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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel
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Ladung steht und R einen heterocyclischen Thiolrest der Formel
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in dem Het einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bedeutet und R, und R6 für Alkyl, Halogen oder Alkenyl steht, wobei ein Alkylrest wieder durch Sulfonsäuregruppen, Acylamino, Dialkylamino, Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R für eine niedere Alkylgruppe steht und R 1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
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worin Het, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und anschliessend die Silylgruppen abspaltet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel
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worin R. obige Bedeutung besitzt und R2 für die Methyl- oder Aminogruppe steht, silyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel
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worin R, Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem Jodierungsmittel umsetzt. Dieses Ver- fahren kann nach bekannten Jodierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise mit einem
Trialkyljodsilan.
3-substituierte 7-Aminocephem (3) -4-carbonsäuren der Formel (I) sind wertvolle Zwischen- verbindungen der Herstellung von Cephalosporin-Wirkstoffen. Diese Verbindungen können in
3-Stellung entweder durch einen Mercapto-Heterocyclus substituiert sein, oder sie können als quartäre Ammoniumsalze vorliegen, wobei in diesem Fall die Carbonsäuren als Betaine vorliegen.
In Spezialfällen können derartige Zwischenverbindungen auch in 3- Stellung an einem Stickstoff alkylierte Heterocyclen tragen, wobei in diesem Fall keine Betainform vorliegt.
Der Stand der Technik zur Herstellung von derartigen Verbindungen weist im wesentlichen drei Verfahren auf, die jedoch alle mit gewissen Nachteilen behaftet sind. So beschreibt die
DE-OS 2804896 die Umsetzung von 7-Aminocephem (3)-4-carbonsäuren mit Lewis-Säuren bzw. mit
Protonensäuren im Überschuss, wobei vorzugsweise Bortrifluorid verwendet wird. Es ist bekannt, dass derartige Reagenzien äusserst toxisch sind, Umweltprobleme verursachen und ausserdem ss-Lactame unter stark sauren Bedingungen im protischen Medium instabil sind.
Ein zweites Verfahren beschreibt die Austauschreaktion in 3-Stellung in wässerigen Puffer- systemen (US-PS Nr. 3, 516, 997). Dieses Verfahren gibt geringe Ausbeuten, da unter den verwendeten
Bedingungen (7-ACA + heterocyclisches Thiol) Cephalosporine in Pufferlösungen zwischen PH 5 und 9 zu einem erheblichen Teil ersetzt und daher die Titelverbindungen in ungenügender Rein- heit erhalten werden.
Ein drittes Verfahren beschreibt die Acylgruppen-Abspaltung der Seitenkette in 7-Posi- tion bei einem Cephalosporin, das schon den richtigen Substituenten in 3-Stellung trägt (z. B.
US-PS Nr. 4, 369, 313). Zur Herstellung der in diesem Patent verwendeten Ausgangsmaterialien muss jedoch 7-ACA zunächst in 7-Stellung acyliert, dann der Austausch in 3-Stellung vorgenommen und zum Schluss die Seitenkette in Position 7 abgespalten werden. Gesamthaft gesehen ist diese
Reaktionsfolge von der Ausbeute ab 7-ACA als unwirtschaftlich zu betrachten.
Alle diese Verfahren werden von dem unter Verwendung der Verbindungen der Formel (III) durchgeführten Verfahren bei weitem übertroffen. Dieses Verfahren geht von kommerziell leicht erhältlichen Verbindungen der Formel (IV) aus und führt dieses Ausgangsmaterial durch eine exzessive Silylierung in quantitativer Reaktion in das kristalline N,O-Bistrimethylsilylderivat über. Ein wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass die N,O-bissilylierten Verbindungen der Formel (V) nicht isoliert zu werden brauchen, sondern gleich in situ mit einem Jodierungsmittel, beispielsweise einem Trialkyljodsilan, umgesetzt werden können.
Die dadurch erhaltenen N, 0-Bistrimethylsilyl-3-jodmethyl-7-aminocephalosporansäuren sind neu und können nach Abdampfen des Lösungsmittels in kristalliner Form erhalten und NMR-spektroskopisch charakterisiert werden.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass auch die Verbindungen der Formel (III) nicht isoliert zu werden brauchen, sondern direkt weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden können.
Die Silylierung kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden : Eine 7-Aminocephem (3)- - 4-carbonsäure der Formel (IV), vorzugsweise 7-ACA, wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel suspendiert und in Gegenwart eines Überschusses an Silylierungsmit-
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tel rückflusserhitzt. Als Lösungsmittel für diese Silylierungsreaktion kommen halogenierte Kohlenwasserstoffe in Frage, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, 1, 2-Dichloräthan, 1, 1, 2-Tri- chloräthan und Tetrachloräthylen, organische Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Nitroalkane, wie Nitromethan oder Sulfone, wie Sulfolan.
Die Silylierungsreaktion kann entweder bei hochsiedenden Lösungsmitteln durch exzessives Erhitzen auf die entsprechenden Temperaturen oder bei niedriger siedenden Lösungsmitteln durch eine spezielle Katalyse einer organischen Sauerstoffsäure, z. B. Quadratsäure, Trifluoressigsäure und deren Gemische, durchgeführt werden. Als Silylierungsmittel bei dieser Reaktion können Hexamethylidsilazan allein oder im Gemisch mit Trimethylchlorsilan, Bistrimethylsilylharnstoff, N-Trimethylsilyldialkylamine oder monosilylierte Acetamide bzw. Gemische dieser Reagenzien, verwendet werden. Zur Charakterisierung der silylierten Verbindungen wird üblicherweise das überschüssige Silylierungsmittel im Vakuum abgezogen, der kristalline Rückstand in einem deuterierten Lösungsmittel gelöst und NMR-spektroskopisch charakterisiert.
Es ist essentiell, dass die Bissilylierung zu 100% verläuft, da geringe Mengen an Monosilylderivat die weitere Umsetzung erheblich stören.
Die Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (V) wird beispielsweise so vorgenommen, dass der Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst wird (beispielsweise in einem der oben angeführten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan), 1, 1 bis 1, 5 Äquivalente Trialkyljodsilan, z. B. Trimethyljodsilan zugegeben werden und die Reaktion bei Temperaturen von -20 bis +50 C, vorzugsweise bei 0 bis 45 C, insbesondere
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in reiner Form isoliert werden kann. Bei einigen ähnlichen Strukturen, die in der Literatur beschrieben werden, erfolgt exzessive Selbstalkylierung im Stickstoff, und die Verbindungen
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kann der sterischen Hinderung der Trialkylsilylgruppe am Stickstoff zugeschrieben werden.
Es ist deshalb essentiell, reine Bissilylverbindung vorliegen zu haben, da das Vorliegen von Monosilylverbindungen zu exzessiver Zersetzung und Polymerisation führt. Bistrimethylsilyl-3-jod- methyl-7-aminocephem (3)-4-carbonsäuren können durch Entfernen des überschüssigen Lösungsmittels und Trialkyljodsilans im Vakuum in reiner Form isoliert und mittels des NMR-Spektrums charakterisiert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in den obgenannten Lösungsmitteln bei Temperaturen von-78 bis +70 C, vorzugsweise-50 bis +40 C, durchgeführt werden. Bei schwerer Löslichkeit eines Reaktionspartners in obgenannten Lösungsmitteln kann nach Bedarf ein absolut trockenes
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oder Hydrolyse der entsprechenden Bissilylverbindungen. Die Isolierung kann in üblicher Weise durch einfache Standardoperationen wie Filtration, Waschen und Trocknen vorgenommen werden.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung der Verbindungen der Formel (III) besteht darin, dass das gesamte Verfahren, ausgehend von den Verbindungen der Formel (IV) über die Verbindungen der Formeln (V) und (III) zu den 3-substituierten 7-Aminocephem (3)-4-carbonsäuren ohne Isolierung der Zwischenprodukte als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann.
Ein weiterer besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass einige 7-Aminocephem (3)-4-car- bonsäurederivate schwer lösliche Hydrojodide bilden, die aus Wasser in sehr reiner Form anfallen und kristallin isoliert werden können. Ein bevorzugtes Beispiel hiefür ist (6R, 7R) -7-Amino-3- (1-py- ridiniummethyl)-cephem (3)-4-carboxylat. Hydrojodid.
Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung erläutern soll, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel : 7-6-Amino-3- [5- (l, 2, 3-triazolyl)-thiomethyl]-cephem (3)-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 4, 55 g 7-Trimethylsilylamino-3-jodomethylcephem (3) -4-carbonsäure- trimethylsilylester in 30 ml Dichlormethan gibt man bei 0 5 ml N, N-Dimethylformamid und 2, 26 g 5-Mercapto-1, 2, 3-triazol. Na-Salz und rührt die Lösung 2 h bei Raumtemperatur weiter. Man gibt dann unter Eiskühlung 5 ml Methanol zu, wobei die Titel Verbindung ausfällt. Man löst
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sie in 6 N HCI und stellt den PH mit konz. NaOH auf PH = 1, wobei die Titelverbindung wieder ausfällt. Zersetzungspunkt 1900. Ausbeute : 2, 13 g (74% d. Th.).
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J = 5, 7 Hz, lH) ; 4, 97 (d, J = 5, 7 Hz, 1H) ; 7, 9 (s, 1H).
Der als Ausgangspunkt benötigte 7-Trimethylsilylamino-3-jodomethylcephem (3)-4-carbonsäure- trimethylsilylester kann beispielsweise folgendermassen erhalten werden : a) Trimethylsilylamino-3-acetoxymethylcephem (3)-4-carbonsäuretrimethylsilylester :
Zu einer siedenden Suspension von 2, 5 g 7-Aminocephalosporansäure und 7, 65 ml Hexamethyldisilazan in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 45 mg Quadratsäure und kocht das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss. Die klare Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylaminocephalosporansäuretrimethylester in fester Form erhalten wird.
Durch die extreme Hydrolysierbarkeit kann keine Schmelz-
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Zu einer Suspension von 2, 5 g 7-ACA in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 45 mg Quadratsäure, 7, 8 ml Hexamethyldisilazan und 1, 75 ml Trimethylchlorsilan und kocht das Gemisch 24 h unter Rückfluss. Die klare Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylamino-3-acetoxycephem(3)-carbonsäuretrimethylsilylester in fester Form erhalten wird.
Das HNMR-Spektrum ist mit den unter a) angeführten Daten identisch. c) 7-Trimethylsilylamino-3-jodomethylcephem(3)-carbonsäuretrimethylsilylester:
Die wie unter a) oder b) beschrieben erhaltene N, 0-bissilylierte 7-ACA wird in 125 ml trockenem Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0'gekühlt und 1, 87 ml 3-Trimethyljodsilan zugetropft. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 h nach. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die Titelverbindung in fester Form, die wegen der grossen Hydrolyseempfindlichkeit nur NMR-spektroskopisch charakterisiert wurde.
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