DE69326400T2

DE69326400T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin Zwischenverbindungen

Info

Publication number: DE69326400T2
Application number: DE69326400T
Authority: DE
Inventors: Gary M.F. Lim; John M. Roubie
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 2000-05-18
Anticipated expiration: 2013-07-24
Also published as: TW232695B; KR100290519B1; DK0581220T3; IL106388A; GR3032045T3; ATE184608T1; JPH06184161A; HU213399B; CA2099692A1; DE69326400D1; HUT64963A; HU9302145D0; JP3406653B2; MX9304433A; CA2099692C; EP0581220A2; IL106388A0; US5594131A; ES2137211T3; EP0581220B1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen kristallinen Salzen eines Cephalosporin-Zwischenproduktes, die im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthalten und in Cephalosporin-Breitbandantibiotika umwandelbar sind.

2. Stand der Technik

Cephalosporin-Antibiotika sind in großer Zahl bekannt und werden weitverbreitet zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet. Das halbsynthetische Antibiotikum Cefepim ist ein nützliches Breitbandantibiotikum, das von Aburaki et al. in dem am 27. September 1983 erteilten US- Patent 4 406 899 und von Kaplan et al. in dem am 20. März 1990 erteilten US-Patent 4 910 301 beschrieben und durch die folgende Formel dargestellt wird:
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Cefepim umfaßt die 7-Acylierung einer stabilen kristallinen Verbindung der Formel:
in der X für H&sub1;, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht und die im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält. Diese kristallinen Cephalosporin-Zwischenprodukte werden von Brundidge et al. in dem am 22. Dezember 1987 erteilten US-Patent 4 714 760 und von Aburaki et al. in dem am 21. April 1987 erteilten US-Patent 4 659 812 offenbart.
Das am 19. September 1989 an Brundidge et al. erteilte US- Patent 4 868 294 beschreibt die Herstellung von stabilen kristallinen 7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]- ceph-3-em-4-carboxylatsalzen, die im wesentlichen kein Δ²- Isomer enthalten, und zwar ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) in 1,1, 2-Trichlortrifluorethan (Freon TF) oder 1,1,1-Trichlortrifluorethan als Lösungsmittel.
Durch das internationale Übereinkommen unter dem "Montreal Protocol of Substances That Deplete the Ozone Layer" und der 1990 erfolgten Londoner Änderung ist die internationale Gemeinschaft jedoch übereingekommen, die Produktion von Chlorfluorkohlenstoffen (CFCs) bis zum Ende des Jahrhunderts zu drosseln und zu verbieten. Vor kurzem haben die Vereinigten Staaten gemäß dem "Clean Air Act" von 1990 die Frist für die Einstellung der Produktion von CFCs und ande rer Ozon abreichernder Chemikalien, einschließlich Freon TF, auf Ende 1995 gesetzt.
Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I, die im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthalten, wird vorteilhafterweise, wie in US 4 868 294 beschrieben, in Freon TF als Lösungsmittel durchgeführt. Durch das internationale Übereinkommen und das Gesetz der Vereinigten Staaten wird die Produktion von Freon TF auslaufen und die kommerzielle Verwendung von Freon TF verboten werden. Daher besteht ein dringender Bedarf für einen geeigneten Lösungsmittelersatz für Freon TF bei der Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I. Das Ersatzlösungsmittel muß bestimmte Kriterien erfüllen, beispielsweise in bezug auf die Löslichkeit der Reaktanten, die Reaktionsgeschwindigkeiten, die Verhältnisse der Reaktanten, hohe Ausbeuten und, noch wichtiger, die Elimination des unerwünschten Δ²-Isomers. Aus diesen Gründen werden durch die Anforderungen an das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel I die Auswahlmöglichkeiten in bezug auf Lösungsmittel stark eingeschränkt. Die einzigartigen Eigenschaften von Freon TF und seines Isomers als Lösungsmittel in dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I werden von D. Walker et al. im Journal of Organic Chemistry, Band 53, 1988, Seiten 983-991 beschrieben. Auf Seite 985 stellen D. Walker et al. fest, daß Freon TF und sein Isomeres die einzigen zwei Lösungsmittel wären, welche die besten Ausbeuten ergeben und die Bildung des unerwünschten Δ²- Isomers in situ minimieren. In Anbetracht dieser im Stand der Technik gegebenen Lehre war es unerwartet und überraschend, daß die Erfinder eine Reihe von Cycloalkanen finden konnten, die Chlorfluorkohlenstoffe, Freon TF und sein Isomeres in dem von 7-ACA ausgehenden Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I ersetzen können.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen kristallinen Salzen eines Cephalosporin-Zwischenprodukts mit der Formel:
in der X für H&sub1;, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht, die im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthalten und die in Cephalosporin-Breitbandantibiotika umwandelbar sind, ohne daß Blockierungs- oder Deblockierungsschritte erforderlich sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel I und Zwischenprodukte zur Herstellung von Salzen der Formel I in einem C&sub5;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit:
in der X für H&sub1;, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht. Wenn die Verbindungen der Formel I so wie für das vorliegende Verfahren beschrieben hergestellt werden, sind sie kristallin, temperaturstabil und enthalten im wesentlichen kein korrespondierendes Δ²-Isomer. Der Umstand, daß die Verbindungen der Formel I im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthalten, hat zur Folge, daß diese in Breitband-Cephalosporine umwandelbar sind (durch Acylierung), welche selber im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthalten, und zwar ohne daß die chromatographische Abtrennung der Δ²- und Δ³-Isomeren erforderlich ist. Aufgrund ihrer Temperaturstabilität können sie isoliert und gelagert und dann in die Endprodukte umgewandelt werden, wenn dies erwünscht ist. Ferner ist bei den Zwischenprodukten der Formel I eine Blockierung (Schutz) der Carboxylgruppe vor der Acylierung oder eine Deblockierung (Schutzgruppenabspaltung) der Carboxylgruppe nach der Acylierung nicht erforderlich, so daß das Verfahren effizient ist. Ein weiterer Hauptvorteil des gegenwärtigen Verfahrens ist jedoch, daß in diesem keine Chlorfluorkohlenstoffe (CFCs) als organisches Lösungsmittel verwendet werden, sondern Cycloalkane, welche die Ozon-Schicht in der höheren Erdatmosphäre nicht abreichern.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Lösung der Verbindung mit der Formel:
in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert sein kann, mit einem (niederen) Alkanol oder Wasser zur Entfernung der Trimethylsilylgruppen und im Anschluß daran mit HI, Rd oder H&sub2;SO&sub4; zur Herstellung des Hydrojodid-, Hydrochlorid- bzw. Sulfatsalzes behandelt. Vorzugsweise wird ein (niederes) Alkanol zur Entfernung der Trimethylsilylgruppen verwendet, und zwar am bevorzugtesten Methanol oder 2-Propanol. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 10ºC, durchgeführt. Pro Äquivalent Verbindung II werden etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente 2-Propanol verwendet, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Äquivalente 2-Propanol.
Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden, indem man eine Lösung der Verbindung mit der Formel:
in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert sein kann, mit N-Methylpyrrolidin (NMP) umsetzt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich durch die Verwendung eines C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkans, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert sein kann, als Lösungsmittel Verbindung II in einer Form ergibt, die im wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, wohingegen herkömmlicherweise verwendete Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dioxan Verbindung II in einer Form ergeben, die große Mengen an dem unerwünschten Δ²- Isomer (z. B. 50% Δ²-Isomer) enthält.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 40ºC, vorzugsweise von etwa 10ºC bis etwa 30C, durchgeführt. Es ist zwar möglich, größere oder geringere Mengen an N-Methylpyrrolidin zu verwenden, jedoch ergibt sich die höchste Produktreinheit, wenn etwa 1 bis 1,5 Äquivalente NMP pro Äquivalent Verbindung III verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man eine Lösung der Verbindung mit der Formel:
in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, mit Trimethylsilyljodid (TMSI) umsetzt. Überraschenderweise ergeben diese Lösungsmittel die im wesentlichen kein Δ²-Iso mer enthaltende Verbindung III, wohingegen übliche Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dgl. signifikante Mengen an dem unerwünschten Δ²-Isomer ergeben.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 5ºC bis etwa 45ºC durchgeführt, vorzugsweise aber aus Bequemlichkeitsgründen bei der Umgebungstemperatur. Es ist wenigstens ein Äquivalent TMSI erforderlich, um Verbindung IV vollständig in Verbindung III umzuwandeln, wobei vorzugsweise eine Menge von etwa 0,9 bis 1,5 Äquivalenten pro Äquivalent Verbindung IV verwendet wird. Noch bevorzugter werden etwa 1,0 bis etwa 1, 2 Äquivalente TMSI verwendet.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), d. h. die Verbindung der Formel:
mit Hexamethyldisilazan (HMDS) in Gegenwart von etwa 0,01 bis etwa 0,1 Äquivalenten TMSI pro Äquivalent 7-ACA in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, bei einer Temperatur im Bereich von der Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 50ºC bis etwa 55ºC durchgeführt. Das HMDS kann in einer Menge von etwa 0,95 bis etwa 1,4 Äquivalenten pro Äquivalent 7-ACA, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalenten HMDS pro Äquivalent 7-ACA, verwendet werden. Am bevorzugtesten werden 1, 2 Äquivalente HMDS verwendet.
In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindung II wird eine Lösung von Verbindung IV in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, zuerst mit N-Methylpyrrolidin und im Anschluß daran durch Zugabe mindestens eines Äquivalents TMSI behandelt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 5ºC bis etwa 45ºC durchgeführt werden. Aus Bequemlichkeitsgründen wird die Umsetzung bei etwa 35ºC durchgeführt. Das N-Methylpyrrolidin kann in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 2,0 Äquivalenten pro Äquivalent Verbindung IV, vorzugsweise von etwa 1, 2 bis etwa 1,5 Äquivalenten, verwendet werden. Das TMSI kann in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 3,0 Äquivalenten pro Äquivalent Verbindung IV, vorzugsweise von 1,5 bis 2,0 Äquivalenten, verwendet werden.
In dem bevorzugtesten Verfahren zur Herstellung von Verbindung II wird eine Lösung von Verbindung IV in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, mit N-Methyl-Ntrimethylsilylpyrrolidinojodid mit der Formel:
bei einer Temperatur von etwa 5ºC bis etwa 45ºC umgesetzt. Aus Bequemlichkeitsgründen wird die Umsetzung bei etwa 35ºC durchgeführt. Die Verbindung der Formel (VI) kann in einer Menge von 1,0 bis etwa 2,0 Äquivalenten pro Äquivalent Verbindung IV verwendet werden, vorzugsweise von 1, 2 bis etwa 1,5 Äquivalenten Verbindung VI pro Äquivalent Verbindung IV. Falls erwünscht, kann eine geringe Menge Imidazol (z. B. 0,1 Äquivalente) zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um die Reaktionszeit zu verkürzen. Es wurde gefunden, daß es bei der Herstellung von Verbindung II durch die Umsetzung von Verbindung IV mit Verbindung VI vorteilhaft ist, eine geringe Menge TMSI von etwa 0,1 bis 0,5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 0,4 Äquivalenten, pro Äquivalent an Verbindung V zuzugeben.
Die Verbindung der Formel VI kann durch Umsetzung von N-Methylpyrrolidin mit etwa einer äquimolaren Menge TMSI in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 25ºC hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 10C bis etwa 20ºC durchgeführt. Das Reaktionsverhältnis NMP zu TMSI kann variiert werden, ausgezeichnete Ergebnisse ergaben sich jedoch bei der Verwendung von äquimolaren Mengen.
In dem bevorzugtesten Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus 7-ACA durch "Eintopf"-Umsetzung hergestellt, d. h. ohne die Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte. Daher wird bei der Durchführung der "Eintopf"-Umsetzung die Umsetzung vorzugsweise in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist, wie hier beschrieben durchgeführt.
In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet die Angabe "(niederer) Alkylrest" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und t-Butyl. Vorzugsweise enthält der (niedere) Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Die Angabe "(niederes) Alkanol" bedeutet in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl und dgl. Die Angabe "C&sub5;&submin;&sub8;- Cycloalkan", das gegebenenfalls mit einem oder zwei (niederen) Alkylrest(en) substituiert ist" bedeutet in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen ein carbocyclisches Ringsystem wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Methylcyclopentan, Methylcyclohexan, Ethylcyclohexan, Isopropylcyclohexan, Propylcyclohexan, Butylcyclohexan, tert-Butylcyclohexan, 1, 3-Dimethylcyclohexan, 1,4-Dimethylcyclohexan und dgl.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Acylierung mit der geeigneten Seitenkettensäure ohne weiteres in Breitbandantibiotika umgewandelt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I (X = HI, HCl oder H&sub2;SO&sub4;) durch N-Acylierung mit 1-Benzotriazolyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetatester in 7-[α- (2-Aminothiazol-4- yl)-α-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1- pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII) umgewandelt. Die Reaktionsgleichung ist nachstehend wiedergegeben.
Diese Umsetzung wird ohne weiteres in Gegenwart von N,N- Dimethylanilin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 10 bis 20 h durchgeführt, oder indem Verbindung (I) in Wasser gelöst und Dimethylformamid und Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung zugegeben und dann bei Raumtemperatur etwa 30 min bis etwa 5 h umgesetzt wird, oder indem die Verbindung (I) in Wasser gelöst, auf 5º bis 15ºC abgekühlt, tropfenweise mit NaOH bis pH 5,5-6 versetzt, mit Tetrahydrofuran und dann mit Natriumhydroxid zur Einstellung eines pH-Wertes von 6,7-6,9 versetzt wird und als Reaktant der aktive Ester zugegeben und 1 bis 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Der aktive Ester ist eine bekannte Verbindung und wird von Hoechst in der japanischen Kokai 54-95593 (7/28/79) und in der deutschen Anmeldung 2758000.3 (12/24/77) beschrieben. Die Verwendbar keit von Verbindung (VIII) wird von Abruaki et al. im US- Patent 4 406 899 gezeigt.

Beschreibung der konkreten Ausführungsformen

Beispiel 1

(6R,7R)-7-Amino-3-((1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-ceph-3- em-4-carboxylathydrojodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20,0 g, 73,5 mmol) in wasserfreiem Cyclohexan (140 ml) bei 20-25ºC wurde Hexamethyldisilazan (HMDS, 18,6 ml, 88,0 mmol) und im Anschluß daran Jodtrimethylsilan (TMSI, 0,4 ml, 2,8 mmol) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde unter Rückfluß unter Vakuum auf eine Kolbentemperatur von etwa 55ºC erhitzt und 12 h zur Herstellung einer dünnen Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA dort gehalten. Anschließend wurde die Aufschlämmung auf etwa 15-20ºC gekühlt.
Zu einer separaten Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 ml) in wasserfreiem Cyclohexan (40 ml) wurde Jodtrimethylsilan (TMSI, 14,6 ml, 102,7 mmol) gegeben, und zwar tropfenweise bei 15-20ºC. Die dicke TMSI/NMP enthaltende Aufschlämmung wurde bei 15-20ºC 10 min gerührt.
Die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde zu der TMSI/NMP-Aufschlämmung gegeben und das Gemisch 30 min bei 15-20ºC gerührt. Dann wurde Jodtrimethylsilan (TMSI, 4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und das Reaktionsgemisch unter einem leichten Stickstoffstrom 40 h auf etwa 37ºC erwärmt. Anschließend wurde die dicke Produktaufschlämmung auf etwa 5ºC gekühlt und tropfenweise mit 2-Propanol (10 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei oder unterhalb 10ºC gehalten wurde. Nach 15-minütiger Umsetzung des Gemisches unter kontinuierlicher Kühlung wurde eine Lösung von Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben. Die Temperatur wurde auf 20ºC steigen gelassen und das Gemisch aus zwei flüssigen Phasen 15 min bei etwa 20ºC gerührt. Die produkthaltige wäßrige Phase wurde abgetrennt und die gebrauchte Cyclohexan-Phase mit Wasser (10 ml) gewaschen. Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Diatomeenerde (3 g) behandelt, bei 20-25ºC 5 min gerührt und mit Entfärbekohle (4 g) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei 20-25ºC wurde das Gemisch filtriert und der Abfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Kristallisation des Produktes mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt. Die sich ergebende Produktaufschlämmung wurde auf 0-5ºC gekühlt und 1 h gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert und mit 80 ml 2-Propanol: Wasser (4 : 1) und 80 ml 2-Propanol gewaschen. Durch anschließendes Trocknen unter Vakuum bei 45ºC ergaben sich 18,5 g (59,2%) kristallines (6R,7R) -7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)- methyl]-ceph-3-em-4-carboxylatmonohydrojodid. Die Reinheit wurde durch HPLC bestimmt und betrug 97,3%. Das 1H-NMR- Spektrum der Titelverbindung stimmte mit dem einer authentischen Probe überein, die nach dem Verfahren des Standes der Technik unter Verwendung von Freon TF (US-Patent 4 714 760) hergestellt worden war:
¹H-NMR (D20, 360 MHz) δ: 2,14 - 2,32 (Hüllkurve, 4H, - N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-), 3,00 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,46 - 3,67 (m, 5H, - N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-, SCH&sub2;), 3,96 (d, 1H, J=16,911z, -SCH&sub2;), 4,09 (d, 1H, J=13,9 Hz, =CCH&sub2; N-), 4,73 (d, 1H, J=13,9 Hz, =CCH&sub2; N-), 5,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz, -COCHCHS-), 5,41 (d, 1H, J=5,1Hz, -COCHCHS).

Beispiel 2

7-Amino-3-f(1-methyl-1-permolidino)methyl]-ceph-3-em-4- carboxylathydrojodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in wasserfreiem Cyclohexan (140 ml, das ein antistatisches Mittel enthielt) wurden bei 20-25ºC 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde unter Vakuum unter Rückfluß auf eine Kolbentemperatur von etwa 50ºC erhitzt und dort 10 h gehalten. Die dünne Suspension wurde 14 h bei 50ºC unter Atmosphärendruck unter einem leichten Stickstoffstrom gerührt und weiter auf 20ºC gekühlt und dort 6 h gehalten.
Zu einer separaten Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclohexan (40 ml, das ein antistatisches Mittel enthielt) wurden bei 15-20ºC tropfenweise 14,60 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die Suspension wurde 10 min bei 15-20ºC gerührt.
Die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde zu der TMSI/NMP-Suspension gegeben und das Gemisch bei 15ºC 30 min gerührt. Zu dem Gemisch wurden 4,2 ml (29,5 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde 40 h unter einem Stickstoffstrom auf 35ºC erwärmt. Die Produktsuspension wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Dann wurde die Suspension 15 min in einem Eis-Wasser-Bad gerührt. Anschließend wurde zu der Suspension eine Lösung von Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges HI in 30 ml Wasser) gegeben. Die Temperatur wurde auf 20ºC steigen gelassen und das Gemisch 15 min bei 20ºC gerührt. Die produkthaltige wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit dem zum Waschen des gebrauchten Cyclohexans verwendeten Wasser (10 ml) vereinigt. Zu der vereinigten wäßrigen Phase wurde Diatomeenerde (3 g) und 5 min später Aktivkohle (4 g) gegeben. Nach 30-minütiger Kohlebehandlung bei 20-25ºC wurde die Kohle durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Durch Verdünnung der wäßrigen Phase mit 2-Propanol (500 ml) ergab sich eine Aufschlämmung des kristallinen Produktes. Nach zweistündigem Rühren bei 0-5ºC wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und mit einem 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute 18,1 g (57,8%) an der Titelverbindung. Die Reinheit wurde durch HPLC bestimmt und betrug 95,1%.

Beispiel 3

7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-ceph-3-em-4- carboxylathydrojodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in wasserfreiem Cyclohexan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 21 h bei 50ºC unter einem leichten Stickstoffspülstrom gerührt, dann auf 20ºC gekühlt und dort 5,5 h gehalten. Anschließend wurde Cyclohexan (50 ml) dazugegeben und die Suspension zur Abdestillation von 50 ml Lösungsmittel (unter Vakuum) auf eine Kolbentemperatur von 42ºC erwärmt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclohexan (40 ml) wurden tropfenweise bei 15-20ºC 16,4 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die Suspension wurde 10 min bei 15-20ºC gerührt.
Die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde zu der TMSI/NMP-Suspension gegeben und 30 min unter Kühlen auf 5ºC gerührt. Dann wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und die Suspension 45 h auf 35ºC erwärmt. Nach dem Kühlen der Produktsuspension auf 5ºC wurde bei einer Temperatur von 5-10ºC tropfenweise 2-Propanol (10 ml) dazugegeben. Die Suspension wurde in einem Eisbad 15 min gerührt. Das Kühlmittel wurde entfernt und dann eine Lösung von 20 ml 57%iges H&sub1; in Wasser (30 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde auf 20ºC steigen gelassen. Dann wurde das Gemisch 15 min bei 20ºC gerührt und anschließend die wäßrige Phase abgetrennt. Das zum Waschen der Cyclohexan- Schicht verwendete Wasser (10 ml) wurde zu der produkthaltigen wäßrigen Phase gegeben, worauf Diatomeenerde (3 g) dazugegeben wurde. Nach 5-minütigem Rühren wurde Aktivkohle (4 g) dazugegeben und weitere 30 min gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die entfärbte wäßrige Phase wurde mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt, um das Produkt zu kristallisieren. Nach einstündigem Rühren bei 0-5ºC wurde das Produkt durch Filtration gesammelt, mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und 2-Propanol (80 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 45ºC getrocknet. Die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 14,89 g (47,7%). Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 97,4%.

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in wasserfreiem Cyclohexan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Unter einem Stickstoffspülstrom wurde die Suspension 1 h unter Rückfluß auf 81ºC erhitzt. Die dünne Produktsuspension wurde 3 h auf 10ºC gekühlt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclohexan (40 ml) wurden bei 15-20ºC tropfenweise 14,60 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde 15 min bei 15-17ºC gerührt.
Die Aufschlämmung aus silyliertem ACA wurde dazugegeben und das Gemisch 30 min bei 15-17ºC gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und die Suspension 80 min auf 40ºC erhitzt und dann 23 h bei 40ºC gehalten, und zwar unter einem leichten Stickstoffspülstrom.
Die Produktsuspension wurde auf 5ºC gekühlt und bei 5-10ºC tropfenweise mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Dann wurde die Suspension 10 min in einem Eisbad gerührt. Zu der Suspension wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) gegeben. Die Temperatur wurde auf 20ºC erwärmen gelassen und die Charge 10 min gerührt. Die reiche wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit den zur Extraktion der gebrauchten Cyclohexan-Phase verwendeten 10 ml Wasser vereinigt. Dann wurde Diatomeenerde (3 g) zugegeben und nach 5-minütigem Rühren Aktivkohle (4 g), worauf 30 min weiter gerührt wurde. Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Abfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die reiche wäßrige Phase wurde mit 2-Propanol (500 ml) zur Kristallisation des Produktes verdünnt. Die Produktauf schlämmung wurde auf 0-5ºC gekühlt, 30 min gerührt, filtriert und mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 8,42 g (27%). Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 83,7%.

Beispiel 5

7-Amino-3-f(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-ceph-3-em-4- carboxylathydroiodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Cyclopentan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde unter einem leichten Stickstoffspülstrom unter Rückfluß auf 49ºC erhitzt. Der Rückfluß wurde 24 h aufrechterhalten. Dann wurde Cyclopentan (50 ml) zugegeben und 50 ml Lösungsmittel aus dem Reaktor abdestilliert. Die dünne Aufschlämmung wurde 3 h auf 20ºC gekühlt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclopentan (40 ml) wurden tropfenweise bei 10-15ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde 20 min auf 10ºC gekühlt und dann mit silyliertem ACA versetzt. Die Aufschlämmung wurde 30 min bei 10-15ºC gerührt. Nach der Zugabe von 4,2 ml (29,5 mmol) Jodtrimethylsilan wurde die Aufschlämmung auf 35ºC erwärmt und unter einem leichten Stickstoffspülstrom 44 h gerührt. Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wurde 15 min bei 5-10ºC gerührt. Dann wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur 20ºC erreichen gelassen. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und die reiche wäßrige Phase abgetrennt. Die gebrauchte Cyclopentan-Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen. Zu der vereinigten wäßrigen Phase wurde Diatomeenerde (3 g) und nach 5 min bei 20-25ºC 4 g Aktivkohle gegeben. Die Kohlebehandlung wurde 30 min fortgesetzt. Dann wurde die Kohle durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol (500 ml) zur Kristallisation des Produktes verdünnt. Die Produktaufschlämmung wurde auf 0-5ºC abgekühlt, 1,5 h gerührt, filtriert und mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)- Gemisch (80 ml) und dann 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 17,47 g (56%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 97,2%.

Beispiel 6

7-Amino-3-f(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-ceph-3-em-4- carboxylathydrojodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Cyclopentan (140 ml, das ein antistatisches Mittel enthielt) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde unter einem leichten Stickstoffspülstrom unter Rückfluß auf 49ºC erhitzt. Der Rückfluß wurde 24 h aufrechterhalten. Die dünne Suspension wurde 4 h auf 20ºC abgekühlt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclopentan (40 ml) wurden tropfenweise bei 15-20ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde 10 min bei 15ºC gerührt. Dann wurde das silylierte 7-ACA dazugegeben und die Suspension bei 15ºC 30 min gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und das Gemisch unter einem leichten Stickstoffspülstrom 40 h bei 35ºC gerührt.
Das Produktgemisch wurde auf 6ºC gekühlt und tropfenweise bei 6-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) zugegeben und die Temperatur 20ºC erreichen gelassen. Nach 15- minütigem Rühren wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt. Die gebrauchte Cyclopentan-Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen. Zu der vereinigten reichen wäßrigen Phase wurde Diatomeenerde (3 g) gegeben und nach 5-minütigem Rühren Aktivkohle (4 g). Die Kohlebehandlung wurde 30 min bei 20-25ºC fortgesetzt. Dann wurde die Kohle durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol (500 ml) zur Kristallisation des Produktes verdünnt. Die Produktaufschlämmung wurde 1,5 h auf 0-5ºC gekühlt, filtriert und mit 2-Propanol : Wasser 4 : 1)-Gemisch (80 ml) und dann 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 17,6 g (56,3%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 97%.

Beispiel 7

7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-ceph-3-em-4- carboxylathydrojodidsalz

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Methylcyclohexan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben.
Die Suspension wurde unter Rückfluß bei 50ºC unter Vakuum 10 h erhitzt. Dann wurde das Vakuum durch einen Stickstoffspülstrom ersetzt und die Reaktion weitere 12 h gerührt. Anschließend wurde Methylcyclohexan (50 ml) dazugegeben und 50 ml Lösungsmittel unter Vakuum bei 50 W abdestilliert. Die Silylierungsaufschlämmung wurde 3 h bei 20-25ºC gehalten.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Methylcyclohexan (40 ml) wurden bei 15-20ºC tropfenweise 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde 15 min gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA dazugegeben und das Gemisch 30 min bei 20ºC gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und das Gemisch 47 h auf 35ºC erwärmt.
Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Dann wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad 15 min gerührt. Anschließend wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15-minütigem Rühren wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt. Das gebrauchte Lösungsmittel wurde mit Wasser (10 ml) extrahiert. Zu der vereinigten wäßrigen Phase wurde Diatomeenerde (3 g) und nach 5- minütigem Rühren Aktivkohle (4 g) gegeben. Die Kohlebehandlung wurde 30 min bei 20-25ºC fortgesetzt. Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Durch Verdünnung des Filtrats mit 2-Propanol (500 ml) kristallisierte das Produkt. Die Produktaufschlämmung wurde 1 h auf 0-5ºC gekühlt, filtriert und dann mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und anschließend 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trock nen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 16,38 g (52,4%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 95·,5%.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Methylcyclohexan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde auf 50ºC erhitzt und unter einem Stickstoffspülstrom 24 h gerührt. Dann wurde Methylcyclohexan (50 ml) dazugegeben und die dünne Suspension unter Vakuum auf 50ºC erhitzt, um 50 ml Lösungsmittel abzudestillieren. Die Suspension aus silyliertem 7-ACA wurde 5,5 h bei 20-25ºC gehalten.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Methylcyclohexan (40 ml) wurden tropfenweise bei 15-20ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 10 min gerührt. Die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde zugegeben und das Gemisch bei 20ºC 30 min gerührt.
Dann wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) zugegeben und das Gemisch 40 h auf 35ºC erhitzt. Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5- 10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad 15 min gerührt. Anschließend wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15-minütigem Rühren wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt und mit dem Wasserextrakt (10 ml) der gebrauchten Lösungsmittelphase vereinigt. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Diatomeenerde (3 g) 5 min und dann 30 min bei 20-25ºC mit Aktivkohle (4 g) behandelt. Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Durch Verdünnung des Filtrats mit 2-Propanol (500 ml) kristallisierte das Produkt. Die Produktaufschlämmung wurde 2 h auf 0-5ºC gekühlt, filtriert und mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und dann 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 16,17 g (51,8%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 97,9%.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Methylcyclopentan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluß 9 h unter Vakuum auf 50ºC erhitzt. Dann wurde das Vakuum durch einen Stickstoffspülstrom ersetzt und die Reaktion 10 h bei 50ºC gerührt. Nach 2-stündigem Kühlen auf 20ºC wurde Methylcyclopentan (50 ml) dazugegeben und die Reaktion zur Abdestillation von 50 ml Lösungsmittel unter Vakuum auf 50ºC erhitzt. Die dünne Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde 3 h auf 20ºC gekühlt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Methylcyclopentan (40 ml) wurden tropfenweise bei 15-20ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 10 min bei 15-20ºC gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA dazugegeben und das Gemisch 30 min bei 15-20ºC gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und die Suspension unter einem leichten Stickstoffspülstrom 41 h auf 35ºC erwärmt.
Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Dann wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad 15 min gerührt. Anschließend wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15-minütigem Rühren wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt und mit dem zum Waschen der gebrauchten Lösungsmittelphase verwendeten Wasser (10 ml) vereinigt. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Diatomeenerde (3 g) 5 min behandelt und dann 30 min bei 20- 25ºC mit Aktivkohle (4 g). Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt, um das Produkt zu kristallisieren. Die Produktaufschlämmung wurde 2 h auf 0-5ºC gekühlt, filtriert und dann mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und anschließend 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 17,63 g (56,5%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 96,6%.

Beispiel 10

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Cyclooctan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde 9,5 h unter Rückfluß auf 50ºC erhitzt. Dann wurde unter einem Stickstoffspülstrom weitere 16 h das Rühren bei 50ºC fortgesetzt. Die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA wurde dann 1 h bei 51ºC unter Vakuum wieder unter Rückfluß erhitzt und dann 3,5 h auf 20ºC gekühlt.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cyclooctan (40 ml) wurden tropfenweise bei 20-25ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die Aufschlämmung wurde 10 min bei 20ºC gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA dazugegeben und bei 20ºC 30 min weiter gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und die Suspension unter einem leichten Stickstoffspülstrom 41 h auf 35ºC erwärmt.
Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad 15 min gerührt. Dann wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15 min wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt und mit dem zum Waschen der gebrauchten Cyclooctan-Phase verwendeten Wasser (10 ml) vereinigt. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Diatomeenerde (3 g) 5 min behandelt und dann 30 min bei 20-25ºC mit Aktivkohle (4 g)
Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Kristallisation des Produktes mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt. Die Produktaufschlämmung wurde 1,5 h auf 0-5ºC gekühlt, filtriert und dann mit 2-Propanol : Wasser- (4 : 1)-Gemisch (80 ml) und anschließend 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 12,11 g (38,8%).

Beispiel 11

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in Cycloheptan (140 ml) wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde unter Vakuum 8,5 h unter Rückfluß auf 50-55ºC erhitzt. Dann wurde das Vakuum durch einen Stickstoffstrom ersetzt und das Rühren insgesamt 24 h bei 50ºC fortgesetzt. Anschließend wurde Cycloheptan (50 ml) dazugegeben und bei 50-55ºC unter Vakuum 50 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die Suspension aus silyliertem 7-ACA wurde auf 20ºC gekühlt und 5 h unter Stickstoff gehalten.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in Cycloheptan (40 ml) wurden tropfenweise bei 25-30ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die Aufschlämmung wurde 15 min bei 20ºC gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung aus silyliertem 7-ACA dazugegeben das Gemisch 30 min bei 20ºC gerührt. Anschließend wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben und die Aufschlämmung 40 h auf 35ºC erwärmt.
Die Produktaufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt und tropfenweise bei 5-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad 15 min gerührt. Dann wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15 min wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt und mit dem zum Waschen der gebrauchten Cycloheptan-Phase verwendeten Wasser (10 ml) vereinigt. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Diatomeenerde (3 g) 5 min behandelt und dann 30 min bei 20-25ºC mit Aktivkohle (4 g). Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Kristallisation des Produktes mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt. Die Produktaufschlämmung wurde 1 h auf 5ºC gekühlt, filtriert und dann mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)-Gemisch (80 ml) und anschließend 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC unter Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 14,54 g (46,6%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 96,2%.

Beispiel 12

Zu einer Suspension von 7-ACA (20 g, 73,5 mmol) in 1,3-Dimethylcyclohexan bei 20ºC wurden 18,6 ml (88,0 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,4 ml (2,8 mmol) Jodtrimethylsilan gegeben. Die Suspension wurde bei 50ºC unter einem leichten Stickstoffspülstrom 21 h gerührt. Dann wurde frisches 1,3-Dimethylcyclohexan (50 ml) zugegeben und unter Vakuum bei 50ºC 50 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die dünne Aufschlämmung wurde 3 h bei 20-25ºC gehalten.
Zu einer Lösung von N-Methylpyrrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) in 1,3-Dimethylcyclohexan (40 ml) wurden tropfenweise bei 20ºC 14,6 ml (102,7 mmol) Jodtrimethylsilan (TMSI) gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei 20ºC 10 min gerührt und dann mit dem silyliertem 7-ACA versetzt. Nach 30 min bei 20-25ºC wurde Jodtrimethylsilan (4,2 ml, 29,5 mmol) dazugegeben. Die Aufschlämmung wurde 44 h unter einem leichten Stickstoffspülstrom auf 35ºC erwärmt.
Die Produktaufschlämmung wurde auf 7ºC gekühlt und tropfenweise bei 7-10ºC mit 2-Propanol (10 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad 15 min gerührt. Dann wurde Jodwasserstoffsäure (20 ml 57%iges H&sub1; in 30 ml Wasser) dazugegeben und die Temperatur auf 20ºC steigen gelassen. Nach 15 min wurde die reiche wäßrige Phase abgetrennt und mit dem zum Waschen der gebrauchten Lösungsmittelphase verwendeten Wasser (10 ml) vereinigt. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Diatomeenerde (3 g) 5 min behandelt und dann weitere 30 min mit Aktivkohle (4 g). Die Kohle wurde durch Filtration entfernt und der Kohleabfallkuchen mit Wasser (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Kristallisation des Produktes mit 2-Propanol (500 ml) verdünnt. Die Produktaufschlämmung wurde 2 h bei 0-5ºC gerührt, filtriert und mit 2-Propanol : Wasser(4 : 1)- Gemisch (80 ml) und dann mit 2-Propanol (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45ºC im Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 13,33 g (42,7%). Die durch HPLC bestimmte Produktreinheit betrug 91%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen kristallinen Verbindung der Formel I,

worin X für H&sub1;, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, bei dem man die Verbindung der Formel II

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist, mit einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol unter Entfernung der Silylgruppen behandelt und anschließend unter Erhalt einer Verbindung der Formel I ansäuert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend außerdem die Herstellung einer Verbindung der Formel II, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, indem man die Verbindung der Formel III

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan umsetzt, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, umfassend außerdem die Herstellung einer Verbindung der Formel III, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, indem man die Verbindung der Formel IV

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit ein oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist, mit wenigstens einem Äquivalent Iodtrimethylsilan pro Äquivalent der Verbindung IV umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, umfassend außerdem die Herstellung einer Verbindung der Formel IV, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, indem man die Verbindung der Formel V

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist, mit wenigstens einem Äquivalent Hexamethyldisila zan pro Äquivalent der Verbindung V und einer katalytischen Menge Iodtrimethylsilan umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung einer stabilen kristallinen Verbindung der Formel I

worin X für HI, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, bei dem man eine Lösung der Verbindung IV

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist, mit wenigstens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel

und dann mit wenigstens einem Äquivalent Iodtrimethylsilan pro Äquivalent der Verbindung IV behandelt, worauf man mit einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol unter Entfernung der Silylgruppen behandelt und unter Erhalt einer Verbindung der Formel I ansäuert.

6. Verfahren zur Herstellung einer stabilen kristallinen Verbindung der Formel I

worin X für HI, HCl oder H&sub2;SO&sub4; steht, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, bei dem man die Verbindung der Formel IV

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert ist umsetzt, worauf man mit einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol unter Entfernung der Silylgruppen behandelt und unter Erhalt einer Verbindung der Formel I ansäuert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, umfassend außerdem die Herstellung einer Verbindung der Formel IV, die im Wesentlichen kein Δ²-Isomer enthält, indem man die Verbindung der Formel V

in einem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan, das gegebenenfalls mit einem oder zwei geradkettigen oder verzweigten Alkylresten substituiert ist, mit wenigstens einem Äquivalent Hexamethyldisilazan pro Äquivalent der Verbindung V und einer katalytischen Menge Iodtrimethylsilan behandelt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 5 oder 6, wobei es sich bei dem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol um Methanol oder 2-Propanol handelt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 5 oder 6, wobei es sich bei dem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan um Cyclopentan oder Cyclohexan handelt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 5 oder 6, wobei es sich bei dem C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan um Methylcyclopentan oder Methylcyclohexan handelt.