HU213399B - Process for producing intermediates for cephalosporins - Google Patents
Process for producing intermediates for cephalosporins Download PDFInfo
- Publication number
- HU213399B HU213399B HU9302145A HU9302145A HU213399B HU 213399 B HU213399 B HU 213399B HU 9302145 A HU9302145 A HU 9302145A HU 9302145 A HU9302145 A HU 9302145A HU 213399 B HU213399 B HU 213399B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- added
- suspension
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title abstract description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 claims description 19
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 C1-4 alkyl cycloalkane Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical group CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 4
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 76
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N iodomethylsilane Chemical compound [SiH3]CI MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- SGVUHPSBDNVHKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1CCCC(C)C1 SGVUHPSBDNVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N [I].C[SiH](C)C Chemical compound [I].C[SiH](C)C PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(C)CC1 QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Chemical compound CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N butylcyclohexane Chemical compound CCCCC1CCCCC1 GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N propylcyclohexane Chemical compound CCCC1CCCCC1 DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- HZVNXTPPWQVJAZ-UHFFFAOYSA-N C[SiH](C)I Chemical compound C[SiH](C)I HZVNXTPPWQVJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CI VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XTVMZZBLCLWBPM-UHFFFAOYSA-N tert-butylcyclohexane Chemical compound CC(C)(C)C1CCCCC1 XTVMZZBLCLWBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJSEUXCJWPWOP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methylpyrrolidin-2-yl)silane Chemical compound CN1C(CCC1)[Si](C)(C)C XDJSEUXCJWPWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás, A2-izomer mentes cefalosporin intermedier stabil, kristályos sóinak előállítására, melyek széles spektrumú cefalosporin antibiotikumokká alakíthatók.
Számos cefalosporin antibiotikum ismeretes, és ezeket széles körben alkalmazzák bakteriális fertőzések kezelésére. A félszintetikus cefepim hatékony, széles spektrumú antibiotikum, melyet Aburaki és tsa az US 4 406 899 sz. szabadalmi leírásban (kiadva 1983. szeptember 27-én), továbbá Káplán és tsa az US 4 910 301 sz. szabadalmi leírásban ismerteti (kiadva 1990. március 20-án). Az antibiotikumot a (VII) sz. képlet szemlélteti.
A cefepim antibiotikum előállítására előnyben részesül az az eljárás, melynek során valamely, az (I) általános képlet körébe tartozó stabil, kristályos vegyületet 7-acilezésnek vetnek alá; a képletben X jelentése Hl, HCl vagy H2SO4, és a vegyület mentes a Δ2 izomertől. Ezeket a kristályos cefalosporin intermediereket az US 4 714 760 sz. (Brundidge és tsa, megjelent 1987. december 22-én) és az US 4 659 812 sz. (Aburaki és tsa, megjelent 1987. április 21-én) szabadalmi leírások ismertetik.
Az US 4 868 294 sz. szabadalmi leírás (Brundidge és tsa, megjelent 1989. szeptember 19-én) a stabil, kristályos, A2-izomertől mentes 7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-sók előállítását ismerteti 7-amino-cefalosporánsavból (7-ACA) 1,1,2-triklór-trifluor-etánban (Freon TF) vagy 1,1,1 -triklór-trifluor-etánban mint oldószerben.
Mindamellett az ózonréteget károsító anyagokról szóló Montreali Protokoll szerinti nemzetközi egyezmény és az ezt követő, 1990. évi londoni módosítás értelmében a nemzetközi közösség megegyezett abban, hogy a század végéig a klór-fluor-szénvegyületek (CFC-k) gyártását fékezik és megtiltják. Az utóbbi időben az 1990. évi Tiszta Levegő törvény feltételeinek megfelelően az Egyesült Államok a CFC-k és egyéb, ózonfogyasztó kemikáliák, beleértve a Freon TF-t, gyártását 1995. végéig javasolta megszüntetni.
A A2-izomertől lényegében mentes (I) általános képletű intermediert előnyösen az US 4 868 294 sz. szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítják elő, melynek során oldószerként Freon TF-et használnak. Nemzetközi egyezmény és az Egyesült Államok törvénye alapján a Freon TF gyártását megszüntetik és a kereskedelmi forgalmazásból ki fogják tiltani.
Az előbbiekből következően sürgetően szükség van arra, hogy az (I) általános képletű intermedierek előállításához alkalmas oldószert találjunk a Freon TF helyettesítésére. A helyettesítő oldószernél számolni kell bizonyos feltételekkel, mint a reagensek oldhatósága, a reakció sebessége, a reagensek aránya, nagy hozam és a legfontosabb: a nem kívánt Δ2 izomer kiküszöbölése. Következésképpen az (I) általános képletű intermedierek előállításának feltételei szigorúan megkötik az oldószer kiválasztását. A Freon TF és izomerje, mint az (I) általános képletű intermedierek előállításához szükséges oldószer egyedülálló jellemzőit D.Walker és tsa írja le a Journal of Organic Chemistry (53, 1988) 983-991. oldalán. A 985. oldalon D. Walker és tsa közlik, hogy a
Freon TF és izomerje az a két oldószer, melyek a legjobb hozamot eredményezik, miközben minimális mértékű a nem kívánt Δ2 izomer in situ kialakulása.
A technika állásának ismeretében váratlanul és meglepő módon felismertük, hogy az (I) általános képletű intermedierek előállításánál, amihez kiindulási anyagként 7-ACA-t alkalmazunk, egy sorozat cikloalkánnal helyettesíthetjük a klór-íluor-szénvegyületeket, a Freon TF-t és izomerjét.
Találmányunk tárgya eljárás A2-izomer mentes (I) általános képletű cefalosporin intermedier stabil, kristályos sóinak előállítására, melyek széles spektrumú cefalosporin antibiotikumokká alakíthatók anélkül, hogy blokkoló vagy deblokkoló lépésekre volna szükség. A képletben X jelentése Hl, CL vagy H2SO4. A találmány tehát az (I) általános képletű sók, valamint intermedierjeik előállítására vonatkozik, melynél oldószerként adott esetben 1 vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - 5-8 szénatomszámú cikloalkánokat alkalmazunk.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, amint a közvetlen folyamatnál leírjuk, kristályos, hőmérséklettel szemben stabil és a megfelelő Δ2 izomertől lényegében mentes terméket kapunk. Minthogy a termék lényegében mentes a Δ2 izomertől, az (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani (acilezéssel) széles spektrumú cefalosporinokká, melyek maguk is lényegében mentesek a Δ2 izomertől anélkül, hogy szükség volna a Δ2 és Δ3 izomerek kromatográfiás úton történő elválasztására. Ami a stabilitást illeti, a vegyületeket el lehet különíteni és tárolhatók, majd kívánság szerint átalakíthatok a végtermékké. Tehát az (I) általános képletű intermediereket nem kell blokkolni (védeni) a karboxil-csoporton az acilezés előtt, vagy deblokkolni a karboxil-csoportot (védőcsoportot eltávolítani) az acilezés után, így a folyamat hatékonysága jelentős. Mindamellett a közvetlen eljárás még nagyobb előnye, hogy szerves oldószerként nem kell használni klór-fluor-szén vegyületeket (CFC-k), hanem inkább cikloalkánokat, melyek nem károsítják a Föld felső atmoszférájának ózonrétegét.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) képletű vegyület 5-8 szénatomos - adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - cikloalkánnal készített oldatát kis szénatomszámú alkanollal kezeljük a trimetil-szilil-csoportok eltávolítása céljából, majd ezt követően Hl, HCl vagy H2SO4 valamelyikével kezeljük, amikor is hidrogén-jodid-, hidrogén-klorid- vagy szulfát-só keletkezik. Előnyösen 1—4 szénatomszámú alkanolt használunk a trimetil-szilil csoportok eltávolításához, még előnyösebben metanolt vagy 2-propanolt. A reakciót kb. -10 °C és kb. 25 °C között, előnyösen kb. 0 °C és 10 °C között hajtjuk végre. A (II) képletű vegyület ekvivalens mennyiségéhez kb. 1-5 ekvivalens 2-propanolt, előnyösen kb. 1-3 ekvivalens 2-propanolt alkalmazunk.
A (II) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát N-metil-pir2
HU 213 399 Β rolidinnel (NMP) reagáltatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - 5-8 szénatomszámú cikloalkán mint oldószer alkalmazásával A2-izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet kapunk, míg a szokásosan használt oldószerek mint metilén-klorid, szén-tetraklorid, kloroform vagy dioxán olyan (II) képletű vegyületet eredményeznek, mely nagy mennyiségben tartalmazza a nem kívánt Δ2 izomert (azaz 50% Δ2 izomert).
A reakciót kb. -10 °C és 40 °C között, előnyösen kb. 10 °C és 30 °C között hajtjuk végre. Noha az N-metil-pirrolidinből nagyobb vagy kisebb mennyiséget is lehet használni, a legnagyobb tisztaságú terméket akkor kapjuk, ha kb. 1-1,5 ekvivalens NMP-t számítunk egy ekvivalens (III) képletű vegyületre.
A (III) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát trimetil-szilil-jodiddal (TMSI) reagáltatjuk. Nem várt módon ezek az oldószerek olyan (III) képletű vegyületet eredményeznek, mely lényegében mentes a A2-izomertől, miközben a szokásos oldószerek, mint a klór-benzol, dioxán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán és hasonlók alkalmazásakor a nem kívánt A2-izomerből szignifikáns mennyiség keletkezik.
A reakciót kb. 5 °C—45 °C közötti hőmérsékleten visszük végbe, de előnyösen környezeti hőmérsékleten. A (IV) képletű vegyületnek a (III) képletű vegyületté történő teljes mértékű átalakulásához legalább egy ekvivalens TMSI szükséges, de előnyben részesítjük a kb. 1,0-1,5 ekvivalens TMSI alkalmazását ekvivalensnyi (IV) képletű vegyülethez. Még előnyösebben kb. 1,0-1,2 ekvivalens TMSI-t alkalmazunk.
A (IV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy
7-amino-cefalosporán-savat (7-ACA), vagyis az (V) képletű vegyületet hexametil-diszilazánnal reagáltatjuk egy ekvivalens 7-ACA-ra számítva kb. 0,01-0,1 ekvivalens TMSI jelenlétében, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomszámú cikloalkánban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőfokon. A reakciót előnyösen kb. 50 °C és 55 °C között visszük végbe. A HMDS-t kb. 0,95-1,4 wekvivalens per egy ekvivalens 7-ACA, előnyösen 1,0-1,3 ekvivalens HMDS per egy ekvivalens
7-ACA mennyiségben alkalmazhatjuk. Leginkább 1,2 ekvivalens HMDS hasznosítását részesítjük előnyben.
A (II) képletű vegyület egyik előnyös előállítása során a (IV) képletű vegyület - adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomszámú cikloalkánban készült oldatát először N-metil-pirrolidinnel, majd ezt követően legalább egy ekvivalens TMSI-vel kezeljük. A reakciót kb. 5 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten vihetjük végbe, előnyösen 35 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Az N-metil-pirrolidint kb. 1,0-2,0 ekvivalens per egy ekvivalens (IV) képletű vegyület mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen kb. 1,2-1,5 ekvivalens használata ajánlatos. A TMSI mennyisége kb. 1,0- kb. 3,0 ekvivalens per egy ekvivalens (IV) képletű vegyület, előnyösen kb. 1,5-2,0 ekvivalens.
A (II) képletű vegyület előállításánál a legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a (IV) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát a (VI) képletű N-metil-trimetil-szilil-pirrolidin-jodiddal reagáltatjuk kb. 5 °C-45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 35 °C-on. A (VI) képletű vegyületet egy ekvivalens (IV) képletű vegyületre számítva kb. 1,0-2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Kívánt esetben kis mennyiségű imidazolt (0,1 ekvivalens) adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a reakcióidőt megrövidítsük. Azt tapasztaltuk, hogy ha a (IV) és (VI) képletű vegyületek reagáltatásával (II) képletű vegyületet állítunk elő, előnyös, ha kis mennyiségű TMSI-t (kb. 0,1-0,5 ekvivalens, előnyösen kb. 0,4 ekvivalens) adagolunk egy ekvivalens (V) képletű vegyülethez.
A (VI) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy N-metil-pirrolidint kb. ekvimolekuláris mennyiségben TMSI-vel reagáltatunk, adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánban, mint oldószerben, kb. -10 °C-25 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen kb. 10 °C-20 °C között hajtjuk végre. Az NMP és a TMSI aránya a reakcióban változtatható, de kiváló eredményt ekvimolekuláris mennyiséggel érünk el.
A legelőnyösebb eljárásnál az (I) általános képletű vegyületet 7-ACA-ból állítjuk elő „one pót” reakcióban, vagyis az intermedierek elkülönítése nélkül. Megjegyzendő, hogy ha a „one pót” reakciót alkalmazzuk, a reakciót előnyösen adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos cikloalkánban hajtjuk végre.
A leírásban és az igénypontokban a „kis szénatomszámú alkil-” egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és t-butilcsoport. Előnyösen a kis szénatomszámú alkilcsoport 1-2 szénatomot tartalmaz. A leírásban és az igénypontokban használt „kis szénatomszámú alkanol” egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, mely 1-6 szénatomot tartalmaz, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, t-butil-, amil-, hexil-csoport és hasonlók. A leírásban és az igénypontokban használt „adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkán” kifejezés karbociklusos gyűrűrendszert jelent, mint ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, ciklooktán, metil-ciklopentán, metil-ciklo-hexán, etil-ciklohexán, izopropil-ciklohexán, propil-ciklohexán, butil-ciklohexán, terc-butil-ciklohexán, 1,3-dimetil-ciklohexán, 1,4-dimetil-ciklohexán és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületet (X=HI, HC1 vagy H2SO4) könnyen át lehet alakítani széles spektrumú antibiotikumokká a megfelelő oldalláncú savval pl. 7-[a-(2-aminotiazol-4-il)-a-(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(1 -metil-1 -pirrolidino)metil]-3-cefem-4-karboxiláttá (VIII) 1 -benzotriazolil-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetát észterrel történő N-acilezéssel. A reakció egyenletet az (A) ábra mutatja be.
HU 213 399 Β
Ezt a reakciót könnyen visszük végbe N,N-dimetil-anilin (dimetil-formamidban oldva) jelenlétében szobahőmérsékleten, 10-20 óra alatt; vagy az (I) képletű vegyületet vízben és dimetil-formamidban oldjuk és nátrium-bikarbonátot adunk hozzá jéghűtés közben, a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le kb. 30 perc és 5 óra között; vagy az (I) képletű vegyületet vízben oldjuk, 5-15 °C-ra hűtjük, cseppenként NaOH-t adunk hozzá pH 5,5-6 eléréséig, majd tetrahidrofuránt, nátrium-hidroxidot adunk hozzá pH 6,7-6,9 eléréséig, utána hozzáadjuk az aktív észter reaktánst és szobahőmérsékleten 1-5 óra hosszat folytatjuk a reakciót. Az aktív észter ismert vegyület és a Hoechst következő bejelentései írják le: Japan Kokai, 54 95593 (7/28/79) és német bej., No. 2758000.3 (12/24/77). A (VIII) képletű vegyület előnyeit az U.S. Pat. 4 406 899 (Arbuaki és tsa) mutatja be.
A következőkben a találmány részleteit az alábbi példák szemléltetik.
1. példa (6R, 7R)-7-amino-3-[(l-metil-pirrolidimo)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid só
7-ACA (20,0 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 20-25 °C-on hexametil-diszilazánt (HMDS, 18,6 ml, 88,0 mmól), majd jód-trimetil-szilánt (TMSI, 0,4 ml, 2,8 mmól) adtunk. A kapott szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával vákuumban, kb. 55 °C fazék-hőmérsékleten melegítettük és 12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk, ily módon szililezett 7-ACA-t tartalmazó híg szuszpenziót kaptunk. Ezután a szuszpenziót kb. 15-20 °C-ra hütöttük.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) vízmentes ciklohexánnal (40 ml) készített oldatához jód-trimetil-szilánt (TMSI, 14,6 ml, 102,7 mmól) adtunk cseppenként 15-20 °C-on. A TMSI/NMP-t tartalmazó sűrű szuszpenziót 10 percig 15-20 °C-on kevertük.
A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és a keveréket 30 percig 15-20 °C-on kevertük. Ezt követően jód-trimetil-szilánt (TMSI, 4,2 ml, 29,5 mmól) adtunk hozzá, a reakciókeveréket kb. 37 °C-ra melegítettük és 40 óra hosszat kis mennyiségű nitrogénáram alatt tartottuk. A sűrű szuszpenziót kb. 5 °C-ra hűtöttük és cseppenként 2-propanolt (10 ml) adagoltunk, miközben a hőmérsékletet 10 °C-on vagy alatta tartottuk. A keveréket 15 percig kevertük folyamatos hűtés közben, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá. A dús vizes fázist elkülönítettük és a kimerült ciklohexán fázist vízzel (10 ml) mostuk. A kombinált vizes extraktumot diatomafölddel (3 g) kezeltük, 5 percig 20-25 °C-on kevertük, utána színtelenítő szénnel (4 g) kezeltük. A keveréket 30 percig 20-25 °C-on kevertük, majd szűrtük és a kimerült szenet vízzel mostuk. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtöttük és 1 óra hosszat kevertük. A szuszpenziót szűrtük és 80 ml 2-propanol: víz (4:1) keverékével, majd 80 ml 2-propanollal mostuk. A terméket vákuumban 45 °C-on szárítottuk, 18,5 g (59,2%) kristályos (6R, 7R)-7-amino-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-monohidrogén-jodidot kaptunk. A tisztaság foka HPLC útján meghatározva 97,3% volt. A 'H NMR spektrum, melyet a cím szerinti vegyülettel figyeltünk meg, megegyezik azzal a hiteles példával, melynél a vegyületet ismert módon, Freon TF használatával állítottak elő (US 4 714 760 sz. szab. leírás): Ή NMR (D2O, 360 MHz) δ : 2,14-2,32 (burok, 4H, -N(CH3)CH2CH2-), 3,00 (s, 3H, NCH3), 3,46-3,67 (m, 5H, -N(CH3)CH2CH2; SCH2), 3,96 (d, 1H, J=16,9 Hz, -SCH2), 4,09 (d, 1H, J = 13,9 Hz, =CCH2N-), 4,73 (d, 1H, J = 13,9 Hz, =CCH2N-), 5,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz, -COCHCHS-), 5,41 (d, 1H,
J = 5,1 Hz,-COCHCHS).
2. példa
7-amino-3-[(1 -metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánnal (140 ml antisztatikumot tartalmaz) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetilszilánt adtunk 20-25 “’Con. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával, vákuumban hevítettük kb. 50 °C fazék-hőmérsékleten 10 óra hosszat. A híg szuszpenziót utána 14 óra hosszat kevertük 50 °C-on, atmoszferikus nyomáson kis mennyiségű nitrogén fuvatással, majd 20 °C-ra hűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánnal (40 ml, antisztatikumot tartalmaz) készített elkülönített oldatához cseppenként 15-20 °C-on
14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk. A szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük.
A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és a keveréket 30 percig kevertük 15 °C-on. A keverékhez 4,2 ml (29,5 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót 35 °C-on, nitrogén alatt 40 óra hosszat melegítettük. A szuszpenziót utána 5 °C-ra hűtöttük és cseppenként 2-propanolt (10 ml) adtunk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jeges vízfürdőn 15 percig kevertük. A szuszpenzióhoz jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni, és a keveréket 20 °C-on 15 percig kevertük. A dús vizes réteget elkülönítettük, a kimerült ciklohexán fázist vízzel mostuk (10 ml) és a két fázist kombináltuk. A kombinált vizes fázishoz diatomaföldet (3 g), majd 5 perccel később aktív szenet (4 g) adtunk. A szénnel történő kezelést 30 percig 20-25 °C-on folytattuk, utána a szenet szűréssel eltávolítottuk és a kimerült szénmaradékot vízzel mostuk (40 ml). A vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítva kristályos terméket tartalmazó szuszpenziót kaptunk. A terméket 2 óra hosszat kevertük 0-5 °C-on, majd szűrtük, utána 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történő szárítás után a cím szerinti termék hozama 18,1 g (57,8%), HPLC-vel történő meghatározás után a tisztaság foka 95,1% volt.
HU 213 399 Β
3. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánnal (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmol) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A kapott keveréket 21 óra hosszat 50 °C-on kevertük kis mennyiségű nitrogén-füvatás mellett, utána 20 °C-ra hütöttük és 5,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk. Utána ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és a szuszpenziót az oldószer (50 ml) desztillálása céljából (vákuumban) 42 °C fazékhőmérsékletre melegítettük.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 203,7 mmól) ciklohexánnal (40 ml) készített oldatához cseppenként
14,6 ml (102,7 mmol) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk 15-20 °C-on. A szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük.
A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és 5 °C-ra való hűtés közben 30 percig kevertük. Jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,
29,5 mmól) adagoltunk és a szuszpenziót 45 óra hosszat 35 °C-on melegítettük. A szuszpenzió 5 °C-ra történt hűtése után 2-propanolt (10 ml) adagoltunk hozzá cseppenként 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfurdőn 15 percig kevertük, majd a hűtőközeget eltávolítottuk és 57%-os Hl vízben (30 ml) készült oldatából 20 ml-t adtunk hozzá. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. A keveréket 15 percig kevertük 20 °C-on, utána a vizes fázist elkülönítettük. A ciklohexán fázist vízzel mostuk (10 ml) és a dús vizes réteghez adtuk, majd diatomaföldet (3 g) adagoltunk. 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g) adagoltunk, majd a műveletet 30 percig folytattuk. Az aktivált szenet szűréssel eltávolítottuk, a szénmaradékon vizes mosást (40 ml) alkalmaztunk. A színtelenített vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. 1 órás, 0-5 ‘’Con folytatott keverés után a terméket szűréssel összegyűjtöttük, 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk és 45 °C-on vákuumban szárítottuk. A cím szerinti vegyület hozama 14,89 g (47,7%) volt. HPLC-vel meghatározott tisztaság foka 97,4% volt.
4. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót nitrogén-öblítés mellett 81 °C-ra melegítettük és 1 óra hosszat visszafolyatást alkalmaztunk. A termék híg szuszpenzióját 10 °C-ra hütöttük 3 óra alatt.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 15-20 °C-on 14,60 ml (102,7 mmol) jód-trimetil-szilánt (TMSI-t) adagoltunk cseppenként. A kapott szuszpenziót 15-17 °C-on 15 percig kevertük.
A szililezett AC A-szuszpenziót a termékhez adtuk és a keveréket 15-17 °C-on 30 percig kevertük, majd jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmol) adtunk hozzá, a szuszpenziót 40 °C-ra melegítettük 80 perc alatt, utána 40 °C-on tartottuk 23 óra hosszat, kis mennyiségű nitrogén alatt.
A termék szuszpenzióját 5 °C-ra hütöttük és 5-10 °C-on 2-propanolt (10 ml) adagolunk hozzá cseppenként. A szuszpenziót 10 percig jégfürdőn kevertük. A szuszpenzióhoz jódsavat adtunk (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben). A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk melegedni és a keveréket 10 percig kevertük. A dús vizes fázist leválasztottuk és a kimerült ciklohexán fázis vizes extraktumából 10 ml-rel kombináltuk. A kombinációhoz diatomaföldet (3 g) adtunk, 5 perces keverés után még aktivált szenet (4 g) is adagoltunk, majd a keverést 30 percig folytattuk. A szenet szűréssel eltávolítottuk és a használt maradékot vízzel mostuk (40 ml). A dús vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A termék szuszpenzióját 0-5 °C-ra hütöttük, 30 percig kevertük, szűrtük és 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk. A terméket 45 °C-on vákuumban szárítottuk, a cím szerinti vegyület mennyisége 8,42 g, a HPLC útján meghatározott tisztaság foka 83,7% volt.
5. példa
7-amino-3-[(l -metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklopentánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 49 °C-on melegítettük kis mértékű nitrogén füvatás mellett, a visszafolyatást 24 óra hosszat tartottuk fenn, majd ciklopentánt (50 ml) adtunk hozzá, és a reaktorból 50 ml oldószert kidesztilláltunk.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csepegtettünk 10-15 °C-on. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hütöttük 20 percre, és hozzáadtuk a szililezett ACA-t. A szuszpenziót 10-15 °C-on 30 percig kevertük, utána 4,2 ml (29,5 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk hozzá, és a szuszpenziót 35 °C-ra melegítettük, csekély nitrogénnyomás alatt 44 óra hosszat kevertük. A terméket 5 °C-ra hütöttük és 2-propanolt (20 ml) csepegtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót 15 percig kevertük 5-10 °C-on. Ez után jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. A keveréket 15 percig kevertük és a dús vizes fázist elkülönítettük. A kimerült ciklopentán réteget vízzel (10 ml) mostuk. A kombinált vizes fázishoz diatomaföldet (3 g) adtunk, és 5 perccel később, 20-25 °C-on 4 g aktivált szenet. A szénnel való kezelést 30 percig folytattuk. A szenet szűréssel távolítottuk el, a kimerült szén vizes mosásával (40 ml). A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hütöttük, 1,5 óra hosszat kevertük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével, majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on
HU 213 399 Β történt szárítás után 17,47 g (56%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97,2% volt.
6. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklopentánban (140 ml, antisztatikus szert tartalmaz) készített szuszpenziójához
18,6 ml (88,0 mmól) hexametilén-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 49 °C-ra melegítettük kis mennyiségű nitrogén alatt. A visszafolyatást 24 óra hosszat fenntartottuk. A híg szuszpenziót 20 °C-on hűtöttük 4 óra hosszat.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csepegtettünk 15-20 °C-on. A kapott híg szuszpenziót 10 percig kevertük 15 °C-on, hozzáadtuk a szililezett 7-ACA-t és a szuszpenziót 15 °C-on 30 percig kevertük. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adtunk hozzá és a keveréket kis mennyiségű nitrogén alatt 40 óra hosszat kevertük 35 °C-on.
A kapott keveréket 6 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 6-10 °C-on. A keveréket 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk. A kimerült ciklopentán fázist vízzel mostuk (10 ml). A kombinált dús vizes fázishoz diatomafóldet (3 g) adtunk, majd 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g). A szénnel történő kezelést 30 percig folytattuk 20-25 °C-on. A szenet szűréssel távolítottuk el, a kimerült szenet vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A sűrű szuszpenziót 1,5 óra hosszat 0-5 °C-on hűtöttük, szűrtük, 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), utána 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történt szárítás után 17,6 g (56,3%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97% volt.
7. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidimo)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás mellett, vákuumban 50 °C-on melegítettük 10 óra hosszat. Ez után a vákuum helyett nitrogén-áramot alkalmaztunk és a reakcióelegyet további 12 óra hosszat kevertük. Ezt követően metil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és 50 ml oldószert desztilláltunk ki vákuumban, 50 °C-on. A szililezett szuszpenziót 3 óra hosszat 20-25 °C-on tartottuk.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk
15-20 °C-on. A szuszpenziót 15 percig kevertük, majd hozzáadtuk a szililezett 7-ACA szuszpenziót és a keveréket 30 percig kevertük 20 °C-on. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk a keverékbe, s 35 °C-ra melegítve 47 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk.
A kapott sűrű szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 5-10 °C-on 2-propanolt csepegtettünk hozzá. A sűrű szuszpenziót jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk. A használt oldószert vízzel (10 ml) extraháltuk. A kombinált vizes fázishoz diatomafoldet (3 g), és 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g) adtunk hozzá. A szénnel való kezelést 30 percig, 20—25 °C-on folytattuk. A szenet szűréssel távolítottuk el és a kimerült szénmaradékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-on 1 óra hosszat hűtöttük, utána szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. Vákuumban, 45 °C-on történt szárítás után 16,38 g (52,4%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 95,5% volt.
8. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-carboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexa-metil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adunk. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítettük és nitrogén füvatás alatt 24 óra hosszat kevertük. Metil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és a híg szuszpenziót 50 °C-ra melegítettük vákuumban, hogy 50 ml oldószert kidesztilláljunk. A szililezett 7-ACA szuszpenziót 5,5 óra hosszat 20-25 °C-on tartottuk.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) metil-ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 15-20 °C-on. A keletkezett szuszpenziót 10 percig kevertük, majd hozzáadtuk a szililezett 7-ACA szuszpenziót és a keveréket 20 °C-on 30 percig kevertük.
A keverékhez jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,
29,5 mmól) adtunk és az egészet 35 °C-on 40 óra hosszat melegítettük. A termék szuszpenzióját 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt csöpögtettünk hozzá 5-10 ‘’Con. A szuszpenziót jégfurdőn kevertük 15 percig, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk és a kimerült oldószerfázis vizes (10 ml) extraktumával kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafolddel (3 g) 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig, 20-25 ’Con kezeltük. A szenet szűréssel eltávolítottuk és a kimerült szénmaradékot vízzel mostuk (40 ml). A szüredéket 2-propanollal (50 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtöttük 2 órára, szűrtük és
HU 213 399 Β
2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumban történt szárítás után 16,17 g (51,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97,9% volt.
9. példa
7-amino-3-[(1 -metil-pirrolidinio)-meíil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-sé)
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklopentánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával vákuum alatt 50 °C-on melegítettük 9 óra hosszat. Ez után a vákuum-forrást nitrogén hivatással helyettesítettük és a reakcióelegyet 50 °C-on 10 óra hosszat kevertük, majd 2 órára 20 °C-ra hűtöttük, utána 50 ml oldószert ledesztilláltunk 50 °C-ra való melegítéssel, vákuumban. A híg, szililezett 7-ACA szuszpenziót 3 órára 20 °C-ra hűtöttük.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) metil-ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 15-20 °C-on 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk cseppenként. A kapott szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük, majd a szililezett 7-ACA szuszpenziót hozzáadtuk és a keveréket 30 percig 15-20 °C-on kevertük. Utána jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk, és a szuszpenziót 35 °C-on melegítettük csekély mértékű nitrogén hivatással 41 óra hosszat.
A szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfürdőn kevertük 15 percig, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostuk és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel 30 percig, 20-25 °C-on. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostak. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A sűrű szuszpenziót 0-5 °C-on 2 óra hosszat hűtöttük, szűrtük és 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történt szárítás után 17,63 g (56,5%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útj án meghatározott tisztasága 96,6% volt.
10. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklooktánnal (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 50 °C-on 9,5 óra hosszat melegítettük. A keverést 50 °Con nitrogén hivatás alatt további 16 óra hosszat folytattak. A szililezett 7-ACA szuszpenziót még 1 óra hosszat, visszafolyatás alkalmazásával 51 °C-on vákuumban melegítettük, utána lehűtve 3,5 óra hosszat 20 °C-on tartottak.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklooktánban (40 ml) készült oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 20-25 °C-on. A szuszpenziót 10 percig 20 °C-on kevertük, majd a szililezett 7-ACA szuszpenziót hozzáadtak és a keverést 20 °C-on 30 percig folytattuk. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk és a szuszpenziót 35 °C-on kis mennyiségű nitrogén hivatás alatt 41 óra hosszat melegítettük.
A kapott szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A keveréket jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57% Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottak, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostak és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig, 20-25 °C-on. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostak. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 0-5 °C-on hütöttük 1,5 óráig, szűrtük és 2 propanol: víz (4:1) keverékével (80 ml), valamint 2-propanollal (80 ml) mostak. 45 °C-on vákuumban történt szárítás 12,11 g (38,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk.
11. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetilszilánt adtunk. A szuszpenziót vákuumban melegítettük visszafolyatás alkalmazásával 8,5 óra hosszat 50-55 °Con. A vákuumot nitrogénforrással helyettesítettük és a keverést 24 óra hosszat folytattak 50 °C-on. Utána cikloheptánt (50 ml) adagoltunk, és 50-55 °C-on vákuumban 50 ml oldószert ledesztilláltank. A szililezett 7-ACA szuszpenziót 20 °C-ra hűtöttük és 5 óra hosszat nitrogén alatt tartottak.
N-metil-pirrolidon (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) cikloheptánban (40 ml) készült oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 25-30 °C-on. A szuszpenziót 15 percig 20 °C-on kevertük, hozzáadtuk a szililezett7-ACA szuszpenziót és a keveréket 30 percig 20 °C-on kevertük. Majd a keverékhez jód-trimetil-szilánt (4,2 ml 29,5 mmól) adtunk és a szuszpenziót 35 °C-on 40 óra hosszat melegítettük.
A szuszpenziót 5 °C-ra hütöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytak emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostak és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig 20-25 °Con. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénma7
HU 213 399 Β radékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 5 °C-on 1 óra hosszat hűtöttük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumban történt szárítás után 14,54 g (46,6%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 96,2% volt.
12. példa
7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só
7-ACA (20 g, 73,5 mmól) 1,3-dimetil-ciklohexánban készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk 20 °C-on. A szuszpenziót kis mértékű nitrogén fuvatás alatt, 50 °C-on 21 óra hosszat kevertük. Utána friss 1,3-dimetil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk, és vákuumban, 50 °C-on 50 ml oldószert ledesztilláltunk. A híg szuszpenziót 20-25 °C-on tartottuk 3 óra hosszat.
N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól)
1,3-dimetil-ciklohexánban (40 ml) készített oldatához
14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 20 °C-on. A szuszpenziót 10 percig 20 °C-on kevertük és a szililezett 7-ACA-t hozzáadtuk. 30 perc múlva 20-25 °C-on jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,
29,5 mmól) adagoltunk. A szuszpenziót 35 °C-on 44 óra hosszat melegítettük kis mértékű nitrogén fuvatás alatt.
A szuszpenziót 7 °C-ra hűtöttük és 7-10 °C-on 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá, majd jégfurdőn 15 percig kevertük. Ez után a szuszpenzióhoz jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostuk és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafolddel (3 g) 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) további 30 percig kezeltük. A szenet szűréssel e távolítottuk és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A termékszuszpenziót 0-5 °C-on 2 óra hosszat kevertük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumhan történt szárítás után 13,33 g (42,7%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága
91% volt.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület stabil, kristályos, Δ2 izomertől lényegében mentes alakban történő ebben a képletben X jelentése Hl, HC1 vagy H2SO4 előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) (V) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi hexametil-diszilazánnal reagáltatunk katalitikus mennyiségű jód-trimetil-szilán jelenlétében;
a kapott, Δ2 izomertől lényegében mentes (IV) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi jód-trimetil-szilánnal reagáltatjuk;
a kapott, Δ2 izomertől lényegében mentes (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1^1 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatjuk;
a kapott, Δ2 izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a2) (IV) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi jód-trimetil-szilánnal reagáltatunk;
a kapott, Δ2 izomertől lényegében mentes (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatjuk;
a kapott, Δ2 izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5—8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a3) (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatunk;
a kapott Δ2 izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a4) (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szililcsoportok eltávolítására 1-6 szénatomos alkanolként metanolt vagy 2-propanolt alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-8 szénatomos cikloalkánként ciklopentánt vagy ciklohexánt alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-8 szénatomos cikloalkánként metil-ciklopentánt vagy metil-ciklohexánt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92023292A | 1992-07-24 | 1992-07-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9302145D0 HU9302145D0 (en) | 1993-10-28 |
HUT64963A HUT64963A (en) | 1994-03-28 |
HU213399B true HU213399B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=25443394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302145A HU213399B (en) | 1992-07-24 | 1993-07-23 | Process for producing intermediates for cephalosporins |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5594131A (hu) |
EP (1) | EP0581220B1 (hu) |
JP (1) | JP3406653B2 (hu) |
KR (1) | KR100290519B1 (hu) |
AT (1) | ATE184608T1 (hu) |
CA (1) | CA2099692C (hu) |
DE (1) | DE69326400T2 (hu) |
DK (1) | DK0581220T3 (hu) |
ES (1) | ES2137211T3 (hu) |
GR (1) | GR3032045T3 (hu) |
HU (1) | HU213399B (hu) |
IL (1) | IL106388A (hu) |
MX (1) | MX9304433A (hu) |
TW (1) | TW232695B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN184516B (hu) * | 1996-01-19 | 2000-09-02 | Lupin Laoratories Ltd | |
WO1997039002A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 7-aminocephalosporanic acid derivative |
SI1699804T1 (sl) * | 2003-12-23 | 2008-08-31 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo intermediatov za uporabo pri sintezi cefalosporinov |
EP1773845A1 (en) | 2004-07-16 | 2007-04-18 | Hetero Drugs Limited | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
JP2008526944A (ja) * | 2005-01-17 | 2008-07-24 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セファロスポリン抗生物質中間体を製造するための改善された方法 |
WO2008010042A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of cefepime intermediate |
WO2009004463A1 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of cefepime intermediate |
CN107201391B (zh) * | 2017-07-04 | 2020-07-07 | 吉林省爱诺德生物工程有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
US4574052A (en) * | 1984-05-31 | 1986-03-04 | Richardson-Vicks Inc. | Crackling aerosol foam |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4659812A (en) * | 1985-08-20 | 1987-04-21 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
-
1993
- 1993-06-29 CA CA002099692A patent/CA2099692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-29 TW TW082105173A patent/TW232695B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 JP JP22041193A patent/JP3406653B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 KR KR1019930013578A patent/KR100290519B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 IL IL10638893A patent/IL106388A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 MX MX9304433A patent/MX9304433A/es unknown
- 1993-07-23 ES ES93111880T patent/ES2137211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 DK DK93111880T patent/DK0581220T3/da active
- 1993-07-23 DE DE69326400T patent/DE69326400T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 EP EP93111880A patent/EP0581220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 AT AT93111880T patent/ATE184608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 HU HU9302145A patent/HU213399B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-02 US US08/382,556 patent/US5594131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-06 GR GR990403132T patent/GR3032045T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL106388A (en) | 1999-10-28 |
HUT64963A (en) | 1994-03-28 |
JPH06184161A (ja) | 1994-07-05 |
IL106388A0 (en) | 1993-11-15 |
CA2099692A1 (en) | 1994-01-25 |
DE69326400T2 (de) | 2000-05-18 |
KR100290519B1 (ko) | 2001-09-17 |
EP0581220A2 (en) | 1994-02-02 |
EP0581220A3 (en) | 1994-05-18 |
HU9302145D0 (en) | 1993-10-28 |
KR940002257A (ko) | 1994-02-17 |
ES2137211T3 (es) | 1999-12-16 |
DE69326400D1 (de) | 1999-10-21 |
JP3406653B2 (ja) | 2003-05-12 |
CA2099692C (en) | 2003-09-30 |
EP0581220B1 (en) | 1999-09-15 |
US5594131A (en) | 1997-01-14 |
DK0581220T3 (da) | 1999-12-20 |
MX9304433A (es) | 1994-02-28 |
GR3032045T3 (en) | 2000-03-31 |
ATE184608T1 (de) | 1999-10-15 |
TW232695B (hu) | 1994-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6301346B2 (ja) | セフタロリンフォサミルの新規製造方法 | |
WO2008155615A2 (en) | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic | |
WO2004046154A1 (en) | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic | |
US6903211B2 (en) | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate | |
HU213399B (en) | Process for producing intermediates for cephalosporins | |
US20080306256A1 (en) | Salts in the Preparation of Cephalosporin Antibiodies | |
JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
EA002449B1 (ru) | Способ селективного получения z-изомера 3-(2-замещенный-винил) цефалоспорина | |
EP1773845A1 (en) | Process for preparing pure cephalosporine intermediates | |
US6919449B2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds | |
JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
FI109127B (fi) | Menetelmä kefepiimidihydrokloridihydraattiantibiootin valmistamiseksi | |
EP0533047A1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
US20100261897A1 (en) | Improved Process For the Preparation of Cephalosporin Antibiotic Intermediate | |
US20060149055A1 (en) | Process for the manufacture of cefpodoxime proxetil | |
WO2009004463A1 (en) | Improved process for the preparation of cefepime intermediate | |
US5143911A (en) | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof | |
JP4616844B2 (ja) | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス | |
US20060009639A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
US7847093B2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
WO2008010042A2 (en) | Improved process for the preparation of cefepime intermediate | |
KR960011780B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |