JP2561780B2 - セファロスポリン類の新規製造法および新規中間体 - Google Patents
セファロスポリン類の新規製造法および新規中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規中間体を利用し
た、式Ｉ、
た、式Ｉ、
【化８】 ［式中、Ｒは水素、負の電荷またはシリル保護基、Ｒ0
は水素またはメトキシ、Ｒ1は水素またはシリル保護基
であり、Ｘは求核試薬の基である。］で示される、３’
−置換７−アミノ−３−プロペニル−４−セフェム−カ
ルボン酸誘導体およびそれらの酸付加塩の新規の経済的
で簡単な製造方法に関するものである。
は水素またはメトキシ、Ｒ1は水素またはシリル保護基
であり、Ｘは求核試薬の基である。］で示される、３’
−置換７−アミノ−３−プロペニル−４−セフェム−カ
ルボン酸誘導体およびそれらの酸付加塩の新規の経済的
で簡単な製造方法に関するものである。
【０００２】
【発明の記載】式Ｉの化合物は価値ある３−置換プロペ
ニルセファロスポリン類の製造に有用な出発物質であ
る。
ニルセファロスポリン類の製造に有用な出発物質であ
る。
【０００３】Ｘの具体例は、 ａ） 式ＩＩ、
【化９】 ［式中、Ｈｅｔ1は所望により、さらに酸素、窒素また
は硫黄原子より選択される１個または２個のヘテロ原子
を含んでいてもよい５−または６−員のヘテロ環を示
し、Ｒ7は水素、カルボキシ、カルボキシアミド、スル
ホン酸基または、β−ラクタム化学においては通常の、
例えばアルコキシ、ヒドロキシ、アシル、アミノ、アル
キルチオ、メルカプト等の置換基であり、両Ｒ7が所望
により置換されていてもよい、飽和または不飽和アルキ
ル基であるかまたは所望により置換されていてもよい、
飽和または不飽和炭素環式環の部分または他の（アネレ
ート化（６員環のオルト位縮合）された）ヘテロ芳香環
の部分を形成する。］で示される不飽和ヘテロ環式アン
モニウム基または、 ｂ）式ＩＩＩ、
は硫黄原子より選択される１個または２個のヘテロ原子
を含んでいてもよい５−または６−員のヘテロ環を示
し、Ｒ7は水素、カルボキシ、カルボキシアミド、スル
ホン酸基または、β−ラクタム化学においては通常の、
例えばアルコキシ、ヒドロキシ、アシル、アミノ、アル
キルチオ、メルカプト等の置換基であり、両Ｒ7が所望
により置換されていてもよい、飽和または不飽和アルキ
ル基であるかまたは所望により置換されていてもよい、
飽和または不飽和炭素環式環の部分または他の（アネレ
ート化（６員環のオルト位縮合）された）ヘテロ芳香環
の部分を形成する。］で示される不飽和ヘテロ環式アン
モニウム基または、 ｂ）式ＩＩＩ、
【化１０】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同じであるかまたは異な
り得、それぞれアルキル、アルケニル、アリール、ヒド
ロキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、アミ
ノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、シアノ低
級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルを意味する
かまたはＲ3と共にＲ2および窒素原子はＲ4によってア
ルキル置換された炭素環式不飽和環を意味し、（その
際、Ｒ4はさらに１，３−または１，４−アルキレンま
たはビニレンブリッジであり得る）かまたはＲ2および
Ｒ3および窒素原子は炭素環式飽和環を意味する。（式
中、Ｒ4はビニレンブリッジである。）］で示される式
ＩＩＩの脂肪族性アンモニウム基、または ｃ）飽和ヘテロ環式アンモニウム基または ｄ）式ＩＶ、
り得、それぞれアルキル、アルケニル、アリール、ヒド
ロキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、アミ
ノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、シアノ低
級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルを意味する
かまたはＲ3と共にＲ2および窒素原子はＲ4によってア
ルキル置換された炭素環式不飽和環を意味し、（その
際、Ｒ4はさらに１，３−または１，４−アルキレンま
たはビニレンブリッジであり得る）かまたはＲ2および
Ｒ3および窒素原子は炭素環式飽和環を意味する。（式
中、Ｒ4はビニレンブリッジである。）］で示される式
ＩＩＩの脂肪族性アンモニウム基、または ｃ）飽和ヘテロ環式アンモニウム基または ｄ）式ＩＶ、
【化１１】 − ＮＨ − Ｒ5 ＩＶ ［式中、Ｒ5は水素を意味するかまたはＲ2の意味を持
つ。］で示される窒素塩基、または ｅ）所望により置換されていてもよいテトラゾール、ト
リアゾール、イミダゾール、ピロリジンまたはピラゾー
ル、または ｆ）式Ｖ、
つ。］で示される窒素塩基、または ｅ）所望により置換されていてもよいテトラゾール、ト
リアゾール、イミダゾール、ピロリジンまたはピラゾー
ル、または ｆ）式Ｖ、
【化１２】 ［式中、Ｈｅｔ2はヘテロ環を意味する。］で示され
る、所望により置換されていてもよいヘテロ環式チオー
ル基、または ｇ）式ＶＩ、
る、所望により置換されていてもよいヘテロ環式チオー
ル基、または ｇ）式ＶＩ、
【化１３】 − Ｓ − Ｒ8 ＶＩ ［式中、Ｒ8は所望により置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、アリール、アシル、カルバモイル、チ
オカルバモイルまたはカルボアルコキシ基またはそのチ
ア類似体、または ｈ）Ｎ3である。
ル、アルケニル、アリール、アシル、カルバモイル、チ
オカルバモイルまたはカルボアルコキシ基またはそのチ
ア類似体、または ｈ）Ｎ3である。
【０００３】基ａ）の例は、所望により置換されていて
もよいチアゾリウム、ピロリニウム、チアジアゾリウ
ム、オキサジアゾリウム、オキサジアゾリウム、オキサ
ゾリウム、ピリジニウム、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリ
ジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、チエノ
［３，２−ｂ］ピリジニウム、イソキノリニウムまたは
キノリニウムであってよい。
もよいチアゾリウム、ピロリニウム、チアジアゾリウ
ム、オキサジアゾリウム、オキサジアゾリウム、オキサ
ゾリウム、ピリジニウム、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリ
ジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、チエノ
［３，２−ｂ］ピリジニウム、イソキノリニウムまたは
キノリニウムであってよい。
【０００４】基ｂ）の例は、トリ（低級）アルキルアン
モニウム、特にトリメチルアンモニウム、（１−カルバ
モイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウム
（カルバモイルメチル）（エチル）−メチルアンモニウ
ム、（シアノメチル）ジメチルアンモニウム、（２−オ
キソプロピル）ジメチルアンモニウムまたはデヒドロキ
ヌクリジニウムである。
モニウム、特にトリメチルアンモニウム、（１−カルバ
モイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウム
（カルバモイルメチル）（エチル）−メチルアンモニウ
ム、（シアノメチル）ジメチルアンモニウム、（２−オ
キソプロピル）ジメチルアンモニウムまたはデヒドロキ
ヌクリジニウムである。
【０００５】基ｃ）の例は１−メチルピロリジニウム、
ピロリジニウム、ピペリジニウム、１−メチルピペリジ
ニウム、１−メチルピペラジニウム、１−メチルピラゾ
リジニウム、１，５−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−１−イウム、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン−１−イウム、キヌクリジニウムまた
は１−アザ−５−メチル−４，６−ジオキサビシクロ
［３．３．１］ノナン−１−イウムである。
ピロリジニウム、ピペリジニウム、１−メチルピペリジ
ニウム、１−メチルピペラジニウム、１−メチルピラゾ
リジニウム、１，５−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−１−イウム、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン−１−イウム、キヌクリジニウムまた
は１−アザ−５−メチル−４，６−ジオキサビシクロ
［３．３．１］ノナン−１−イウムである。
【０００６】基ｅ）の例は、１，２，４−トリアゾリ
ル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−
カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルまた
は１，２，３−トリアゾール−５−イルである。
ル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−
カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルまた
は１，２，３−トリアゾール−５−イルである。
【０００７】基ｆ）中のＨｅｔ2の定義におけるヘテロ
環という用語は、４から７、好ましくは５−または６−
原子を各環にもつ単環または縮合ヘテロ環式環を意味
し、各環の酸素、窒素および硫黄から選択された各環中
に４個までのヘテロ原子があり、そのヘテロ環式環は
（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ1-4）
アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−（Ｃ1-4）アルキ
ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、メルカプト、
アミノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−（Ｃ1-4）
アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノから
選択された、１から３個の所望による置換基を持ち得
る。
環という用語は、４から７、好ましくは５−または６−
原子を各環にもつ単環または縮合ヘテロ環式環を意味
し、各環の酸素、窒素および硫黄から選択された各環中
に４個までのヘテロ原子があり、そのヘテロ環式環は
（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ1-4）
アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−（Ｃ1-4）アルキ
ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、メルカプト、
アミノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−（Ｃ1-4）
アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノから
選択された、１から３個の所望による置換基を持ち得
る。
【０００８】ヘテロ環の例は非置換および置換イミダゾ
リル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラゾリル、およびトリアジニルを含む。
リル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラゾリル、およびトリアジニルを含む。
【０００９】好ましいヘテロ環は非置換および置換５−
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリルまたは１，２，
３−チアジアゾリルを含む。
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリルまたは１，２，
３−チアジアゾリルを含む。
【００１０】好ましくはヘテロ環は１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２ーイル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，
２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾ
ール−５−イルである。
シ−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２ーイル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，
２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾ
ール−５−イルである。
【００１１】特にことわりがなければ、有機の基は好ま
しくは１０個の炭素原子までを含み、低級は４個までの
炭素原子を表わす。
しくは１０個の炭素原子までを含み、低級は４個までの
炭素原子を表わす。
【００１２】酸付加塩の例は、例えばよう化水素酸塩ま
たは塩酸塩などの無機または有機の酸の塩である。
たは塩酸塩などの無機または有機の酸の塩である。
【００１３】特に好ましい式Ｉの化合物の群は、式
Ｉ’、
Ｉ’、
【化１４】 ［式中、Ｒ’は水素または負の電荷であり、Ｒ0’は水
素、Ｘ’はピリジニウム、１，２，３−トリアゾール−
５−イルチオまたはカルバモイルメチルエチルメチルア
ンモニウムである。］で示される化合物およびそれらの
酸付加塩を含む。
素、Ｘ’はピリジニウム、１，２，３−トリアゾール−
５−イルチオまたはカルバモイルメチルエチルメチルア
ンモニウムである。］で示される化合物およびそれらの
酸付加塩を含む。
【００１４】
【従来の技術】式Ｉの化合物は既知である。それらは、
優れた活性スペクトルを特徴とする。例えば、ＥＰＡ３
３３１５４号およびＥＰＡ２６４０９１号において、置
換されたアンモニウム−プロペニル基および置換された
ピリジニウム−プロペニル基ををもつ多くの化合物が記
載されている。ＥＰ３１５５１８号は、異性体チエノピ
リジニウム−プロペニル誘導体をもつ型の化合物を特許
請求している。ＤＥ３４０４６１５号およびＤＥ３５１
２２２５号は、同様に置換されたピリジニウム−および
アンモニウム−プロペニルを記載している。ＵＳ４１３
９６１８号は、例えば、置換基としてチア−またはオキ
サジアゾール−５−イル−チオ基をもつセファロスポリ
ン誘導体を記載している。
優れた活性スペクトルを特徴とする。例えば、ＥＰＡ３
３３１５４号およびＥＰＡ２６４０９１号において、置
換されたアンモニウム−プロペニル基および置換された
ピリジニウム−プロペニル基ををもつ多くの化合物が記
載されている。ＥＰ３１５５１８号は、異性体チエノピ
リジニウム−プロペニル誘導体をもつ型の化合物を特許
請求している。ＤＥ３４０４６１５号およびＤＥ３５１
２２２５号は、同様に置換されたピリジニウム−および
アンモニウム−プロペニルを記載している。ＵＳ４１３
９６１８号は、例えば、置換基としてチア−またはオキ
サジアゾール−５−イル−チオ基をもつセファロスポリ
ン誘導体を記載している。
【００１５】しかし、文献から知られる方法に従うと、
式Ｉの化合物は、大規模な保護基技法を使ったいくつか
の中間段階を通ってのみ製造され得る。例えば、ＥＰ３
３３１５４号において、７−β−（２−フェニールアセ
トアミド）−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン
酸−ｐ−メトキシベンゾイルエステルは、類似ヨードメ
チル化合物、ホスホニウム塩およびクロロアセトアルデ
ヒドとのウィッティッヒ反応によってビニル性クロロメ
チル化合物に転換する。次に生成化合物を選択に応じて
Ｎ−求核試薬と反応させ、７および４位の保護基を任意
の順序でへき開し、その後７位の各活性物質に適合でき
る側鎖で再アシル化する。もう１つの反応順序において
は、例えば、最初、ビニル性クロロメチル化合物のフェ
ニルアセチル保護基をへき開し、つぎにＮ−求核試薬を
導入し、つぎにエステル保護基を除去および再アシル化
するかまたは活性物質を形成する合成を逆の順序で実施
する。この合成の欠点は１つには大規模な保護基技法に
よる多数の合成段階であり、他方ではビニル性化合物を
形成するのに非常に入手困難な、乾燥の単量体では高い
損失を伴う、有毒なクロロアセトアルデヒドにより作業
する必要があることである。
式Ｉの化合物は、大規模な保護基技法を使ったいくつか
の中間段階を通ってのみ製造され得る。例えば、ＥＰ３
３３１５４号において、７−β−（２−フェニールアセ
トアミド）−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン
酸−ｐ−メトキシベンゾイルエステルは、類似ヨードメ
チル化合物、ホスホニウム塩およびクロロアセトアルデ
ヒドとのウィッティッヒ反応によってビニル性クロロメ
チル化合物に転換する。次に生成化合物を選択に応じて
Ｎ−求核試薬と反応させ、７および４位の保護基を任意
の順序でへき開し、その後７位の各活性物質に適合でき
る側鎖で再アシル化する。もう１つの反応順序において
は、例えば、最初、ビニル性クロロメチル化合物のフェ
ニルアセチル保護基をへき開し、つぎにＮ−求核試薬を
導入し、つぎにエステル保護基を除去および再アシル化
するかまたは活性物質を形成する合成を逆の順序で実施
する。この合成の欠点は１つには大規模な保護基技法に
よる多数の合成段階であり、他方ではビニル性化合物を
形成するのに非常に入手困難な、乾燥の単量体では高い
損失を伴う、有毒なクロロアセトアルデヒドにより作業
する必要があることである。
【００１６】別の合成方法は、例えばＥＰ３１５５１８
号に記載されている。ここでは、７−アミノ−３−クロ
ロメチルセフェム−４−カルボン酸ベンゾヒドリルエス
テルを保護された活性物質側鎖でアシル化し、次に対応
するホスホニウム塩を使ってクロロアセトアルデヒドで
再びビニル化し、塩化物をヨウ化物に変換し、対応する
Ｎ−ヘテロ環と反応させ、次いで保護基をへき開する。
大規模保護基技法のためにまた、この合成は、いくつか
の高価なクロマトグラフィー段階を含む多くの合成段階
を要する。
号に記載されている。ここでは、７−アミノ−３−クロ
ロメチルセフェム−４−カルボン酸ベンゾヒドリルエス
テルを保護された活性物質側鎖でアシル化し、次に対応
するホスホニウム塩を使ってクロロアセトアルデヒドで
再びビニル化し、塩化物をヨウ化物に変換し、対応する
Ｎ−ヘテロ環と反応させ、次いで保護基をへき開する。
大規模保護基技法のためにまた、この合成は、いくつか
の高価なクロマトグラフィー段階を含む多くの合成段階
を要する。
【００１７】別の方法がＤＥ３４０４６１５号で特許請
求されている合成方法により説明される。ここでは、逆
の順序で、保護された７−アシルアミノ−３−ホルミル
−４−カルボン酸エステルと対応する置換ホスホニウム
イライドとの間でウィッティッヒ反応が行なわれる。さ
らに、大規模な保護基技法と、対応する３−ホルミルセ
フェム化合物およびウィッティング試薬の扱い難さが、
この合成の明白な欠点である。
求されている合成方法により説明される。ここでは、逆
の順序で、保護された７−アシルアミノ−３−ホルミル
−４−カルボン酸エステルと対応する置換ホスホニウム
イライドとの間でウィッティッヒ反応が行なわれる。さ
らに、大規模な保護基技法と、対応する３−ホルミルセ
フェム化合物およびウィッティング試薬の扱い難さが、
この合成の明白な欠点である。
【００１８】ＵＳ４１３９６１８号では、３−ホルミル
−Δ２−セフェム−４−カルボン酸エステルによる高価
な合成、グリニャール反応およびシグマトロピー転位
で、７−アシルアミノ−３−アセトキシプロペニル−セ
フェム−４−カルボン酸エステルを製造し、エステル基
をへき開し、ヘテロ環式チオールとの交換を水溶液中で
実施する。これの別法として、ヘテロ環式チオールを酸
性触媒作用の下で１−ヒドロキシ−プロペニル−Δ２−
セフェムカルボン酸エステルに導入する。次にΔ２−二
重結合を異性化し、エステル保護基をへき開する。この
方法の１つの欠点は、β−ラクタム化学中の水性媒体に
おける置換基の交換は相当な分解に結びつくという事実
である。別の方法では、この製品をクロマトグラフィー
によって精製しなければならない。
−Δ２−セフェム−４−カルボン酸エステルによる高価
な合成、グリニャール反応およびシグマトロピー転位
で、７−アシルアミノ−３−アセトキシプロペニル−セ
フェム−４−カルボン酸エステルを製造し、エステル基
をへき開し、ヘテロ環式チオールとの交換を水溶液中で
実施する。これの別法として、ヘテロ環式チオールを酸
性触媒作用の下で１−ヒドロキシ−プロペニル−Δ２−
セフェムカルボン酸エステルに導入する。次にΔ２−二
重結合を異性化し、エステル保護基をへき開する。この
方法の１つの欠点は、β−ラクタム化学中の水性媒体に
おける置換基の交換は相当な分解に結びつくという事実
である。別の方法では、この製品をクロマトグラフィー
によって精製しなければならない。
【００１９】３−置換プロペニルセファロスポリン類の
多くの利点からみて、多様な３−置換プロペニルセファ
ロスポリン類が製造され得る中間体を提供する市場で有
用な方法に対する需要がまだあった。この発明の目的
は、式Ｉの化合物の製造のための改善された方法を提供
するものである。この発明の他の目的は、ある新規中間
体を提供するものである。
多くの利点からみて、多様な３−置換プロペニルセファ
ロスポリン類が製造され得る中間体を提供する市場で有
用な方法に対する需要がまだあった。この発明の目的
は、式Ｉの化合物の製造のための改善された方法を提供
するものである。この発明の他の目的は、ある新規中間
体を提供するものである。
【００２０】
【実施態様】１つの態様により、この発明は、式ＩＸ
【化１５】 ［式中、Ｒ0は前記で定義された通りであり、Ｒ6はシリ
ル保護基である。］で示される化合物を３’位での求核
交換に付し、所望によりシリル保護基を解離してもよ
い、ｉ）の段階を含む、前記で定義された式Ｉの化合物
の新規製造方法を提供するものである。
ル保護基である。］で示される化合物を３’位での求核
交換に付し、所望によりシリル保護基を解離してもよ
い、ｉ）の段階を含む、前記で定義された式Ｉの化合物
の新規製造方法を提供するものである。
【００２１】シリル保護基の例は、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピル−シリル、トリ
−ｎ−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチル
ジフェニルシリル、第３級ブチルジメチルシリル、およ
びトリフェニルシリルを含む。トリメチルシリル基が好
ましい。
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピル−シリル、トリ
−ｎ−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチル
ジフェニルシリル、第３級ブチルジメチルシリル、およ
びトリフェニルシリルを含む。トリメチルシリル基が好
ましい。
【００２２】この発明の求核試薬との交換反応は、非常
に簡単である。遊離塩基としてまたは陰イオンの形で対
応するＮ−求核試薬を加えることにより、式ＩＸの化合
物を式Ｉ、［式中、ＲおよびＲ1はシリル保護基であ
る。］で示されるＮ，Ｏ−２シリル化誘導体に変換し、
この基を一度の加水分解またはアルコール分解により解
離して、式Ｉ［式中、Ｒは水素または負の電荷であり、
Ｒ1 は水素である。］で示される化合物を得る。
に簡単である。遊離塩基としてまたは陰イオンの形で対
応するＮ−求核試薬を加えることにより、式ＩＸの化合
物を式Ｉ、［式中、ＲおよびＲ1はシリル保護基であ
る。］で示されるＮ，Ｏ−２シリル化誘導体に変換し、
この基を一度の加水分解またはアルコール分解により解
離して、式Ｉ［式中、Ｒは水素または負の電荷であり、
Ｒ1 は水素である。］で示される化合物を得る。
【００２３】置換型ｄ）をもつ化合物を得、その際対応
するアミンをシッフの塩基の形で反応させ、アルデヒド
成分を、式ＩＸの化合物との反応が起った場合既知の方
法で除去する。
するアミンをシッフの塩基の形で反応させ、アルデヒド
成分を、式ＩＸの化合物との反応が起った場合既知の方
法で除去する。
【００２４】同様に、Ｓ−ヘテロ環との反応は簡単であ
る。式Ｉの化合物を、酸捕捉剤の存在下で、アルカリま
たはアルカリ土類塩の形、第４級アンモニウム塩または
遊離メルカプト化合物の形のＳ−ヘテロ環を加え、続い
てシリル保護基の加水分解またはアルコール分解するこ
とによって得る。望むならば、反応系におけるヘテロ環
の可溶性を上げるために、有機アミド、尿素または極性
カルボニル誘導体などの共溶媒を添加する。
る。式Ｉの化合物を、酸捕捉剤の存在下で、アルカリま
たはアルカリ土類塩の形、第４級アンモニウム塩または
遊離メルカプト化合物の形のＳ−ヘテロ環を加え、続い
てシリル保護基の加水分解またはアルコール分解するこ
とによって得る。望むならば、反応系におけるヘテロ環
の可溶性を上げるために、有機アミド、尿素または極性
カルボニル誘導体などの共溶媒を添加する。
【００２５】簡単にシリル化する官能基が、置換基とし
て求核試薬中に含まれるならば、これらは、所望により
式ＩＸの化合物との反応の前の段階ｉｉｉ）中の下記の
シリル化物の１つでシリル化されてもよい。
て求核試薬中に含まれるならば、これらは、所望により
式ＩＸの化合物との反応の前の段階ｉｉｉ）中の下記の
シリル化物の１つでシリル化されてもよい。
【００２６】式Ｉの化合物は常法で単離され得る。シリ
ル保護基は単純な加水分解またはアルコール分解によっ
て除去され得る。これは例えば、脱シリル化物を反応混
合物に添加することにより、または、アルカリ性または
酸性状態の水を添加することおよび、所望により有機溶
媒を加えてもよいが、ｐＨ値を等電点に調整することに
よる沈澱により実施することができる。
ル保護基は単純な加水分解またはアルコール分解によっ
て除去され得る。これは例えば、脱シリル化物を反応混
合物に添加することにより、または、アルカリ性または
酸性状態の水を添加することおよび、所望により有機溶
媒を加えてもよいが、ｐＨ値を等電点に調整することに
よる沈澱により実施することができる。
【００２７】式ＩＸの化合物は新規であり、この発明の
１部を形成する。
１部を形成する。
【００２８】式Ｉ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物と同
様に式ＩＸの化合物は、２つの異性体、即ち（Ｅ）異性
体（即ちトランス異性体）および（Ｚ）異性体（即ちシ
ス異性体）およびその混合物を含む。
様に式ＩＸの化合物は、２つの異性体、即ち（Ｅ）異性
体（即ちトランス異性体）および（Ｚ）異性体（即ちシ
ス異性体）およびその混合物を含む。
【００２９】式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩ、
【化１６】 ［式中、Ｒ0およびＲ6は前記で定義された通りであり、
Ｒ10 はシリル保護基、所望により置換されていてもよ
い直鎖または分枝アルキル基、所望により置換されてい
てもよいアリールまたはアシル基である。］で示される
化合物をヨード化剤と反応させるｉｉ）の段階により好
便に得られる。
Ｒ10 はシリル保護基、所望により置換されていてもよ
い直鎖または分枝アルキル基、所望により置換されてい
てもよいアリールまたはアシル基である。］で示される
化合物をヨード化剤と反応させるｉｉ）の段階により好
便に得られる。
【００３０】Ｒ10の定義におけるアリールの例は、所望
によりハロゲン、（Ｃ1-4）アルキルまたは（Ｃ1-4）ア
ルコキシから選択された３個までの基と置換されていて
もよいフェニールまたはナフチルを含む。アシルの例
は、例えばホルミルまたはアセチルなどの（Ｃ1-4 ）ア
ルキルカルボニル、またはベンゾイルである。
によりハロゲン、（Ｃ1-4）アルキルまたは（Ｃ1-4）ア
ルコキシから選択された３個までの基と置換されていて
もよいフェニールまたはナフチルを含む。アシルの例
は、例えばホルミルまたはアセチルなどの（Ｃ1-4 ）ア
ルキルカルボニル、またはベンゾイルである。
【００３１】好ましい溶媒は、例えばジクロロメタンま
たはクロロホルムなどのハロゲン化された炭化水素、ア
セトニトリルなどの不活性ニトリルまたはスルホランな
どの不活性、有機溶媒である。
たはクロロホルムなどのハロゲン化された炭化水素、ア
セトニトリルなどの不活性ニトリルまたはスルホランな
どの不活性、有機溶媒である。
【００３２】式ＩＸの化合物の製造に適したヨード化剤
は、例えばトリメチルヨードシランまたはジヨードシラ
ンなどのトリアルキルヨードシランである。ヨード化剤
は化学量または過剰量で使用し得る。ヨード化中の温度
は、式ＶＩＩＩ中の酸素誘導体の反応性に依る。従っ
て、−５０℃から反応混合物の沸点までの温度は可能で
ある。−２０℃から＋２０℃の温度で操作することが好
ましい。
は、例えばトリメチルヨードシランまたはジヨードシラ
ンなどのトリアルキルヨードシランである。ヨード化剤
は化学量または過剰量で使用し得る。ヨード化中の温度
は、式ＶＩＩＩ中の酸素誘導体の反応性に依る。従っ
て、−５０℃から反応混合物の沸点までの温度は可能で
ある。−２０℃から＋２０℃の温度で操作することが好
ましい。
【００３３】ヨード化反応中、式ＩＸの化合物は、驚く
べきことに、おもにＥ異性体として得られる。比較的長
い反応時間または、例えばアセトニトリルまたはスルホ
ランなどの不活性溶媒の添加の後、事実上Ｅ異性体のみ
が形成される。従って、次の式Ｉの製品において、二重
結合上のＥ配置もまた優勢である。
べきことに、おもにＥ異性体として得られる。比較的長
い反応時間または、例えばアセトニトリルまたはスルホ
ランなどの不活性溶媒の添加の後、事実上Ｅ異性体のみ
が形成される。従って、次の式Ｉの製品において、二重
結合上のＥ配置もまた優勢である。
【００３４】式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩ、
【化１７】 ［式中、Ｒ0は前記で定義された通りであり、Ｒ9 は水
素、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝ア
ルキル基、所望により置換されていてもよいアリール基
またはアシル基である。］で示される化合物をシリル化
するｉｉｉ）により好便に得られる。
素、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝ア
ルキル基、所望により置換されていてもよいアリール基
またはアシル基である。］で示される化合物をシリル化
するｉｉｉ）により好便に得られる。
【００３５】好ましいシリル化剤は、例えば有機酸など
の触媒の存在下での、ヘキサメチルジシラザン、第４級
アンモニウム塩またはヘキサメチルジシラザンとトリメ
チルクロロシランまたはトリメチルヨードシランなどの
シリル化物との混合物などの強いシリル化物である。同
様に、ビス−トリメチルシリル−トリフルオロアセトア
ミドまたはビスシリル尿素などのシリル化物を前記のシ
リル化物の１つと組み合わせて使用することができる。
適当な溶媒は、例えばジクロロメタンまたはクロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどの不
活性ニトリル、または非環状または環状エーテルなどの
不活性有機溶媒である。次の段階でヨウ素化物に対して
不活性な溶媒を使用することが好ましい。不活性でない
溶媒は、ヨウ素化剤との反応の前に除去され、置換され
なければならない。シリル化反応のための温度は厳密で
はなく、適切な溶媒の沸点までで有り得る。
の触媒の存在下での、ヘキサメチルジシラザン、第４級
アンモニウム塩またはヘキサメチルジシラザンとトリメ
チルクロロシランまたはトリメチルヨードシランなどの
シリル化物との混合物などの強いシリル化物である。同
様に、ビス−トリメチルシリル−トリフルオロアセトア
ミドまたはビスシリル尿素などのシリル化物を前記のシ
リル化物の１つと組み合わせて使用することができる。
適当な溶媒は、例えばジクロロメタンまたはクロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどの不
活性ニトリル、または非環状または環状エーテルなどの
不活性有機溶媒である。次の段階でヨウ素化物に対して
不活性な溶媒を使用することが好ましい。不活性でない
溶媒は、ヨウ素化剤との反応の前に除去され、置換され
なければならない。シリル化反応のための温度は厳密で
はなく、適切な溶媒の沸点までで有り得る。
【００３６】式ＶＩＩＩの化合物はどんなＥ：Ｚ比でで
も使用され得る。
も使用され得る。
【００３７】次に式ＶＩＩＩの化合物をヨウ素化剤と反
応液中にあるままで反応させて式ＩＸの化合物を形成
し、次にそれを３’位での求核交換に処して式Ｉの化合
物を得る。
応液中にあるままで反応させて式ＩＸの化合物を形成
し、次にそれを３’位での求核交換に処して式Ｉの化合
物を得る。
【００３８】式ＶＩＩの化合物を既知の方法で製造し得
る。例えばヨーロッパ特許出願第９２１０３６６６号記
載の方法により、７−シリル化−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸シリルエステル（例えば７
−ＡＣＡから得られる）を例えばトリフェニルホスヒン
と反応させることによって７−シリル化−３−トリフェ
ニルホスホニウムメチル−セフェム−４−カルボン酸シ
リルエステルを得、それを塩基と、つぎにアルデヒドと
反応させて式ＶＩＩの化合物を得ることによって製造す
ることができる。
る。例えばヨーロッパ特許出願第９２１０３６６６号記
載の方法により、７−シリル化−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸シリルエステル（例えば７
−ＡＣＡから得られる）を例えばトリフェニルホスヒン
と反応させることによって７−シリル化−３−トリフェ
ニルホスホニウムメチル−セフェム−４−カルボン酸シ
リルエステルを得、それを塩基と、つぎにアルデヒドと
反応させて式ＶＩＩの化合物を得ることによって製造す
ることができる。
【００３９】この発明の方法は、当技術水準の方法と比
較して、最も簡単な保護基技法をもっており、ワン−ポ
ット反応であり、緩和な非プロトン条件の下で実施され
る。これは産業的規模で使用することができる。反応段
階ｉ）、ｉｉ）、およびｉｉｉ）は好ましくは中間体の
単離なしにワン−ポット法で実施される。この方法は保
護基としてシリル基を使用し、それは単一段階に導入す
ることができ、単一段階中でへき開することができ、し
たがって段階の数を減らすことができる。シリル保護基
を、反応の最後で簡単な加水分解またはアルコール分解
によって除去することができる。
較して、最も簡単な保護基技法をもっており、ワン−ポ
ット反応であり、緩和な非プロトン条件の下で実施され
る。これは産業的規模で使用することができる。反応段
階ｉ）、ｉｉ）、およびｉｉｉ）は好ましくは中間体の
単離なしにワン−ポット法で実施される。この方法は保
護基としてシリル基を使用し、それは単一段階に導入す
ることができ、単一段階中でへき開することができ、し
たがって段階の数を減らすことができる。シリル保護基
を、反応の最後で簡単な加水分解またはアルコール分解
によって除去することができる。
【００４０】適切な製品を、どんなクロマトグラフィー
段階もなしに、再沈澱、再結晶によって純粋な形で得る
ことができる。ウイッティッヒ法における７−アミノセ
ファロスポラニン酸のビニル化の予備段階において、こ
の発明の方法は、生態学的に許容され得る安全なアルデ
ヒドを使用して実施することを可能にする。式ＩＸの新
規な化合物は、式Ｉの化合物の製造のためのおもな中間
製品である。さらに、この合成方法は、高価な保護基技
法を用いることなく７位のアシル基をその後添加するこ
との選択の自由を残す。
段階もなしに、再沈澱、再結晶によって純粋な形で得る
ことができる。ウイッティッヒ法における７−アミノセ
ファロスポラニン酸のビニル化の予備段階において、こ
の発明の方法は、生態学的に許容され得る安全なアルデ
ヒドを使用して実施することを可能にする。式ＩＸの新
規な化合物は、式Ｉの化合物の製造のためのおもな中間
製品である。さらに、この合成方法は、高価な保護基技
法を用いることなく７位のアシル基をその後添加するこ
との選択の自由を残す。
【００４１】式Ｉの化合物は貴重なセファロスポリン抗
生物質の製造における重要な出発物質である。３位でプ
ロペニル置換されるセファロスポリンは経口で吸収され
るかまたは、非経口で適用される場合、それらは非常に
広い活性スペクトルを特徴とする。例えば、下記の化合
物
生物質の製造における重要な出発物質である。３位でプ
ロペニル置換されるセファロスポリンは経口で吸収され
るかまたは、非経口で適用される場合、それらは非常に
広い活性スペクトルを特徴とする。例えば、下記の化合
物
【化１８】 を製造し得る。
【００４２】下記の実施例は、この発明をより完全に説
明するが、発明の範囲を制限するものではなく、全ての
温度はセ氏温度で示されている。
明するが、発明の範囲を制限するものではなく、全ての
温度はセ氏温度で示されている。
【００４３】実施例１： ７−トリメチルシリルアミノ
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ−異性体 （式ＩＸの化合物） ａ）７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−アセトキ
シ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル（式ＶＩＩＩの化合
物） ５９６．６ｍｇの７−アミノ−３−（３−アセトキシ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を７．２ｍｌの無水ジクロロメタン中にけんだくす
る。２９．４ｍｇのサッカリンの添加後、１．０４ｍｌ
のヘキサメチルジシラザンを添加する。生成した溶液
を、窒素の弱い気流の下で、２０時間還流で沸騰させ
る。極度の加水分解性のために、特性化はＮＭＲ（核磁
気共鳴）により実施する。 ｂ）７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ヨード−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル、Ｅ異性体（式ＩＸの化
合物 ０．７１ｍｌのヨードメチルシランを０℃で、ａ）に記
載されたように製造された７−トリメチルシリルアミノ
−３−（３−アセトキシ−１−プロペン−１−イル）−
３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステ
ル溶液に添加する。その溶液を０℃で１５時間攪拌す
る。極度の加水分解性のために、特性化はＮＲＭにより
実施する。
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ−異性体 （式ＩＸの化合物） ａ）７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−アセトキ
シ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル（式ＶＩＩＩの化合
物） ５９６．６ｍｇの７−アミノ−３−（３−アセトキシ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を７．２ｍｌの無水ジクロロメタン中にけんだくす
る。２９．４ｍｇのサッカリンの添加後、１．０４ｍｌ
のヘキサメチルジシラザンを添加する。生成した溶液
を、窒素の弱い気流の下で、２０時間還流で沸騰させ
る。極度の加水分解性のために、特性化はＮＭＲ（核磁
気共鳴）により実施する。 ｂ）７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ヨード−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル、Ｅ異性体（式ＩＸの化
合物 ０．７１ｍｌのヨードメチルシランを０℃で、ａ）に記
載されたように製造された７−トリメチルシリルアミノ
−３−（３−アセトキシ−１−プロペン−１−イル）−
３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステ
ル溶液に添加する。その溶液を０℃で１５時間攪拌す
る。極度の加水分解性のために、特性化はＮＲＭにより
実施する。
【００４４】実施例２： ７−トリメチルシリルアミノ
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ異性体（化合物ＩＸ） ａ） ７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ホルミ
ルオキシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（式ＶＩＩＩ
の化合物） ２ｇの７−アミノ−３−（３−ホルミルオキシ−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸を
４０ｍｌのジクロロメタン中にけんだくする。０．１６
ｇのサッカリンおよび５．３ｍｌのヘキサメチルジシラ
ザンを添加した後、反応混合物を窒素の弱い気流の下で
５時間還流で沸騰させる。標題の化合物を、ジクロロメ
タンを蒸発させ、ＣＤＣｌ3中に残基を取り出した後、
再びＮＭＲ分光学によって調べる。 ｂ） ７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ヨード
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリルエステル、Ｅ異性体（式ＩＸの
化合物） ２．５ｍｌのヨードトリメチルシランを０℃で、ジクロ
ロメタン中の実施例２ａ）で得られた７−トリメチルシ
リルアミノ−３−（３−ホルミルオキシ−１−プロペン
−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステル溶液に添加し、その溶液を０℃で４１
／２時間攪拌する。ＮＭＲ分光学的データは実施例１で
与えられたデータと同一である。
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ異性体（化合物ＩＸ） ａ） ７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ホルミ
ルオキシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（式ＶＩＩＩ
の化合物） ２ｇの７−アミノ−３−（３−ホルミルオキシ−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸を
４０ｍｌのジクロロメタン中にけんだくする。０．１６
ｇのサッカリンおよび５．３ｍｌのヘキサメチルジシラ
ザンを添加した後、反応混合物を窒素の弱い気流の下で
５時間還流で沸騰させる。標題の化合物を、ジクロロメ
タンを蒸発させ、ＣＤＣｌ3中に残基を取り出した後、
再びＮＭＲ分光学によって調べる。 ｂ） ７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−ヨード
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリメチルシリルエステル、Ｅ異性体（式ＩＸの
化合物） ２．５ｍｌのヨードトリメチルシランを０℃で、ジクロ
ロメタン中の実施例２ａ）で得られた７−トリメチルシ
リルアミノ−３−（３−ホルミルオキシ−１−プロペン
−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステル溶液に添加し、その溶液を０℃で４１
／２時間攪拌する。ＮＭＲ分光学的データは実施例１で
与えられたデータと同一である。
【００４５】実施例３： ７−トリメチルシリルアミノ
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ異性体（式ＩＸの化合物） ａ）５．２５ｇの７−アミノ−３−（３−アセトキシ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を、実施例１ａ中に記載されている方法と同様にジ
クロロメタン中で２シリル化する。 ｂ）５ｇのジヨードシランを０℃で、実施例３ａ）で得
られた７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−アセト
キシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸溶液に添加し、その溶液を０℃で７時間攪拌
する。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）が標題
の化合物の代表的なピーク（ＨＰＬＣ溶媒で脱シリル化
された標題の化合物および反応生成物）を示す。
−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル、
Ｅ異性体（式ＩＸの化合物） ａ）５．２５ｇの７−アミノ−３−（３−アセトキシ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を、実施例１ａ中に記載されている方法と同様にジ
クロロメタン中で２シリル化する。 ｂ）５ｇのジヨードシランを０℃で、実施例３ａ）で得
られた７−トリメチルシリルアミノ−３−（３−アセト
キシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸溶液に添加し、その溶液を０℃で７時間攪拌
する。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）が標題
の化合物の代表的なピーク（ＨＰＬＣ溶媒で脱シリル化
された標題の化合物および反応生成物）を示す。
【００４６】ＨＰＬＣ条件 サンプル調製： ５０ｍｌのＨ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3に
つき０．１ｍｌの反応溶液 固定相： ヌクレオシルＲｐ18 １０μｍ、
２００ｘ４．７ｍｍ、流量 １ｍｌ／分、λ ＝ ２５
６ｎｍ 移動相： Ｈ2Ｏ中の０．０２ｍペンタンス
ルホン酸ナトリウム 注入量： ２０μｌ ＨＰＬＣ サンプル溶
液 保持時間： １．７９、２．７７、４．２２分
つき０．１ｍｌの反応溶液 固定相： ヌクレオシルＲｐ18 １０μｍ、
２００ｘ４．７ｍｍ、流量 １ｍｌ／分、λ ＝ ２５
６ｎｍ 移動相： Ｈ2Ｏ中の０．０２ｍペンタンス
ルホン酸ナトリウム 注入量： ２０μｌ ＨＰＬＣ サンプル溶
液 保持時間： １．７９、２．７７、４．２２分
【００４７】実施例４： ７−アミノ−３−［（Ｅ）−
３−（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニウム）
−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸ヨーダイド（式Ｉの化合物） 約２１０ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１ａ）に記
載された方法と同様に製造された３４．５ｇの７−トリ
メチルシリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン
−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルの溶液を０℃で、２時間沸騰させた２
００ｍｌのアセトニトリル中の２９．４ｇのＮ−メチ
ル、Ｎ−エチル−グリシン−アミド、４０．９ｇｎｏヘ
キサメチルジシラザンおよび３．７ｇのサッカリンと混
合する。混合物を０℃で４時間攪拌する。次に、２００
ｍｌのイソプロパノールを添加し、その際標題の化合物
は粗製品として沈澱する。それを吸引漏斗を通して単離
し、イソプロパノールで洗浄し、次に真空乾燥室で乾燥
する。粗製品を、塩酸水を添加することによって溶解
し、再沈澱させ、炭素で処理し、ｐＨ２．５でイソプロ
パノールで沈澱させ、僅かに黄色の、結晶性粉末として
純粋な標題の化合物を得る。
３−（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニウム）
−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸ヨーダイド（式Ｉの化合物） 約２１０ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１ａ）に記
載された方法と同様に製造された３４．５ｇの７−トリ
メチルシリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン
−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルの溶液を０℃で、２時間沸騰させた２
００ｍｌのアセトニトリル中の２９．４ｇのＮ−メチ
ル、Ｎ−エチル−グリシン−アミド、４０．９ｇｎｏヘ
キサメチルジシラザンおよび３．７ｇのサッカリンと混
合する。混合物を０℃で４時間攪拌する。次に、２００
ｍｌのイソプロパノールを添加し、その際標題の化合物
は粗製品として沈澱する。それを吸引漏斗を通して単離
し、イソプロパノールで洗浄し、次に真空乾燥室で乾燥
する。粗製品を、塩酸水を添加することによって溶解
し、再沈澱させ、炭素で処理し、ｐＨ２．５でイソプロ
パノールで沈澱させ、僅かに黄色の、結晶性粉末として
純粋な標題の化合物を得る。
【００４８】実施例５： ７−アミノ−３−［（Ｅ）−
３−ピリジニウム−１−プロペン−１−イル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ヨーダイド（式Ｉの化合物） １５０ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１で記載され
た方法と同様に１５ｇの７−アミノ−３−（３−アセト
キシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸から製造された、２５．７ｇの７−トリメチ
ルシリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン−１
−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシ
リルエステルを０℃で１４．６ｍｌの乾燥ピリジンと混
合し、反応混合物を０℃で１晩にわたって攪拌する。次
に、１５０ｍｌのイソプロパノールを添加し、その際、
標題の化合物が粗製品として沈澱する。粗製品を吸引漏
斗を通して単離し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾
燥室中で乾燥する。粗製品をメタノール／塩酸水中で溶
解し、炭素処理し、トリエチルアミンでｐＨ値約３にな
るよう再調整することによって、純粋な標題の化合物を
事実上無色の粉末として得る。
３−ピリジニウム−１−プロペン−１−イル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ヨーダイド（式Ｉの化合物） １５０ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１で記載され
た方法と同様に１５ｇの７−アミノ−３−（３−アセト
キシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸から製造された、２５．７ｇの７−トリメチ
ルシリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン−１
−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシ
リルエステルを０℃で１４．６ｍｌの乾燥ピリジンと混
合し、反応混合物を０℃で１晩にわたって攪拌する。次
に、１５０ｍｌのイソプロパノールを添加し、その際、
標題の化合物が粗製品として沈澱する。粗製品を吸引漏
斗を通して単離し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾
燥室中で乾燥する。粗製品をメタノール／塩酸水中で溶
解し、炭素処理し、トリエチルアミンでｐＨ値約３にな
るよう再調整することによって、純粋な標題の化合物を
事実上無色の粉末として得る。
【００４９】実施例６： ７−アミノ−３−［（Ｅ）−
３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオ）−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン
酸（式Ｉの化合物） ３００ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１で記載され
た方法と同様にして１５ｇの７−アミノ−３−（３−ア
セトキシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸から製造された２５．７ｇのトリメチル
シリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルの溶液を０℃で、２５ｍｌの乾燥ジメチルホ
ルムアミド中の１２．４ｇの５−メルカプト−１，２，
３−トリアゾール−ナトリウム塩と混合する。反応混合
物を０℃で１晩にわたって攪拌した後、３００ｍｌのイ
ソプロパノールを添加する。標題の化合物が透過性の粗
製品として沈澱する。これをイソプロパノールで洗浄
し、真空乾燥室で乾燥する。粗製品を塩化水素を含む水
中に溶解し、炭素で処理し、ｐＨを約３に修正し、標題
の化合物を結晶性のほぼ白色の粉末として得る。
３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオ）−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン
酸（式Ｉの化合物） ３００ｍｌのジクロロメタン中の、実施例１で記載され
た方法と同様にして１５ｇの７−アミノ−３−（３−ア
セトキシ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸から製造された２５．７ｇのトリメチル
シリルアミノ−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルの溶液を０℃で、２５ｍｌの乾燥ジメチルホ
ルムアミド中の１２．４ｇの５−メルカプト−１，２，
３−トリアゾール−ナトリウム塩と混合する。反応混合
物を０℃で１晩にわたって攪拌した後、３００ｍｌのイ
ソプロパノールを添加する。標題の化合物が透過性の粗
製品として沈澱する。これをイソプロパノールで洗浄
し、真空乾燥室で乾燥する。粗製品を塩化水素を含む水
中に溶解し、炭素で処理し、ｐＨを約３に修正し、標題
の化合物を結晶性のほぼ白色の粉末として得る。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル 例： スペクトル
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
フロントページの続き (72)発明者 ヨーゼフ・ヴィーザー オーストリア6330クーフスタイン、シャ フテナウ76番
Claims (8)
- 【請求項１】 式ＩＸ 【化１】 ［式中、Ｒ0は水素またはメトキシであり、Ｒ6はシリル
保護基である。］で示される化合物を３’位で求核置換
に付し、所望によりシリル保護基を脱離するｉ）の段階
を含む、式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素またはシリル保護基、Ｒ0は水素また
はメトキシ、Ｘは求核試薬の基、Ｒは水素、シリル保護
基または負の電荷である。］で示される３’−置換７−
アミノ−３−プロペニル−４−セファム−カルボン酸誘
導体、およびそれらの酸付加塩の製造方法。 - 【請求項２】 式ＩＸの化合物が、式ＶＩＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ0およびＲ6が前記で定義された通りであり、
Ｒ10がシリル保護基、所望により置換されていてもよい
直鎖または分枝アルキル基、所望により置換されていて
もよいアリール基またはアシル基 である。］で示され
る化合物をヨード化剤と反応させる段階ｉｉ）により製
造される、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩ 【化４】 ［式中、Ｒ0が前記で定義された通りであり、Ｒ9が水
素、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝ア
ルキル基、所望により置換されていてもよいアリール基
またはアシル基である。］で示される化合物をシリル化
する段階ｉｉｉ）により製造される、請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 請求項１、２および３で定義されたよう
な段階ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）が同一の反応容器中
で実施される、請求項２または３記載の方法。 - 【請求項５】 式ＩＸ 【化５】 ［式中、Ｒ0が水素またはメトキシであり、Ｒ6がシリル
保護基である。］で示される化合物。 - 【請求項６】 ７−トリメチルシリルアミノ−３−（３
−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸トリメチルシリルエステル。 - 【請求項７】 ７−アシルアミノ−１−プロペン−１−
イル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造に使用する
ための請求項５記載の化合物。 - 【請求項８】 式ＶＩＩＩ 【化６】 ［式中、Ｒ6がシリル保護基、Ｒ0が水素またはメトキシ
であり、Ｒ10はシリル保護基、所望により置換されてい
てもよい直鎖または分枝アルキル基、所望により置換さ
れていてもよいアリール基またはアシル基である。］で
示される化合物をヨード化剤と反応させるｉｉ）の段階
を含む、式ＩＸ 【化７】 ［式中、Ｒ0およびＲ6は前記で定義された通りであ
る。］で示される化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0163691A AT396108B (de) | 1991-08-21 | 1991-08-21 | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
| AT1636/91 | 1991-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194533A JPH05194533A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2561780B2 true JP2561780B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=3517697
Family Applications (1)
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