SE505050C2 - Process för framställning av cephemderivat - Google Patents
Process för framställning av cephemderivatInfo
- Publication number
- SE505050C2 SE505050C2 SE9401706A SE9401706A SE505050C2 SE 505050 C2 SE505050 C2 SE 505050C2 SE 9401706 A SE9401706 A SE 9401706A SE 9401706 A SE9401706 A SE 9401706A SE 505050 C2 SE505050 C2 SE 505050C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- give
- added
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title description 2
- -1 acetoxy methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
505 050 2 7-ACA eller dess derivat följt av avlägsnande av den skyddande RÄ- gruppen till att ge en förening med formeln (I): se japanska patentansökningen Kokai No. 52-102,096; 53-34,795; 53-68,796; 54- 52(096 och 54-l57,596; liksom det brittiska patentet nr 2,025,933, Emellertid måste den ovannämnda processen genomföras under kraftiga och komplicerade reaktionsbetingelser, beroende på att processen är föremål för skyddande och avskyddande av amino- gruppen i den organiska syran. Denna process lider vidare av den defekten att syrakloriden är instabil.
I en annan metod syntetiseras 2-pyridintioester, 2- benzotiazolester eller 1-hydroxibenzotriazolester från en organisk syra med formeln (III): I í” N--c-c-on H2N_ s_ N OCH3 och därefter acyleras den resulterande estern med 7-ADCA, 7-ACA eller dess derivat till att ge en förening med formeln (I): se japansk patentansökan Kokai No. 52-lO2,293; 54-95,593 och 56- 152,488.
Emellertid uppvisar denna process relativt låga utbyten beroende på en åtföljande sidoreaktion vid framställning av de aktiverade estrarna. Processen måste också genomföras vid en högre reaktionstemperatur under en lång reaktionstidsperiod under acyleringssteget och kräver ett steg av avlägsnande av bipro- dukterna härrörande från processen.
Det har också rapporterats att för att lösa problemen som uppkommer vid utnyttjande av de aktiverade estrarna ett aktiverat amidsolvat av en förening med formeln (III) isoleras från ett organiskt lösningsmedel och acyleras därefter med 7-ACA eller dess derivat till att ge en förening med formeln (I): se europeiska patentet nr 175,8l4. Emellertid har denna process de nackdelarna att det är svårt att isolera det aktiverade amidsolvatet från det använda organiska lösningsmedlet och att den måste genomföras under väsentligen likadana reaktionsbetingelser som de fall som innefattar en aktiverad ester eller en aktiverad amid, vilket 505 050 3 ' _ kräver en hög reaktionstemperatur och en lång reaktionstidsperiod.
Under tiden har T. Fujisawa et al rapporterat i Chem.
Letters, 1267 (1983) att ett litiumkarboxilatderivat reageras med diklortrifenylfosforan till att ge ett motsvarande acyloxifos- foniumsaltderivat och det resulterande acyloxifosfoniumsaltet reageras med ett Grignardreagens till att ge en motsvarande diketon.
Beskrivning av uppfinningen Baserat på Fujisawas rapport har föreliggande uppfinnare studerat en process för framställning av ß-laktamderivat med formeln (I), och upptäckt att ett acyloxifosfoniumkloridderivat erhållet från ett aminotiazolderivat av den organiska syran (III) gör det möjligt att acyleringen av 7-ACA eller dess derivat med organisk syra kan fortsättas utan isoleringen av acyloxifosfonium- kloriden till att ge slutprodukten, ß-laktamderivat, med god renhet och högt utbyte. Baserat på ovanstående upptäckt har nu uppfinnarna fullständigat föreliggande uppfinning.
Det är därför ett ändamål med föreliggande uppfinning att tillhandahålla en ny process för framställning av ß-laktamderivat med formeln (I) ovan genom vilken nackdelarna med tidigare kända processer har eliminerats.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en ny process för mer ekonomisk och enkel fram- ställning av en förening med formeln (I) ovan i högre utbyten och renhet jämfört med de tidigare kända processerna.
