JP3406653B2 - セファロスポリン中間体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は△^２異性体が混在しない、又広
範囲抗菌スペクトルを有するセフアロスポリン誘導体に
変換できる安定なセフアロスポリン中間体の結晶性の塩
を提供する。

【０００２】

【発明の背景】数多くのセフアロスポリン抗生物質が知
られており又細菌性疾患の治療に広く用いられている。
半合成セフアロスポリンであるセフエピームは有用な広
範囲抗菌スペクトルをもつ抗生物質であり、それは油木
らによる米国特許第４，４０６，８９９号（１９８３年
９月２７日公告）及びカプラン（ＫａＰｌａｎ）らによ
る米国特許第４，９１０，３０１号（１９９０年３月２
０日公告）に開示されており以下の式によって示される

【０００３】

【化１４】

【０００４】抗生物質セフエピームの好適な製造工程
は、下記の式：

【０００５】

【化１５】

【０００６】（式中ＸはＨＩ、ＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４を
表し、該化合物は△^２異性体は全く混入しない）で示さ
れる安定な、結晶性の化合物の７位とアシル化すること
を含んでいる。これらの結晶性のセフアロスポリン合成
中間体はブルンディッジ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）らによ
って米国特許第４，７１４，７６０号（１９８７年１２
月２２日公告）及び油木らによる米国特許第４，６５
９，８１２号（１９８７年４月２１日公告）に開示され
ている。

【０００７】米国特許第４，８６８，２９４号（ブルン
ディッジら、１９８９年９月１９日公告）には、１，
１，２−トリクロロトリフルオロエタン（ＦｒｅｏｎＴ
Ｆ）又は１，１，１−トリクロロトリフルオロエタンを
溶媒に使用し、７−アミノセフアロスポラン酸（７−Ａ
ＣＡ）から出発して△^２異性体を含まない、安定な、結
晶性の７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジ
ニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸塩の製
造を開示している。

【０００８】

【発明が解決すべき課題】しかしながら、オゾン層を破
壊する化合物についてモントリオール プロトコールに
基づく国際協定及びこれに続く１９９０年のロンドン修
正案によって、国際共同体は今世紀の末までにクロロフ
ルオロ炭素類（ＣＦＣｓ）の製造の縮小及び禁止に同意
した。最近１９９０年大気清浄運動の標語のもとでアメ
リカ合衆国はＣＦＣｓ及びその他のＦｒｅｏｎＴＦを含
めたオゾン破壊化学物質の製造中止期限を１９９５年末
までにくり上げることを定めた。

【０００９】△^２異性体を全く含まない式Ｉの中間体の
製造は、ＦｒｅｏｎＴＦを溶媒に使用した米国特許第
４，８６８，２９４号記載の如く都合よく実施される。
国際協定及びアメリカ合衆国の法律によってＦｒｅｏｎ
ＴＦの製造は縮小され、いずれ商業的な使用が禁止され
ることになるであろう。かくの如く、式Ｉの中間体化合
物の製造に於いてＦｒｅｏｎＴＦの替わりになる適宜な
溶媒をみつけることが急務である。代替え溶媒は、反応
試薬の溶解性、反応速度、反応試薬の比、高収率及び更
に重要な事柄である望ましくない△^２異性体の排除に適
したものでなければならない。その結果として式Ｉの中
間体化合物を製造する条件は、溶媒の厳格な選択に帰す
ことになる。ＦｒｅｏｎＴＦ及びその異性体の式Ｉの中
間体製造に於ける溶媒としての独特な特徴は、ウオーカ
ー（Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ）らによってＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５３巻、１
９８８年出版、９８３−９９１頁に述べられている。そ
の９８５頁に於いて、ウオーカーらは、ＦｒｅｏｎＴＦ
及びその異性体は望ましくない△^２異性体の生成を最少
に抑え、好収量を与える溶媒は正にこの２つの溶媒のみ
であったと述べている。本分野の啓示する所を考えてみ
ると７−ＡＣＡから出発した式Ｉの中間体の製造工程に
於いて一連のシクロアルカン類がクロロフルオロ炭素即
ちフレオンＴＦ及びその異性体に代わり得るであろうと
いう本発明者の発見は予想外のことであり又驚嘆に値す
るものであった。

【００１０】

【課題を解決するための手段及び態様の詳細】本発明は
式Ｉ：

【００１１】

【化１６】

【００１２】（式中ＸはＨＩ、ＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４を
表す）の化合物を製造する製造法を提供する。式Ｉで示
す化合物を本発明によって記述されている如く製造した
場合、それらは結晶であり、温度に対して安定であり又
対応した△^２異性体を全く混在しないものである。実質
的に△^２異性体を混在しないということは、式Ｉの化合
物は（アシル化によって）△^２と△^３異性体をクロマト
グラフで分離する必要のない、△^２異性体を実質的に含
まない広い抗菌スペクトルをもつセフアロスポリンに変
換できるということである。温度に対して安定であると
いうことは、それらが分離でき貯蔵出来ることであり又
所望ならば最終化合物までに変換出来ることである。
又、式Ｉの中間体はアシル化の前にカルボキシル基をブ
ロック（保護）する必要がなく又アシル化した後にカル
ボン酸の脱保護の必要もない、効率のよい工程を提供し
ている。これに加わる本工程の主たる利点は、有機溶媒
としてクロロフルオロ炭素化合物を用いず、地球の上層
大気圏のオゾン層を破壊しないシクロアルカン類を使用
していることである。

【００１３】式Ｉの化合物は下記に示す構造式：

【００１４】

【化１７】

【００１５】の化合物の、１個又は２個の（低級）アル
キル基で任意に置換されたＣ_５−８シクロアルカン中の
溶液を（低級）アルカノール又は水で処理することによ
りトリメチルシリル基を除去し、続いてＨＩ、ＨＣｌ又
はＨ_２ＳＯ_４で処理してそれぞれヨウ化水素酸塩、塩酸
塩又は硫酸塩とすることによって製造することができ
る。トリメチルシリル基の除去には（低級）アルカノー
ルの使用が好適であり、最も好適にはメタノール又は２
−プロパノールの使用である。該反応は−１０℃から２
５℃の間で実施され、好適には０℃から１０℃の間であ
る。当量の化合物ＩＩに対して１から５当量の２−プロ
パノールが使用され、好ましくは１から３当量の２−プ
ロパノールである。

【００１６】式ＩＩの化合物は、次式の化合物：

【００１７】

【化１８】

【００１８】の、１個又は２個の（低級）アルキルで任
意に置換されたＣ_５−８シクロアルカン中でＮ−メチル
ピロリジン（ＮＭＰ）を反応させることによって製造す
ることができる。驚くべきことに、メチレンクロリド、
四塩化炭素、クロロホルム或いはジオキサンのような通
常使用されている溶媒では望ましくない△^２異性体が多
く混在した（△^２異性体５０％）化合物ＩＩを生成する
のに対して、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に
置換されたＣ_５−８シクロアルカンを溶媒として使用し
た場合は全く△^２異性体を実質的に混在しない化合物Ｉ
Ｉが生成することが発見されたことである。

【００１９】該反応は、−１０℃から４０℃の範囲の温
度で実施され、好ましくは１０℃から３０℃の範囲であ
る。より多くの又より少ないＮ−メチルピロリジン（Ｎ
ＭＰ）を使用することも可能であるが、我々は化合物Ｉ
ＩＩの当量に対してＮＭＰ１〜１．５当量を使用したと
き最もよい純度の生成物を得ている。

【００２０】式ＩＩＩの化合物は次式の化合物：

【００２１】

【化１９】

【００２２】の１個又は２個の（低級）アルキル基によ
って任意に置換されたＣ_５−８シクロアルカン中でヨウ
化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）と反応させることによ
って製造できるであろう。驚くべきことに、クロロベン
ゼン、ジオキサン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ンなどのような通常の溶媒では有意な量の望ましくない
△^２異性体を与えるのに反し、これらの溶媒は全く△^２
を含まない化合物ＩＩＩを生成する。

【００２３】該反応は５℃から４５℃の範囲内で行われ
るが、好適には室温で行われ便利である。化合物ＩＶか
ら化合物ＩＩＩへの変換は、少なくとも１当量のＴＭＳ
Ｉが必要であるが、化合物ＩＶの当量に対して０．９〜
１．５当量のＴＭＳＩを用いるのが好ましい。更に好ま
しくは、ＴＭＳＩ １．０〜１．２当量使用することで
ある。

【００２４】式ＩＶの化合物は、７−アミノセフアロス
ポラン酸（７−ＡＣＡ）、即ち下式の化合物：

【００２５】

【化２０】

【００２６】を、７−ＡＣＡの当量に対して０．０１〜
０．１当量のＴＭＳＩの存在下、ヘキサメチルジシラザ
ン（ＨＭＤＳ）と、１個又は２個の（低級）アルキルで
任意に置換されたＣ_５−８シクロアルカン中で、室温か
ら溶媒の沸点の範囲内の温度で反応させることにより製
造することができよう。好ましくは反応は５０℃〜５５
℃で行われる。ＨＭＤＳは７−ＡＣＡの当量に対して
０．９５〜１．４当量使用されてもよい。我々は１．２
当量のＨＭＤＳの使用が最も好ましいと考えている。

【００２７】化合物ＩＩの製造に対する好適な工程は、
１個又は２個の（低級）アルキル基で任意に置換されて
いるＣ_５−８シクロアルカン中の化合物ＩＶの溶液を最
初Ｎ−メチルピロリジンで処理し、続いて少なくとも１
当量のＴＭＳＩを加えることである。反応は５℃〜４５
℃の範囲で実施することができる。便宜には、我々は本
反応を好んで３５℃で行う。Ｎ−メチルピロリジンは、
化合物ＩＶ１当量に対して１．０〜２．０当量使用でき
るが好ましくは１．２〜１．５当量である。ＴＭＳＩは
化合物ＩＶ１当量に対して１．０〜３．０当量使用出来
るが好適には１．５〜２．０当量である。

【００２８】化合物ＩＩの最も好適な工程としては、１
個又は２個の（低級）アルキル基で任意に置換されたＣ
_５−８シクロアルカン中の化合物ＩＶの溶液を、下記の
構造：

【００２９】

【化２１】

【００３０】をもつＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル
ピロリジニオ ヨウダイドを５℃〜４５℃の温度で反応
させる。便宜には、我々は約３５℃の温度で反応させる
のが良いと考える。式ＶＩの化合物は、化合物ＩＶの当
量に対して１．０〜２．０当量使用することが出来る
が、好適には化合物ＩＶの当量に対して１．２〜１．５
当量である。所望ならば少量のイミダゾール（例えば
０．１当量）を、反応を短縮するために加えてもよい。
化合物ＩＶと化合物ＶＩとの反応の際、少量のＴＭＳ
Ｉ、０．１〜０．５当量、好ましくは化合物Ｖの当量に
対して０．４当量加えると有利であることを発見してい
る。

【００３１】式ＶＩである化合物はＮ−メチルピロリジ
ンを、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に置換し
たＣ_５−８シクロアルカンの溶媒中で当量のＴＭＳＩと
−１０℃〜２５℃の温度範囲で反応させることによって
製造される。我々は反応温度は１０℃〜２０℃がよいと
考える。ＮＭＰとＴＭＳＩの反応比は色々であるが我々
は当量反応ですぐれた結果を得ている。

【００３２】もっとも好ましい工程としては、式Ｉの化
合物を“ワンポット”反応、即ち中間化合物を単離しな
いで７−ＡＣＡから製造することである。したがって
“ワンポット”反応が実施されるとき、該反応はここに
記述しているように、１つ又は２つの（低級）アルキル
基で任意に置換されたＣ_５−８シクロアルカン中で好ま
しく行うことが出来る。

【００３３】本明細書中及び請求の範囲で使用した
“（低級）アルキル”なる語は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチ
ルのような炭素原子１〜４個を含む直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基を意味する。好適には（低級）アルキル基は１
〜２個の炭素原子を含む。本明細書及び請求項で用いた
“（低級）アルカノール”なる語は、直鎖又は分枝鎖の
アルキルオキシ基を意味し、好適にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、アミル、ヘキシルのような炭素原子１〜６個含有
したものである。本明細書及び請求項で用いた“１個又
は２個の（低級）アルキル基によって任意に置換された
Ｃ_５−８シクロアルカン”とはシクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、メチルシ
クロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘ
キサン、イソプロピルシクロヘキサン、プロピルシクロ
ヘキサン、ブチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘ
キサン、１，３−ジメチルシクロヘキサン、１，４−ジ
メチルシクロヘキサンのような炭素環式系を意味する。

【００３４】式Ｉの化合物は適宜な側鎖の酸でアシル化
することにより広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質に容
易に変換される。例えば式Ｉの化合物（Ｘ＝ＨＩ、ＨＣ
ｌ又はＨ_２ＳＯ_４）は１−ベンゾトリアゾリル（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセテート エステルによってＮ−アシル化す
ることにより７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−α−（Ｚ）メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）に変換さ
れる。該反応式は以下に示されている。

【００３５】

【化２２】

【００３６】この反応はジメチルホルムアミド中で、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下室温で１０−２０時
間で；或いは（Ｉ）を水とジメチルホルムアミドに溶解
し、氷冷しながら重ソウを加え、それから室温にて３０
分から５時間反応させるか；或いは（Ｉ）を水に溶解
し、５−１５℃に冷却しＮａＯＨを滴下してｐＨ５．５
−６にしテトラヒドロフランを加え、水酸化ナトリウム
を加えてそのｐＨを６．７−６．９にし、活性エステル
を加え室温にて１〜５時間反応させることによって容易
に行われる。該活性エステルは既知の化合物であり、ヘ
キスト社によって日本公開公報５４−９５５９３号（７
／２８／７９）及びドイツ特許出願書第２７５８００
０．３号（１２／２４／７７）に記載されている。化合
物（ＶＩＩＩ）の使用は油木らによって米国特許第４，
４０６，８７９号に示されている。

【００３７】〔実施例１〕（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート ヨウ化水素酸塩 無水シクロヘキサン（１４０ｍｌ）中の７−ＡＣＡ（２
０．０ｇ ７３．５ミリモル）の懸濁溶液に２０−２５
℃でヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１８．６ｍ
ｌ、８８．０ミリモル）を加え、続いてヨードトリメチ
ルシラン（ＴＭＳＩ、０．４ｍｌ、２．８ミリモル）を
加えた。該懸濁溶液を減圧下、浴の温度を５５℃にして
加熱還流し、１２時間これを保持するとシリル化された
７−ＡＣＡの薄いスラリーが得られた。このスラリーを
１５−２０℃に冷却した。

【００３８】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）の無水シクロヘキサン
（４０ｍｌ）中の別の溶液に、ヨードトリメチルシラン
（ＴＭＳＩ、１４．６ｍｌ、１０２．７ミリモル）を１
５−２０℃で滴下した。ＴＭＳＩ／ＮＭＰを含んだ濃い
スラリーを１０分間１５−２０℃で攪拌した。

【００３９】シリル化された７−ＡＣＡのスラリーをＴ
ＭＳＩ／ＮＭＰのスラリーに加え、その混合物を３０
分、１５−２０℃で攪拌した。次にヨードトリメチルシ
ラン（ＴＭＳＩ、４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加
え、その反応混合物をゆるやかな窒素気流下、４０時間
３７℃に温めた。生成した濃厚なスラリーを５℃に冷却
し、２−プロパノール（１０ｍｌ）を、温度１０℃以下
に保ちながら滴下した。冷却を続けながら反応混合物を
１５分間攪拌したのちに、ヨウ化水素酸溶液（水３０ｍ
ｌ中５７％ＨＩ ２０ｍｌ）を加えた。温度は２０℃に
上昇した。そして２層になった混合溶液を１５分間２０
℃で攪拌した。生成物を含んだ水層を分離し、シクロヘ
キサン層は水（１０ｍｌ）で洗った。合した水抽出溶液
はケイソウ土（３ｇ）で処理し脱色炭（４ｇ）を加えて
５分間２０−２５℃で攪拌した。３０分、２０−２５℃
で攪拌したのちその混合溶液を濾過し、残渣のケーキは
水（４０ｍｌ）で洗った。濾液は２−プロパノール（５
００ｍｌ）で稀釈し、生成物を結晶させた。その結果得
られた生成物のスラリーを０−５℃に冷却し、そして１
時間攪拌した。スラリーを濾過し、８０ｍｌの２−プロ
パノール：水（４：１）と８０ｍｌの２−プロパノール
で洗滌した。真空下４５℃で乾燥すると結晶性の（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピ
ロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート モノヨウ化水素酸塩１８．５ｇ（５９．２％）
が得られた。純度、ＨＰＬＣ測定で９７．３％、表題化
合物の^１ＨＮＭＲスペクトルは、フレオンＴＦを使用し
た引用（米国特許第４，７１４，７６０号）に記載の方
法によって製造した基準物質と同じである：

【００４０】^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３６０ ＭＨＺ）
δ：２．１４−２．３２（重複、４Ｈ、−Ｎ（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、３．００（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ
_３）、３．４６−３．６７（ｍ、５Ｈ、−Ｎ（ＣＨ_３）
ＣＨ_２ＣＨ_２；ＳＣＨ_２）、３．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１６．９ Ｈｚ、−ＳＣＨ_２）、４．０９（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、＝ＣＣＨ_２Ｎ−）、４．７３
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、＝ＣＣＨ_２Ｎ−）、
５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、−ＣＯＣＨＣＨ
Ｓ−）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１ Ｈｚ、−Ｃ
ＯＣＨＣＨＳ）．

