WO2002085913A1 - Compose de penicilline et de cephalosporine - Google Patents

Compose de penicilline et de cephalosporine Download PDF

Info

Publication number
WO2002085913A1
WO2002085913A1 PCT/JP2002/003793 JP0203793W WO02085913A1 WO 2002085913 A1 WO2002085913 A1 WO 2002085913A1 JP 0203793 W JP0203793 W JP 0203793W WO 02085913 A1 WO02085913 A1 WO 02085913A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
acid
group
phenylacetic acid
penicillin
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/003793
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Kameyama
Kazuhiro Fukae
Original Assignee
Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha filed Critical Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Publication of WO2002085913A1 publication Critical patent/WO2002085913A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • Cephalosporin compounds having a benicillin and cephalosporin skeleton are widely used as oral and injectable antibiotics.
  • various antibiotics are produced by modifying the side chain at the 6-position for penicillin and modifying the side chains at the 3- and 7-positions for the cephalosporin compound.
  • the current modification of penicillin 6-position and cephalosporin 7-position side chains mainly uses chemical reactions, but in recent years, coupling reactions by enzymes have been spotlighted due to environmental problems and the like. According to the compounds of the present invention, the coupling reaction by the enzyme can be carried out smoothly and efficiently, and thus these compounds can be widely used for industrial production of various antibiotics. Background art
  • the enzymatic coupling reaction of the penicillin 6-position and the cephalosporin 7-position side chain is generally carried out using an ester or amide compound corresponding to the side chain and a skeleton compound of the formula (1) or (2).
  • these enzyme couplings it is known that phenylacetic acid or phenoxyacetic acid generated during the production of the general formula (1) or (2) inhibits the reaction, and the coupling reaction does not proceed sufficiently. For this reason, various methods have been proposed to reduce the effects of these inhibitors.
  • phenoxyacetic acid is removed from the reaction solution generated by the deprotection reaction at the 6-position of penicillin by extraction, and a cup with phenylglycine is removed. Performing a ring reaction.
  • the removal of phenoxyacetic acid is not sufficient, so the reaction takes a very long time and the yield is poor. No.
  • an enzyme inhibitor such as phenylacetic acid or phenoxyacetic acid is used to use an enzyme supported on a synthetic epoxy resin-azazlactone resin alone.
  • the reaction was also introduced.
  • enzymes supported on these resins are not yet common, and simpler methods are desired.
  • An object of the present invention is to provide a penicillin and cephalosporin compound which overcomes the above-mentioned disadvantages of the conventional production method and does not cause enzyme inhibition. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to penicillin and cephalosporin compounds having a phenylacetic acid or phenoxyacetic acid content of 100 ppm or less.
  • thresholds of enzyme inhibitory activity which have been ambiguous until now, have been clarified, and then penicillin and cephalosporin compounds having a content below these thresholds have been produced. That is, various experimental data indicate that a content of 100 ppm or less (based on the weight of penicillin or cephalosporin compound crystals) is necessary for phenylacetic acid or phenoxyacetic acid not to cause enzyme inhibition. I found it. Generally, phenylacetic acid or phenol It is difficult to produce penicillin and cephalosporin compounds having a acetic acid content of 100 ppm or less, and it is considered that these compounds have not been produced.
  • the present invention provides a method for easily synthesizing a penicillin and cephalosporin compound that does not adversely affect the enzyme coupling reaction at penicillin 6-position or cephalosporin 7-position. Manufacturing enabled.
  • a penicillin or cephalosporin compound having a phenylacetic acid or phenoxyacetic acid content of 100 ppm or less is used as the protecting group for the 6-amino group of the compound represented by the formula (3) or the formula (4—). It is produced by post-treatment of the aqueous solution after the deprotection reaction of the protecting group for the 7-amino group of the compound represented. ⁇
  • R 2 represents a phenylacetamide group or a phenoxyacetamide group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a 'lower alkoxy group, a lower alkyl group which may have a substituent, or a lower alkenyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a phenylacetamide group or a phenoxyacetamide group.
  • This deprotection reaction is generally performed by an enzymatic reaction using benicillin acylase or benicillin amidase [eg, Penicillin G-amidase (PGA) -450].
  • the pH of the aqueous solution after the enzymatic reaction at pH 7 to 8 is once adjusted to pH 2 or lower, preferably pH 1 or lower using an inorganic acid, and the aqueous solution is washed with an organic solvent. Extract phenylacetic acid or phenoxyacetic acid. This operation is repeated twice or more, and when phenylacetic acid or phenoxyacetic acid in the aqueous solution cannot be detected after the extraction, the pH is adjusted to the isoelectric point to precipitate crystals.
