DE69232776T2

DE69232776T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenverbindungen in diesem Verfahren

Info

Publication number: DE69232776T2
Application number: DE69232776T
Authority: DE
Inventors: Johannes Ludescher; Hubert Sturm; Josef Wieser
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1991-08-21
Filing date: 1992-08-12
Publication date: 2003-04-30
Anticipated expiration: 2012-08-13
Also published as: KR100286422B1; AT396108B; US5644052A; PT528343E; US5686604A; JP2561780B2; US6169180B1; ATA163691A; KR930004312A; EP0528343A2; ES2183804T3; JPH05194533A; ATE224393T1; EP0528343A3; SG52784A1; EP0528343B1; DE69232776D1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues, wirtschaftliches und einfaches Verfahren unter Verwendung einer neuen Zwischenverbindung zur Herstellung eines 3'-substituierten 7-Amino-3- propenyl-4-cephem-carbonsäurederivates der Formel I
worin
R Wasserstoff, eine negative Ladung oder eine Silylschutzgruppe bedeutet, Ro Wasserstoff oder Methoxy ist, R&sub1; Wasserstoff oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und X der Rest eines Nukleophils ist und deren Säureadditionssalze.
Verbindungen der Formel I sind zweckmäßige Anfangsprodukte zur Herstellung von wertvoller 3-substituierten Propenylcephalosporinen.
Typische Beispiele von X sind
a) eine ungesättigte heterocyclische Ammoniumgruppe der Formel II
worin Het&sub1; einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatomen, enthält, R&sub7; Wasserstoff, Carboxy, Carboxamido, einen Sulfonsäurerest oder ein Substituent ist, der normalerweise β-Lactam-Chemie aufweist, zum Beispiel Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Amino, Alkylthiomercapto, und worin beide R&sub7; eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellen oder einen Teil eines gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings oder einen Teil eines weiteren (kondensierten) hetero-aromatischen Rings bilden, oder
b) eine aliphatische Ammoniumgruppe der Formel III
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder unterschiedlich sein können bzw. Alkyl, Alkenyl, Aryl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Carbamoylalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Acylaminoalkyl, niederes Cyanoalkyl oder niederes Carboxyalkyl bedeuten oder R&sub2; mit R&sub3; und dem Stickstoffatom einen carbocyclischen ungesättigten Ring bedeuten, der Alkyl-substituiert ist durch R&sub4;, wobei R&sub4; zusätzlich eine 1,3- oder 1,4-Alkylen- oder Vinylenbrücke darstellt oder R&sub2; und R&sub3; und das Stickstoffatom einer carbocyclischen gesättigten Ring bedeuten, worin R&sub4; eine Vinylenbrücke ist oder
c) eine gesättigte heterocyclische Ammoniumgruppe oder
d) eine Stickstoffbase der Formel IV
-NH-R&sub5; IV
worin R&sub5; Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutung von R&sub2; besitzt oder
e) ein gegebenenfalls substituiertes Tetrazol, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin oder Pyrazol ist, oder
f) ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Thiolrest der Formel V
worin Het&sub2; einen Heterocyclus darstellt;
oder
g) ein Thiolrest der Formel VI
-S-R&sub8; VI
worin R&sub8; einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Carbalkoxyrest darstellt oder die Thia-Analogen hiervon oder
h) N&sub3;.
Beispiele der Gruppe a) sind gegebenenfalls substituiertes Thiazolium, Pyrrolinium, Thiadiazolium, Oxadiazolium, Oxazolium, Pyridinium, Thiazol[4,5-c]pyridinium, Thieno[2,3-b]pyridinium, Thieno[3,2-b]pyridinium, Isochinolinium oder Chinolinium.
Beispiele der Gruppe b) sind Tri(nieder)alkylamnionium, besonders Trimethylammonium, (1-Carbamoyl-2-hydroxyethyl)-dimethylammonium-(carbamoylmethyl)-(ethyl)- methylammonium, (Cyanomethyl)-dimethylammonium, (2-Oxopropyl)-dimethylammonium oder Dehydrochinuclidinium.
Beispiele der Gruppe c) sind 1-Methylpyrrolidinium, Pyrrolidinium, Piperidinium, 1-Methylpiperidinium, 1-Methylpiperazinium, 1-Methylpyrazolidinium, 1,5-Diazabicyclo[3.3.0]octan-1-ium, 1,4-Diazabicylo[2.2.2]octan-1-ium, Chinuclidinium oder 1-Aza-5-methyl-4,6-dioxabicyclo[3.3.1]nonan-1-ium.
Beispiele der Gruppe e) sind 1,2,4-Triazolyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl oder 1,2,3-Triazol-5-yl.
Der Begriff Heterocyclus in der Definition von Het&sub2; in Gruppe f) bezieht sich auf einen Einzelring oder kondensierte heterocyclische Ringe mit 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Atomen in jedem Ring, wobei es bis zu vier Heteroatome in jedem Ring, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel in jedem Ring gibt, der heterocyclische Ring kann 1 bis 3 optionale Substituenten tragen, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, Halogen, Trihalo-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Carboxymethyl, Carbomoylmethyl, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino.
Beispiele für Heterocyclen beinhalten unsubstituiertes und substituiertes Imidazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl.
Geeigenete Heterocyclen beinhalten unsubstituiertes und substituiertes 5-Hydroxy- 4-pyridon-2-yl, 1,2,3-Triazolyl; 1,2,4-Triazolyl; Tetrazolyl; Oxazolyl, Thiazolyl; 1,3,4-Oxadiazolyl; 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1,2,3-Thiadiazolyl.
Vorzugsweise ist der Heterocyclus 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-yl, 5-Hydroxy-1-methyl- 4-pyridon-2-yl, 5-Hydroxy-4-pyridon-2-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl, 6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-2H-1,2,4- triazin-3-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl, 4-Methyl-thiazol-5-yl.
Wenn nicht anders angegeben, enthalten die organischen Reste vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und niedere organische Reste bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Beispiele für Säureadditionssalze, sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydroiodid oder Hydrochlorid.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfassen die der Formel I'
worin R' Wasserstoff ist oder eine negative Ladung, Ro' Wasserstoff, und X' Pyridinium, 1,2,3-Triazol-5-ylthio oder Carbamoylmethylethylmethylammonium bedeuten und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Sie sind durch ihr ausgezeichnetes Spektrum an Aktivität gekennzeichnet: zum Beispiel sind in EP A 333154 und EP A 264 091, eine Reihe von Verbindungen mit einer substituierten Ammonium-propenylgruppe und substituierten Pyridinium-propenylgruppe beschrieben. EP 315 518 beansprucht Verbindungen des Typs mit isomeren Thienopyridinium-propenyl-Derivativen. DE 34 04 615 und DE 35 12 225 beschreiben Pyridinium- und Ammonium-propenyl-Derivative, die in derselben Weise substituiert sind. US 4 139 618 beschreibt zum Beispiel Cephalosporin-Derivative mit Thia- oder Oxadiazol-5-yl-thiogruppen als Substituenten.
Gemäß der in der Literatur bekannten Methoden können Verbindungen der Formel I jedoch nur durch einige Zwischenschritte unter Verwendung einer langwierigen Schutzgruppen-Technologie hergestellt werden. Zum Beispiel wird in EP 333 154, 7-β-(2- phenylacetamido)-3-chlormethylcephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester umgewandelt in die vinyloge Chlormethverbindung über die analoge Iodmethylverbindung, Phosphoniumsalz und Wittig-Reaktion mit Chloracetaldehyd. Die resultierende Verbindung wird dann mit einem N-Nucleophil nach Wahl reagiert, die Schutzgruppen in Position 7 und 4 werden in irgendeiner Reihenfolge abgespalten und später mit der Seitenkette, die für die jeweilige aktive Substanz in Position 7 verwendbar ist, reacyliert. In einer anderen Reaktionssequenz, beispielsweise in der ersten Phase, wird die Phenylacetylschutzgruppe an der vinylogen Chlormethylverbindung abgespalten, danach wird das N-Nukleophil eingeführt, später wird die Esterschutzgruppe entfernt und reacyliert oder es werden Synthesen in umgekehrter Reihenfolge bewirkt, um die aktive Substanz zu bilden. Die Nachteile dieser Synthesen sind auf der einen Seite die hohe Zahl von Synthesestufen aufgrund der aufwendigen Schutzgruppen- Technologie und auf der anderen Seite, um die vinyloge Verbindung zu bilden, ist es notwendig, mit toxischem Chloracetaldehyd zu arbeiten, das nur unter extremen Schwierigkeiten und hohem Verlust an der trockenen, monomeren Form zu erhalten ist.
Eine andere Synthesestrategie ist beispielsweise in EP 315518 beschrieben. Hier wurde 7-Amino-3-chlormethylcephem-4-carbonsäure-benzhydrylester mit der Seitenkette des geschützen aktiven Wirkstoffes acyliert, später nochmals vinylisiert mit Chloracetaldehyd durch das entsprechende Phosphoniumsalz, Chlorid wurde ausgetauscht durch Iodid, mit dem entsprechenden N-Heterocyclus umgesetzt und die Schutzgruppe anschließend abgespalten. Wieder aufgrund der aufwendigen Schutzgruppen-Technologie, bedarf die Synthese einer großen Anzahl an Synthesestufen mit einigen teuren Chromatographieschritten.
Ein anderer Ansatz ist durch die Synthesemethode, beansprucht in DE 34 04 615, aufgezeigt. Hier wurde in umgekehrter Reihenfolge eine Wittig-Reaktion zwischen einem geschützten 7-Acylamino-3-formyl-4-carbonsäureester und dem entsprechenden substituierten Phosphoniumylid durchgeführt. Wieder sind die teure Schutzgruppen-Technologie und die schlechte Zugänglichkeit der entsprechenden 3-Formylcephem-Verbindung und des Wittig- Reagenz, verschiedene Nachteile dieser Synthese.
In US 4 139 618 wird in einer teuren Synthese über ein 3-Formyl-Δ2-cephem- 4-carbonsäureester, eine Grignard-Reaktion und sigmatrope Umlagerung, wurde 7-Acylamino-3-acetoxypropenylcephem-4-carbonsäureester hergestellt, die Estergruppe abgespalten und der Austausch mit einem heterocyclischen Thiol in einer wässerigen Lösung erwirkt. Alternativ hierzu, wurde das heterocyclische Thiol unter Säurekatalyse in ein 1-Hydroxypropenyl-Δ2-cephem-carbonsäureester eingeführt. Die Δ2-Doppelbindung wurde anschließend isomerisiert und die Esterschutzgruppe abgespalten. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die Tatsache, daß der Austausch des Substituenten in einem wässerigen Medium in der β-Lactam-Chemie mit beträchtlicher Zersetzung verbunden ist. In einem alternativen Verfahren muß das Produkt durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Hinblick auf die vielen Vorteile der 3-substituierten Propenylcephalosporine, gab es noch immer den Bedarf nach einem kommerziell zweckmäßigen Verfahren, das Zwischenprodukte liefert, aus denen eine breite Auswahl an 3-substituierten Propenylcephalosporinen hergestellt werden kann. Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu liefern. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, bestimmte neue Zwischenprodukte bereitzustellen.
Gemäß einem Gesichtspunkt, liefert die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie oben definiert, das den Schritt i) Unterwerfung einer Verbindung der Formel IX
worin Ro definiert ist wie oben und R&sub6; eine Silylschutzgruppe ist, einem nukleophilen Austausch in der 3'-Position und gegebenenfalls Abspalten von Silylschutzgruppen umfaßt.
Beispiele von Silylschutzgruppen beinhalten Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-n-propyl-silyl, Tri-n-butylsilyl, Methyldiethylsilyl, Dimethylethylsilyl, Phenyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl und Triphenylsilyl. Die Trimethylsilylgruppe wird bevorzugt.
Die Austauschreaktion mit einem erfindungsgemäßen Nukleophil ist sehr einfach. Durch Zugabe des entsprechenden N-Nukleophils als eine freie Base oder in Form eines Anions, wird eine Verbindung der Formel IX in das N,O-bissilylierte Derivat der Formel I umgewandelt, worin z. B. R und R&sub1; Silylschutzgruppen sind, dessen Gruppen durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden können, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R Wasserstoff oder eine negative Ladung und R&sub1; Wasserstoff ist.
Die Verbindungen mit dem Substitutionstyp d) werden erhalten, in dem das entsprechende Amin in Form einer Schiff'schen Base umgesetzt wird und die Aldehydkomponente in bekannter Weise entfernt wird, wenn die Reaktion mit der Verbindung der Formel IX stattgefunden hat.
In der gleichen Weise ist die Reaktion mit S-Heterocyclen einfach. Die Verbindungen der Formel I werden durch die Zugabe des S-Heterocyclus in Form seines Alkali- oder Erdalkalisalzes, in Form eines quaternären Ammoniumsalzes oder in Form einer Freien Mercaptoverbindung, in Gegenwart eines Säureabscheiders, mit nachfolgender Hydrolyse oder Alkoholyse der Silylschutzgruppe. Um die Löslichkeit des Heterocyclus in dem Reaktionssystem zu erhöhen, kann, wenn gewünscht, ein Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise ein organisches Amid, ein Harnstoff oder ein polares Carbonylderivat hinzugegeben werden.
Wenn in den Nukleophilen bereits silylierbare Funktionen als Substituenten enthalten sind, sind diese gegebenenfalls silyliert mit einem der Silylierungsmittel, die tuten in Schritt iii) vor der Reaktion mit einer Verbindung der Formel IX erwähnt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in herkömmlicher Art und Weise isoliert werden. Silylschutzgruppen können durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden. Dies kann beispielsweise erwirkt werden entweder durch die Zugabe eines Desilylierungsmittels zu dem Reaktionsgemisch oder das Produkt wird in eine trennbare wässerige Phase extrahiert, durch die Zugabe von Wasser entweder unter alkalischen oder sauren Bedingungen und die Abscheidung, durch das Einstellen des pH-Wertes auf den isoelektrisehen Punkt, gegebenenfalls die Zugabe eines organischen Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel IX sind neu und ebenso ein Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel IX, ebenso wie die der Formel I, VII und VIII, beinhalten zwei Isomere, nämlich ein (E)-Isomer (z. B. ein trans-Isomer) und ein (Z)-Isomer (z. B. ein cis-Isomer) und ein Gemisch hiervon.
Eine Verbindung der Formel IX wird üblicherweise durch den Schritt ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
worin Ro und R&sub6; wie oben definiert sind und R&sub1;&sub0; eine Silylschutzgruppe, ein gegebenenfalls substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Acylrest ist, mit einem Iodierungsmittel, erhalten.
Beispiele für Aryl in der Definition von R&sub1;&sub0; beinhalten Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy. Beispiele für Acyl sind (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbonyl, beispielsweise Formyl, Acetyl oder Benzoyl.
Geeignete Lösungsmittel sind inerte, organische Lösungsmittel, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, inerte Nitrile, wie Acetonitril oder Sulfolan.
Geeignete Iodierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX sind Trialkyliodsilane, zum Beispiel Trimethyliodsilan oder Diiodsilan. Das Iodierungsmittel kann in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet werden. Die Temperatur während der Iodierung hängt von der Reaktivität des Sauerstoffderivates in der Formel VIII ab. So sind Temperaturen von -50ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches möglich. Es ist vorzuziehen, bei einer Temperatur von -20ºC bis +20ºC zu arbeiten.
Während der Iodierungsreaktion wurde die Verbindung der Formel IX überraschenderweise überwiegend als ein E-Isomer erhalten; nach langer Reaktionszeit oder unter Zugabe eines inerten, polaren Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril oder Sulfolan, wurden beinahe ausschließlich E-Isomere gebildet. Daher dominiert die E-Konfiguration an der Doppelbindung in den nachfolgenden Produkten der Formel I ebenso.
Eine Verbindung der Formel VIII wird üblicherweise erhalten durch iii) Silylierung einer Verbindung der Formel VII
worin Ro wie oben definiert ist und R&sub9; Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein Acylrest ist.
Geeignete Silylierungsmittel sind starke Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer organischen Säure, ein quaternäres Ammoniumsalz oder ein Gemisch aus Hexamethyldisilazan mit einem Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan oder Trimethyliodsilan. In der gleichen Weise können Silylierungsmittel, wie Bis-trimethylsilyl-trifluoracetamide oder Bissilylcarbamid, in Verbindung mit einem der oben erwähnten Silylierungsmittel, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind inerte, organische Lösungsmittel, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, inerte Nitrile, wie Acetonitril oder acyclische oder cyclische Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, die in der nächsten Phase inert sind zu dem Iodierungsmittel. Lösungsmittel, die nicht inert sind, müssen vor der Reaktion mit dem Iodierungsmittel entfernt und ersetzt werden. Die Temperatur für die Silylierungsreaktion ist nicht kritisch und kann bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels reichen.
Die Verbindungen der Formel VII können in jedem E : Z-Verhältnis verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können dann in situ mit einem Iodierungsmittel umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel IX zu bilden, die in situ einem nukleophilen Austausch in 3'-Position unterworfen werden können, um Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel VII können in bekannter Art und Weise hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 92103666.1 beschriebenen Methode, durch die Reaktion eines 7-silylierten-3-iodmethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-silylesters (erhältlich beispielsweise aus 7-ACA) mit zum Beispiel Triphenylphosphin, um ein 7-silyliertes-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem- 4-carbonsäure-silylester zu erhalten, das mit einer Base umgesetzt wird und dann mit einem Aldehyd, um Verbindungen der Formel VII zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren, verglichen mit dem Stand der Technik, weist die einfachste Schutzgruppentechnologie auf, ist eine Eintopf-Reaktion und unter schonenden, aprotischen Bedingungen erwirkt. Es kann auf industrielle Maßstäbe angewandt werden. Die Reaktionsschritte i), ii), und iii) werden ohne die Isolierung von Hilfsstoffen in einem Eintopf-Verfahren bevorzugt durchgeführt. Das Verfahren verwendet Silylgruppen als Schutzgruppen, die in einem Einzelschritt eingeführt werden können und ebenso in einem Einzelschritt abgespalten werden können, was die Zahl der Schritte reduziert. Silylschutzgruppen können am Ende der Reaktion durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden.
Die relevanten Produkte können durch Umfällung, bzw. Umkristallisation, ohne jeglichen Chromatographieschritt in reiner Form erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Durchführung in seinen vorbereitenden Phasen der Vinylisation von 7-Aminocephalosporansäure in der Wittig-Phase unter Verwendung von ökologisch annehmbaren und sicheren Aldehyden. Die neue Verbindung der Formel IX ist ein zentrales Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Zusätzlich läßt diese Methode der Synthese die Option der nachfolgenden Zugabe eines Acylrestes in Position 7 offen, ohne teure Schutzgruppen-Technologie.
Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte bei der Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika. Cephalosporine, die in 3-Position propenylsubstituiert sind, werden entweder oral resorbiert oder, wenn sie parenteral angewandt werden, sind sie durch ihr breites wirkungsvolles Spektrum an Aktivität charakterisiert. Beispielsweise kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung ausführlicher zeigen, ihren Umfang aber in keinster Weise einschränken, sind alle Temperaturen in ºC angegeben.

Beispiel 1: 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, E-Isomer (Verbindung der Formel IX)

a) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester (Verbindung der Formel VIII)

596,6-mg 7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4carbonsäure wurden in 7,2-ml reinem Dichlormethan suspendiert. 29,4 mg Saccharin wurden hinzugegeben, gefolgt von 1,04 ml Hexamethyldisilazan. Die resultierende Lösung wurde bei Rückfluß unter einem leichten N&sub2;-Strom 20 Stunden gekocht. Aufgrund der extremen Hydrolisierbarkeit, wurde die Charakterisierung durch das NMR erreicht.

b) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, E-Isomer (Verbindung der Formel IX)

0,71 ml Iodtrimethylsilan wurden bei 0ºC zu der Lösung aus 7-Trimethylsilylamino-3- (3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester gegeben, die wie unter a) beschrieben hergestellt wurde. Die Lösung wurde 15 Stunden bei 0ºC gerührt. Aufgrund der extremen Hydrolisierbarkeit, wurde die Charakterisierung wiederum durch das NMR erreicht.

Beispiel 2: 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, E-Isomer (Verbindung der Formel IX)

a) 7-Trimethylsilylamino-3-(3-formyloxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester (Verbindung der Formel VIII)

2 g 7-Amino-3-(3-formyloxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4carbonsäure würden in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Nach der Zugabe von 0,16 g Saccharin und 5,3 ml Hexamethyldisilazan, wurde das Reaktionsgemisch bei Rückfluß unter einem leichten N&sub2;-Strom 5 Stunden gekocht. Nach der Verdampfung des Dichloromethan und dem Aufnehmen des Rückstandes in CDCl&sub3;, wurde die Zielverbindung wiederum durch die NMR-Spektroskopie überprüft.

2,5 ml Iodtrimethylsilan wurden bei 0ºC zu der Lösung von 7-Trimethylsilylamino- 3-(3-formyloxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, die in Beispiel 2a) erhalten wurde, in Dichlormethan zugegeben und die Lösung wurde bei 0ºC 4 1/2 Stunden gerührt. Die NMR-Spektroskopie-Daten sind indentisch zu den aus Beispiel 1 erhaltenen Daten.

Beispiel 3: 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester, E-Isomer (Verbindung der Formel IX)

a) 5,25 g 7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure wurden analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in Dichlormethan bisilyliert.
b) 5 g Diiodsilan wurden bei 0ºC zu der Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-(3- acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, die in Beispiel 3a) erhalten wurde, zugegeben und die Lösung 7 Stunden bei 0ºC gerührt. HPLC zeigt die typischen Peaks (desilylierte Zielverbindung und Reaktionsprodukte mit HPLC-Lösungsmittel) der Zielverbindung.

HPLC-Bedingungen:

Probenherstellung: 0,1 ml der Reaktionslösung pro 50 ml von H&sub2;O + NaHCO&sub3;
Stationäre Phase: Nukleosil Rp&sub1;&sub8; 10 um, 200 · 4,7 mm, Fluß 1 ml/min, 1 = 256 nm
Mobile Phase: 0,02 m Pentansulphonsäure-Na in H&sub2;O
Injizierte Menge 20 ul HPLC Probenlösung
Verweilzeit: 1,79, 2,77, 4,22 min.

Beispiel 4: 7-Amino-3-[(E)-3(carbamoylmethylethylmethylammonium)-1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carbonsäure-iodid (Verbindung der Formel I)

Eine Lösung von 35,9 g 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem- 4-carbonsäure-trimethylsilylester, hergestellt aus 21 g 7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)- 3-cephem-4-carbonsäure, analog der in Beispiel 1a) beschrieben Art, in ca. 210 ml Dichlormethan wird bei 0ºC mit einer Lösung, die 2 Stunden gekocht worden ist, von 29,4 g N- Methyl, N-Ethyl-glycin-amid, 40,9 g Hexamethyldisilazan und 3,7 g Saccharin in 200 ml Acetonitril gemischt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Nachfolgend werden ca. 200 ml Isopropanol hinzugegeben, wodurch die Zielverbindung als Rohprodukt ausfällt. Dieses wird durch einen Saugfilter isoliert, mit Isopropanol gewaschen und anschließend in einer Vakuumtrocknungskammer getrocknet. Das Rohprodukt wird aufgelöst und durch die Zugabe wässeriger Salzsäure wieder ausgefällt, mit Kohlenstoff behandelt und mit Isopropanol bei einem pH = 2,5 ausgefällt, um die reine Zielverbindung als schwach gelbes kristallines Pulver zu erhalten.

Beispiel 5: 7-Amino-3-[(E)-3-pyridinium-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-iodid (Verbindung der Formel I)

Eine Lösung aus 25,7 g 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4- carbonsäure-trimethylsilylester, hergestellt aus 15 g 7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3- cephem-4-carbonsäure, analog der in Beispiel 1 beschrieben Art, in 150 ml Dichlormethan wird bei 0ºC mit 14,6 ml trockenem Pyridin gemischt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0ºC gerührt. Anschließend werden 150 ml Isopropanol zugegeben, wodurch die Zielverbindung als Rohprodukt ausfüllt. Das Rohprodukt wird durch einen Saugfilter isoliert, mit Isopropanol gewaschen und in einer Vakuumtrocknungskammer getrocknet. Durch die Auflösung des Rohproduktes in Methanol/wässeriger Salzsäure, Karbonisierung und Einstellung des pH-Wertes mit Triethylamin auf ca. pH 3, wird die reine Zielverbindung als praktisch farbloses Pulver erhalten.

Beispiel 6: 7-Amino-3-[(E)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung der Formel I)

Eine Lösung von 25,7 g Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, hergestellt aus 15 g 7-Amino-3-(3-acetoxy-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, analog der in Beispiel 1 beschrieben Art, in 300 ml Dichlormethan wird bei 0ºC mit einer Lösung von 12,4 g 5-Mercapto-1,2,3-triazol-Na-salz in 25 ml trockenem Dimethylformamid gemischt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0ºC gerührt, und 300 ml Isopropanol werden anschließend zugegeben. Die Zielverbindung fällt als filtrierbares Rohprodukt aus. Dieses wird mit Isopropanol gewaschen und in einer Vakuumtrocknungskammer getrocknet. Durch Auflösung des Rohproduktes in Wasser mit HCl, Behandlung mit Kohlenstoff und Korrigierung des pH auf ca. 3, wurde die Zielverbindung als kristallines, fast weißes Pulver erhalten.

¹H-NMR-Spektren

Bsp.: Spektrum:
1a (CD&sub2;Cl&sub2;) 7,06 (d, J = 17,4 Hz, 3-CH=, E-Isomer); 6,31 (d, J = 11,3 Hz, 3-CH=, Z- Isomer); 6,02-5,93 (m, C=CH-CH&sub2;-, E-Isomer); 5,70-5,60 (m, C=CH- CH&sub2;-, Z-Isomer); 4,98 (d, J = 5,2 Hz; H&sub6;, E-Isomer); 4,93 (d, J = 5,2 Hz, H&sub6;, Z-Isomer); 4,76 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,1 Hz, H&sub7;, E- und Z-Isomer); 4,65-4,38 (m, CH&sub2;-O-); 3,58 (AB, J = 17,4 Hz, S-CH&sub2;, E-Isomer); 3,42 (AB, J = 18,3 Hz, S-CH&sub2;, Z-Isomer); 2,04 (s, CH&sub3;, E-Isomer); 1,99 (S, CH&sub3;, Z-Isomer); 1,49 (d, J = 13,1 Hz, N-H); 0,311 (s, COOSi-CH&sub3;, E- Isomer); 0,273 (s, COOSi-CH&sub3;, Z-Isomer); 0,087 (s, NH-Si-CH&sub3;, E- und Z-Isomer).
1b/2b (CD&sub2;Cl&sub2;) 7,07 (d, J = 15,7 Hz, 3-CH ); 6,15 (dt, J = 15,7 Hz, J = 7,9 Hz, =CH- CH&sub2;-J); 4,87 (d, J = 5,2 Hz, H&sub6;); 4,75 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,1 Hz, H&sub7;); 4,06 (d, J = 7,9 Hz, CH&sub2;-J); 3,57 (AB, J = 17,4 Hz, S-CH&sub2;); 1,50 (d, J = 13,1 Hz, NH).
2a (CDCl&sub3;) 8,14 (s, HC=O, E-Isomer); 8,08 (s, HC=O, Z-Isomer); 7,26 (d, J = 16,5 Hz, 3-CH=, E-Isomer); 6,44 (d, J = 11,7 Hz, 3-CH=, Z-Isomer); 6,17-5,59 (m, C=CH-CH&sub2;, E- und Z-Isomer); 4,96 (d, J = 4,5 Hz, H&sub6;); 4,82 (dd, J = 13,5 Hz, J = 4,5 Hz, H&sub7;); 4,80-4,44 (m, -CH&sub2;-O); 3,48 (AB, J = 18,3 Hz, S-CH&sub2;, Z-Isomer); 3,62 (AB, S-CH&sub2;, E-Isomer); 1,46 (d, J = 13,5 Hz, NH); 0,56 (s, COO-SiCH&sub3;, E-Isomer); 0,39 (s, COO- SiCH&sub3;, Z-Isomer); 0,18 (s, NH-Si-CH&sub3;, E- und Z-Isomer).
4 (D&sub2;O) 6,84 (d, J = 15,7 Hz, CH=); 5,87 (dt, J = 15,7 Hz, J = 7,6 Hz, =CH-CH&sub2;-), 5,23 (d, J = 5,1 Hz, H&sub6;) 5,07 (d, J = 5,1 Hz, H&sub7;) 4,21-4,08 (m, =CH-CH&sub2;-N+); 3,96 (b, +N-CH&sub2;-C=O); 3,68 (AB, J = 17,4 Hz, S- CH&sub2;-); 3,58-3,42 (m, CH&sub2;-CH&sub3;, Diastereoisomere); 3,09 und 3,08 (s, s, +N-CH&sub3;, Diastereoisomere); 1,29 (t, J = 7,2 Hz, CH&sub2;-CH&sub3;).
5 (D&sub2;O/DCl) 8,94-8,03 (m, Py-H); 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 3-CH=); 6,40 (dt, J = 16,2 Hz, J = 6,5 Hz, =CH-CH&sub2;); 5,38 (d, J = 6,5 Hz, CH&sub2;-Py); 5,34 (d, J = 5 Hz, H&sub7;); 5,18 (d, J = 5 Hz, H&sub6;); 3,84 (b, S-CH&sub2;-).
6 (CF&sub3;COOD) 8,48 (s, Triazol-H); 7,34 (d, J = 16,2 Hz, 3-CH=); 6,46 (dt, J = 16,2 Hz, J = 7,5 Hz); 5,51 (d, J = 3,8 Hz, H&sub7;); 5,38 (d, J = 3,8 Hz, H&sub6;); 3,93 (d, J = 7,5 Hz, CH&sub2;-S-, Triazol); 3,81 (b, S-CH&sub2;-).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3'-substituierten 7-Amino-3-propenyl-4-cephemcarbonsäure-Derivaten der Formel I

worin R&sub1; Wasserstoff ist oder eine Silylschutzgruppe, Ro Wasserstoff bedeutet oder Methoxy, X der Rest eines Nukleophils ist, R Wasserstoff ist, eine Silylschutzgruppe oder eine negative Ladung und deren Säureadditionssalze, wobei das Verfahren Schritt i) Unterwerfung einer Verbindung der Formel IX

worin Ro wie oben definiert ist und R&sub6; eine Silylschutzgruppe ist, einem nukleophilen Austausch in 3'-Position und gegebenenfalls Abspaltung von Silylschutzgruppen umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IX durch den Schritt ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII

worin Ro und R&sub6; wie oben definiert sind und R&sub1;&sub0; eine Silylschutzgruppe ist, ein gegebenenfalls substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder Acylrest mit einem Iodierungsmittel, hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel VIII hergestellt wird durch den Schritt iii) Silylierung einer Verbindung der Formel VII

worin Ro wie oben definiert ist und R&sub9; Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder Acylrest ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Schritte i), ii) und iii) wie sie in den Ansprüchen 1, 2 und 3 definiert sind, im gleichen Reaktionsgefäß ausgeführt werden.

5. Verbindungen der Formel IX

worin Ro Wasserstoff oder Methoxy bedeutet und R&sub6; eine Silylschutzgruppe ist.

6. 7-Trimethylsilylamino-3-(3-iod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX

worin R&sub6; eine Silylschutzgruppe ist und Ro Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, wobei das Verfahren den Schritt ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII

worin Ro und R&sub6; wie oben definiert sind und Rio eine Silylschutzgruppe, ein gegebenenfalls substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder Acylrest ist, mit einem Iodierungsmittel, umfaßt.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel IX zur Herstellung einer 7-Acylamino-1-propen-1-yl-3-cephem-4-carbonsäure.