【００４１】〔実施例２〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）の無水シクロ
ヘキサン（１４０ｍｌ、静電気防止剤添加）中の懸濁溶
液に１８．６ｍｌ（８８．０ミリモル）のヘキサメチル
ジシラザン及び０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨード
トリメチルシランを２０−２５℃で加えた。得られた懸
濁液を真空下、浴温５０℃で加熱還流し、１０時間保持
した。窒素気流を少し流しながらこの薄い懸濁液を５０
℃、１４時間攪拌し、更に２０℃に冷却して６時間保持
した。

【００４２】別のＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１
０．６８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のシクロヘキサン
（４０ｍｌ、含静電気防止剤）中の溶液に１４．６０ｍ
ｌ（１０２．７ミリモル）のヨードトリメチルシラン
（ＴＭＳＩ）を１５−２０℃で滴下した。

【００４３】シリル化した７−ＡＣＡのスラリーをＴＭ
ＳＩ／ＮＭＰ懸濁溶液に加え、その混合溶液を３０分、
１５℃で攪拌した。該混合溶液に４．２ｍｌ（２９．５
ミリモル）のヨードトリメチルシランを加えた。該懸濁
溶液を窒素気流でパージしながら４０時間３５℃に加熱
した。生成物を含む懸濁溶液を５℃に冷却し、２−プロ
パノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下した。この懸
濁溶液を氷水浴中１５分間攪拌した。該懸濁溶液にヨウ
化水素酸（３０ｍｌの水中２０ｍｌの５７％ＨＩ）を加
えた。温度は２０℃に上昇し、該混合溶液を１５分間２
０℃で攪拌した。生成物を含んだ水層を分離し、シクロ
ヘキサンを水洗した水（１０ｍｌ）と合した。合した水
層にダイカライト（３ｇ）を加え、５分後に活性炭（４
ｇ）を加えた。２０−２５℃で３０分活性炭で処理した
のち活性炭を濾過して除き、炭素ケーキは水（４０ｍ
ｌ）で洗った。該水抽出液を２−プロパノール（５００
ｍｌ）で稀釈して結晶性生成物のスラリーを得た。２時
間０−５℃で攪拌したのち、生成物は濾過して集め、２
−プロパノール対水（４：１）の混合液（８０ｍｌ）及
び２−プロパノール（８０ｍｌ）で洗った。真空下４５
℃で乾燥の後、表題化合物の収量は１８．１ｇ（５７．
８％）であった。純度はＨＰＬＣで測定して９５．１％
であった。

【００４４】〔実施例３〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）の乾燥シクロ
ヘキサン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液に、１８．６ｍｌ
（８８．０ミリモル）のヘキサメチルジシラザン及び
０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨードトリメチルシラ
ンを加えた。得られた混合液は、わずかに窒素気流でパ
ージしながら２１時間、５０℃で攪拌し、それから５．
５時間保持した。シクロヘキサン（５０ｍｌ）を加え、
その懸濁溶液は、浴温度を４２℃にし、真空下加熱して
５０ｍｌの溶媒を留去した。

【００４５】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のシクロヘキサン（４０
ｍｌ）中の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモル）
のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−２０℃
で滴下した。該懸濁溶液は１５−２０℃で１０分撹拌し
た。

【００４６】シリル化した７−ＡＣＡスラリーをＴＭＳ
Ｉ／ＮＭＰ懸濁溶液に加え、５℃を保ちながら３０分攪
拌した。ヨードメチルシラン（４．２ｍ１、２９．５ミ
リモル）を加え、その懸濁溶液を３５℃にて４５時間加
熱した。懸濁溶液を５℃に冷却したのち、２−プロパノ
ール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下した。懸濁溶液は
１５分間氷水中で攪拌した。クーラント（３０ｍｌ）を
加えた。温度を２０℃まで上昇させた。反応混合物を１
５分２０℃で攪拌し、それから水層を分離した。シクロ
ヘキサン層を水洗した水（１０ｍｌ）を上記水層に合
し、ダイカライト（３ｇ）をそれに加えた。５分攪拌し
たのち、活性炭素（４ｇ）を加え、攪拌を３０分間つづ
けた。活性炭は濾過して除き、活性炭は水（４０ｍｌ）
で洗った。脱色した水層は２−プロパノール（５００ｍ
ｌ）で稀釈し生成物を結晶化した。０−５℃で１時間攪
拌したのち、生成物は濾過して集め、２−プロパノール
対水（４：１）の混合液（８０ｍｌ）と２−プロパノー
ル（８０ｍｌ）で洗滌し、４５℃で真空下乾燥した。表
題の化合物の収量は１４．８９ｇ（４７．７％）であっ
た。純度はＨＰＬＣで測定し９７．４％であった。

【００４７】〔実施例４〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）の乾燥シクロ
ヘキサン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液に１８．６ｍｌ
（８８．０ミリモル）のヘキサメチルジシラザン及び
０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨードトリメチルシラ
ンを加えた。窒素気流でパージしながら該懸濁溶液を８
１℃に加熱し１時間還流した。薄い生成物の懸濁溶液を
１０℃で３時間冷却した。

【００４８】シクロヘキサン（４０ｍｌ）中のＮ−メチ
ルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６８ｍｌ、１０２．７ミ
リモル）の溶液に１４．６０ｍｌ（１０２．７ミリモ
ル）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−２
０℃で滴下した。得られたスラリーは１５−１７℃で１
５分間攪拌した。

【００４９】シリル化されたＡＣＡスラリーを加え、そ
の反応混合溶液を３０分１５−１７℃で攪拌した。ヨー
ドトリメチルシラン（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）
を加え、その懸濁溶液を４０℃で８０分加熱し、それか
ら４０℃、２３時間少しの窒素気流でパージしながら保
持した。

【００５０】生成物の懸濁溶液は５℃に冷却し、そして
２−プロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下し
た。その懸濁液は１０分間氷水中で攪拌した。懸濁溶液
にヨウ化水素酸（水３０ｍｌ中５７％ＨＩ ２０ｍｌ）
を加えた。温度を２０℃に温め、反応混合物は１０分間
攪拌した。生成物を含む水層を分離し、シクロヘキサン
層を水（１０ｍｌ）で洗いその水を水層に合した。ダイ
カライト（３ｇ）を加え、５分攪拌したのち活性炭（４
ｇ）を加え３０分攪拌を続けた。活性炭は濾過して除
き、残渣は水（４０ｍｌ）で洗った。生成物を含む水溶
液は２−プロパノール（５００ｍｌ）で稀釈すると生成
物は結晶した。

【００５１】生成物のスラリーは０−５℃に冷却し、３
０分攪拌し、濾過しそして２−プロパノール対水（４：
１）の混合溶液（８０ｍｌ）と２−プロパノール（８０
ｍｌ）で洗滌した。真空下４５℃で乾燥の後表題化合物
の収量は８．４２ｇ（２７％）であった。純度はＨＰＬ
Ｃで測定し８３．７％であった。

【００５２】〔実施例５〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 シクロペンタン（１４０ｍｌ）中の７−ＡＣＡ（２０
ｇ、７３．５ミリモル）の懸濁溶液に１８．６ｍｌ（８
８．０ミリモル）のヘキサメチルジシラザンと０．４ｍ
ｌ（２．８ミリモル）のヨードトリメチルシランを加え
た。この懸濁溶液を窒素ガスで少しパージしながら４９
℃で加熱還流した。還流は２４時間続けた。シクロペン
タン（５０ｍｌ）を加え、それから５０ｍｌの溶媒を反
応容器から留去した。薄いスラリーを２０℃にて３時間
冷却した。

【００５３】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のシクロペンタン（４０
ｍｌ）の溶液に、１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモル）
のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１０−１５℃
で滴下した。得られたスラリーは１０℃にて２０分間冷
却し、シリル化されたＡＣＡを加えた。このスラリーを
１０−１５℃で３０分間攪拌した。４．２ｍｌ（２９．
５ミリモル）のヨードトリメチルシランを加えたのち、
そのスラリーは３５℃に温め、わずかな窒素ガス気圧の
もとで４４時間攪拌した。生成物のスラリーを５℃に冷
却し２−プロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下
した。該スラリーを５−１０℃で５分間攪拌した。ヨウ
化水素酸（３０ｍｌの水中に２０ｍｌの５７％ＨＩ）を
加え、温度は２０℃に上昇した。反応混合物は１５分間
攪拌し、生成物を含んだ水層を分離した。残りのシクロ
ペンタン層を水（１０ｍｌ）で洗った。合した水層にダ
イカライト（３ｇ）を加え、２０−２５℃で５分後に４
ｇの活性炭素を加えた。活性炭素での処理は３０分続け
た。活性炭素は濾過して除き、残渣は４０ｍｌの水で洗
った。濾液は２−プロパノール（５００ｍｌ）で稀釈す
ると生成物は結晶した。生成物のスラリーは０−５℃に
冷却し、１．５時間攪拌し、濾過し、そして２−プロパ
ノールに対水（４：１）の混合溶液（８０ｍｌ）つづい
て２−プロパノール（８０ｍｌ）で洗った。４５℃で乾
燥したのち、表題の化合物の収量は１７．４７ｇ（５６
％）であった。ＨＰＬＣで測定した純度は９７．２％で
あった。

【００５４】〔実施例６〕 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 シクロペンタン（１４０ｍｌ、静電気防止剤を含む）中
の７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）の懸濁溶液
に１８．６ｍｌ（８８．０ミリモル）のヘキサメチルジ
シラザン及び０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨードト
リメチルシランを加えた。その懸濁液は窒素ガスでやや
パージしながら４９℃で加熱還流した。還流は２４時間
続けた。薄い懸濁溶液は２０℃にて４時間冷却した。

【００５５】シクロペンタン（４０ｍｌ）中のＮ−メチ
ルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６８ｍｌ、１０２．７ミ
リモル）の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモル）
のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−２０℃
で滴下した。得られたスラリーは１０分間１５℃で攪拌
した。シリル化した７−ＡＣＡを加え、その懸濁溶液を
１５℃で３０分間攪拌した。ヨードトリメチルシラン
（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加えそしてその混
合溶液を窒素ガスでややパージしながら３５℃で４０時
間攪拌した。

【００５６】反応混合溶液を６℃に冷却し、２−プロパ
ノール（１０ｍｌ）を６−１０℃で滴下した。該混合溶
液を１５分間攪拌した。ヨウ化水素酸の溶液（水３０ｍ
ｌ中５７％ＨＩ ２０ｍｌ）を加えその温度を２０℃に
した。１５分間攪拌したのち生成物を含む水層を分離し
た。残りのシクロペンタン層は水（１０ｍｌ）で洗っ
た。合わされた生成物を含む水層にダイカライト（３
ｇ）を加え、５分間攪拌したのち、活性炭（４ｇ）を加
えた。活性炭での処理は２０−２５℃で３０分間続け
た。活性炭は濾過して除き、残渣のケーキは水（４０ｍ
ｌ）で洗った。濾液は２−プロパノール（５００ｍｌ）
で稀釈すると生成物は結晶した。生成物のスラリーは０
−５℃で１．５時間冷却し、濾過し、そして２−プロパ
ノール：水（４：１）の混合溶液（８０ｍｌ）、つづい
て２−プロパノール（８０ｍｌ）で洗った。４５℃で真
空下乾燥したのち表題の化合物の収量は１７．６ｇ（５
６．３％）であった。生成物の純度はＨＰＬＣで測定し
９７％であった。

【００５７】〔実施例７〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）のメチルシク
ロヘキサン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液に１８．６ｍｌ
（８８．０ミリモル）のヘキサメチルジシラザン及び
０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨードトリメチルシラ
ンを加えた。該懸濁溶液を減圧下５０℃で１０時間加熱
還流した。減圧装置を窒素ガスパージ装置に切り換え、
この反応物を更に１２時間攪拌した。メチルシクロヘキ
サン（５０ｍｌ）を加え、５０℃で５０ｍｌの溶媒を減
圧下５０℃で留去した。このシリル化したスラリーは２
０−２５℃で３時間保持した。

【００５８】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のメチルシクロヘキサン
（４０ｍｌ）中の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリ
モル）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−
２０℃で滴下した。得られたスラリーは１５分間攪拌し
た。シリル化した７−ＡＣＡスラリーを加え、その混合
物を２０℃で３０分間攪拌した。ヨードトリメチルシラ
ン（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加え、そしてそ
の混合溶液を３５℃で４７時間加熱した。

【００５９】生成物のスラリーを５℃に冷却し、２−プ
ロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下した。その
スラリー氷浴中１５分間攪拌した。ヨウ化水素酸（３０
ｍｌの水中に２０ｍｌの５７％ＨＩを加えた）を加え、
その温度を２０℃にした。１５分間攪拌したのち生成物
を含む水層を分離した。廃液は水（１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた水層にダイカライト（３ｇ）を加え、５分
後に活性炭素（４ｇ）を加えた。活性炭での処理は２０
−２５℃で３０分間続けた。活性炭素は濾過して除き、
残渣の炭素ケーキは水（４０ｍｌ）で洗った。濾液を２
−プロパノール（５００ｍｌ）で稀釈すると生成物は結
晶した。生成物のスラリーを０−５℃に１時間冷却し、
濾過しそして２−プロパノール：水（４：１）の混合溶
液（８０ｍｌ）、続いて２−プロパノール（８０ｍｌ）
で洗った。減圧下４５℃で乾燥したのち表題の化合物の
収量は１６．３８ｇ（５２．４％）であった。生成物の
純度はＨＰＬＣで決定し９５．５％であった。

【００６０】〔実施例８〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 メチルシクロヘキサン（１４０ｍｌ）中の７−ＡＣＡ
（２０ｇ、７３．５ミリモル）の懸濁溶液に１８．６ｍ
ｌ（８８．０ミリモル）のヘキサメチルジシラザンと
０．４ｍｌ（２．８ミリモル）のヨードトリメチルシラ
ンを加えた。該懸濁液を５０℃に加熱し、窒素ガスでパ
ージしながら２４時間攪拌した。メチルシクロヘキサン
（５０ｍｌ）を加えそしてその稀薄懸濁溶液を減圧下溶
媒５０ｍｌを留去した。このシリル化した７−ＡＣＡ懸
濁溶液を２０−２５℃で５．５時間維持した。

【００６１】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のメチルシクロヘキサン
（４０ｍｌ）中の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリ
モル）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−
２０℃で滴下した。得られた懸濁液を１０分間攪拌し
た。シリル化された７−ＡＣＡスラリーを加え、該混合
溶液を２０℃で３０分間攪拌した。ヨードトリメチルシ
ラン（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加え、その混
合液を３５℃で４０時間加熱した。生成物のスラリーは
５℃に冷却し、２−プロパノール（１０ｍｌ）を５−１
０℃で滴下した。そのスラリーは氷浴中で１５分間かき
混ぜた。ヨウ化水素酸（３０ｍｌの水中５７％ＨＩ ２
０ｍｌを含む）を加えその温度を２０℃にした。１５分
攪拌の後生成物を含む水層を分離し、残った溶液を水
（１０ｍｌ）で抽出してその水層を合した。合した水層
はダイカライト（３ｇ）で５分処理し、それから活性炭
素（４ｇ）で２０−２５℃で３０分処理した。活性炭素
は濾過して除き、残渣の炭素は水（４０ｍｌ）で洗っ
た。濾液を２−プロパノール（５００ｍｌ）で稀釈し生
成物を結晶化した。生成物のスラリーは０−５℃で２時
間冷却し、濾過し、そして２−プロパノール：水（４：
１）の混合溶液（８０ｍｌ）、続いて２−プロパノール
（８０ｍｌ）で洗った。減圧下４５℃で乾燥したのち表
題の化合物の収量は１６．１７ｇ（５１．８％）であっ
た。生成物の純度はＨＰＬＣで決定し９７．９％であっ
た。

【００６２】〔実施例９〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）のメチルシク
ロヘンタン（１４０ｍｌ）中の懸濁液にヘキサメチルジ
シラザン１８．６ｍｌ（８８．０ミリモル）とヨードト
リメチルシラン０．４ｍｌ（２．８ミリモル）を加え
た。その懸濁溶液は減圧下５０℃で９時間加熱還流し
た。減圧の装置を窒素ガスパージ装置に代えその反応を
５０℃で１０時間攪拌した。２０℃で２時間冷却したの
ちメチルシクロペンタン（５０ｍｌ）を加えそしてその
反応物を減圧下５０℃にて５０ｍｌの溶媒を留去した。
薄いシリル化した７−ＡＣＡのスラリーを２０℃で３時
間冷却した。

【００６３】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のメチルシクロペンタン
（４０ｍｌ）中の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリ
モル）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を１５−
２０℃で滴下した。得られた懸濁溶液は１５−２０℃で
１０分間攪拌した。シリル化した７−ＡＣＡのスラリー
を加えそしてその混合溶液を１５−２０℃で３０分間攪
拌した。ヨードトリメチルシラン（４．２ｍｌ、２９．
５ミリモル）を加え、その懸濁溶液を窒素ガスでややパ
ージしながら３５℃で４１時間加熱した。

【００６４】生成物のスラリーを５℃に冷却しそして２
−プロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下した。
そのスラリーを水浴中１５分間かき混ぜた。ヨウ化水素
酸（３０ｍｌの水中５７％ＨＩ ２０ｍｌを含む）を加
えそして温度を２０℃にした。１５分攪拌した後生成物
を含んだ水層を分離し、廃液を水（１０ｍｌ）で抽出し
て水層に合した。合した水層はダイカライト（３ｇ）で
５分処理し、それから活性炭（４ｇ）で２０−２５℃で
３０分間処理した。活性炭は濾過して除き、残渣の炭素
ケーキは水（４０ｍｌ）で洗った。濾液は２−プロパノ
ール（５００ｍｌ）で稀釈すると生成物は結晶した。こ
の生成物のスラリーを０−５℃で２時間冷却し、濾過
し、そして２−プロパノール：水（４：１）の混合溶液
（８０ｍｌ）ついで２−プロパノール（８０ｍｌ）で洗
った。減圧下４５℃で乾燥したのち表題化合物の収量は
１７．６３ｇ（５６．５％）であった。生成物の純度は
ＨＰＬＣで決定し９６．６％であった。

【００６５】〔実施例１０〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）のシクロオク
タン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液にヘキサメチルジシラ
ザン１８．６ｍｌ（８８．０ミリモル）及びヨードトリ
メチルシラン０．４ｍｌ（２．８ミリモル）を加えた。
該懸濁溶液を５０℃にて９．５時間加熱還流した。窒素
ガスにてパージしながら５０℃にて１６時間攪拌をつづ
けた。シリル化された７−ＡＣＡのスラリーを減圧下５
１℃で１時間還流をつづけそれから２０℃で３．５時間
冷却した。

【００６６】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のシクロオクタン（４０
ｍｌ）中の溶液に１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモル）
のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を２０−２５℃
で滴下した。このスラリーを２０℃で１０分間攪拌し
た。シリル化された７−ＡＣＡのスラリーを加え、そし
て２０℃で３０分間攪拌をつづけた。ヨードトリメチル
シラン（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加え、そし
て該懸濁液を窒素気流で少しパージしながら３５℃で４
１時間加熱した。

【００６７】生成物のスラリーを５℃に冷却し、２−プ
ロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下した。その
混合物を水浴中で１５分間攪拌した。ヨウ化水素酸（３
０ｍｌの水の中に５７％ＨＩ ２０ｍｌを加えた）溶液
を加え、温度を２０℃にした。１５分の後、生成物を含
んだ水層を分離し、廃液のシクロオクタン層を水（１０
ｍｌ）で抽出し、その水層を合した。合わせた水層はダ
イカライト（３ｇ）で５分間処理し、それから活性炭
（４ｇ）で２０−２５℃にて３０分間処理した。活性炭
は濾過して除き、残渣である炭素ケーキは水（４０ｍ
ｌ）で洗滌した。濾液は２−プロパノール（５００ｍ
ｌ）で稀釈すると生成物は結晶した。生成物のスラリー
は１．５時間０−５℃に冷却し、濾過しそれから２−プ
ロパノール：水（４：１）の混合溶液（８０ｍｌ）、続
いて２−プロパノール（８０ｍｌ）で洗滌した。減圧下
４５℃で乾燥したのち表題の化合物の収量は１２．１１
ｇ（３８．８％）であった。

【００６８】〔実施例１１〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）のシクロヘプ
タン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液にヘキサメチルジシラ
ザン１８．６ｍｌ（８８．０ミリモル）及びヨードトリ
メチルシラン０．４ｍｌ（２．８ミリモル）を加えた。
該懸濁溶液を減圧下５０−５５℃で８．５時間加熱還流
した。真空装置を窒素ガス供給装置に換え、５０℃にて
合計２４時間攪拌した。シクロヘプタン（５０ｍｌ）を
加え、減圧下５０−５５℃で５０ｍｌの溶媒を留去し
た。シリル化された７−ＡＣＡの懸濁溶液を２０℃まで
冷却し、窒素気流下５時間保持した。

【００６９】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）のシクロヘプタン（４０
ｍｌ）中の溶液に、１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモ
ル）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を２５−３
０℃で滴下した。シリル化された７−ＡＣＡ懸濁溶液を
加え３０分間２０℃で攪拌した。ヨードトリメチルシラ
ン（４．２ｍｌ、２９．５ミリモル）を加えた、そして
スラリーを３５℃で４０時間加熱した。

【００７０】生成物のスラリーを５℃に冷却し、そして
２−プロパノール（１０ｍｌ）を５−１０℃で滴下し
た。スラリーを氷浴中１５分間攪拌した。ヨウ化水素酸
（水３０ｍｌ中５７％ＨＩ ２０ｍｌ）を加え、温度を
２０℃まで上昇させた。１５分後、生成物を含んだ水層
を分離し、廃液のシクロヘプタン層を洗った水（１０ｍ
ｌ）を合した。合わせた水層をダイカライト（３ｇ）で
５分間処理し、続いて活性炭（４ｇ）で２０−２５℃で
３０分処理した。活性炭は濾過して除き、残渣の炭素は
水（４０ｍｌ）で洗った。濾液を２−プロパノール（５
００ｍｌ）で稀釈すると生成物は結晶した。生成物のス
ラリーを５℃にて１時間冷却し、濾過しそして２−プロ
パノール：水（４：１）混合液（８０ｍｌ）それから２
−プロパノール（８０ｍｌ）で洗った。真空下４５℃で
乾燥の後表題の化合物の収量は１４．５４ｇ（４６．６
％）であった。ＨＰＬＣで決定した生成物の純度は９
６．２％であった。

【００７１】〔実施例１２〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート ヨウ
化水素酸塩 ７−ＡＣＡ（２０ｇ、７３．５ミリモル）の１，３−ジ
メチルシクロヘキサン（１４０ｍｌ）中の懸濁溶液にヘ
キサメチルジシラザン１８．６ｍｌ（８８．０ミリモ
ル）及びヨードトリメチルシラン０．４ｍｌ（２．８ミ
リモル）を２０℃で加えた。該懸濁溶液を窒素気流でパ
ージしながら５０℃で２１時間攪拌した。新鮮な１，３
−ジメチルシクロヘキサン（５０ｍｌ）を加え、減圧下
５０℃で５０ｍｌの溶媒を留去した。稀薄スラリーを２
０−２５℃で３時間保持した。

【００７２】Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ、１０．６
８ｍｌ、１０２．７ミリモル）の１，３−ジメチルシク
ロヘキサン（４０ｍｌ）中の溶液にヨードトリメチルシ
ラン（ＴＭＳＩ）１４．６ｍｌ（１０２．７ミリモル）
を２０℃で滴下した。スラリーを２０℃で１０分間攪拌
しそしてシリル化された７−ＡＣＡを加えた。２０−２
５℃で３０分後、ヨードトリメチルシラン（４．２ｍ
ｌ、２９．５ミリモル）を加えた。スラリーを窒素ガス
でややパージしながら４４時間３５℃まで加熱した。

【００７３】生成物のスラリーを７℃まで冷却し、そし
て２−プロパノール（１０ｍｌ）を７−１０℃で滴下し
た。そのスラリーを氷浴中１５分間攪拌した。ヨウ化水
素酸（３０ｍｌ水中５７％ＨＩ ２０ｍｌ）を加え、温
度を２０℃まであげた。１５分後、生成物を含む水層を
分離し、廃液を洗った水（１０ｍｌ）を合した。合わせ
た水層はダイカライト（３ｇ）で５分間処理し、続いて
活性炭（４ｇ）で更に３０分処理した。活性炭は濾過し
て除き、残渣の炭素ケーキは水（４０ｍｌ）で洗滌し
た。濾液は２−プロパノール（５００ｍｌ）で稀釈する
と生成物は結晶した。生成物のスラリーを０−５℃で２
時間攪拌し、濾過し、２−プロパノール：水（４：１）
の混合溶液（８０ｍｌ）、続いて２−プロパノール（８
０ｍｌ）で洗った。減圧下４５℃で乾燥の後、表題の化
合物の収量は１３．３３ｇ（４２．７％）であった。生
成物の純度はＨＰＬＣで決定し、９１％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エム ロウビー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース コヴェント リー ロード ノース 7205 (56)参考文献 特開 平７−165765（ＪＰ，Ａ) 米国特許4659812（ＵＳ，Ａ) 国際公開87／01116（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/48

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 安定な、結晶性の式Ｉ： 【化１】 （式中ＸはＨＩ、ＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４を表し、該化合
   物は△^２異性体を含まない）の化合物を製造するに際
   し、式ＩＩ： 【化２】 の化合物を、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に
   置換されているＣ_５−８シクロアルカン中で、（低級）
   アルカノールで処理してシリル基を除去し、続いて酸性
   にすることによって式Ｉの化合物を製造する製造法。
2. 【請求項２】 Δ² 異性体を含まない請求項１に記載の
   式IIの化合物を製造するに際し、式III ： 【化３】 の化合物を、１個又は２個の（低級）アルキルによって
   任意に置換されたＣ_5-8シクロアルカン中で次式の化合
   物： 【化４】 と反応させることにより請求項１に記載の式IIの化合物
   を製造する工程を更に包含する請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 Δ² 異性体を全く含まない請求項２に記
   載の式III の化合物を製造するに際し、式IV： 【化５】 の化合物を、１個又は２個の（低級）アルキルによって
   任意に置換されたＣ_5-8シクロアルカン中で、式IVの化
   合物の当量に対し、少なくとも１当量のヨードトリメチ
   ルシランと反応させることによって請求項２に記載の式
   III の化合物を製造する工程を更に包含する請求項２記
   載の製造法。
4. 【請求項４】 Δ² 異性体を全く含まない請求項３に記
   載の式IVの化合物を製造するに際し、式Ｖ： 【化６】 の化合物を、１個又は２個の（低級）アルキルによって
   任意に置換されているＣ_5-8 シクロアルカン中で、式Ｖ
   の化合物の当量に対して少なくとも１当量のヘキサメチ
   ルジシラザンと触媒量のヨードトリメチルシランで処理
   することにより式IVの化合物を製造する工程を更に包含
   する請求項３記載の製造法。
5. 【請求項５】 安定な、結晶性の式Ｉ： 【化７】 （式中ＸはＨＩ、ＨＣｌ又はＨ₂ ＳＯ₄ を表し、該化合
   物は実質的にΔ² 異性体を含まない）の化合物を製造す
   るに際し、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に置
   換されたＣ_5-8 シクロアルカン中の式IV： 【化８】 の化合物の溶液を、少なくとも１当量の次式の化合物： 【化９】 で処理し、それから当量の式IVの化合物に対して少なく
   とも１当量のヨードトリメチルシランで処理し、続いて
   シリル基を除去するために（低級）アルカノールで処理
   し、そして酸性にすることによって式Ｉの化合物を製造
   する製造法。
6. 【請求項６】 安定な、結晶性の式Ｉ： 【化１０】 （式中ＸはＨＩ、ＨＣｌ又はＨ₂ ＳＯ₄ を表し、該化合
   物は実質的にΔ² 異性体を含まない）の化合物を製造す
   るに際し、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に置
   換されたシクロアルカン中の式IV： 【化１１】 の化合物を、１個又は２個の（低級）アルキルで任意に
   置換されたシクロアルカン中の式： 【化１２】 の化合物で処理し、続いて（低級）アルカノールで処理
   してシリル基を除去し、そして酸性にする工程を包含す
   る式Ｉの化合物の製造法。
7. 【請求項７】 実質的にΔ² 異性体を含まない請求項６
   に記載の式IVの化合物を製造するに際し、１個又は２個
   の（低級）アルキルで任意に置換されたＣ_5-8 シクロア
   ルカン中の式Ｖ： 【化１３】 の化合物を、当量の式Ｖの化合物に対して少なくとも１
   当量のヘキサメチルジシラザン及び触媒量のヨードトリ
   メチルシランで処理する工程を更に包含する請求項６記
   載の製造法。
8. 【請求項８】 （低級）アルカノールがメタノール又は
   ２−プロパノールである請求項１、５又は６記載の製造
   法。
9. 【請求項９】 Ｃ_５−８シクロアルカンがシクロペンタ
   ン又はシクロヘキサンである請求項１、５又は６記載の
   製造法。
10. 【請求項１０】 Ｃ_５−８シクロアルカンがメチルシク
    ロペンタン又はメチルシクロヘキサンである請求項１、
    ５又は６記載の製造法。