  • the thus obtained benicillin or cephalosporin compound has a phenylacetic acid or phenoxyacetic acid content of 100 ppm or less, and does not hinder the enzymatic reaction at all.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the lower alkoxy group represented by R 1 include alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and t-butoxy.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of the lower alkyl group having a substituent include a lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl and ethoxymethyl groups, an acetomethyl group, a carbamoyloxymethyl group, 1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl, and 5-methyl-1,3 , 4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1-methyltetrazole-5-ylthiomethyl, 1-sulfomethyltetrazole-5-ylthiomethyl, 1-strand propyloxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1- (2-dimethylaminoethyl) tetrazo-l-ul5 Heterocycle such as —ylthiomethyl, 1,3,4-thiadiazole-5-ylthiomethyl, 1-
  • Examples of the lower alkenyl group which may have a substituent represented by R 1 include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group and a chloropropenyl group.
  • Benicillin acylase or benicillin amidase used in the deprotection reaction can be used in various ways, but generally widely used ones are easily used industrially. More specifically, Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Jesirich It is possible to use any enzyme derived from bacterium, earth bacterium, acetopactor, mycoplasma, corynebacterium, and bacillus. In particular, enzymes derived from E. coli are particularly preferred because they can be easily obtained industrially in free or immobilized form. The amount of these enzymes depends on the type of enzyme, substrate, reaction temperature, equilibrium point, reaction concentration, etc., but it is preferable to use 0.01 to 20 g of enzyme per 1 g of substrate. The enzyme can repeat the same reaction continuously after filtration.
  • the enzymatic deprotection reaction is performed while adjusting the pH using a base.
  • Bases that can be used for pH adjustment include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and lithium hydrogen carbonate; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, aqueous ammonia, and trialkylamines such as trimethylamine can be used. ⁇
  • the aqueous solution after enzyme filtration is introduced into an inorganic acid to adjust the pH to 2 or less.
  • an inorganic acid there is no particular limitation on the inorganic acid that can be used at this time, but penicillin or cephalosporin is used. Any acid that does not hinder the crystallization of the compound can be used. Specifically, hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid are generally widely used.
  • the organic solvent for removing phenylacetic acid or phenoxyacetic acid from the acidic aqueous solution is not particularly limited as long as phenylacetic acid or phenoxyacetic acid can be dissolved therein.
  • lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, methyl propyl Ketones such as ketone, methylbutyl ketone, methyl isobutyl ketone, and getyl ketone, getyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve, dimethoxyethane, etc.
  • Ethers benzene, toluene, xylene
  • Substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as anisol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride, pentane, hexane, heptane
  • aliphatic hydrocarbons such as octane, and cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. These are used alone or in combination of two or more.
  • these organic solvents may contain water as necessary.
  • These solvents are generally used in an amount of about 2 to 200 liters, preferably about 3 to 500 liters, per kg of the compound of the formula (3) or (4).
  • this extraction operation is usually preferably repeated 2 to 7 times so that the total amount of residual phenylacetic acid or phenoxyacetic acid is at least 100 ppm or less with respect to compound (1) or (2).
  • the aqueous solution containing the compound (1) or (2) thus obtained is subjected to isoelectric precipitation according to each compound by adding a base, and the obtained crystals are dried to obtain phenylacetic acid or phenoxyacetic acid. Crystals of the compound (1) or (2) below 0 ppm are obtained.
  • the threshold value is about 100 ppm. If phenylacetic acid is contained more than this, the reaction is obviously impaired.
  • HPLC analysis of these crystals revealed no phenylacetic acid.
  • the compound (1) was subjected to enzymatic coupling reaction to synthesize cefprozil, but the reaction was not inhibited at all.
  • the conditions of HP LC are as follows.
  • UV wavelength 220 nm
  • the detection limit for phenylacetic acid or phenoxyacetic acid is about 5 O ppm.
  • penicillin (1) and cephalosporin compound (2) having a phenylacetic acid or phenoxyacetic acid content of 100 ppm or less can be industrially easily produced.
  • enzyme inhibition does not occur, and the coupling reaction at the 6- or 7-position side chain can be performed with high conversion and high yield.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

明 細 書 ぺニシリン及びセファロスポリン化合物 技術分野
ベニシリン及びセファロスポリン骨格を有するセファロスポリン化合物は経口 及び注射用抗生物質として幅広く利用されている。 これらの化合物はぺニシリン では 6位側鎖の修飾により、 またセファロスポリン化合物では 3位及び 7位側鎖 の修飾により各種の抗生物質が製造されている。 現在のペニシリン 6位及びセフ ァロスポリン 7位側鎖の修飾は主に化学反応を利用するものであるが、 近年環境 問題等により酵素によるカップリング反応が脚光をあびるようになってきた。 本 発明化合物によれば、 酵素によるカツプリング反応をスムーズにしかも効率良く 行えるため、 これらの化合物は種々の抗生物質の工業生産に対し幅広く利用でき る。 背景技術
ぺニシリン 6位及びセファロスポリン 7位側鎖の酵素力ップリング反応は、 一 般に側鎖に相当するエステルまたはアミド化合物と、 式 （1 ) もしくは （2 ) の 骨格化合物を用いて行われる。 これらの酵素カップリングでは、 一般式 （1 ) も しくは （2 ) の製造の際生じるフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸が反応を 阻害し、 カップリング反応が十分に進行しないことが知られている。 このため、 これら阻害物質の影響を減少させるための種々の方法が提案されてきた。
例えば、 国際公開公報 WO 9 2 / 0 1 0 6 1に記載されているように、 ぺニシ リン 6位脱保護反応で生じた反応液からフエノキシ酢酸を抽出により除去し、 フ ェニルグリシンとのカップリング反応を行っている。 しかしながら、 フエノキシ 酢酸の除去が十分でないため、 反応に非常に時間がかかり、 また収率も芳しくな い。
酵素阻害を引き起こすフヱニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸が系中に存在して いても酵素反応が行える酵素の探求も行われている （B iotechnology and B ioengineering, 1 9 8 5 , 2 7 , 9 5 3— 9 6 0 , Enzyme Microbial T echnology 1 9 9 3 , 1 5， 9 6 5— 9 7 3 ) が、 工業的に利用するには、 コ スト的にも、 合成的にもまだまだ不十分である。 これらの文献中ではフエニル酢 酸もしくはフエノキシ酢酸の影響がどの段階から生じるか明確ではなく、 またそ れらの除去方法も不完全で反応を完結させるには不十分であった。 そのため最終 医薬品の段階で目的物と未反応の原料との分別精製を余儀なくされ、 酵素力ップ リング反応が広く工業的に利用される妨げになっていた。
また、 特開平 8 — 2 5 6 7 8 9号公報によれば、 フエニル酢酸もしくはフエノ キシ酢酸等の酵素阻害剤を利用し、 合 '成エポキシ榭脂ゃァズラクトン樹脂単体に 担持された酵素を用いた反応も紹介されている。 しかしながら、 これらの樹脂に 担持された酵素もまだ一般的ではなく、 より簡便な方法が望まれている。
本発明の課題は、 上記の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、 酵素阻害を 生じないペニシリンおよびセファロスポリン化合物を提供することにある。 発明の開示
' 本発明は、 フエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の含量が 1 0 0 p p m以下の ペニシリン及びセファロスポリン化合物に係る。
本発明においては上記課題を解決するために現在まであいまいであった酵素阻 害活性の閾値を明確にし、 その上でこれらの閾値以下の含量を持つぺニシリンぉ よびセファロスポリン化合物を製造した。 すなわち、 種々の実験データからフエ ニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸が酵素阻害を引き起こさないためには 1 0 0 p p m (ペニシリンまたはセファロスポリン化合物結晶に対する重量基準にて） 以 下の含量が必要であることを見いだした。 一般にフエニル酢酸もしくはフエノキ シ酢酸の含量が 100 p pm以下のペニシリンおよびセファロスポリン化合物の 製造は困難であり、 これらの化合物は製造されていないと考えられる。 本発明は、 ペニシリン 6位もしくはセファロスポリン 7位の酵素カップリング反応に悪影響 を及ぼさないペニシリンおよびセファロスポリン化合物の合成を容易に行いうる 方法を提供し、 酵素カップリング法による各種抗生物質の製造を可能にした。 本発明において、 フエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の含量が 100 p pm 以下のペニシリンおよびセファロスポリン化合物は、 式 （3) で表わされる化合 物の 6位ァミノ基の保護基、 もしくは式 （4—) で表わされる化合物の 7位ァミノ 基の保護基の脱保護反応後の水溶液の後処理により製造される。 ·
Figure imgf000004_0001
〔式中 R2はフエニルァセトアミド基又はフエノキシァセトアミド基を示す。〕
Figure imgf000004_0002
〔式中 R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、'低級アルコキシ基、 置換基を 有することのある低級アルキル基又は置換基を有することのある低級アルケニル 基を示す。 R 3フエニルァセトアミド基又はフエノキシァセトアミド基を示 す。〕