Föreliggande uppfinning avser en ny process för fram- ställning av cephemderivat med formeln (I) ovan, vilken omfattar stegen: omsättning av en blandning av trifenylfosfin och hexa- kloretan eller koltetraklorid med en organisk syra med formeln (III)I O H N C-C-OH H2N~ S N \ OCH3 i ett organiskt lösningsmedel till att ge ett acyloxifosfonium- kloridderivat med formeln (IV): 505 050 4 - o H N_- c -c-o fpn3 H2N_<å I If Cl- (IV)ï och .s.___ N \ ocH3 acylering av ett derivat av 7-ACA med formeln (V): *rf W R2 (V) där R2 är samma som angivits ovan, vilket tidigare silylerats med ett silyleringsmedel i ett organiskt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en bas med acyloxifosfoniumkloridderivatet utan dess isolering.
Processen enligt föreliggande uppfinning kan represente- ras genom följande reaktionsschema: isds 050 5 Ph3P + c¿c16 1 {IPh3p*c11c1'1 O H N C-C-OH HH/ I u S N *\ ÖCHJ HZN s l L ï;;1_Rz (V, o coza V O - Silylering H N--c-c-oP*%3 HzN-<â 'I [| cl' SJ N ~_-_~; OCH: (m g I W S HZN- \ OCH3 I coznl R* och R2 har samma betydelse som angivits ovan.
Acyloxifosfoniumkloridderivatet kan syntetiseras genom att först reagera trifenylfosfin med hexakloretan eller koltetra- klorid i ett organiskt lösningsmedel till att ge diklortrifenyl- fosforan, som sedan reageras med ett aminotiazolderivat med formeln (III).
För identifiering av den syntetiserade acyloxifosfonium- kloriden har ett antal försök gjorts att isolera denna, såsom blixtkolonnkromatografi och kristallisation i ett nonpolärt lösningsmedel, etc. Eftersom acyloxifosfoniumkloridföreningen är instabil och lätt sönderdelbar har emellertid dess isolering inte kunnat åstadkommas. Acyloxifosfoniumkloridderivatet syntetiseras sålunda under användning av CDCI3 som ett lösningsmedel och samplas sedan direkt följt av identifiering av dess kemiska struktur med hjälp av *H-NMR-spektrat.
Organiska lösningsmedel för ovanstående reaktion kan 505 050 6 företrädesvis innefatta tetrahydrofuran, diklormetan och aceto- nitril, etc och mest föredraget diklormetan.
Trifenylfosfin och hexakloretan eller koltetraklorid är vardera företrädesvis använda i mängder av 1,0 - 1,3 ekvivalenter till en organisk syra med formeln (III).
Reaktionen för framställning av acyloxifosfoniumkloriden genomföres vid 0 - 30°C. Efter 0,5 - 3,0 timmar erhålles acyloxi- fosfoniumkloridderivatet med formeln (IV).
Organiska lösningsmedel för silylering av föreningen med formeln (V) kan innefatta tetrahydrofuran, diklormetan och aceto- nitril, etc, och mest föredraget diklormetan. Silyleringsmedel kan innefatta diklordimetylsilan, klortrimetylsilan, hexametyldi- silazan och N,O-bis-trimetylsilylacetamid, etc. Silyleringsmedlen användes i mängder av 2,0 - 4,0 ekvivalenter till föreningen med formeln (V).
Som basen kan företrädesvis användas trietylamin, pyridin och N,N-dimetylanilin, etc. Silyleringsreaktionen genomföres företrädesvis vid 10 - 45°C under 0,5 - 2,0 timmar.
Acyleringsreaktionen för att framställa ß-laktamderivaten enligt formeln (I) genomföres lämpligen vid mellan -5°C och 40°C under 1 - 3 timmar. Denna reaktion genomföres stökiometriskt. När reaktionen är fullständig tillsättes en bas såsom trietylamin och natriumbikarbonat och vatten till reaktionsblandningen och två skikt separeras sedan. Därefter tillsättes en blandning av orga- niska lösningsmedel till det vattenhaltiga skiktet och därefter justeras pH för det vattenhaltiga skiktet till en isoelektrisk punkt till att ge slutprodukten, ß-laktamderivat med formeln (I) i utfälld form.
Bästa utförinqsform för qenomförande av uppfinningen Föreliggande uppfinning kommer att beskrivas mer i detalj genom de efterföljande exemplen. Det skall emellertid noteras att exemplen presenteras enbart för illustrerande ändamål och skall inte anses begränsa uppfinningen som är korrekt avgränsad i patentkraven. 505 050 7 Exempel 1: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-syn-metoxiimino]-acet- amidolcefalosporansyra Steg A: I en trehalsad kolv placerades 12,14 g trifenylfosfin, 10,96 g hexakloretan och 150,0 ml diklormetan. Den resulterande blandningen omrördes under 1 timme vid ca 20°C. Därefter till- sattes till blandningen 8,88 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn- metoxiiminoättiksyra. Den resulterande blandningen omrördes vidare under 1,5 timme vid 20°C till att ge en reaktionsblandning.
Steg B: I en trehalsad kolv satsades 10,0 g 7-aminocefalosporan- syra, 150,0 ml diklormetan och 12,32 g N,0-bis-trimetylsilylacet- amid. Den resulterande blandningen omrördes under 1 timme vid ca 30°C. Till blandningen tillsattes reaktionsblandningen erhállen från Steg A droppvis vid 20°C. Den resulterande blandningen omrördes under 1 timme. När reaktionen var fullständig tillsattes 14,0 g natriumbikarbonat och 180,0 ml vatten till reaktionsbland- ningen som sedan omrördes för att separera ut ett vattenskikt. 90,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,6 för att fälla ut vita kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 15,02 g (90,0%) av titelföreningen.
*HNMR (DMSO-ds, ö ppm)= 2,0 (S,3H): 3,5 (AB,2H), 3,8 (s,3H); 4,7 (q,2H): 4,8 (d,2H): 5,8 (dd,1H); 6,8 (s,1H); 7,2 (s,2H); 9,5 (d,lH).
Exempel 2: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2;§yn-metoxiimino]-acet- amidolcefalosporansyra Steg A: Samma procedur som i Exempel 1, Steg A upprepades till att ge en reaktionsblandning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 10,0 g 7-aminocefa1o- sporansyra, 150,0 ml diklormetan och 9,28 g trietylamin. Till blandningen adderades 9,97 g klortrimetylsilan droppvis vid l5°C.
Den resulterande blandningen omrördes under 1,5 timme till vilken reaktionsblandningen erhállen från Steg A sedan tillsattes. Efter omrörning under 1 timme vid 20°C tillsattes 16,0 g natriumbi- karbonat och 200,0 ml vatten till blandningen, som sedan omrördes återigen för att separera vattenskiktet. 100,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) sattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,6 för att 5Û5 050 8 fälla ut vita kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades och torkades till att ge 14,55 g (87,2%) av titelföreningen.
Exempel 3: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-V1)-2-svn-metoxiimino]-acet- amido]cefa1osporansvra Samma procedur som i Exempel 1 upprepades med undantag för att tetrahydrofuran i samma mängd användes istället för diklormetan. Därefter tillsattes 14,0 g natriumbikarbonat och 180,0 ml vatten till den resulterande blandningen. Efter att blandningen mättats med NaCl under omrörning separerades vatten- skiktet av. 90,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) sattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,6 för att fälla ut vita kristaller. De resul- terande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 13,97 g (83,7%) av titelföreningen.
Exempel 4: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiimino1-acet- amido]cefa1osporansVra Samma procedur som i Exempel 1 upprepades, med undantag för att acetonitril i samma mängd användes istället för diklor- metan. Därefter behandlades den resulterande blandningen på samma sätt som beskrivits i Exempel 3 till att ge 14,10 g (84,5%) av titelföreningen.
Exempel 5: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metoxiimino]-acet- amidolcefalosporansyra Proceduren liknande den som beskrivits i Exempel 1 genomfördes under användning av 9,77 g hexametyldisilazan istället för N,0-bis-trimetylsilylacetamid. Därefter behandlades den resulterande blandningen på samma sätt som beskrivits i Exempel 3 till att ge 14,49 g (86,8%) av titelföreningen.
Exempel 6: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-V1)-2-svn-metoxiimino]-acet- amidolcefalosporansyra Steg A: Samma procedur som i Exempel 1 upprepades till att ge en reaktionsblandning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 10,0 g 7-aminocefalo- sporansyra, 150,0 ml diklormetan och 9,56 g N,N-dimetylanilin.
Till blandningen adderades sedan 9,47 g diklordimetylsilan dropp- "S505 oso 9 vis vid 15°C. Den resulterande blandningen omrördes under 1,5 timme. Till denna blandning sattes reaktionsblandningen som erhållits från steg A. Efter omrörning vid 20°C under 1 timme tillsattes 17,0 g natriumbikarbonat och 200,0 ml vatten till reaktionsblandningen. Blandningen omrördes återigen och ett vattenskikt separerades därifrån. 100,0 ml blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,6 för att fälla ut vita kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades och torkades till att ge 14,35 g (86,0%) av titelföreningen.
Exempel 7: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metoxiimino]-acet- amido]-34[(1-metvl-1H-tetrazol-5-V1)tiometvl]-3-cephem-4-karboxyl- âlšë Steg A: I en trehalsad kolv placerades 12,14 g trifenylfosfin, 10,96 g hexakloretan och 180,0 ml diklormetan. Blandningen om- rördes under 1 timme vid 20°C, till vilken 8,88 g 2-(2-aminotia- zol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoättiksyra tillsattes. Den resulterande blandningen omrördes under 1,5 timme vid 20°C till att ge en reaktionsblandning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 12,05 g 7-amino-[3-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cephem-4-karboxylsyra, 180,0 ml diklormetan och 12,32 g N,0-bis-trimetylsilylacetamid. Blandningen omrördes under 1 timme vid 30°C. Till blandningen tillsattes droppvis reaktionsblandningen erhållen från Steg A vid 20°C. Den resulterande blandningen omrördes sedan under 1,5 timme. Efter det att reaktionen löpt fullständigt tillsattes 13,0 g natriumbikarbo- nat och 180,0 ml vatten till reaktionsblandningen. Sedan bland- ningen omrörts separerades vattenskiktet. 95,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,8 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 16,60 g (88,4%) av titelföreningen.
IHNMR (Dzo/Nancoa, öppm: 3,84 (d,2H); 4,01 (s,3H); 4,05 (s,3H); 5,18 (d,1H); 5,76 (d,1H); 7,00 (s,1H). 505 050 10 Exempel 8: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metökiimino]-acet- amido]-3-[(1-metvl-1H-tetrazol-5-vl)tiometv1]-3-cephem-4-karboxvl- ëišš Samma procedur som i Exempel 7 upprepades, med undantag för att acetonitril i samma mängd användes istället för diklor- metan. Därefter tillsattes 13,0 g natriumbikarbonat och 170,0 ml vatten till den resulterande reaktionsblandningen. Efter det att reaktionsblandningen mättats med NaCl under omrörning separerades ett vattenskikt genom extraktion med 150 ml diklormetan. 80,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet som sedan justerades till ett pH av ca 2,8 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 15,90 g (84,7%) av titel- föreningen.
Exempel 9: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metoxiiminol-acet- amido]-3-cenhem-4-karboxvlsvra Steg A: I en trehalsad kolv placerades 12,14 g trifenylfosfin, 10,96 g hexakloretan och 170,0 ml diklormetan. Blandningen om- rördes under 1 timme vid ca 20°C, till vilken 8,88 g 2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoättiksyra tillsattes. Blandningen omrördes under 1,5 timme vid 20°C till att ge en reaktionsbland- ning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 7,35 7-amino-3-cephem-4- karboxylsyra, 170,0 ml diklormetan och 7,84 g pyridin. Till blandningen tillsattes droppvis 11,84 g diklordimetylsilan vid l0°C. Den resulterande blandningen omrördes under 1,5 timme vid 20°C. Till denna blandning tillsattes reaktionsblandningen er- hållen från Steg A och därefter omrördes den resulterande bland- ningen under 1,5 timme vid l0°C. Efter reaktionens slut tillsattes 16,5 g natriumbikarbonat och 210,0 ml vatten till blandningen.
Blandningen omrördes och därefter separerades ett vattenskikt av. 100,0 ml av blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 2,9 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristal- lerna filtrerades ut och torkades till att ge 12,61 g (89,6%) av titelföreningen. " 505 oso ll IHNMR (omso-ds, appm): 3,58 (bs,2H); 3,84 (s,3H); 5,12 (d,1H); 5,84 (d,1H): 6,51 (s,lH); 6,77 (s,lH); 7,26 (bs,2H); 9,65 (d,1H).
Exempel 10: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metoxiimino]-oxo-as- triazin-3-ylQtiometyl|-3-cephem-4-karboxylsyra Steg A: I en trehalsad kolv placerades 12,14 g trifenylfosfin, 10,96 g hexakloretan och 150,0 ml diklormetan. Blandningen om- rördes under 1 timme vid ca 20°C, till vilken 8,88 g 2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoättiksyra tillsattes. Blandningen omrördes under 1,5 timme vid 20°C till att ge en reaktionsbland- ning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 13,62 g 7-[amino-3-(2,5- dihydro-2-metyl-6-hydroxi-5-oxo-as-triazin-3-yl)-tiometyl]-3- cephem-4-karboxylsyra, 200 ml diklormetan och 26,13 g N,0-bis- trimetylsilylacetamid. Blandningen omrördes under 1 timme vid ca 30°C. Till den resulterande blandningen sattes droppvis reaktions- blandningen som erhållits fràn Steg A vid 10°C. Den resulterande blandningen omrördes sedan under 1 timme. Efter reaktionens slut tillsattes 16,0 g natriumbikarbonat och 180,0 ml vatten till reaktionsblandningen. Efter att blandningen omrörts separerades vattenskiktet av. 50,0 ml_av ett blandat lösningsmedel av etylace- tat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet justerat till ett pH av ca 3,1 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 18,45 g (90,6%) av titelföreningen.
IHNMR (DMSO-ds, öppm): 3,2 (d,2H); 3,61 (s,3H); 3,95 (s,3H); 4,21 (d,2H); 5,18 (d,1H); 5,72 (d,1H); 6,95 (s,lH); 7,2 (bs,2H); 9,45 (d,1H).
Exempel ll: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-syn-metoxiimino]-acet- amido]-3-[(2,5-dihvdro-6-hvdroxi-2-metvl-5-oxo-as-triazin-3- vl)tiometyl1-3-cephem-4-karboxvlsvra Samma procedur som i Exempel 10 upprepades, med undantag för att acetonitril i samma mängd användes istället för diklor- metan. Därefter behandlades den resulterande reaktionsblandningen pà samma sätt som beskrivits i Exempel 3 och justerades till ett pH av ca 3,1 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristal- 505 050 12 lerna filtrerades ut och torkades till att ge 17,53 g (86,1%) av titelföreningen.
Exempel 12: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-vl)-2-svn-metoxiimino]-acet- amido]-3-[(2,5-dihvdro-6-hvdroxi-2-metvl-5-oxo-as-triazin-3- yl)tiometylI-3-cephem-4-karboxylsyra Steg A: Samma procedur som i Exempel 10 upprepades till att ge en reaktionsblandning.
Steg B: I en trehalsad kolv placerades 13,62 g 7-[amino-3-(2,5- dihydro-2-metyl-6-hydroxi-5-oxo-as-triazin-3-yl)tiomety1]-3- cephem-4-karboxylsyra, 200,0 ml diklormetan och 14,84 g trietyl- amin. Till blandningen sattes 16,58 g diklordimetylsilan droppvis vid l5°C. Den resulterande blandningen omrördes under 1 timme, till vilken reaktionsblandningen erhållen från Steg A sedan sattes och den resulterande blandningen omrördes under 1 timme vid lO°C.
Efter reaktionens slut tillsattes 17,0 g natriumbikarbonat och 210,0 ml vatten till reaktionsblandningen. Efter det att bland- ningen omrörts separerades vattenskiktet av. 100,0 ml av ett blandat lösningsmedel av etylacetat och n-butanol (8:2) tillsattes till vattenskiktet, som sedan justerades till ett pH av ca 3,1 för att fälla ut kristaller. De resulterande kristallerna filtrerades ut och torkades till att ge 17,30 g (85,0%) av titelföreningen.
Exempel 13: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-svn-metoxiimino]-acet- amidolcefalosporansyra Samma procedur som i Exempel 1 upprepades, med undantag för att koltetraklorid i samma ekvivalent användes istället för hexakloretan. Därefter behandlades den resulterande reaktions- blandningen pà samma sätt som beskrivits i Exempel 1 till att ge 14,67 g (87,9%) av titelföreningen.
Exempel 14: 7-[[2-(2-aminotiazol-4-V1)-2-syn-metoxiimino]-acet- amid0]-3-[(2.5-dihVdro-6-hvdroxi-2-metvl-5-oxo-as-triazin-3- vl)tiomeltvl]-3-cephem-4-karboxvlsvra Samma procedur som i Exempel 10 upprepades, med undantag för att koltetraklorid i samma ekvivalent användes istället för hexakloretan. Därefter behandlades den resulterande reaktions- blandningen på samma sätt som beskrivits i Exempel 10 till att ge 17,8 g (87,4%) av titelföreningen. 505 0.50 13 Industriell tillämpbarhet Såsom beskrivits ovan kännetecknas föreliggande upp- finning av avlägsnande av stegen skyddande och avskyddande av aminogruppen i aminotiazolderivatet (III). Vidare kan det efter- följande acyleringssteget genomföras utan isolering av acyloxifos- foniumkloriden med formeln (IV). Vidare kan de involverade reak- tionerna genomföras vid nära rumstemperatur med en relativt kort reaktionstid.
Förutom de ovan nämnda fördelarna kan efter det att de involverade reaktionerna är avslutade separationen av den önskade produkten lätt uppnås genom tillsats av en blandning av organiska lösningsmedel till det vattenhaltiga skiktet. Sålunda kan i enlighet med föreliggande uppfinning B-laktamderivat, som är ett användbart antibiotikum, med formeln (I) ovan framställas mer ekonomiskt och enkelt i höga utbyten och med hög renhet.
Claims (6)
1. Process för framställning av en förening med formeln: N--- c -c-NH F/ HZN-af, Q II OáL"N // R2 (I) s N \ OCH3 co2R1 där R1 är väte eller ett metallsalt; och R2 är väte, acetoximetyl, (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl eller (2,5-dihydro-2-metyl-6- hydroxi-5-oxo-as-triazin-3-yl)tiometyl, vilken process omfattar stegen: (a) omsättning av en blandning av trifenylfosfin (PW5P) och hexa- kloretan (CQCIS) eller koltetraklorid (CCl,) med en organisk syra med formeln: I 1° N C-C-on H2N. S N\\ QCH3 i ett organiskt lösningsmedel till att ge ett acyloxifosfonium- kloridderivat med formeln: T O “ I u + N--c-c-oppm |H2N-<3 I H Cl' (Iv); och L s-__ N\\ QCH3 (b) acylering av ett silylerat derivat av 7-ACA med formeln (V): HZN - \ R2 T__ 505 050 15 där R2 har samma betydelse som angivits ovan, med acyloxifos- foniumkloridderivatet utan dess isolering.
2. Process enligt krav 1, där det organiska lösningsmedlet är valt från gruppen bestående av diklormetan, acetonitril och tetrahydrofuran.
3. Process enligt krav 1, där det silylerade derivatet är fram- ställt genom silylering av 7-ACA eller dess derivat med ett silyleringsmedel valt från gruppen bestående av diklordimetyl- silan, klortrimetylsilan, hexametyldisilazan och N,O-bis-trimetyl- silylacetamid i ett organiskt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en bas.
4. Process enligt krav 3, där basen är vald från gruppen be- stående av trietylamin, pyridin och N,N-dimetylanilin.
5. Process enligt krav l, där acyleringsreaktionen genomföres under 1 till 3 timmar vid -5°C till 40°C.
6. Process enligt krav 1, där trifenylfosfin, hexakloretan eller koltetraklorid användes i mängderna 1,0 till 1,3 ekvivalenter till den organiska syran med formeln (III).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019910020505A KR950014571B1 (ko) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| PCT/KR1992/000041 WO1993010123A1 (en) | 1991-11-18 | 1992-09-04 | Process for the preparation of cephem derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9401706D0 SE9401706D0 (sv) | 1994-05-18 |
| SE9401706L SE9401706L (sv) | 1994-07-07 |
| SE505050C2 true SE505050C2 (sv) | 1997-06-16 |
Family
ID=19322986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9401706A SE505050C2 (sv) | 1991-11-18 | 1994-05-18 | Process för framställning av cephemderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5317099A (sv) |
| EP (1) | EP0613480B1 (sv) |
| JP (1) | JPH0811755B2 (sv) |
| KR (1) | KR950014571B1 (sv) |
| AT (1) | AT403048B (sv) |
| CH (1) | CH684091A5 (sv) |
| DE (2) | DE4293959C2 (sv) |
| DK (1) | DK56694A (sv) |
| ES (1) | ES2070101B1 (sv) |
| GB (1) | GB2275927B (sv) |
| NL (1) | NL9220025A (sv) |
| SE (1) | SE505050C2 (sv) |
| WO (1) | WO1993010123A1 (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5402609A (en) * | 1992-08-13 | 1995-04-04 | Kelley, Jr.; Michael L. | Concrete building block system |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| IN181459B (sv) * | 1995-12-26 | 1998-06-20 | Lupin Lab Ltd | |
| EP1704153A2 (en) * | 2004-01-16 | 2006-09-27 | Wockhardt Limited | Improved process for the production of cefotaxime sodium |
| CN108383857B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-02-05 | 山东四环药业股份有限公司 | 一种盐酸头孢甲肟的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4331664A (en) * | 1976-04-12 | 1982-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4370326A (en) * | 1977-09-13 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and composition |
| DE2758000A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| GB2025933B (en) * | 1978-06-13 | 1982-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem and cepham compounds |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| KR870001332B1 (ko) * | 1984-09-27 | 1987-07-18 | 한미약품공업 주식회사 | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 |
| EP0612751A3 (en) * | 1988-03-16 | 1994-09-21 | Eisai Co Ltd | Compounds for the preparation of cephem derivatives. |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
-
1991
- 1991-11-18 KR KR1019910020505A patent/KR950014571B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-04 AT AT0903092A patent/AT403048B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 WO PCT/KR1992/000041 patent/WO1993010123A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-04 DE DE4293959A patent/DE4293959C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 JP JP5509158A patent/JPH0811755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 EP EP92919241A patent/EP0613480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 NL NL9220025A patent/NL9220025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 GB GB9409758A patent/GB2275927B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 DE DE4293959T patent/DE4293959T1/de active Pending
- 1992-09-04 CH CH2208/93A patent/CH684091A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 US US07/959,359 patent/US5317099A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-16 ES ES09350013A patent/ES2070101B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-18 DK DK056694A patent/DK56694A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-05-18 SE SE9401706A patent/SE505050C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930010043A (ko) | 1993-06-21 |
| ES2070101B1 (es) | 1996-02-16 |
| DE4293959T1 (de) | 1995-01-26 |
| GB9409758D0 (en) | 1994-07-20 |
| KR950014571B1 (ko) | 1995-12-08 |
| US5317099A (en) | 1994-05-31 |
| NL9220025A (nl) | 1994-12-01 |
| SE9401706L (sv) | 1994-07-07 |
| AT403048B (de) | 1997-10-27 |
| ES2070101A1 (es) | 1995-05-16 |
| JPH07501072A (ja) | 1995-02-02 |
| EP0613480A1 (en) | 1994-09-07 |
| SE9401706D0 (sv) | 1994-05-18 |
| GB2275927A (en) | 1994-09-14 |
| GB2275927B (en) | 1995-10-04 |
| CH684091A5 (de) | 1994-07-15 |
| DK56694A (da) | 1994-05-18 |
| WO1993010123A1 (en) | 1993-05-27 |
| ATA903092A (de) | 1997-03-15 |
| JPH0811755B2 (ja) | 1996-02-07 |
| EP0613480B1 (en) | 1999-03-31 |
| DE4293959C2 (de) | 1996-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6388070B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| US7427692B2 (en) | Process for preparation of 7-[α-amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SE458611B (sv) | Substituerade vinylcefalosporiner, farmaceutisk komposition daerav samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| EP1068211B1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| US20050020561A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| SE505050C2 (sv) | Process för framställning av cephemderivat | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| EP1556388B1 (en) | A method for manufacture of ceftiofur | |
| US6610845B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| US20030199712A1 (en) | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds | |
| JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US20050043531A1 (en) | Process for preparing cefepime | |
| EP0397212B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US5856502A (en) | Method for manufacture of cephalosporin and intermediates thereof | |
| US3998816A (en) | 7-[5-N-(n-Butoxyethoxy carbonyl and 2-chloroethoxy carbonyl)-amino] cephalosporins C | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR950013569B1 (ko) | 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR930007816B1 (ko) | 세펨 화합물의 새로운 제조방법 | |
| EP0597051B1 (en) | Hydroxy protecting group removal in penems | |
| WO2005040175A2 (en) | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |