AT382872B

AT382872B - Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten

Info

Publication number: AT382872B
Application number: AT278885A
Authority: AT
Inventors: Johannes Dr Ludescher; Heinrich Dr Thaler; Gerd Dr Ascher
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1984-11-23
Publication date: 1987-04-27
Also published as: AT382873B; ATA278985A; SG47114A1; AT382875B; ATA371584A; ATA278885A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel
EMI1.1
worin Rl für Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R4 für Wasserstoff, Alkali oder eine negative Ladung steht und R3 den Rest a) einer aromatischen Stickstoffbase der Formel
EMI1.2
wobei Het Pyridin, Chinolin, Pyrimidin oder Thiazol bedeutet und die Heterocyclen gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamido, einen Sulfonsäurerest oder den in der ss-Lactamchemie üblichen Substituenten substituiert sein können, oder beide R5 einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring bilden,

oder
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eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten oder Rg mit R7 und dem Stick- stoffatom einen durch R alkylsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, wobei R g zusätzlich eine 1, 3- oder 1, 4-Al- kylen-oder Vinylenbrücke darstellen kann, oder c) einen Rest der Formel
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wobei Het Tetrazol, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin oder Pyrazol, die durch eine niedere
Alkylgruppe substituiert sein können, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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pen abspaltet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) können erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel
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Ein zweites Verfahren beschreibt die Austauschreaktion in 3-Stellung in wässerigen Puffer- systemen (US-PS Nr. 3, 516, 997). Dieses Verfahren gibt geringe Ausbeuten, da unter den verwendeten
Bedingungen (7-ACA + heterocyclisches Thiol) Cephalosporine in Pufferlösungen zwischen PH 5 und
9 zu einem erheblichen Teil zersetzt und daher die Titelverbindungen in ungenügender Reinheit erhalten werden.

Ein drittes Verfahren beschreibt die Acylgruppen-Abspaltung der Seitenkette in 7-Position bei einem Cephalosporin, das schon den richtigen Substituenten in 3-Stellung trägt (z. B. US-PS
Nr. 4, 369, 313). Zur Herstellung der in dieser Patentschrift verwendeten Ausgangsmaterialien muss jedoch 7-ACA zunächst in 7-Stellung acyliert, dann der Austausch in 3-Stellung vorgenommen und zum Schluss die Seitenkette Position 7 abgespalten werden. Insgesamt gesehen ist diese Reaktions- folge von der Ausbeute ab 7-ACA als unwirtschaftlich zu betrachten.

Alle diese Verfahren werden von dem unter Verwendung der Verbindungen der Formel (V) durchgeführten Verfahren bei weitem übertroffen. Dieses Verfahren geht von kommerziell leicht er- hältlichen Verbindungen der Formel (VI) aus und führt dieses Ausgangsmaterial durch eine exzes- sive Silylierung in quantitativer Reaktion in das kristalline N, O-Bistrimethylsilylderivat über.

Ein wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass die N, 0-bissilylierten Verbindungen der For- mel (VII) nicht isoliert zu werden brauchen, sondern gleich in situ mit einem Jodierungsmittel, beispielsweise einem Trialkyljodsilan, umgesetzt werden können. Die dadurch erhaltenen N. O-Bistri- methylsilyl-3-jodmethyl-7-aminocephalosporansäuren sind neu und können nach Abdampfen des Lö- sungsmittels in kristalliner Form erhalten und NMR-spektroskopisch charakterisiert werden. Ein weiterer wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass auch die Verbindungen der Formel (V) nicht isoliert zu werden brauchen, sondern direkt weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden können.

Die Silylierung kann beispielweise folgendermassen ausgeführt werden :
Eine 7-Aminocephem (3) -4-carbonsäure der Formel (VI), vorzugsweise 7-ACA, wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel suspendiert und in Gegenwart eines Über- schusses an Silylierungsmittel rückflusserhitzt. Als Lösungsmittel für diese Silylierungsreaktion kommen halogenierte Kohlenwasserstoffe in Frage, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, 1, 4-Dichloräthan, 1, 1, 2-Trichloräthan und Tetrachloräthylen, organische Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Nitroalkane, wie Nitromethan, oder Sulfone, wie Sulfolan.

Die Silylierungsreaktion kann entweder bei hochsiedenden Lösungsmitteln durch exzessives Erhitzen auf die entsprechenden Temperaturen oder bei niedriger siedenden Lösungsmitteln durch eine spezielle Katalyse einer organischen Sauerstoffsäure, z. B. Quadratsäure, Trifluoressigsäure und deren Gemische, durchgeführt werden. Als Silylierungsmittel bei dieser Reaktion können Hexamethyldisilazan allein oder im Gemisch mit Trimethylchlorsilan, Bistrimethylsilylharnstoff, N-Trimethylsilyldialkylamine oder monosilylierte Acetamide bzw. Gemische dieser Reagenzien, verwendet werden. Zur Charakterisierung der silylierten Verbindungen wird üblicherweise das überschüssige Silylierungsmittel im Vakuum abgezogen, der kristalline Rückstand in einem deuterierten Lösungsmittel gelöst und NMR-spektroskopisch charakterisiert.

Es ist essentiell, dass die Bissilylierung zu 100% verläuft, da geringe Mengen an Monosilylderivat die weitere Umsetzung erheblich stören.

Die Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII) wird beispielsweise so vorgenommen, dass der Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst wird (beispielsweise in einem der oben angeführten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan), 1, 1 bis 1, 5 Äquivalente Trialkyljodsilan, z. B. Trimethyljodsilan, zugegeben werden und die Reaktion bei Temperaturen von-20 bis +50 C, vorzugsweise bei 0 bis 45 C, insbesondere jedoch zwischen 15 und 30 C, durchgeführt wird. Es ist überraschend, dass eine Verbindung der Struktur von 3-Jodmethyl-N, 0-bistrialkylsilyl-7-aminocephalosporansäure stabil ist und in reiner Form isoliert werden kann.

Bei einigen ähnlichen Strukturen, die in der Literatur beschrieben werden, erfolgt exzessive Selbstalkylierung im Stickstoff, und die Verbindungen können nicht in reiner Form erhalten werden (DE-OS 3212900). Die Tatsache, dass die N, 0-Bistrialkylsilyl-3-jodmethyl-7-amino- cephalosporansäuren in Lösung und in fester Form stabil sind, kann der sterischen Hinderung der Trialkylsilylgruppe am Stickstoff zugeschrieben werden. Es ist deshalb essentiell, reine Bis-

EMI4.1

Beispiel 3 : 7- ss -Amino-3- (2-dehydrochinuclidinium) -methylcephem (3) -4-carboxylat. Dihydrochlo- rid :
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in Dichlormethan gibt man unter Eiskühlung 1 g 1-Aza-bicyclo[2. 2. 2]oct-2-en und rührt dann 2 h bei Raumtemperatur nach.

Man fällt das Rohprodukt durch Zugabe von 2 ml gesättigter ätherischer HCl. Das Rohprodukt wird in verdünnter wässeriger HCI gelöst und mit Isopropanol ausgefällt. Man erhält ein farbloses Pulver.

Zersetzung ab 1400.
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1, 23a)7-Trimethylsilylamino-3-acetoxymethylcephem (3)-4-carbonsäuretrimethylsilylester:
Zu einer siedenden Suspension von 2, 5 g 7-Aminocephalosporansäure und 7, 65 ml Hexamethyldisilazan in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 45 mg Quadratsäure und kocht das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss. Die klare Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylaminocephalosporansäuretrimethylsilylester in fester Form erhalten wird. Durch die extreme Hydrolysierbarkeit kann keine Schmelzpunktbestim-
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säure, 7, 8 ml Hexamethyldisilazan und 1, 75 ml Trimethylchlorsilan und kocht das Gemisch 24 h unter Rückfluss.

Die klare Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylamino-3-acetoxymethylcephem(3)-4-carbonsäuretrimethylsilylester in fester Form erhalten wird. Das HNMR-Spektrum ist mit den unter a) angeführten Daten identisch.
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nem Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0'gekühlt und 1, 87 ml 3-Trimethyljodsilan zugetropft. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 h nach. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die Titelverbindung in fester Form, die wegen der grossen Hydrolyseempfindlichkeit nur NMR-spektroskopisch charakterisiert wurde.
EMI5.7

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R1 für Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R4 für Wasserstoff, Alkali oder eine negative Ladung steht und R3 a) den Rest einer aromatischen Stickstoffbase der Formel EMI6.2 wobei Het Pyridin, Chinolin, Pyrimidin oder Thiazol bedeutet und die Heterocyclen gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamido, einen Sulfonsäurerest oder den in der ss-Lactamchemie üblichen Substituenten substituiert sein können, oder beide R5 einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring bilden, oder EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 jeweils eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten oder R6 mit R7 und dem Stickstoffatom einen durch Rg alkylsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen carboyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten,

wobei Ra zusätzlich eine 1, 3- oder 1, 4-Alkylen- oder Vinylenbrücke darstellen kann, oder c) einen Rest der Formel EMI6.6 wobei Het Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Pyrazol, die durch eine niedere Alkyl- gruppe substituiert sein können, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> worin Ri obige Bedeutung besitzt und R für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formeln EMI7.1 EMI7.2 pen abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte nicht isoliert werden und das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird.