포란산(아디필-7-ACA), 아디필-7-아미노데스아세틸세팔로스포란산(아디필-7-ADAC), 3-카르복시에틸티오프로피오닐-7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산, 2-카르복시에틸티오아세틸-7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산 및 3-카르복시에틸티오프로피오닐-7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산과; β-락탐 항생제로, 예를들면 암피실린, 아목시실린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프프로질, 세파클로 및 세파드록실을 포함한다.
지난 몇십년동안, β-락탐이 항균활성을 나타내기때문에 β-락탐계 항생제가 많은 주목을 받았다. 특히, 페니실린 및 세팔로스포린 항생제와 같은 β-락탐 항생제는 그들의 항균 활성때문에 유용하며, 의약에서 중요한 역할을 한다. 상기 항생제 부류는 많은 다양한 화합물로 이루어지고, 그들 자체의 활성 프로필을 갖는다. 대개, β-락탐 항생제는 핵으로 이루어지며, 소위 β-락탐 핵은 선형 아미드 결합에 의해 곁사슬로 그의 1차 아미노기를 통해서 연결된다.
최근, β-락탐 항생제로의 많은 반-합성 경로가 알려져 있다. 상기 반-합성 경로에 따르면, β-락탐 항생제의 합성은 대개 이소페니실린 N, 페니실린 G, 페니실린 V 및 세팔로스포린 C와 같은 발효 생성물에서 β-락탐 핵의 제조방법으로 이루어진다. 수득된 β-락탐 핵은 연속적으로 몇개의 가능한 곁사슬 중 하나로 부착되어 항생제 생성물을 수득한다.
상기 반-합성 경로는 효소적 촉매를 포함하고, 높은 선택성 및 깨끗한 제조방법을 유도한다. 종래의 화학적 방법과는 대조적으로, 효소적으로 활성화된 반응은 수성 환경에서 실시될 수 있고, 거의 또는 전혀 부산물이 생성되지 않는다. 또한, 효소적으로 활성화된 방법은 종종 유기 합성에서 필요로 하는 특정의 보호 및 탈보호 단계를 필요로 하지 않는다.
상기 반-합성 경로는 종래의 방법과 비교하여 부산물을 적게 만들지만, 중간 생성물 및 최종 생성물로, 예를들면 β-락탐 핵 및 β-락탐 항생제가 반응 혼합물에서 분리되고, 정제되어야 한다. 대개 상기 β-락탐이 반응 혼합물에서 분리되고, 생성물이 종래의 합성방법에서 수득된다면 실시될 수 있는 것과 같은 방법으로 결정화됨에 의해서 정제된다.
상기 결정화 방법의 전형적인 예로는 영국특허출원 제1 400 236호에 기술되어 있다. 상기 문헌은 6-아미노페니실란산이 수성 아세톤내 α-아미노페닐아세트산 클로라이드, HCl로 아실화되는 방법을 기술하였다. 상기 최종 β-락탐 항생제가 NaOH 또는 암모니아와 같은 적당한 염기의 첨가에 의해서 염산 용액에서 결정화됨에 의해서 분리된다.
종래의 결정화 방법은 β-락탐의 염산용액에서 개시되고, 상기 생성물이 NaOH 용액과 같은 알카리 용액의 첨가에 의해서 결정화된다. 상기 종래의 결정화 방법의 수득율이 더 낮은 것을 알 수 있다. 상기는 모액에 대한 생성물의 다량 손실에 의한다.
놀랍게도, β-락탐의 결정화 방법의 수득율이 질산내 β-락탐의 용액에서 시작함에 의해서 증가될 수 있다는 것이 현재 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 β-락탐을 결정화하는 방법을 제공하며, 상기 β-락탐이 질산용액에서 결정화된다.
본 발명에 따른 방법의 생성물의 수득율에 있어서의 상당한 증가 뿐만아니라, 본 발명의 많은 잇점은 β-락탐의 대규모의 생성에서 부피적인 산출이 증가된다는 것이다. β-락탐이 질산 용액에서 결정화되는 경우, 지금까지보다 β-락탐의 더 높은 농도를 사용하여 결정화 방법을 실시하는 것이 용이하다. 결과적으로, 같은 양의 β-락탐을 수득하기위해서 더 작은 반응기 크기가 요구된다.
본 발명에 따른 방법으로 결정화될 수 있는 β-락탐은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
(상기 화학식 1에서, R0은 수소 또는 C1-3알콕시이고;
R1은 수소 또는 유기산에서 유도되는 곁사슬이고;
Y는 CH2, 산소, 황, 또는 황의 산화물형태이고;
Z는이다;
(여기서, R2는 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-3알콕시, 선택적으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 가지형 또는 사슬형 C1-5알킬, C5-8시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 벤질이고. 바람직하게 R2는 -H, -Cl, -OH, -OCH3, -CH2OH, -CH2CL 또는 -CH2OC(O)CH3이다))
상기 화학식 1에서는 "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", Ed. E.H. Flynn, Academic Press, 1972, 페이지 151-166 및 "The Organic Chemistry of β-Lactams", Ed. G.I. Georg, VCH, 1992, 페이지 89-96에 기술되어 있는 모든 β-락탐을 포함하며, 여기에 참고문으로 통합되었다.
본 발명에서, 황의 산화물형태는 설폭시드 및 설폰과 같은 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로 상기 그룹이 한정되며, 1 내지 3의 탄소원자의 알킬기와 같은 치환기를 갖는다.
본 발명에 따른 방법에서 결정화되는 특히 바람직한 β-락탐이 곁사슬에 결합된 β-락탐 핵으로 이루어진 β-락탐 항생제이다. 상기 바람직한 β-락탐은 R1이 곁사슬인 화학식 1을 갖는 것이다.
본 발명에 따른 방법으로 결정화되는 β-락탐 항생제에서 β-락탐 핵에 결합되는 바람직한 곁사슬은 D-(-)-페닐글리신, D-(-)-4-히드록시페닐글리신, D-(-)-2,5-디히드로페닐글리신, 2-티에닐아세트산, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트산, α-(4-피리딜티오)아세트산, 3-티오펜말론산, 2-시아노아세트산, D-만델산, 1H-테트라졸아세트산, 2-푸라닐-(Z)-메톡시이미노아세트산, (2-아미노티아졸-4-일)-아세트산, (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-히드록시이미노아세트산, (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-카르복시메톡시이미노아세트산, (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노아세트산 또는 그의 유도체가 있다.
본 발명에 따라 결정화되는 더욱 바람직한 β-락탐은 아목시실린, 암피실린, 세팔렉신, 세파클로, 세파드록실, 세파드린, 에피실린, 세파만돌, 세포탁심, 세프디니, 세프프로질, 세푸록심, 세페핌, 세피부텐 및 로라카베프가 있다.
하나의 구체예에서, 결정화되는 β-락탐이 합성방법으로 수득될 수 있다. β-락탐 항생제의 합성방법에서, β-락탐 핵은 예를들면 6-APA, 7-ADCA, 7-ACA, 7-ACCA, 7-ATCA 또는 7-ADAC, 또는 그의 유도체가 예를들면 소위 데인 방법(Dane process)에 따라 아실화된다. 상기 방법에서, 아실화가 페닐글리신의 데인염과 같은 소망하는 곁사슬에 대한 전구체의 데인염으로 실시된다. 데인염이 엔아민으로 곁사슬에 대한 전구체의 아민기를 보호하고, 반응성산으로 그의 생성물을 반응시켜서 혼합된 무수물을 형성시킴에 의해서 제조될 수 있다. 상기 데인방법이 US-A-4,358, 588 및 EP-A-0 439 096에 기술되어 있다.
데인염으로 β-락탐 핵의 아실화가 완성되어진 후에, 상기 아민기가 탈보호된다. 탈보호반응은 대개 보호기를 분리해내는 산성 가수분해이다. 본 발명에 따라 결정화된 β-락탐이 데인방법으로 제조되는 경우에, 탈보호 단계는 산성 가수분해가 용이하도록 질산을 사용함에 의해서 자체적으로 유익하게 실시될 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 결정화되는 β-락탐이 효소적으로 수득될 수 있다. β-락탐 핵이 결정화되는 경우에, 예를 들면 EP-A-0 532 341에 기술된 것과 같은 방법으로 수득될 수 있다.
β-락탐 항생제가 결정화되는 경우에, 효소적 아실화에 의해서 바람직하게 수득된다. 상기는 적당한 β-락탐 핵 또는 그의 염이 적당한 효소로, 예를들면 페니실린 아실라제의 존재하에서 곁사슬에 대해 적당한 전구체와 반응하는 것을 의미한다. 효소가 미생물, 예를들면 균류 및 박테리아에서 자연적으로 발생되는 다양한 것에서 분리될 수 있다. 페니실린 아실라제를 제조하는 것이 발견되어진 생물체로는 예를들면 아세토박터(Acetobacter), 에어로모나스(Aeromonas), 알칼리게네스(Alcaligenes), 아파노클라디움(Aphanocladium), 바실러스종(Bacillus sp.), 세팔로스포리움(Cephalosporium), 대장균(Escherichia), 플라보박테리움(Flavobacterium), 클루이베라(Kluyvera), 미코플라나(Mycoplana), 프로타미노박터(Protaminobacter), 슈도모나스(Pseudomonas) 또는 크산토모나스(Xanthomonas)종이 있다.
물론, 유리 효소 또는 특정의 적당한 고정 형태의 효소를 사용할 수 있다. 또한, 효소의 성질로 예를들면 pH 의존성, 열안정성 또는 특이 활성이 화학적 변형 또는 가교에 의해서 영향을 받을 수 있는 효소의 기능을 사용할 수 있다. 또한, 예를들면 종래의 방법 또는 재조합 DNA 방법, 효소의 생물학적 활성기 또는 잡종화에 의해서 수득되는 변이체 또는 다른 유도체의 기능이 사용될 수 있다.
상기에서 β-락탐 핵의 적당한 염은 비독성염으로 예를들면 알카리 금속염(예를들면 리튬, 칼륨, 나트륨), 알카리토금속염(예를들면 칼슘, 마그네슘), 암모늄염, 또는 유기염기염(예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질 디에틸렌 디아민)을 포함한다.
본 발명에 따른 방법으로 제조되는 β-락탐 항생제의 곁사슬에 대한 전구체는 상기에 정의된 효소로 예를들면 페니실린 아실라제에 의해서 확인되는 특정의 화합물일 수 있고, β-락탐 항생제의 생성물을 유도한다. 곁사슬에 상응하는 화합물 뿐만아니라, 그의 유도체가 사용될 수 있다. 상기 화합물의 적당한 유도체는 에스테르 및 아미드이고, 상기 곁사슬분자는 에스테르 또는 아미드 결합을 통해서 C1-C3알킬기로 연결된다.
상기에 기술된 바와같이 β-락탐 항생제의 제조에서 β-락탐 핵의 효소적 아실화후에, 상기 효소가 반응 혼합물에서 분리된다. 상기는 예를들면 효소가 고정된 형태로 사용되는 경우 여과에 의해서 실시될 수 있다. 효소의 분리후에, 이와같이 수득된 반응 혼합물이 본 발명에 따른 방법에서와 같이 사용될 수 있거나 또는 추가적으로 처리될 수 있다.
물론, 상기에 기술된 본 발명에 따라 결정화된 β-락탐의 합성적 및 효소적 제조방법을 조합시킬 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 결정화된 β-락탐 개시물질이 수성 질산 용액을 사용하여 용해된다. β-락탐이 용해되는 생성된 질산용액의 pH가 약 0.3 내지 약 2.0, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 사이인 경우 최적의 결과가 얻어지는 것을 알 수 있다. β-락탐 개시물질에 첨가되는 수성 질산용액의 농도는 바람직하게 0.5mol/ℓ 내지 11mol/ℓ 사이, 바람직하게는 5 내지 10mol/ℓ 사이이다. 다른 산의 혼합물, 바람직하게는 상기 범위내에서 β-락탐이 용해되는 용액의 pH를 낼 수 있는 다른 강한 무기산의 혼합물이 사용될 수 있다. 그러나 β-락탐이 존재하는 혼합물내 질산이온의 농도가 적어도 0.3mol/ℓ인 것이 바람직하다. 당업자는 β-락탐의 (추가적인) 염이 형성되지 않는 질산이외의 무기산의 양을 선택하는 것을 판단할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, β-락탐이 질산용액으로부터 결정화되고, 상기 β-락탐이 매우 높은 농도로 존재한다. 종래의 결정화방법에서, 결정화되는 염산용액에서 β-락탐의 농도는 대개 약 0.35mol/ℓ이다. 결정화되는 용액에서 β-락탐의 농도가 증가되면, 결정화방법에서 수득율이 높아진다는 것이 알려져 있다. 상기에서 수득율은 β-락탐 개시물질의 mole당 분리된 결정의 mole로 정의된다. 수득율은 증가는 본 발명에 따른 방법에서 이루어질 수 있으며, 결정화동안에 모액에 대해 소망하는 β-락탐이 25-50% 감소되는 것이다. 또한, 더 많은 양의 체적 산출량은 β-락탐이 높은 농도로 존재하는 용액에서 결정화 방법이 시작되는 경우 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라 결정화되는 질산용액내 높은 β-락탐 농도는 약 0.4mol/ℓ 이상이다. 더욱 바람직하게, 상기 β-락탐이 질산용액에서 결정화되고, 약 0.5mol/ℓ이상의 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게, 상기 농도는 약 0.6mol/ℓ 이상이다.
결정화되는 질산용액에서 β-락탐의 농도에 대해서 상한 값은 없다. 그러나 농도가 너무 높으면 질산용액내 β-락탐의 결정화가 자발적으로 시작되는데 적당하지 않다.
질산용액으로부터, 상기 β-락탐은 바람직하게 알카리 용액을 첨가함에 의해서 결정화된다. 특히 상기 목적에 적당한 것은 암모니아 또는 수산화물염 용액이다. 상기는 수산화물염이 암모늄 또는 알카리 금속염인 것이 바람직하다. 알카리 용액의 농도는 대개 약 0.5 내지 약 8mol/ℓ 사이이다. 바람직하게, 상기 농도는 약 1.5 내지 약 2.5 mol/ℓ사이이다.
본 발명의 방법이 실시되는 온도는 대개 약 -5℃ 내지 50℃ 사이이다. 바람직하게, 상기 온도는 약 0℃ 내지 약 15℃ 사이이다.
알카리용액을 첨가하자마자, β-락탐이 결정화될 것이다. 연속적으로 수득된 β-락탐 결정이 여과되고, 특정의 적당한 방법으로 건조된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법이 연속적으로 실시된다. 상기 구체예의 잇점은 짧은 잔류시간, 분해의 감소에 의한 소망하는 생성물의 적은 손실 및 비용을 감소시키는 작은 장치를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게는 명백한 것이다. 바람직하게, 본 구체예에서, 결정화되는 β-락탐이 정적 혼합기를 사용하여 질산으로 용해되는 특정의 효율적인 방법을 유도한다.
본 발명은 하기의 한정되지 않는 실시예에 의해서 설명될 것이다.
비교 실시예 1
염산을 사용하여 아목시실린 트리히드레이트의 재결정화
20℃에서, 아목시실린 트리히드레이트(132g)가 물(500㎖)에 현탁되고, 진한 12M 염산(40㎖)이 첨가되어 pH는 0.7이 된다. 모든 물질을 용해시키기위해서, 물(1600㎖)이 첨가된다. 아목시실린 트리히드레이트는 pH 값이 5.0이 될 때까지 물내 2M의 수산화나트륨 용액을 첨가함에 의해서 결정화된다. 이와같이 생성된 결정이 여과에 의해서 분리되고, 물(200㎖)로 세척하고, 16시간동안 35℃에서 건조시켜서 아목시실린 트리히드레이트 123g이 수득된다. 상기 모액(2.62ℓ)은 8.5g의 용해된 아목시실린 트리히드레이트을 함유한다.
실시예 1
질산을 사용하여 아목시실린 트리히드레이트의 재결정화
20℃에서, 아목시실린 트리히드레이트(133g)가 물(500㎖)에 현탁되고, 물(60㎖)내 8M의 질산용액이 첨가되어 pH는 0.7이 된다. 모든 물질이 용해된다. 아목시실린 트리히드레이트는 pH 값이 5.0이 될 때까지 물내 2M의 수산화나트륨 용액을 첨가시킴에 의해서 결정화된다. 이와같이 생성된 결정이 여과에 의해서 분리되고, 물(200㎖)로 세척하고, 16시간동안 35℃에서 건조시켜서 아목시실린 트리히드레이트 133g을 수득한다. 상기 모액(0.68ℓ)은 3.1g의 용해된 아목시실린 트리히드레이트를 함유한다.
비교 실시예 2(비공식)
황산을 사용하여 세파클로 모노히드레이트의 재결정화
20℃에서, 세파클로 모노히드레이트(11.0g)가 물(55㎖)에 현탁되고, 9.4M 황산(7.3g)이 첨가되어 pH는 1.0이 된다. 모든 물질을 용해시키기위해서, 물(106㎖)이 첨가되고, pH는 9.4M 황산(14.3g)을 사용하여 1.0으로 유지시킨다. 세파클로 모노히드레이트는 pH 값이 6.2가 될 때까지 물내 25%의 암모니아 용액을 첨가함에 의해서 결정화된다. 이와같이 생성된 결정이 여과에 의해서 분리되고, 물(15㎖)로 세척되고, 16시간동안 20℃ 진공하에서 건조시켜서 세파클로 모노히드레이트 8.2g이 수득된다. 상기 모액(198g)은 2.7g의 용해된 세파클로 모노히드레이트을 함유한다.
실시예 2
질산을 사용하여 세파클로 모노히드레이트의 재결정화
20℃에서, 세파클로 모노히드레이트(11.0g)가 물(55㎖)에 현탁되고, 4M 질산(8.1g)이 첨가되어 pH는 1.0이 된다. 모든 물질을 용해시키기위해서, 물(31㎖)이 첨가되고, pH는 4M 질산(2.5g)을 사용하여 1.0으로 유지시킨다. 세파클로 모노히드레이트는 pH 값이 6.2가 될 때까지 물(3.8㎖)내 25%의 암모니아 용액을 첨가함에 의해서 결정화된다. 이와같이 생성된 결정이 여과에 의해서 분리되고, 물(15㎖)로 세척되고, 16시간동안 20℃ 진공하에서 건조시켜서 세파클로 모노히드레이트 8.8g이 수득된다. 상기 모액(110g)은 2.2g의 용해된 세파클로 모노히드레이트을 함유한다.
실시예 3
질산을 사용하여 미정제의 아목시실린의 결정화
WO-A-92/01061(전체 중량 3㎏)에 기술되어 있는 효소적 축합화에 의해서 수득된 아목시실린 트리히드레이트(1451g), D-(-)-히드록시페닐글리신(HPG, 134g) 및 불용화물을 함유하는 습식 케이크가 전체 5리터로 물을 첨가함에 의해서 현탁된다. 상기 혼합물이 2℃로 냉각된다. 그리고, 5% EDTA 용액 5㎖가 현탁액으로 첨가된다. 상기 혼합물이 연속적으로 80㎖/분의 속도로 용해용기로 펌프된다. 용해용기내 pH는 8M 질산의 첨가에 의해서 0.7로 유지된다. 용기내 온도는 5℃로 유지된다. 반응용기에서 산성 아목시실린 용액을 연속적으로 제거함에 의해서, 용기내 부피는 800㎖로 유지된다. 상기 산성 아목시실린 용액이 연속적으로 Seitz T500 필터(직경 10㎝)를 통해서 연속적으로 펌프되어 용해되지 않은 불순물을 제거한다. 상기 여과물은 결정화기로 연속적으로 첨가된다.
상기 결정화기에서, 온도가 20℃로 유지되고, 상기 pH는 2M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 3.7로 유지한다. 결정화기내 부피가 제2 결정화기로 내용물을 연속적으로 전달시킴에 의해서 1800㎖를 유지한다. 제2 결정화기에서, 온도가 20℃로 유지되고, pH는 2M의 수산화나트륨 용액을 사용하여 5.0으로 유지시킨다. 제2 결정화기내 부피는 완충 용기로 내용물을 연속적으로 제거시킴에 의해서 1000㎖를 유지한다.
현탁액을 첨가하여 용해를 완결시킨 후에, 용해용기의 내용물이 여과되고, 제1 결정화기로 첨가되고, 상기 조건이 유지된다. 연속적으로 상기 제1 결정화기의 내용물이 제2 결정화기로 전달되고, 상기 조건은 유지되며, 제2 결정화기의 내용물을 완충용기로 전달시킨다.
소비된 8M의 질산용액의 전체 양은 625㎖이다. 소비된 2M의 수산화나트륨 용액의 전체 양은 2500㎖이다. 상기 완충액의 내용물은 2℃로 냉각되고, 상기 온도를 2시간이상 유지시킨다. 생성된 결정 현탁액이 여과되고, 1500㎖의 물로 세척된다. 상기 여과물 케이크가 35℃의 통풍 스토브에서 건조된다. 아목시실린 트리히드레이트의 최종 수득율(분석율 99.5%)(분석은 결정의 g당 아목시실린 트리히드레이트의 g×100%로 정의됨)은 1429g(98%)이다. 상기 모액은 대략 26g(1.8%)의 아목시실린 트리히드레이트를 함유한다.

Claims (16)

  1. β-락탐이 질산용액으로부터 결정화되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 질산용액의 pH는 약 0.5 내지 약 2.0 사이인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 β-락탐이 질산용액으로 알카리 용액을 첨가함에 의해서 결정화되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 알카리 용액은 암모니아 또는 수산화물염 용액인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 수산화물염이 암모늄 또는 알카리 금속염인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 β-락탐은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R0은 수소 또는 C1-3알콕시이고;
    R1은 수소 또는 유기산에서 유도되는 곁사슬이고;
    Y는 CH2, 산소, 황, 또는 황의 산화물형태이고;
    Z는이다;
    (여기서, R2는 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-3알콕시, 선택적으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 가지형 또는 사슬형 C1-5알킬, C5-8시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 벤질이다))
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 β-락탐은 β-락탐의 1차 아미노기를 통해 곁사슬에 연결되는 β-락탐 핵을 포함하는 β-락탐 항생제인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 곁사슬은 D-(-)-페닐글리신, D-(-)-4-히드록시페닐글리신, D-(-)-2,5-디히드로페닐글리신, 2-티에닐아세트산, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노아세트산, α-(4-피리딜티오)아세트산, 3-티오-펜말론산, 2-시아노아세트산, D-만델산 및 그의 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 β-락탐 항생제는 아목시실린, 암피실린, 세팔렉신, 세파클로, 세파드록실, 세파드린, 에피실린, 세파만돌, 세포탁심, 세프디니, 세프프로질, 세푸록심, 세페핌, 세피부텐 및 로라카르베프로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 β-락탐이 효소적으로 수득되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정화 되는 질산용액에서 β-락탐의 농도는 약 0.4mole/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    결정화 되는 질산용액내 β-락탐의 농도는 약 0.5mole/ℓ 이상인 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정화가 연속적으로 실시되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    결정화되는 β-락탐이 정적 혼합기를 사용하여 질산용액으로 용해되는 것을 특징으로 하는 β-락탐의 결정화 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 수득되는 것을 특징으로 하는 β-락탐.
  16. β-락탐의 결정화를 향상시키기위해서 사용되는 것을 특징으로 하는 질산의 용도.
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