JPH07501072A - セフェム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セフェム誘導体の製造方法 技術分野 本発明は、式（Ｉ）： 式中、Ｒ１は水素または金属塩を表し、かつＲ２は水素、アセトキシメチル、　 （２，５−ジヒドロ−２−メチル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−ａｓ−トリア ジン−３−イル）チオメチルまたは（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）チオメチルを表す、を有する有用な抗生物質であるβ−ラクタム誘導体の新 規な製造方法に関する。

背景技術 今までに、多くの半合成β−ラクタム抗生物質材料の製造方法が提案されてきた 。

例えば、前記式（［）のアシル化化合物は、式（Ｉ［）　：式中、Ｒ３はアミノ 保護基である、のアミノ保護された有機酸を、その活性化された誘導体に変換し 、次いで７−ＡＤＣＡ（７−アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸）、７− ＡＣＡ　（７−アミンセファ０スポラン酸）またはその誘導体を、活性化された 誘導体を用いてアシル化することによって製造することができることは既知であ る。

式（ＩＩ）の化合物の活性化された誘導体としては、酸塩化物、酸無水物、活性 化されたエステル、活性化されたアミド、活性化されたアミド溶媒和物などがあ る。

酸塩化物を活性化された誘導体として使用するために、有機酸（ｎ）を、塩化チ オニル（ＳＯＣｌ２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ３）また はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ２）と反応させる。

得られた酸塩化物を、７−ＡＤＣＡ、７−ＡＣＡまたはその誘導体によってアシ ル化し、次いで保護基Ｒ３を除去して、式（１）の化合物を得る。特開昭５２− １０２０９６号、同５３−３４７９５号、同５３−６８７９６号、同５４−５２ ０９６号、同５４−１５７５９６号及び英国特許第２，０２５，９３３号を参照 されたい。

しかしながら、前記の方法は、厳しくかつ複雑な反応条件の下に実施しなければ ならない。なぜならばこの方法は、有機酸中において、アミノ基の保護及び脱保 護を受けるからである。更にこの方法は、酸塩化物が不安定であるという欠点を 有する。

他の方法においては、２−ピリジンチオエステル、２−ベンゾチアゾールエステ ル、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを式％式％）： の有機酸から合成し、次いで得られたエステルを７−ＡＤＣＡ、７−ＡＣＡまた はその誘導体によってアシル化し、式（１）の化合物を得る。

特開昭５２−１０２２９３号、同５４−９５５９３号、及び同５６−１５２４８ ８号を参照されたい。

しかしながら、この方法は活性化されたエステルを製造下る場合に伴う副反応の ために、比較的低収率を示す。かつ、この方法はアシル化工程の間に高い反応温 度において長い時間反応を実施しなければならず、しかもこの方法から生じる副 生成物を除去する工程が必要である。

また、活性化されたエステルの利用において生じる問題を解決するために、式（ ＩＩＩ）の化合物の活性化されたアミド溶媒和物を、有機溶媒から単離し、次い で７−ＡＣＡまたはその誘導体によってアシル化し、式（１）の化合物を得るこ とも報告されている。欧州特許第１７５゜８１４号を参照されたい。しかしなが ら、この方法には、活性化されたアミド溶媒和物を、使用した有機溶媒から単離 するのが困難であり、しかもこの方法は、活性化されたエステルまたは活性化さ れたアミドを含み、高い反応温度と長い反応時間を要する場合と実質的に同様の 反応条件下に実施しなければならないという欠点がある。

一方、フジサワ（Ｔ、　Ｆｕｊｉｓａｗａ）らは、ケミストリー・レターズ（Ｃ ｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、）　、１２６７（１９８３）　において、リチウムカルボ キシレート誘導体を、ジクロロホスホランと反応させて、対応するアシルオキシ ホスホニウム塩誘導体を得、次いで、得られたアシルオキシホスホニウム塩をグ リニヤール試薬と反応させて、対応するジケトンを得ることを報告している。

発明の開示 フジサワの報告に基づいて、本発明者らは、式（１）のβ−ラクタム誘導体の製 造方法を研究し、しかも有機酸（Ｉｌｌ）のアミノチアゾール誘導体から得られ るアシルオキシホスホニウムクロリド誘導体によって、７−ＡＣＡまたはその誘 導体の有機酸によるアシル化が、アシルオキシホスホニウムクロリドを単離せず に進行して、最終生成物のβ−ラクタム誘導体を純度良く高収率で得ることがで きることを見いだした。前記発見に基づき、本発明者らは、いまや本発明を完成 した。

従って、本発明の目的は、先行技術の方法の欠点を除去した、前記式（１）のβ −ラクタム誘導体の新規な製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、前記式（１）の化合物を、先行技術の方法と比較して、一 層高収率かつ高純度に、一層経済的かつ簡単に製造下る新規な方法を提供するこ とである。

本発明によると、トリフェニルホスフィンと、ヘキサクロロエタンまたは四塩化 炭素との混合物を、式（ＩＨ）　：の有機酸と有機溶媒中において反応させて、 式（ＩＶ）　：のアシルオキシホスホニウムクロリド誘導体を得て、次いで、塩 基の存在または不存在下に有機溶媒中において予めシリル化剤によってシリル化 した、式（■）： 式中、Ｒ２は前記の定義と同じである、の７−ＡＣＡの誘導体を、アシルオキシ ホスホニウムクロリド誘導体を単離せずに用いてアシル化下ることを特徴と下る 、前記式（Ｄのセフェム誘導体の新規な製造方法である。

本発明の方法は、下記反応図式： ％式％ ］ 式中、Ｒ１及びＲ２は前記の定義と同じである、４二よって表子ことができる。

アシルオキシホスホニウムクロリド誘導体は、先ずＭＪフェニルホスフィンをヘ キサクロロエタンまたは四塩化炭素と有機７容媒中で反応させて、ジクロロホス ホランを得て、次Ｖ１でこれを式（ＩＨ）のアミノチアゾール誘導体と反応させ ることによって合成すること力Ｃできる。

合成されたアシルオキシホスホニウムクロリドを同定するためＧこ、フラッシュ カラムクロマトグラフィー及び非極性溶媒中の晶析等のような、それを編離する 多くの試みがなされてｌ／する。し力・しな力（ら、アシルオキシホスホニウム クロリド化合物を不安定であ０、し力・も分解し易いので、その＃離は達成でき なかった。従って、アシ７レオキシホスホニウムクロリド誘導体をＣＤＣｌ３を 溶媒として用いて合成し、次いで直ちにサンプリングし、次に’Ｈ−ＮＭＲスペ クトルによってその化学構造を同定する。

前記反応用の有機溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタ ン、及びアセトニトリルなどを使用してもよく、ジクロロメタンが最も好ましい 。

トリフェニルホスフィン及びヘキサクロロエタンまたは四塩化炭素は、各々式（ ＩＩＩ）の有機酸に対して１．０〜１．３当量の量で使用するのが好ましい。

アシルオキシホスホニウムクロリド製造用の反応は、ｏ℃〜３０’Ｃテ行ワレル 。０．５〜３．０時間後、式（ＩＶ）のアシルオキシホスホニウムクロリド誘導 体が得られる。

式（ｖ）の化合物のシリル化用有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロ ロメタン及びアセトニトリル等があり得るが、ジクロロメタンが最も好ましい。

シリル化剤としては、ジクロロジメチルシラン、クロロトリメチルシラン、ヘキ サメチルジシラザン及びＮ、　Ｏ−ビスートリメチルシリルア七ドアミド等があ り得る。このシリル化剤は、式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜４．０当量の量 で使用される。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン等を 好ましく使用できる。シリル化反応は、１０〜４５℃において０．５〜２．０時 間行うのが好ましい。

式（１）のβ−ラクタム誘導体を製造するアシル化反応は一５〜４０℃において １〜３時間適切に行われる。この反応は、化学量論的に行われる。反応が完了し たときに、トリエチルアミン及び重炭酸ナトリウムのような塩基及び水を反応混 合物に加え、次いで二層が分離する。

次に有機溶媒の混合物を水層に加え、次いで水層のｐＨを等電点に調節して、最 終生成物の式（ｒ）のβ−ラクタム誘導体を沈澱形状で得る。

発明の最良の実施態様 本発明は、下記の例により、一層詳細に説明される。しかしながら、これらの例 は具体的な説明のためにのみ示されることに留意し、しがも、請求の範囲に適切 に記載されている本発明を限定するとは解釈すべきではない。

例１　ニア−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メト キシイミノ］−アセトアミド］セファロスポラン酸工程Ａ：三つロフラスコ中に 、トリフェニルホスフィン１２．１４ｇ、ヘキサクロロエタン１０．９６ｇ及び ジクロロメタン１５０．０ｍＬを入れた。得られた混合物を約２０℃において１ 時間撹拌した。

次いで、この混合物に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ −メトキシイミノ酢酸８．８８ｇを加えた。得られた混合物を、さらに２０℃に おいて１．５時間撹拌して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−アミノセファロスポラン酸１０゜０ｇ、ジク ロロメタン１５０．０ｍＬ及びＮ、　Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド １２．３２ｇを加えた。得られた混合物を約３０℃において１時間撹拌した。こ の混合物に、工程Ａから得られた反応混合物を２０℃において滴下した。得られ た混合物を１時間撹拌した。

反応が完了すると、重炭酸ナトリウム１４．０ｇ及び水１８０．０ｍＬを反応混 合物に加え、この反応混合物を次いで撹拌して、水層を分離した。酢酸エチルと ｎ−ブタノール（８：２）の混合溶媒９０．０ｍＬを水層に加え、この水層を次 いでｐＨ約２．６に調節して白色結晶を沈澱した。得られた結晶を濾別し、次い で乾燥して、標記化合物１５．０２ｇ　（９０，０％）を得た。

’　ＮＭＲ（ＤＮ［５Ｏ４６，δｐｐｍ）：　２．０（ｓ、３Ｈ）；　３．５（ ＡＢ、２Ｈ）；　３．８（ｓ、３Ｈ１４，７（ｑ、２Ｈ）：　４．８（ｄ、２Ｈ ）；　５．８（ｄｄ、ＩＨ）：　６．８（ｓ、ＬＨ）：　７．２（ｓ、２Ｈ１： 　９．５（ｄ、Ｉg） 例２ニア−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ工程工程 例１、工程Ａと同じ操作を繰り返して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−アミノセファロスポラン酸１０゜０ｇ、ジク ロロメタン１５０．０ｍＬ及びトリエチルアミン９．２８ｇを加えた。この混合 物に、クロロトリメチルシラン９．９７ｇを１５℃において滴下した。得られた 混合物を１．　５時間撹拌し、次いで工程Ａから得られた反応混合物をこの混合 物に加えた。２０℃において１時間撹拌後、重炭酸ナトリウム１６．０ｇ及び水 ２００．０ｍＬを混合物に加え、この混合物を次いで再び撹拌して、水層を分離 した。

酢酸エチルとｎ−ブタノール（８：　２）の混合溶媒１００．０ｍＬを水層に加 え、次いでこの水層をｐＨ約？、６に調節して白色結晶を沈澱した。得られた結 晶を濾別し、次いで乾燥して、標記化合物１４゜５５ｇ（８７，２％）を得た。

例３ニア−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　２−５ｙｎ−メトキ シイミ刈−ア七ドアミド］セファロスポラン酸ジクロロメタンの代わりに、同じ 量のテトラヒドロフランを用いた以外は、例１と同じ操作を繰り返した。次いで 得られた混合物に、重炭酸ナトリウム１４．０ｇ及び水１８０．０ｍＬを添加し た。混合物を撹拌下にＮａＣｌで飽和した後に、水層を分離した。酢酸エチルと ｎ−ブタノール（８：　２）の混合溶媒９０．０ｍＬを水層に加え、この水層を 次いでｐＨ約２．６に調節して白色結晶を沈澱した。得られた結晶を濾別し、次 いで乾燥して、標記化合物１３．９７ｇ　（８３゜７％）を得た。

例４ニア−［［２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキ シイミノ］−アセトアミド］セファロスポラン酸ジクロロメタンの代わりに、同 じ量のアセトニトリルを用いた以外は、例１と同じ操作を繰り返した。次いで得 られた混合物を、例３の記載と同じ方法で処理して、標記化合物１４．ｌｏｇ　 （８４，５％）を得た。

例５ニア−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキ シイミノ］−アセトアミド］セファロスポラン酸Ｎ、Ｏ−ビス−トリメチルシリ ルアセトアミドの代わりに、ヘキサメチルジシラザン９．７７ｇを用いて、例１ の記載と同様の操作を行った。次いで得られた混合物を、例３の記載と同じ方法 で処理して、標記化合物１４．４９ｇ　（８６，８％）を得た。

例６：７−　［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−５ｙｎ−メ トキシイミノ］−アセトアミド］セファ０スボラン酸工程Ａ：例１と同様の操作 を繰り返して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−アミノセファロスポラン酸１０゜０ｇ、ジク ロロメタン１５０．０ｍＬ及びＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン９．５６ｇを加えた 。この混合物に、次いでジクロロジメチルシラン９．４７ｇを１５℃において滴 下した。得られた混合物を１．５時間撹拌した。この混合物に、工程Ａから得ら れた反応混合物を加えた。

２０℃において１時間撹拌後、重炭酸ナトリウム１７．０ｇ及び水２００．０ｍ Ｌを反応混合物に加え、この反応混合物を次いで撹拌して、水層を分離した。酢 酸エチルとｎ−ブタノール（８：２）の混合溶媒１００．０ｍＬを水層に加え、 この水層を次いでｐＨ約２．６に調節して白色結晶を沈澱した。得られた結晶を 濾別し、次いで乾燥して、標記化合物１４．３５ｇ　（８６，０％）を得た。

例７：７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキ シイミノ］−アセトアミド］−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５− イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸 工程Ａ：三つロフラスコ中に、トリフェニルホスフィン１２．１４ｇ、ヘキサク ロロエタン１０．９６ｇ及びジクロロメタン１８０．０ｍＬを入れた。得られた 混合物を２０℃において１時間撹拌し、この混合物に、２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）　２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸８．８８ｇを加えた。得ら れた混合物を、２０’Ｃにおいて１．５時間撹拌して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−アミノ−［３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸１２．０５ｇ 、ジクロロメタン１８０．０ｍＬ及びＮ、　０−ビス−トリメチルシリルアセト アミド１２．３２ｇを加えた混合物を３０℃において１時間撹拌した。この混合 物に、工程Ａがら得られた反応混合物を２０℃において滴下した。次いで、得ら れた混合物を１．５時間撹拌した。反応が完了すると、重炭酸ナトリウム１３． ０ｇ及び水１８０．０ｍＬを反応混合物に加えた。混合物を撹拌して。

水層を分離した。酢酸エチルとｎ−ブタノール（８：　２）の混合溶媒９５．０ ｍＬを水層に加え、この水層を次いでｐＨ約２．８に調節して結晶を２ｔ、澱し た。得られた結晶を濾別し、次いで乾燥して、標記化合物１６．６０ｇ　（８８ ，４％）を得た。

Ｉ　Ｎ！ｔｌＲ（Ｄ２０／ＮａＨＣＯ３，δｐｐｍ）：　３．８４＋ｄ、２Ｈ） ；　４．０１（ｓ、３Ｈ）：　４．０５（ｓ、３Ｈ）：５、１８（ｄ、　Ｉ　Ｈ ｌ：　ｓ、　７６（ｄ、　ｌ　Ｈｌ　７．００（ｓ、　Ｉ　Ｆ（１例８ニア−［ ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２〜５ｙｎ−メトキシイミ刈−ア セトアミド］−３−［（１−メチル−１）ｔ−テトラゾール−５−イル）チオメ チル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ジクロロメタンの代わりに、同じ量のア七ト二トリルを用いた以外は、例７と同 じ操作を繰り返した。次いで得られた混合物に、重炭酸ナトリウム１３．０ｇ及 び水１７０．０ｍＬを添加した。混合物を撹拌下にｌＮａＣｌで飽和した後に、 ジクロロメタン１５０ｍＬで抽出することによって水層を分離した。酢酸エチル とｎ−ブタノール（８：２）の混合溶媒８０．０ｍＬを水理：二加え、この水層 を次いでｐＨ約２．８に調節して結晶を沈澱した。得られた結晶を濾別し、次い で乾燥して、標記化合物１５．９０ｇ　（８４，７％）を得た。

例９ニア−［（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−５ｙｎ−メト キシイミノ］−アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 工程Ａ：三つロフラスコ中に、トリフェニルホスフィン１２．１４ｇ、ヘキサク ロロエタン１０．９６ｇ及びジクロロメタン１７０．０ｍＬを入れた。得られた 混合物を約２０℃において１時間撹拌し、この混合物に、２−（２−アミノチア ゾール−４−イル）　−２−５ｙｎ−メトキシイミノ酢酸８．８８ｇを加えた。

この混合物を、２０℃において１．５時間撹拌して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸７． ３５ｇ、ジクロロメタン１７０．０ｍＬ及びピリジン７゜８４ｇを入れた。この 混合物にジクロロメチルシラン１１．８４ｇを１０℃において滴下した。得られ た混合物を２０℃において１．５時間撹拌した。この混合物に、工程Ａから得ら れた反応混合物を加え、次いで、得られた反応混合物を１０℃において１．５時 間撹拌した。

反応が完了すると、重炭酸ナトリウム１６．５ｇ及び水２１０．０ｍＬを混合物 に加えた。この混合物を撹拌して、次いで水層を分離した。

酢酸エチルとｎ−ブタノール（８：　２）の混合溶媒１００．０ｍＬを水層に加 え、この水層を次いでｐＨ約２．９に調節して結晶を沈澱した。得られた結晶を 濾別し、次いで乾燥して、標記化合物１２．６１ｇ（８９，６％）を得た。

”　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．δｐｐｍ）＋　３．５８（ｂｓ、２Ｈ）；　３．８ ４（ｓ、３８）＋　５．１２（ｄ、ＩＨ）；５．８４（ｄ、ＩＨ）；　６．５１ （ｓ、ＩＨ）＋　６．７７（ｓ、ＩＨ）：　７．２６（ｂｓ、２Ｈ）；　９．６ ５（ｄ、ＩＨ）例１０　：　７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−ｓｙｎ−メトキシイミノ］−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−イル）チオ メチル］−３−セフェムー４−カルボン酸工程Ａ二三つロフラスコ中に、トリフ ェニルホスフィン１２．１４ｇ、ヘキサクロロエタンｌｏ、９６ｇ及びジクロロ メタン１５０．０ｍＬを入れた。この混合物を約２０℃において１時間撹拌し、 この混合物に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキ シイミノ酢酸８．８８ｇを加えた。この混合物を、２０’Ｃにおいて１゜５時間 撹拌して、反応混合物を得た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−［アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メ チル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）−チオメチ ル］−３−セフェムー４−カルボン酸１３．６２ｇ、ジクロロメタン２００．０ ｍＬ及びＮ、Ｏ−ビスートリメチルシリルア七ドアミド２６．１３ｇを入れた。

この混合物を約３０℃において１時間撹拌した。得られた混合−に、工程Ａから 得られた反応混合物を１０℃において滴下した。次いで、得られた混合物を１時 間撹拌した。反応が完了すると、重炭酸ナトリウム１６．０ｇ及び水１８０．０ ｍＬを反応混合物に加えた。この混合物を撹拌して、次いで水層を分離した。酢 酸エチルとｎ−ブタノール（８：　２）の混合溶媒５０．０ｍＬを、ｐＨ約３． 　１に調節された水層に加え、結晶を沈澱した。得られた結晶を濾別し、次いで 乾燥して、標記化合物１８．４５ｇ　（９０，６％）を得た。

ＩＮＮ［Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：　３．２（ｄ、２Ｈ）；　３．６１ （ｓ、３Ｈ）：　３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．２１（ｄ、２Ｈ）；　５．１８（ ｄ、ＩＨ）；　５．７２（ｄ、ＩＨ）；　６．９５（ｓ、ｌＨｌ：　７．２（ｂ ｓ、２Ｈ）；９．４５（ｄ、ＩＨ） 例１１　：　７−　［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ −メトキシイミノ］アセトアミド］　−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ キシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−）リアジン−３−イル）チオメチル］− ３−セフェムー４−カルボン酸ジクロロメタンの代わりに、同じ量のアセトニト リルを用いた以外は、例１０と同じ操作を繰り返した。次いで得られた混合物を 、例３の記載と同じ方法で処理して、次いでｐＨ約３．１に調節して、結晶を沈 澱した。結晶を濾別し、次いで乾燥して、標記化合物１７．５３ル）チオメチル ］−３−セフェムー４−力Ｊレボン酸工程Ａ：例１Ｏと同じ操作を繰り返して、 反応混合物を１辱た。

工程Ｂ：三つロフラスコ中に、７−［アミノ−３−（２，５−ジヒ３−イル）− チオメチル］−３−七フエムー４−カルボン酸１３．６を濾別し、次いで乾燥し て、標記化合物１７．３０ｇ　（８５，０％）６−ヒドロキシ−２−メチル−５ −オキソ−ａＳ−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ ルボン酸ヘキサクロロエタンの代りに同じ当量の四塩化炭素を用いた以外は、例 １０と同じ操作を繰り返した。次いで得られた反応混合物を、例１Ｏの記載と同 じ方法で処理して、標記化合物１７．８ｇ　（８７，４％）を得た。

産業的適用性 前記のように、本発明は、アミノチアゾール誘導体（ＩＩＩ）のアミノ基を保護 及び脱保護する工程を除去することを特徴とする。また、式（ＩＶ）のアシルオ キシホスホニウムクロリドを単離せずに、後続アシル化工程を実施できる。更に 含まれる反応は、室温付近で比較的短い反応時間で実施してもよい。

前記の利点の他に、含まれる反応の完了後、所望の生成物の分離は、有機溶媒の 混合物を水層に加えることによって容易に達成できる。即ち１本発明により前記 （１）の有用な抗生物質であるβ−ラクタム誘導体は、高収率及び高純度で一層 経済的かつ簡単に製造される。

手続補正書　。

平成６年５月１８日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）及びヘキサクロロエタン（Ｃ２ Ｃｌ６）または四塩化炭素（ＣＣｌ４）の混合物を式：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩＩ）の有機酸と、有機溶媒中において反応させて、式：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＶ）のアシルオキシホスホニウムクロリド誘導 体を得て、次いで、（ｂ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、Ｒ２は前記に定義したのと同じ である、の７−ＡＣＡのシリル化された誘導体を、アシルオキシホスホニウムク ロリド誘導体を単離せずに用いてアシル化する工程を含むことを特徴とする、式 ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１は水素または金属塩を表 し、かつＲ２は水素、アセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）チオメチルまたは（２，５−ジヒドロ−２−メチル−６−ヒドロキシ −５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオメチルを表す、の化合物の製 造方法。
2. ２．有機溶媒が、ジクロロメタン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから なる群から選ばれる、請求の範囲第１項の方法。
3. ３．シリル化された誘導体を、７−ＡＣＡまたはその誘導体を、ジクロロジメチ ルシラン、クロロトリメチルシラン、ヘキサメチルジシラザン及びＮ，Ｏ−ビス ートリメチルシリルアセトァミドからなる群から選ばれるシリル化剤により、塩 基の存在または不存在下に有機溶媒中においてシリル化することによって製造す る、請求の範囲第１項の方法。
4. ４．塩基がトリエチルアミン，ビリジン及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリンからなる 群から選ばれる、請求の範囲第３項の方法。
5. ５．アシル化反応を−５℃〜４０℃において１〜３時間行う、請求の範囲第１項 の方法。
6. ６．トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンまたは四塩化炭素を、式（Ｉ ＩＩ）の有機酸に対して１．０当量〜１．３当量の量で用いる、請求の範囲第１ 項の方法。