JPH08295680A - アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法Info
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- JPH08295680A JPH08295680A JP7105261A JP10526195A JPH08295680A JP H08295680 A JPH08295680 A JP H08295680A JP 7105261 A JP7105261 A JP 7105261A JP 10526195 A JP10526195 A JP 10526195A JP H08295680 A JPH08295680 A JP H08295680A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アミノチアゾール酢酸誘導体を簡単な操作で、
高純度且つ高収率で得る。 【構成】下記一般式 【化１】 （但し、Ｒ1は、水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
2は、水素原子またはアミノ基の保護基、Ｍは、アルカ
リ金属原子であり、波線は、シンまたはアンチ異性体を
表す。）で示される、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩
を酸と混合することによって、アミノチアゾール酢酸誘
導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換し
た後放置し、その後、残余のアミノチアゾール酢酸誘導
体の塩をチアゾール酢酸誘導体に変換することを特徴と
するアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法。
高純度且つ高収率で得る。 【構成】下記一般式 【化１】 （但し、Ｒ1は、水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
2は、水素原子またはアミノ基の保護基、Ｍは、アルカ
リ金属原子であり、波線は、シンまたはアンチ異性体を
表す。）で示される、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩
を酸と混合することによって、アミノチアゾール酢酸誘
導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換し
た後放置し、その後、残余のアミノチアゾール酢酸誘導
体の塩をチアゾール酢酸誘導体に変換することを特徴と
するアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノチアゾール酢酸
誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。
誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノチアゾール酢酸誘導体、例えば２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸及びその誘導体は、医薬品製造の中間体として有
用な化合物であり、例えば、セファロスポリン系等の抗
生物質の側鎖として用いられる重要な化合物である。上
記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミノ
セファロスポラン酸等とアミド化反応によって結合さ
れ、抗生物質の基本骨格が作られる。
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸及びその誘導体は、医薬品製造の中間体として有
用な化合物であり、例えば、セファロスポリン系等の抗
生物質の側鎖として用いられる重要な化合物である。上
記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミノ
セファロスポラン酸等とアミド化反応によって結合さ
れ、抗生物質の基本骨格が作られる。
【０００３】このアミノチアゾール酢酸誘導体の合成方
法としては、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体のエ
ステルを加水分解した後、酸により中和し、有機溶媒で
抽出、精製して得る方法が一般的に用いられている。
法としては、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体のエ
ステルを加水分解した後、酸により中和し、有機溶媒で
抽出、精製して得る方法が一般的に用いられている。
【０００４】例えば、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ酢酸エチルエステルを水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解した後、得られた上記アミノ酢酸誘
導体の塩を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、溶媒留去
して目的の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸を得る方
法が知られている（特開平５−５９０６６号公報）。
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ酢酸エチルエステルを水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解した後、得られた上記アミノ酢酸誘
導体の塩を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、溶媒留去
して目的の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸を得る方
法が知られている（特開平５−５９０６６号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法においては、アミノチアゾ−ル酢酸誘導体の有機溶媒
への溶解度が低いため、抽出溶媒を大量に使用しなけれ
ば、十分な収率で取り出す事ができなかった。また、抽
出操作や濃縮操作が煩雑であり、工業的に満足できるプ
ロセスではなかった。そこで、中和後、水溶液中から目
的のアミノチアゾール酢酸誘導体の結晶を析出させる方
法を試みたが、不均一な塊となり、攪拌が困難になるの
みでなく、結晶を固液分離した後、更に洗浄を行って
も、無機塩等の不純物が残留してしまうという問題が残
った。
法においては、アミノチアゾ−ル酢酸誘導体の有機溶媒
への溶解度が低いため、抽出溶媒を大量に使用しなけれ
ば、十分な収率で取り出す事ができなかった。また、抽
出操作や濃縮操作が煩雑であり、工業的に満足できるプ
ロセスではなかった。そこで、中和後、水溶液中から目
的のアミノチアゾール酢酸誘導体の結晶を析出させる方
法を試みたが、不均一な塊となり、攪拌が困難になるの
みでなく、結晶を固液分離した後、更に洗浄を行って
も、無機塩等の不純物が残留してしまうという問題が残
った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の従
来技術の欠点を補う新しい技術の開発を鋭意検討してき
た。その結果、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の水溶
液を中和する際に、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩が
一部アミノチアゾール酢酸誘導体に変換されたところで
放置すれば、析出した該アミノチアゾール酢酸誘導体の
結晶が均一な結晶となること、そして、残余のアミノチ
アゾール酢酸誘導体の塩を中和して結晶を成長させ、こ
れを固液分離すれば、無機塩の含有率の低いアミノチア
ゾール酢酸誘導体の結晶を簡便に、高収率、高純度で得
られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
来技術の欠点を補う新しい技術の開発を鋭意検討してき
た。その結果、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の水溶
液を中和する際に、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩が
一部アミノチアゾール酢酸誘導体に変換されたところで
放置すれば、析出した該アミノチアゾール酢酸誘導体の
結晶が均一な結晶となること、そして、残余のアミノチ
アゾール酢酸誘導体の塩を中和して結晶を成長させ、こ
れを固液分離すれば、無機塩の含有率の低いアミノチア
ゾール酢酸誘導体の結晶を簡便に、高収率、高純度で得
られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち本発明は下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】（但し、Ｒ1は、水素原子または水酸基の
保護基、Ｒ2は、水素原子またはアミノ基の保護基、Ｍ
は、アルカリ金属原子であり、波線は、シンまたはアン
チ異性体を示す。）で示されるアミノチアゾール酢酸誘
導体の塩を酸と混合することによって、アミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導体
に変換した後放置し、その後、残余のアミノチアゾール
酢酸誘導体の塩をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換す
ることを特徴とするアミノチアゾール酢酸誘導体の製造
方法である。
保護基、Ｒ2は、水素原子またはアミノ基の保護基、Ｍ
は、アルカリ金属原子であり、波線は、シンまたはアン
チ異性体を示す。）で示されるアミノチアゾール酢酸誘
導体の塩を酸と混合することによって、アミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導体
に変換した後放置し、その後、残余のアミノチアゾール
酢酸誘導体の塩をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換す
ることを特徴とするアミノチアゾール酢酸誘導体の製造
方法である。
【００１０】上記一般式（Ｉ）においてＲ1で示される
水酸基の保護基は、公知のものが何等制限されることな
く使用される。具体的に例を挙げて説明すると、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等のアルキル基、メトキシメチル基、メチルチ
オメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、トリ
フェニルメチル基、アリル基等の置換アルキル基、フェ
ニル基、トルイル基等の置換フェニル基、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基
等を挙げることができる。
水酸基の保護基は、公知のものが何等制限されることな
く使用される。具体的に例を挙げて説明すると、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等のアルキル基、メトキシメチル基、メチルチ
オメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、トリ
フェニルメチル基、アリル基等の置換アルキル基、フェ
ニル基、トルイル基等の置換フェニル基、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基
等を挙げることができる。
【００１１】また、上記一般式（Ｉ）のＯＲ1基は、イ
ミノ基に対してシン及びアンチの両異性体が存在し得る
が、本発明においては、各々の異性体を単独で用いて
も、混合物で用いても全く差し支えない。
ミノ基に対してシン及びアンチの両異性体が存在し得る
が、本発明においては、各々の異性体を単独で用いて
も、混合物で用いても全く差し支えない。
【００１２】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ2で示され
るアミノ基の保護基は、公知のものが何等制限されるこ
となく使用される。具体的に例を挙げて説明すると、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、
メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等のアル
コキシアルキルカルボニル基、トリクロルエトキシカル
ボニル基等の置換アルコキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニルアセチル基等のアルコキシカルボニルアセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等
の置換アラルキルオキシカルボニル基、トリフェニルメ
チル基等のアラルキル基等を挙げることができる。中で
も保護反応の簡便さ等を考慮すると、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニ
ル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基等のアルコキシカルボニル基、トリフェニルメチ
ル基等のアラルキル基等を好適に採用することができ
る。
るアミノ基の保護基は、公知のものが何等制限されるこ
となく使用される。具体的に例を挙げて説明すると、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、
メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等のアル
コキシアルキルカルボニル基、トリクロルエトキシカル
ボニル基等の置換アルコキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニルアセチル基等のアルコキシカルボニルアセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等
の置換アラルキルオキシカルボニル基、トリフェニルメ
チル基等のアラルキル基等を挙げることができる。中で
も保護反応の簡便さ等を考慮すると、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニ
ル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基等のアルコキシカルボニル基、トリフェニルメチ
ル基等のアラルキル基等を好適に採用することができ
る。
【００１３】上記一般式（Ｉ）において、Ｍで示される
アルカリ金属は、公知のものが何等制限なく使用され
る。具体的に例を挙げて説明すると、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等を挙げることができる。
アルカリ金属は、公知のものが何等制限なく使用され
る。具体的に例を挙げて説明すると、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等を挙げることができる。
【００１４】本発明において、好適に用い得る上記一般
式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体を具体
的に例を挙げて説明すると、２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナ
トリウム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸ナトリウ
ム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−ｉ−プロポキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢酸ナトリ
ウム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−カルボキシメトキシ）イミノ
酢酸カリウム、２−（２−エトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポ
キシ）イミノ酢酸カリウム、２−（２−プロピオニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸ナト
リウム、２−（２−メトキシアセチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシプロピオ
ニルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢
酸ナトリウム、２−（２−ホルミルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２
−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム等を挙
げる事ができる。
式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体を具体
的に例を挙げて説明すると、２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナ
トリウム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸ナトリウ
ム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−ｉ−プロポキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢酸ナトリ
ウム、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−カルボキシメトキシ）イミノ
酢酸カリウム、２−（２−エトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポ
キシ）イミノ酢酸カリウム、２−（２−プロピオニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸ナト
リウム、２−（２−メトキシアセチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシプロピオ
ニルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢
酸ナトリウム、２−（２−ホルミルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２
−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム等を挙
げる事ができる。
【００１５】これらのアミノチアゾール酢酸誘導体の塩
は、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体のエステルを
加水分解したものをそのまま用いてもよいし、単離精製
したものを用いてもどちらでも一向に差し支えない。
は、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体のエステルを
加水分解したものをそのまま用いてもよいし、単離精製
したものを用いてもどちらでも一向に差し支えない。
【００１６】本発明において、中和反応は一般に溶媒中
で行われる。この溶媒は、公知のものが有機、無機に拘
らず何等制限なく使用される。具体的に例を挙げて説明
すると、有機溶媒では、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、
ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド類、アセト
ニトリル等のニトリル類、トリエチルアミン等のアミン
類等が好適であり、無機溶媒では水が好適である。
で行われる。この溶媒は、公知のものが有機、無機に拘
らず何等制限なく使用される。具体的に例を挙げて説明
すると、有機溶媒では、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、
ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド類、アセト
ニトリル等のニトリル類、トリエチルアミン等のアミン
類等が好適であり、無機溶媒では水が好適である。
【００１７】これらの溶媒は、単一で使用してもよく、
２種類以上の混合溶媒で使用しても良い。上記の溶媒の
中でも、水または水と有機溶媒との混合溶媒を用いれ
ば、中和後に副生する無機塩等を溶解するので好まし
い。
２種類以上の混合溶媒で使用しても良い。上記の溶媒の
中でも、水または水と有機溶媒との混合溶媒を用いれ
ば、中和後に副生する無機塩等を溶解するので好まし
い。
【００１８】本発明では、アミノチアゾール酢酸誘導体
の塩を対応するエステルから加水分解反応によって得た
場合、加水分解反応に用いた溶媒中でそのまま続けて中
和反応を行っても良いし、溶媒交換を行ってから中和反
応を行っても良い。加水分解反応を水と有機溶媒の混合
溶媒で行った場合、そのまま中和反応を行うと、アミノ
チアゾール酢酸誘導体がミセルを形成する事があるた
め、有機溶媒を留去し残った水を溶媒として中和反応を
行うのが好ましい。
の塩を対応するエステルから加水分解反応によって得た
場合、加水分解反応に用いた溶媒中でそのまま続けて中
和反応を行っても良いし、溶媒交換を行ってから中和反
応を行っても良い。加水分解反応を水と有機溶媒の混合
溶媒で行った場合、そのまま中和反応を行うと、アミノ
チアゾール酢酸誘導体がミセルを形成する事があるた
め、有機溶媒を留去し残った水を溶媒として中和反応を
行うのが好ましい。
【００１９】本発明では、上記一般式（Ｉ）で示される
アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を酸で中和するが、こ
の時用いられる酸は、公知のものが何等制限なく使用さ
れる。具体的に例を挙げて説明すると、塩酸、硝酸、硫
酸、燐酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、クエン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等を
挙げることができる。これらの酸の中でも、反応後の処
理の容易さ等を考慮すると、塩酸、硫酸が好適に使用さ
れる。
アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を酸で中和するが、こ
の時用いられる酸は、公知のものが何等制限なく使用さ
れる。具体的に例を挙げて説明すると、塩酸、硝酸、硫
酸、燐酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、クエン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等を
挙げることができる。これらの酸の中でも、反応後の処
理の容易さ等を考慮すると、塩酸、硫酸が好適に使用さ
れる。
【００２０】本発明で使用する酸の量は、反応系中に存
在する塩基を中和するのに十分な量であれば何等制限さ
れるものではないが、多すぎると生成物が分解するた
め、中和終了時の反応液のｐＨが１〜６、好ましくは、
１．５〜５になるような量を加えるのがよい。
在する塩基を中和するのに十分な量であれば何等制限さ
れるものではないが、多すぎると生成物が分解するた
め、中和終了時の反応液のｐＨが１〜６、好ましくは、
１．５〜５になるような量を加えるのがよい。
【００２１】このような中和反応で析出したアミノチア
ゾール酢酸誘導体の結晶は、反応液中に不均一に凝集し
ている。本発明では、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩
の一部がアミノチアゾール酢酸誘導体に変換された後放
置するが、驚くべき事に、このことによって、不均一に
凝集したアミノチアゾール酢酸誘導体が、均一で径の大
きい結晶となる。さらに残余のアミノチアゾール酢酸誘
導体の塩を中和する事により、その結晶が成長する。本
発明は、かかる中和により、結晶が均一化して成長する
ことに着目し、攪拌及び続く固液分離等の操作の容易な
結晶が製造できる点に最大の特徴を有するものである。
そして、この方法によれば、固液分離が容易になるのみ
でなく、洗浄効果が増大するため、無機塩等の不純物を
含まないアミノチアゾール酢酸誘導体の結晶を得ること
ができる。
ゾール酢酸誘導体の結晶は、反応液中に不均一に凝集し
ている。本発明では、アミノチアゾール酢酸誘導体の塩
の一部がアミノチアゾール酢酸誘導体に変換された後放
置するが、驚くべき事に、このことによって、不均一に
凝集したアミノチアゾール酢酸誘導体が、均一で径の大
きい結晶となる。さらに残余のアミノチアゾール酢酸誘
導体の塩を中和する事により、その結晶が成長する。本
発明は、かかる中和により、結晶が均一化して成長する
ことに着目し、攪拌及び続く固液分離等の操作の容易な
結晶が製造できる点に最大の特徴を有するものである。
そして、この方法によれば、固液分離が容易になるのみ
でなく、洗浄効果が増大するため、無機塩等の不純物を
含まないアミノチアゾール酢酸誘導体の結晶を得ること
ができる。
【００２２】本発明において、放置を行う際のアミノチ
アゾール酢酸誘導体の塩の残存量は、何等制限されるも
のではないが、少なすぎるとアミノチアゾール酢酸誘導
体が、析出せず、多すぎると不均一に凝集したアミノチ
アゾール酢酸誘導体が、均一な結晶となるまでの時間が
長くなるため、全アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の量
の１％〜９０％であることが好ましい。さらには、結晶
のろ過性、純度等より、５〜５０％であることが好まし
い。
アゾール酢酸誘導体の塩の残存量は、何等制限されるも
のではないが、少なすぎるとアミノチアゾール酢酸誘導
体が、析出せず、多すぎると不均一に凝集したアミノチ
アゾール酢酸誘導体が、均一な結晶となるまでの時間が
長くなるため、全アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の量
の１％〜９０％であることが好ましい。さらには、結晶
のろ過性、純度等より、５〜５０％であることが好まし
い。
【００２３】放置の方法としては、公知の方法が何等制
限されることなく用いられる。具体的に例を挙げて説明
すると、静置してもよいし、攪拌してもよいが、放置時
間等を勘案すると、攪拌しながら放置する方法が好適に
用いられる。
限されることなく用いられる。具体的に例を挙げて説明
すると、静置してもよいし、攪拌してもよいが、放置時
間等を勘案すると、攪拌しながら放置する方法が好適に
用いられる。
【００２４】放置の回数は、特に制限されるものではな
いが、中和工程にかかる時間等を勘案すると、１〜２回
放置するのが好適である。
いが、中和工程にかかる時間等を勘案すると、１〜２回
放置するのが好適である。
【００２５】放置の時間は何等制限されるものではない
が、短すぎると本発明の効果が低下し、長すぎると、経
済的でないため、１分〜２４時間の範囲で採用すること
が好ましい。さらには、中和を行っている溶液の結晶化
を観察し、結晶化が終了する時間を採用するのが好まし
い。
が、短すぎると本発明の効果が低下し、長すぎると、経
済的でないため、１分〜２４時間の範囲で採用すること
が好ましい。さらには、中和を行っている溶液の結晶化
を観察し、結晶化が終了する時間を採用するのが好まし
い。
【００２６】本発明において、この中和反応を行う温度
は何等制限されるものではないが、あまり温度が低すぎ
ると溶液が凝固してしまい、逆に高すぎると生成物が分
解してしまうため、通常溶液の凝固点〜１００℃、好ま
しくは、溶液の凝固点〜５０℃で行うのが好適である。
は何等制限されるものではないが、あまり温度が低すぎ
ると溶液が凝固してしまい、逆に高すぎると生成物が分
解してしまうため、通常溶液の凝固点〜１００℃、好ま
しくは、溶液の凝固点〜５０℃で行うのが好適である。
【００２７】本発明において、この中和反応は、常圧、
加圧、減圧のいずれの場合も実施可能である。
加圧、減圧のいずれの場合も実施可能である。
【００２８】このようにして析出したアミノチアゾール
酢酸誘導体の結晶の固液分離方法は、公知の方法が何等
制限なく用いられる。具体的に例を挙げて説明すると、
自然濾過、加圧濾過、減圧濾過等の濾過方法、デカンテ
ーション、遠心分離等の方法を挙げることができる。
酢酸誘導体の結晶の固液分離方法は、公知の方法が何等
制限なく用いられる。具体的に例を挙げて説明すると、
自然濾過、加圧濾過、減圧濾過等の濾過方法、デカンテ
ーション、遠心分離等の方法を挙げることができる。
【００２９】なお、本発明では、上記中和された反応液
中へのアミノチアゾール酢酸誘導体の析出を十分に行う
ため、固液分離の前に、該反応液を冷却することが好ま
しい。冷却温度は、通常溶液の凝固点〜１５℃、さらに
は０℃〜１０℃の範囲から採用することが好ましく、冷
却時間は、通常１分から１００時間、さらには、３０分
から１０時間の範囲から採用することが好ましい。
中へのアミノチアゾール酢酸誘導体の析出を十分に行う
ため、固液分離の前に、該反応液を冷却することが好ま
しい。冷却温度は、通常溶液の凝固点〜１５℃、さらに
は０℃〜１０℃の範囲から採用することが好ましく、冷
却時間は、通常１分から１００時間、さらには、３０分
から１０時間の範囲から採用することが好ましい。
【００３０】このようにして、固液分離されたアミノチ
アゾール酢酸誘導体は、公知の乾燥処理を施せばよい。
アゾール酢酸誘導体は、公知の乾燥処理を施せばよい。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、アミノチアゾール酢酸
誘導体の塩を酸と混合することによって、アミノチアゾ
ール酢酸誘導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導
体に変換した後放置し、その後、残余のアミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換
することにより、塩を含まず純度の高い、アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を簡便に得ることができる。
誘導体の塩を酸と混合することによって、アミノチアゾ
ール酢酸誘導体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導
体に変換した後放置し、その後、残余のアミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換
することにより、塩を含まず純度の高い、アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を簡便に得ることができる。
【００３２】
【実施例】以下実施例及び比較例を掲げて本発明を説明
するが、本発明は、これら実施例に制限されるものでは
ない。
するが、本発明は、これら実施例に制限されるものでは
ない。
【００３３】実施例１ 水酸化ナトリウム（１４．４ｇ、０．３６モル）を水１
２０ｍｌに溶解した水溶液に、２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチル（３９．５２ｇ、０．１２モ
ル）、メタノール１２０ｍｌを加えて１５時間４０℃で
反応させ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸ナ
トリウムを得た。この溶液中のアルコールを減圧留去し
た後、３６重量％塩酸（２５．３ｇ、０．２５モル）を
１分かけて加え、５分間放置した。さらに、３６重量％
塩酸（１１．２ｇ、０．１１モル）を１分かけて加え０
℃で５分間攪拌した。この時の溶液のｐＨは、２．０で
あった。得られた溶液から遠心分離により結晶を分離、
水１００ｍｌで洗浄、真空乾燥した。得られた２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（Ｚ）メトキシイミノ酢酸は３４．３５ｇで、収率
９５．０％であった。この結晶を高速液体クロマトグラ
フィー（以下ＨＰＬＣと略す）で分析したところ、純度
は９９．１％であった。また、原子吸光分析により、ナ
トリウム含有量を定量したところ、０．０１重量％以下
であった。
２０ｍｌに溶解した水溶液に、２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチル（３９．５２ｇ、０．１２モ
ル）、メタノール１２０ｍｌを加えて１５時間４０℃で
反応させ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸ナ
トリウムを得た。この溶液中のアルコールを減圧留去し
た後、３６重量％塩酸（２５．３ｇ、０．２５モル）を
１分かけて加え、５分間放置した。さらに、３６重量％
塩酸（１１．２ｇ、０．１１モル）を１分かけて加え０
℃で５分間攪拌した。この時の溶液のｐＨは、２．０で
あった。得られた溶液から遠心分離により結晶を分離、
水１００ｍｌで洗浄、真空乾燥した。得られた２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（Ｚ）メトキシイミノ酢酸は３４．３５ｇで、収率
９５．０％であった。この結晶を高速液体クロマトグラ
フィー（以下ＨＰＬＣと略す）で分析したところ、純度
は９９．１％であった。また、原子吸光分析により、ナ
トリウム含有量を定量したところ、０．０１重量％以下
であった。
【００３４】比較例１ ３６重量％塩酸を途中放置せず、２分かけて加えたこと
以外、実施例１と同様に行った。得られた結晶は、３
３．８８ｇであり、収率は９３．７％であった。この結
晶をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９７．８％、ナ
トリウム含有率は、１．３重量％であった。
以外、実施例１と同様に行った。得られた結晶は、３
３．８８ｇであり、収率は９３．７％であった。この結
晶をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９７．８％、ナ
トリウム含有率は、１．３重量％であった。
【００３５】比較例２ ３６重量％塩酸を、途中放置せず３０分かけて加えたこ
と以外、実施例１と同様に行った。得られた結晶は、３
４．２１ｇであり、収率は９４．６％であった。この結
晶をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９８．０％、ナ
トリウム含有量は、１．１重量％であった。
と以外、実施例１と同様に行った。得られた結晶は、３
４．２１ｇであり、収率は９４．６％であった。この結
晶をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９８．０％、ナ
トリウム含有量は、１．１重量％であった。
【００３６】実施例２〜４ 原料として、表１に示すアミノチアゾール酢酸誘導体の
エステルを用い、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体
を得た以外、実施例１と同様に行った。その結果を表１
に示す。
エステルを用い、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体
を得た以外、実施例１と同様に行った。その結果を表１
に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例５ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸ナトリウム
（３２．３３ｇ、０．１０モル）の水１２０ｍｌ溶液
に、３６重量％塩酸（１．０１ｇ、０．０１モル）を一
度に加えた後、５分間攪拌した。その後、３６重量％塩
酸（９．１３ｇ、０．０９モル）を一度に加え、５分間
攪拌した。この時の溶液のｐＨは、２．０であった。得
られた溶液から、遠心分離により結晶を分離した。この
結晶は、水１００ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥した。得
られた２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸は、２
９．３ｇ、収率９７．２％であった。この結晶をＨＰＬ
Ｃで分析したところ、純度は９９．２％であった。ナト
リウム含有量は、０．０１重量％以下であった。
リル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸ナトリウム
（３２．３３ｇ、０．１０モル）の水１２０ｍｌ溶液
に、３６重量％塩酸（１．０１ｇ、０．０１モル）を一
度に加えた後、５分間攪拌した。その後、３６重量％塩
酸（９．１３ｇ、０．０９モル）を一度に加え、５分間
攪拌した。この時の溶液のｐＨは、２．０であった。得
られた溶液から、遠心分離により結晶を分離した。この
結晶は、水１００ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥した。得
られた２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸は、２
９．３ｇ、収率９７．２％であった。この結晶をＨＰＬ
Ｃで分析したところ、純度は９９．２％であった。ナト
リウム含有量は、０．０１重量％以下であった。
【００３９】比較例３ ３６重量％塩酸を、途中放置せず３０分かけて加えたこ
と以外、実施例５と同様に行った。得られた結晶をＨＰ
ＬＣで分析したところ、純度は９８．１％、ナトリウム
含有量は、１．０重量％であった。
と以外、実施例５と同様に行った。得られた結晶をＨＰ
ＬＣで分析したところ、純度は９８．１％、ナトリウム
含有量は、１．０重量％であった。
【００４０】実施例６〜８ 放置時間として、表２に示す時間を採用した以外、実施
例５と同様に行った。結果を表２に示す。
例５と同様に行った。結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】実施例９〜１７ 原料として、表３に示すアミノチアゾール酢酸誘導体の
塩を用い、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体を得た
以外、実施例５と同様に行った。その結果を表３に示
す。
塩を用い、対応するアミノチアゾール酢酸誘導体を得た
以外、実施例５と同様に行った。その結果を表３に示
す。
【００４３】
【表３】
【００４４】実施例１８〜２０ 中和に、表４に示す酸を用いた以外、実施例５と同様に
行った。結果を表４に示す。
行った。結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1は、水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
2は、水素原子またはアミノ基の保護基、Ｍは、アルカ
リ金属原子であり、波線は、シンまたはアンチ異性体を
表す。）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体の塩を
酸と混合することによって、アミノチアゾール酢酸誘導
体の塩の一部をアミノチアゾール酢酸誘導体に変換した
後放置し、その後、残余のアミノチアゾール酢酸誘導体
の塩をチアゾール酢酸誘導体に変換することを特徴とす
るアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7105261A JPH08295680A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7105261A JPH08295680A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08295680A true JPH08295680A (ja) | 1996-11-12 |
Family
ID=14402723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7105261A Withdrawn JPH08295680A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08295680A (ja) |
-
1995
- 1995-04-28 JP JP7105261A patent/JPH08295680A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20040303 |