この脱保護反応は、 一般的にはべニシリンアシラーゼまたはべニシリンアミダ ーゼ [例えば、 Penicillin G - amidase (PGA) -450] を用いる酵素反 応により行われる。 通常 pH7〜 8の酵素反応後の水溶液は、 一旦無機酸を用い て pHを 2以下、 好ましくは pHl以下にし、 この水溶液を有機溶媒を用いてフ ェニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸を抽出する。 この操作を 2回以上繰り返し、 抽出後水溶液中のフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸が検出できなくなゥた時 点で、 p Hを等電点に合わせ、 結晶を析出させる。 このようにして得られたベニ シリンもしくはセファロスポリン化合物はフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸 の含量が 1 0 0 p p m以下となり、 酵素反応に全く支障をきたさない。
R 1で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子が例示できる。 R 1で示される低級アルコキシ基としては例えばメトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 t一ブトキシ等の炭素 数 1〜 4のアルコキシ基を例示できる。
R 1で示される低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル等を挙げることができる。 置換基を有する低級アルキル基としては、 メトキシメチル、 エトキシメチル基等 の低級アルコキシメチル基、 ァセトキシメチル基、 力ルバモイルォキシメチル基、 1， 2 , 3—トリァゾールー 4ーィルチオメチル、 5—メチルー 1 , 3， 4ーチアジ ァゾールー 2—ィルチオメチル、 1ーメチルテトラゾールー 5—ィルチオメチル、 1ースルホメチルテトラゾールー 5—ィルチオメチル、 1一力ルポキシメチルテ 卜ラゾールー 5—ィルチオメチル、 1一 （2—ジメチルアミノエチル） テトラゾ 一ルー 5—ィルチオメチル、 1， 3， 4—チアジアゾールー 5—ィルチオメチル、 1— ( 2—ヒドロキシェチル） テトラゾール一 5—ィルチオメチル等のへテロ環 チオメチル基、 1—メチルピロリジノメチル基、 ピリジニゥムメチル基、 1 , 2， 3—トリァゾールメチル基等を挙げることができる。
R 1で示される置換基を有することのある低級アルケニル基としては、 ビニル 基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 クロ口プロぺニル基等が例示できる。
脱保護反応に使用されるべニシリンアシラーゼまたはべニシリンアミダーゼは 種々利用可能であるが、 一般に広く用いられているものが工業的には利用しやす レ^ 具体的には、 キサントモナス、 シユードモナス、 ァエロモナス、 ェシエリヒ ァ、 アースロバクタ一、 ァセトパクター、 マイコプラズマ、 コリネバクテリゥム、 およびバシラスから誘導される酵素を任意に用いることが可能である。 特に大腸 菌から誘導された酵素は遊離または固定化形態で工業的に容易に入手できるため 特に好ましい。 これらの酵素の使用量は酵素の種類、 基質、 反応温度、 平衡到達 点、 反応濃度等により異なるが基質 1 gに対し酵素 0. 0 1〜2 0 g用いるのが よい。 また、 酵素は濾過後そのまま連続して同じ反応を繰り返すことが可能であ る。
酵素による脱保護反応は塩基を用いて p Hを調整しながら行われる。 p H調整 に使用できる塩基としては、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の 炭酸アルカリ金属塩、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム等の炭酸水素アルカリ金属塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化 アルカリ金属塩、 アンモニア水、 トリメチルァミン等のトリアルキルアミン等が 利用できる。 ·
後処理として、 酵素濾過後の水溶液を無機酸中に投入し p Hを 2以下に調整す るが、 このとき用いる事が可能な無機酸として特に制限はないが、 ペニシリンま たはセファロスポリン化合物の結晶化の際妨げにならない酸であればすべて使用 できる。 具体的には塩酸、 硝酸、 硫酸が一般的には広く利用される。
酸性水溶液からのフエニル酢酸またはフエノキシ酢酸の除去を行う有機溶媒と しては、 フエニル酢酸またはフエノキシ酢酸が溶解する溶媒であれば特に制限は ない。 具体的には、 蟻酸メチル、 蟻酸ェチル、 蟻酸プロピル、 蟻酸プチル、 酢酸 メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 プロピオン酸メチル、 プロピ オン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、 メチルプロピルケ トン、 メチルプチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 ジェチルケトン等のケト ン類、 ジェチルエーテル、 ェチルプロピルエーテル、 ェチルプチルエーテル、 ジ プロピルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 メチルセロソ ルブ、 ジメトキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ ァニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 ジブロモェタン、 プロピレンジクロライド、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ペンタン、 へ キサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン等のシクロアルカン類を挙げることが できる。 これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。 またこれらの有 機溶媒には、 必要に応じて水が含有されていてもよい。 これらの溶媒は、 式 ( 3 ) または （4 ) の化合物 l k g当たり、 通常 2〜2 0 0 0リットル程度、 好 ましくは 3〜5 0 0リットル程度使用するのがよい。 また、 この抽出操作は残留 フエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の総量が化合物 （1 ) または （2 ) に対し、 少なくとも 1 0 0 p p m以下になるよう、 通常 2〜 7回繰り返し行うことが好ま しい。
このようにして得られた化合物 （1 ) または （2 ) を含む水溶液は塩基を加え て各化合物に合わせて等電点沈殿を行い、 得られた結晶は乾燥すると、 フエニル 酢酸もしくはフエノキシ酢酸が 1 0 0 p p m以下の化合物 （1 ) または （2 ) の 結晶が得られる。
フエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の検出方法は、 実施例 1に記載の高速液 体クロマトグラフィー （H P L C) により行った。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の詳細を実施例を示して説明するが、 何らこれらに限定されるも のではない。
参考例 1
フエニル酢酸 1 0 0 p p mが酵素カツプリング反応の閾値であるデータ。
酸性条件下にて 7回メチルイソプチルケトンで抽出を行い、 結晶を得た後、 得 られた結晶を 3回再結晶を行って完全にフエニル酢酸を除いた 7—ァミノ— 3 - プロべ二ルー 3—セファロスポラン酸の結晶に対し、 フエニル酢酸をそれぞれ 5 9 ppm, 120 p pm, 235 p pm, 560 p pm加えて P GA— 450を 酵素として用い、 p—ヒドロキシフエニルグリシンヒドロキシェチルエステルと の力ップリング反応を行つた。 力ップリング反応は、 国際公開公報 WO 98/0 4732に記載の方法に従い行つた。 その結果を表 1に示す。
〔表 1〕
Figure imgf000008_0001
以上の結果から約 100 p pmが閾値となっていると判断される。 これ以上の フエニル酢酸が含有されると明らかに反応に支障をきたす。
実施例 1
化合物 （4) (R3 ： PhCH2CONH— ) (R1 ： 一 CH二 CH— CH3) 1 0 gをはかり取り、 2 %重曹水 50m 1に溶解した。 このものに PGA— 450 を 0.4g投入し、 反応液の pHが約 8になるように 5%炭酸ナトリウム水溶液 を用いて p Hをコントロールしながら反応を行った。 原料がほぼ消失した時点 (原料の残量 0. 3%以下） で反応を終了し、 PGA— 450を濾過した。 濾液 とロート上の PGA—450を洗浄した洗液を合わせて、 3°Cに冷却した 4規定 塩酸 25ml中にゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 この液にメチルイソブチル ケトン 10 Om 1を加え、 水溶液からフエニル酢酸を抽出した。 抽出後の水溶液 中には、 なお、 少量のフエニル酢酸が残存していたため、 メチルイソプチルケト ン 10 Omlを用いて、 さらに 2回 （合計 3回） 抽出を行った。 その結果、 水溶 液中に全くフエニル酢酸を確認することができなくなった。 この水溶液を 3 %重 曹水を用いて pH2. 7とし、 結晶を析出させた。 結晶を濾過し、 乾燥を行うと 目的の化合物 （1) (R1 ··—CH=CH— CH3) が収率 92%で得られた。 こ の結晶の H PLC分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出されなかった。 また、 こ の化合物 （1) を酵素カップリング反応によりセフプロジル （ceiprozil) の合 成を行ったが、 反応が阻害されることは全くなかった。 HP LCの条件は以下の 通りである。
カラム： GLサイエンス I ne r t s i l OD S- 2 4. 6 I. D. X 150 mm
移動層： ァセトニトリル Z10 OmM NH4H2P04 a q. (pH= 5. 5) =5/95
UV波長： 220 nm
流速： 1. 0ml Zm i n ·
この条件でフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の検出限界は、 約 5 O ppm である。
実施例 2
化合物 （4) (R3： P h CH2CONH—） の R 1を塩素に変えた以外は、 実 施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 94%で化合物 （1) (R^ C l ) が 得られた。 この結晶の HPLC分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出されなかつ た。
1HNMR (300MH, DMSO-d6/DC 1 ) (53. 81 (d， J = 18. 0Hz, 1H), 3. 97 (d， J =l 8.0Hz, 1 H), 5. 14 (d, J =4. 8Hz, 1H)， 5. 26 (d, J =4. 8Hz , 1 H) .
実施例 3
化合物 （4) (R3： PhCH2CONH-) の R1を （R1 ： -CH=CH2) に変えた以外は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 92%で化合物 (1) (R1： -CH=CH が得られた。 この結晶の HP LC分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出されなかった。
1HNMR (300MHz, DM S O— d 6/D C 1 ) 53. 61 (d， J = 1 7. 1Hz, 1H), 3.86 (d， J = 17. 1 Hz , 1H), 5.06 (d, J = 4. 8Hz, 1 H), 5. 17 (d, J =4. 8Hz , 1 H), 5. 34 (d, J = 1 1.4Hz, 1 H), 5.63 (d， J = 17. 7Hz, 1H), 6. 93 (d d, J = 11.4， 17.7Hz, 1H) .
実施例 4
化合物 （4) (R3 : PhCH2CONH—） の R1を （Ri H) に変えた以外 は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 90 %で化合物 （1) (R1 : H) が得られた。 この結晶の HP LC分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出され なかった。
1HNMR (300MHz, DMSO— d6/DC l ) 53. 60 (dd， J = 18. 9， 5.4Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 18.9, 3. 6Hz , 1 H), 5. 11 (d， J = 5.4Hz, 1H), 5. 16 (d, J = 5.4Hz, 1 H), 6. 53 (M, 1 H) .
実施例 5
化合物 （4) (R3 ： PhCH2CONH— ) の R1を （R1：一 CH3) に変え た以外は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 95%で化合物 （1) (R 1 ： -CH3) が得られた。 この結晶の HPLC分析を行ったが、 フエニル酢酸 は検出されなかった。
1HNMR (300MHz , D20/NaHC03) 51. 77 (S, 3H), 3. 08 (d, J = 17Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 17Hz , 1 H), 4. 89 (b s, 1H)， 5.23 (b s, 1H)。
実施例 6
化合物 （4) (R3 ： PhCH2CONH— ) の R1を （R1：— OC〇CH3) に変えた以外は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 94%で化合物 (1) (R1： -OCOCH3) が得られた。 この結晶の HP LC分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出されなかった。
1HNMR (300MHz , D20/NaHC03) (51. 96 (S, 3H)， 3. 25 (d, J =18Hz, 1H)， 3. 51 (d, J = 18Hz， 1H), 4. 57 (d, J - 10Hz, 1H), 4. 73 (d， J =10Hz, 1 H), 4. 93 (b s , 1 H)， 5.32 (b s， 1 H)0
実施例 7
化合物 （4) (R3：— PhCH2C〇NH) の R1を下記の基に変え、 結晶化 の際イソプロパノールを添加した以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収 率 86%で、 R1が下記の基である化合物 （1) が得られた。 この結晶の HPL C分析を行ったが、 フエニル酢酸は検出されなかった。 /τ 一
CHc ヽ、 1
1HNMR (300MHz, D20) 53. 23 (d， J =l 8Hz, 1H)， 3. 59 (d, J = 18Hz， 1H), 5. 08 (d， J =4. 7Hz, 1H), 5. 1 9 (d， J =4. 7Hz , 1 H), 5. 25 (d， J = 14.6Hz, 1H), 5. 5 5 (d, J二 14. 6Hz, 1 H), 7. 95 (d d, J = 6. 0, 8.0Hz, 2 H)， 8.44 (t, J = 8. 0Hz , 1 H), 8. 81 (d， J = 6. 0Hz， 2 H) .
実施例 8
化合物 （4) を （R3 : PhCH2C〇NH— ) の R 1を下記の基に変えた以外 は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 94%で、 R1が下記の基である 化合物 （1) が得られた。 この結晶の HPLC分析を行ったが、 フエニル酢酸は 検出されなかった。
Figure imgf000012_0001
1 HNM (300MHz , D20) (52. 57 (s， 3H)， 3. 24 (d, J = 18. 0Hz, 1H)， 3.64 (d, J = 18. 0Hz， 1H), 3. 75 (d, J = 14. 1Hz, 1 H), 4.33 (d， J = 14. 1Hz, 1 H), 4. 86 (d， J =4.8Hz, 1H)， 5.26 (d， J =4. 8Hz , 1 H) .
実施例 9
化合物 （4) を （R3：— PhCH2CONH) の R 1を下記の基に変えた以外 は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 91%で、 R1が下記の基である 化合物 （1) が得られた。 この結晶の HPLC分析を行ったが、 フエニル酢酸は 検出されなかった。
Figure imgf000012_0002
1 HNMR (300MHz, DMSO— d6) (53. 18 (d, J = 14Hz , 1 H), 3.64 (s , 3H), 3.78 (d, J = 12Hz , 1H), 3.88 (d, J = 12Hz, 1 H), 4. 58 (d, J =4Hz, 1H), 4. 61 (s , 1H)， 4. 70 (d, J =14Hz, 1H), 5.30 (d， J =4Hz , 1 H) 実施例 10
化合物 （4) (R3：— PhCH2CONH) を化合物 （3) (R3： -PhCH 2CONH) に変えた以外は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 96% で、 化合物 （2) が得られた。 この結晶の HPLC分析を行ったが、 フエニル酢 酸は検出されなかった。 本化合物を酵素カップリング反応に供したところ、 反応 は 90分にて収率 96 %でァモキシリンが生成し、 酵素カツプリング反応を阻害 しないことが確認された。
1HNMR (300MHz, D20/NaHC03) <51. 38 (S， 3H)， 1. 48 (S， 3H), 4.05 (S, 1H)， 5. 17 (b s, 1H)， 5.39 (b s , 1H)。
実施例 11 ~ 15
化合物 （4) (R3 ：一 PhCH2CONH— ) (R1 ： _CH二 CH_CH3) を実施例 1にしたがって加水分解を行った。 反応終了後、 酵素を濾去した。 反応 液を強酸性に調整後、 各種溶媒でフエニル酢酸を抽出除去した。 溶媒量は 1回当 たり 100m 1とし、 水溶液中のフエニル酢酸濃度が 100 p pmになるまで、 3〜 6回繰り返した。 結果を表 2に示す。
〔表 2〕
Figure imgf000013_0001
産業上の利用可能性
本発明においてはフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の含有率が 100 pp m以下のペニシリン （1) およびセファロスポリン化合物 （2) を工業的に容易 に製造されうる。 また、 この化合物を用いることにより酵素阻害が起こらなくな り、 6位もしくは 7位側鎖のカップリング反応を高変換率、 高収率で行うことが 可能である。

Claims

請求の範囲
1. フエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の含量が 100 ppm以下 のべニシリン及びセファロスポリン化合物。
2. 式 （1) で表わされる化合物である請求の範囲第 1項記載のセフ ァロスポリン化合物。
Figure imgf000014_0001
〔式中 R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を 有することのある低級アルキル基又は置換基を有することのある低級アルケニル 基を示す。〕
3. 式 （2) で表わされる化合物である請求の範囲第 1項記載のぺニ シリン化合物。
Figure imgf000014_0002
4. ペニシリンの 6位ァミノ基の保護基、 もしくはセファロスポリン 化合物の 7位アミノ基の保護基の脱保護反応後の水溶液を有機溶媒を用いてフエ ニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸を 2回以上抽出し、 抽出後水溶液中のフエニル 酢酸もしくはフエノキシ酢酸が検出できなくなった時点で、 pHを等電点に合わ せ、 結晶を析出させるフエニル酢酸もしくはフエノキシ酢酸の含量が 100 pp m以下のベニシリン又はセファロスボリン化合物の製造方法。
5 . 脱保護反応後の水溶液の p Hを 2以下に調整後、 有機溶媒を用い て抽出を行う請求の範囲第 4項記載の製造方法。
6 . 有機溶媒が低級アルキルエステル類、 ケトン類である請求の範囲 第 4項記載の製造方法。
7 . 有機溶媒が酢酸ェチル、 酢酸プチル、 メチルイ
ある請求の範囲第 6項記載の製造方法。
PCT/JP2002/003793 2001-04-18 2002-04-17 Compose de penicilline et de cephalosporine WO2002085913A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001119379A JP2002316991A (ja) 2001-04-18 2001-04-18 ペニシリン及びセファロスポリン化合物
JP2001-119379 2001-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002085913A1 true WO2002085913A1 (fr) 2002-10-31

Family

ID=18969608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/003793 WO2002085913A1 (fr) 2001-04-18 2002-04-17 Compose de penicilline et de cephalosporine

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2002316991A (ja)
WO (1) WO2002085913A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104045655A (zh) * 2014-06-23 2014-09-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102021211A (zh) * 2010-11-18 2011-04-20 浙江普洛得邦制药有限公司 一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法
EP2926815A1 (en) 2014-04-03 2015-10-07 Institut Curie New derivatives of cephalosporin for treating cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1369970A (en) * 1972-06-17 1974-10-09 Toyo Jozo Kk Process for producing 7-aminodesacetoxy-cephalosporanic acid
US3932392A (en) * 1974-01-14 1976-01-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids
GB1448419A (en) * 1973-11-03 1976-09-08 Bayer Ag Process for the preparation of 7-amino-delta3-cephem derivatives
GB1454975A (en) * 1974-02-28 1976-11-10 Bayer Ag Process for the preparation of 7-amino-delta3-cephem derivatives
US4252973A (en) * 1979-07-06 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins
EP0638649A2 (en) * 1993-08-05 1995-02-15 Gist-Brocades N.V. New use of alcaligenes faecalis penicillin G acylase
WO1999050271A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Dsm N.V. Novel process for the fermentative production of cephalosporin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8529063D0 (en) * 1985-11-26 1986-01-02 Nat Res Dev Penicillins
AT395854B (de) * 1991-05-24 1993-03-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von 7-amino-3azidomethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und deren derivate
TW555855B (en) * 1996-07-26 2003-10-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of beta-lactam antibacterials using soluble side chain esters and enzyme acylase
RU2223323C2 (ru) * 1997-04-22 2004-02-10 Дсм Н.В. Способ получения 6-аминопенициллановой кислоты (6-апк)
RO120653B1 (ro) * 1997-04-22 2006-05-30 Gist-Brocades B.V. Procedeu îmbunătăţit pentru preparare de cefalosporine
AU8799498A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Gist-Brocades B.V. Process for enzymatically preparing a beta-lactam antibiotic and this antibiotic

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1369970A (en) * 1972-06-17 1974-10-09 Toyo Jozo Kk Process for producing 7-aminodesacetoxy-cephalosporanic acid
GB1448419A (en) * 1973-11-03 1976-09-08 Bayer Ag Process for the preparation of 7-amino-delta3-cephem derivatives
US3932392A (en) * 1974-01-14 1976-01-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids
GB1484231A (en) * 1974-01-14 1977-09-01 Bristol Myers Co Process for the preparation of 7-amino-cephalosporanic acids
GB1454975A (en) * 1974-02-28 1976-11-10 Bayer Ag Process for the preparation of 7-amino-delta3-cephem derivatives
US4252973A (en) * 1979-07-06 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins
EP0638649A2 (en) * 1993-08-05 1995-02-15 Gist-Brocades N.V. New use of alcaligenes faecalis penicillin G acylase
WO1999050271A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Dsm N.V. Novel process for the fermentative production of cephalosporin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104045655A (zh) * 2014-06-23 2014-09-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法
CN104045655B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002316991A (ja) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140018577A1 (en) Process for Preparing Lacosamide
JP2006501305A (ja) セフジニル中間体塩
NO145918B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer.
US5441874A (en) Method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring
US7119211B2 (en) Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation
EP2513327B1 (en) Production process for cephradine
WO2002085913A1 (fr) Compose de penicilline et de cephalosporine
JP4544692B2 (ja) ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法
WO1999055710A1 (en) A METHOD FOR CRYSTALLIZING A β-LACTAM ANTIBIOTIC
KR100449193B1 (ko) 효소억제제의존재하에서의β-락탐항생제의효소적합성방법
KR100343434B1 (ko) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법
US5034522A (en) Method for the production of 3-methyl cephem derivatives
US6458558B1 (en) Process for the preparation of β-lactam derivatives
EP0986565B1 (en) Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)
WO1986006723A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING beta-LACTAM DERIVATIVES
Wildfeuer Aqueous acetylation of desacetyl glutaryl 7-amino-cephalosporanic acid (7ACA) and speculation on the origin of desacetyl cephalosporin C in fermentation broth
JP2845789B2 (ja) アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法
US20040002601A1 (en) Method for producing cephalosporins
JP3656002B2 (ja) 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法
JPH01304896A (ja) β―ラクタム化合物の変換法
JP2814286B2 (ja) ２―エキソメチレンペナム誘導体の製造法
KR101618874B1 (ko) 3-알케닐세펨 화합물의 제조 방법
WO2011113486A1 (en) Process for the synthesis of hydroxyphenylglycine esters
JPH08269025A (ja) アルコキシカルボニルアミノチアゾール酢酸誘導体の塩の製造方法
JPH06145175A (ja) ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CN KR

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase