HU213399B

HU213399B - Process for producing intermediates for cephalosporins

Info

Publication number: HU213399B
Application number: HU9302145A
Authority: HU
Inventors: Gary M F Lim; John M Roubie
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1997-06-30
Also published as: IL106388A; HUT64963A; JPH06184161A; IL106388A0; CA2099692A1; DE69326400T2; KR100290519B1; EP0581220A2; EP0581220A3; HU9302145D0; KR940002257A; ES2137211T3; DE69326400D1; JP3406653B2; CA2099692C; EP0581220B1; US5594131A; DK0581220T3; MX9304433A; GR3032045T3

Description

A találmány tárgya új eljárás, A²-izomer mentes cefalosporin intermedier stabil, kristályos sóinak előállítására, melyek széles spektrumú cefalosporin antibiotikumokká alakíthatók.

Számos cefalosporin antibiotikum ismeretes, és ezeket széles körben alkalmazzák bakteriális fertőzések kezelésére. A félszintetikus cefepim hatékony, széles spektrumú antibiotikum, melyet Aburaki és tsa az US 4 406 899 sz. szabadalmi leírásban (kiadva 1983. szeptember 27-én), továbbá Káplán és tsa az US 4 910 301 sz. szabadalmi leírásban ismerteti (kiadva 1990. március 20-án). Az antibiotikumot a (VII) sz. képlet szemlélteti.

A cefepim antibiotikum előállítására előnyben részesül az az eljárás, melynek során valamely, az (I) általános képlet körébe tartozó stabil, kristályos vegyületet 7-acilezésnek vetnek alá; a képletben X jelentése Hl, HCl vagy H2SO4, és a vegyület mentes a Δ² izomertől. Ezeket a kristályos cefalosporin intermediereket az US 4 714 760 sz. (Brundidge és tsa, megjelent 1987. december 22-én) és az US 4 659 812 sz. (Aburaki és tsa, megjelent 1987. április 21-én) szabadalmi leírások ismertetik.

Az US 4 868 294 sz. szabadalmi leírás (Brundidge és tsa, megjelent 1989. szeptember 19-én) a stabil, kristályos, A²-izomertől mentes 7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-sók előállítását ismerteti 7-amino-cefalosporánsavból (7-ACA) 1,1,2-triklór-trifluor-etánban (Freon TF) vagy 1,1,1 -triklór-trifluor-etánban mint oldószerben.

Mindamellett az ózonréteget károsító anyagokról szóló Montreali Protokoll szerinti nemzetközi egyezmény és az ezt követő, 1990. évi londoni módosítás értelmében a nemzetközi közösség megegyezett abban, hogy a század végéig a klór-fluor-szénvegyületek (CFC-k) gyártását fékezik és megtiltják. Az utóbbi időben az 1990. évi Tiszta Levegő törvény feltételeinek megfelelően az Egyesült Államok a CFC-k és egyéb, ózonfogyasztó kemikáliák, beleértve a Freon TF-t, gyártását 1995. végéig javasolta megszüntetni.

A A²-izomertől lényegében mentes (I) általános képletű intermediert előnyösen az US 4 868 294 sz. szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítják elő, melynek során oldószerként Freon TF-et használnak. Nemzetközi egyezmény és az Egyesült Államok törvénye alapján a Freon TF gyártását megszüntetik és a kereskedelmi forgalmazásból ki fogják tiltani.

Az előbbiekből következően sürgetően szükség van arra, hogy az (I) általános képletű intermedierek előállításához alkalmas oldószert találjunk a Freon TF helyettesítésére. A helyettesítő oldószernél számolni kell bizonyos feltételekkel, mint a reagensek oldhatósága, a reakció sebessége, a reagensek aránya, nagy hozam és a legfontosabb: a nem kívánt Δ² izomer kiküszöbölése. Következésképpen az (I) általános képletű intermedierek előállításának feltételei szigorúan megkötik az oldószer kiválasztását. A Freon TF és izomerje, mint az (I) általános képletű intermedierek előállításához szükséges oldószer egyedülálló jellemzőit D.Walker és tsa írja le a Journal of Organic Chemistry (53, 1988) 983-991. oldalán. A 985. oldalon D. Walker és tsa közlik, hogy a

Freon TF és izomerje az a két oldószer, melyek a legjobb hozamot eredményezik, miközben minimális mértékű a nem kívánt Δ² izomer in situ kialakulása.

A technika állásának ismeretében váratlanul és meglepő módon felismertük, hogy az (I) általános képletű intermedierek előállításánál, amihez kiindulási anyagként 7-ACA-t alkalmazunk, egy sorozat cikloalkánnal helyettesíthetjük a klór-íluor-szénvegyületeket, a Freon TF-t és izomerjét.

Találmányunk tárgya eljárás A²-izomer mentes (I) általános képletű cefalosporin intermedier stabil, kristályos sóinak előállítására, melyek széles spektrumú cefalosporin antibiotikumokká alakíthatók anélkül, hogy blokkoló vagy deblokkoló lépésekre volna szükség. A képletben X jelentése Hl, CL vagy H2SO4. A találmány tehát az (I) általános képletű sók, valamint intermedierjeik előállítására vonatkozik, melynél oldószerként adott esetben 1 vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - 5-8 szénatomszámú cikloalkánokat alkalmazunk.

Ha az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, amint a közvetlen folyamatnál leírjuk, kristályos, hőmérséklettel szemben stabil és a megfelelő Δ² izomertől lényegében mentes terméket kapunk. Minthogy a termék lényegében mentes a Δ² izomertől, az (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani (acilezéssel) széles spektrumú cefalosporinokká, melyek maguk is lényegében mentesek a Δ² izomertől anélkül, hogy szükség volna a Δ² és Δ³ izomerek kromatográfiás úton történő elválasztására. Ami a stabilitást illeti, a vegyületeket el lehet különíteni és tárolhatók, majd kívánság szerint átalakíthatok a végtermékké. Tehát az (I) általános képletű intermediereket nem kell blokkolni (védeni) a karboxil-csoporton az acilezés előtt, vagy deblokkolni a karboxil-csoportot (védőcsoportot eltávolítani) az acilezés után, így a folyamat hatékonysága jelentős. Mindamellett a közvetlen eljárás még nagyobb előnye, hogy szerves oldószerként nem kell használni klór-fluor-szén vegyületeket (CFC-k), hanem inkább cikloalkánokat, melyek nem károsítják a Föld felső atmoszférájának ózonrétegét.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) képletű vegyület 5-8 szénatomos - adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - cikloalkánnal készített oldatát kis szénatomszámú alkanollal kezeljük a trimetil-szilil-csoportok eltávolítása céljából, majd ezt követően Hl, HCl vagy H₂SO₄ valamelyikével kezeljük, amikor is hidrogén-jodid-, hidrogén-klorid- vagy szulfát-só keletkezik. Előnyösen 1—4 szénatomszámú alkanolt használunk a trimetil-szilil csoportok eltávolításához, még előnyösebben metanolt vagy 2-propanolt. A reakciót kb. -10 °C és kb. 25 °C között, előnyösen kb. 0 °C és 10 °C között hajtjuk végre. A (II) képletű vegyület ekvivalens mennyiségéhez kb. 1-5 ekvivalens 2-propanolt, előnyösen kb. 1-3 ekvivalens 2-propanolt alkalmazunk.

A (II) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát N-metil-pir2

HU 213 399 Β rolidinnel (NMP) reagáltatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített - 5-8 szénatomszámú cikloalkán mint oldószer alkalmazásával A²-izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet kapunk, míg a szokásosan használt oldószerek mint metilén-klorid, szén-tetraklorid, kloroform vagy dioxán olyan (II) képletű vegyületet eredményeznek, mely nagy mennyiségben tartalmazza a nem kívánt Δ² izomert (azaz 50% Δ² izomert).

A reakciót kb. -10 °C és 40 °C között, előnyösen kb. 10 °C és 30 °C között hajtjuk végre. Noha az N-metil-pirrolidinből nagyobb vagy kisebb mennyiséget is lehet használni, a legnagyobb tisztaságú terméket akkor kapjuk, ha kb. 1-1,5 ekvivalens NMP-t számítunk egy ekvivalens (III) képletű vegyületre.

A (III) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát trimetil-szilil-jodiddal (TMSI) reagáltatjuk. Nem várt módon ezek az oldószerek olyan (III) képletű vegyületet eredményeznek, mely lényegében mentes a A²-izomertől, miközben a szokásos oldószerek, mint a klór-benzol, dioxán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán és hasonlók alkalmazásakor a nem kívánt A²-izomerből szignifikáns mennyiség keletkezik.

A reakciót kb. 5 °C—45 °C közötti hőmérsékleten visszük végbe, de előnyösen környezeti hőmérsékleten. A (IV) képletű vegyületnek a (III) képletű vegyületté történő teljes mértékű átalakulásához legalább egy ekvivalens TMSI szükséges, de előnyben részesítjük a kb. 1,0-1,5 ekvivalens TMSI alkalmazását ekvivalensnyi (IV) képletű vegyülethez. Még előnyösebben kb. 1,0-1,2 ekvivalens TMSI-t alkalmazunk.

A (IV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy

7-amino-cefalosporán-savat (7-ACA), vagyis az (V) képletű vegyületet hexametil-diszilazánnal reagáltatjuk egy ekvivalens 7-ACA-ra számítva kb. 0,01-0,1 ekvivalens TMSI jelenlétében, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomszámú cikloalkánban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőfokon. A reakciót előnyösen kb. 50 °C és 55 °C között visszük végbe. A HMDS-t kb. 0,95-1,4 wekvivalens per egy ekvivalens 7-ACA, előnyösen 1,0-1,3 ekvivalens HMDS per egy ekvivalens

7-ACA mennyiségben alkalmazhatjuk. Leginkább 1,2 ekvivalens HMDS hasznosítását részesítjük előnyben.

A (II) képletű vegyület egyik előnyös előállítása során a (IV) képletű vegyület - adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomszámú cikloalkánban készült oldatát először N-metil-pirrolidinnel, majd ezt követően legalább egy ekvivalens TMSI-vel kezeljük. A reakciót kb. 5 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten vihetjük végbe, előnyösen 35 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Az N-metil-pirrolidint kb. 1,0-2,0 ekvivalens per egy ekvivalens (IV) képletű vegyület mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen kb. 1,2-1,5 ekvivalens használata ajánlatos. A TMSI mennyisége kb. 1,0- kb. 3,0 ekvivalens per egy ekvivalens (IV) képletű vegyület, előnyösen kb. 1,5-2,0 ekvivalens.

A (II) képletű vegyület előállításánál a legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a (IV) képletű vegyület adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánnal készített oldatát a (VI) képletű N-metil-trimetil-szilil-pirrolidin-jodiddal reagáltatjuk kb. 5 °C-45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 35 °C-on. A (VI) képletű vegyületet egy ekvivalens (IV) képletű vegyületre számítva kb. 1,0-2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Kívánt esetben kis mennyiségű imidazolt (0,1 ekvivalens) adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a reakcióidőt megrövidítsük. Azt tapasztaltuk, hogy ha a (IV) és (VI) képletű vegyületek reagáltatásával (II) képletű vegyületet állítunk elő, előnyös, ha kis mennyiségű TMSI-t (kb. 0,1-0,5 ekvivalens, előnyösen kb. 0,4 ekvivalens) adagolunk egy ekvivalens (V) képletű vegyülethez.

A (VI) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy N-metil-pirrolidint kb. ekvimolekuláris mennyiségben TMSI-vel reagáltatunk, adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomszámú cikloalkánban, mint oldószerben, kb. -10 °C-25 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen kb. 10 °C-20 °C között hajtjuk végre. Az NMP és a TMSI aránya a reakcióban változtatható, de kiváló eredményt ekvimolekuláris mennyiséggel érünk el.

A legelőnyösebb eljárásnál az (I) általános képletű vegyületet 7-ACA-ból állítjuk elő „one pót” reakcióban, vagyis az intermedierek elkülönítése nélkül. Megjegyzendő, hogy ha a „one pót” reakciót alkalmazzuk, a reakciót előnyösen adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, 5-8 szénatomos cikloalkánban hajtjuk végre.

A leírásban és az igénypontokban a „kis szénatomszámú alkil-” egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és t-butilcsoport. Előnyösen a kis szénatomszámú alkilcsoport 1-2 szénatomot tartalmaz. A leírásban és az igénypontokban használt „kis szénatomszámú alkanol” egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, mely 1-6 szénatomot tartalmaz, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, t-butil-, amil-, hexil-csoport és hasonlók. A leírásban és az igénypontokban használt „adott esetben egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkán” kifejezés karbociklusos gyűrűrendszert jelent, mint ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, ciklooktán, metil-ciklopentán, metil-ciklo-hexán, etil-ciklohexán, izopropil-ciklohexán, propil-ciklohexán, butil-ciklohexán, terc-butil-ciklohexán, 1,3-dimetil-ciklohexán, 1,4-dimetil-ciklohexán és hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyületet (X=HI, HC1 vagy H2SO4) könnyen át lehet alakítani széles spektrumú antibiotikumokká a megfelelő oldalláncú savval pl. 7-[a-(2-aminotiazol-4-il)-a-(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(1 -metil-1 -pirrolidino)metil]-3-cefem-4-karboxiláttá (VIII) 1 -benzotriazolil-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetát észterrel történő N-acilezéssel. A reakció egyenletet az (A) ábra mutatja be.

HU 213 399 Β

Ezt a reakciót könnyen visszük végbe N,N-dimetil-anilin (dimetil-formamidban oldva) jelenlétében szobahőmérsékleten, 10-20 óra alatt; vagy az (I) képletű vegyületet vízben és dimetil-formamidban oldjuk és nátrium-bikarbonátot adunk hozzá jéghűtés közben, a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le kb. 30 perc és 5 óra között; vagy az (I) képletű vegyületet vízben oldjuk, 5-15 °C-ra hűtjük, cseppenként NaOH-t adunk hozzá pH 5,5-6 eléréséig, majd tetrahidrofuránt, nátrium-hidroxidot adunk hozzá pH 6,7-6,9 eléréséig, utána hozzáadjuk az aktív észter reaktánst és szobahőmérsékleten 1-5 óra hosszat folytatjuk a reakciót. Az aktív észter ismert vegyület és a Hoechst következő bejelentései írják le: Japan Kokai, 54 95593 (7/28/79) és német bej., No. 2758000.3 (12/24/77). A (VIII) képletű vegyület előnyeit az U.S. Pat. 4 406 899 (Arbuaki és tsa) mutatja be.

A következőkben a találmány részleteit az alábbi példák szemléltetik.

1. példa (6R, 7R)-7-amino-3-[(l-metil-pirrolidimo)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid só

7-ACA (20,0 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 20-25 °C-on hexametil-diszilazánt (HMDS, 18,6 ml, 88,0 mmól), majd jód-trimetil-szilánt (TMSI, 0,4 ml, 2,8 mmól) adtunk. A kapott szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával vákuumban, kb. 55 °C fazék-hőmérsékleten melegítettük és 12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk, ily módon szililezett 7-ACA-t tartalmazó híg szuszpenziót kaptunk. Ezután a szuszpenziót kb. 15-20 °C-ra hütöttük.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) vízmentes ciklohexánnal (40 ml) készített oldatához jód-trimetil-szilánt (TMSI, 14,6 ml, 102,7 mmól) adtunk cseppenként 15-20 °C-on. A TMSI/NMP-t tartalmazó sűrű szuszpenziót 10 percig 15-20 °C-on kevertük.

A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és a keveréket 30 percig 15-20 °C-on kevertük. Ezt követően jód-trimetil-szilánt (TMSI, 4,2 ml, 29,5 mmól) adtunk hozzá, a reakciókeveréket kb. 37 °C-ra melegítettük és 40 óra hosszat kis mennyiségű nitrogénáram alatt tartottuk. A sűrű szuszpenziót kb. 5 °C-ra hűtöttük és cseppenként 2-propanolt (10 ml) adagoltunk, miközben a hőmérsékletet 10 °C-on vagy alatta tartottuk. A keveréket 15 percig kevertük folyamatos hűtés közben, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá. A dús vizes fázist elkülönítettük és a kimerült ciklohexán fázist vízzel (10 ml) mostuk. A kombinált vizes extraktumot diatomafölddel (3 g) kezeltük, 5 percig 20-25 °C-on kevertük, utána színtelenítő szénnel (4 g) kezeltük. A keveréket 30 percig 20-25 °C-on kevertük, majd szűrtük és a kimerült szenet vízzel mostuk. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtöttük és 1 óra hosszat kevertük. A szuszpenziót szűrtük és 80 ml 2-propanol: víz (4:1) keverékével, majd 80 ml 2-propanollal mostuk. A terméket vákuumban 45 °C-on szárítottuk, 18,5 g (59,2%) kristályos (6R, 7R)-7-amino-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-monohidrogén-jodidot kaptunk. A tisztaság foka HPLC útján meghatározva 97,3% volt. A 'H NMR spektrum, melyet a cím szerinti vegyülettel figyeltünk meg, megegyezik azzal a hiteles példával, melynél a vegyületet ismert módon, Freon TF használatával állítottak elő (US 4 714 760 sz. szab. leírás): Ή NMR (D₂O, 360 MHz) δ : 2,14-2,32 (burok, 4H, -N(CH₃)CH₂CH₂-), 3,00 (s, 3H, NCH₃), 3,46-3,67 (m, 5H, -N(CH₃)CH₂CH₂; SCH₂), 3,96 (d, 1H, J=16,9 Hz, -SCH₂), 4,09 (d, 1H, J = 13,9 Hz, =CCH₂N-), 4,73 (d, 1H, J = 13,9 Hz, =CCH₂N-), 5,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz, -COCHCHS-), 5,41 (d, 1H,

J = 5,1 Hz,-COCHCHS).

2. példa

7-amino-3-[(1 -metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánnal (140 ml antisztatikumot tartalmaz) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetilszilánt adtunk 20-25 “’Con. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával, vákuumban hevítettük kb. 50 °C fazék-hőmérsékleten 10 óra hosszat. A híg szuszpenziót utána 14 óra hosszat kevertük 50 °C-on, atmoszferikus nyomáson kis mennyiségű nitrogén fuvatással, majd 20 °C-ra hűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánnal (40 ml, antisztatikumot tartalmaz) készített elkülönített oldatához cseppenként 15-20 °C-on

14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk. A szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük.

A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és a keveréket 30 percig kevertük 15 °C-on. A keverékhez 4,2 ml (29,5 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót 35 °C-on, nitrogén alatt 40 óra hosszat melegítettük. A szuszpenziót utána 5 °C-ra hűtöttük és cseppenként 2-propanolt (10 ml) adtunk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jeges vízfürdőn 15 percig kevertük. A szuszpenzióhoz jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni, és a keveréket 20 °C-on 15 percig kevertük. A dús vizes réteget elkülönítettük, a kimerült ciklohexán fázist vízzel mostuk (10 ml) és a két fázist kombináltuk. A kombinált vizes fázishoz diatomaföldet (3 g), majd 5 perccel később aktív szenet (4 g) adtunk. A szénnel történő kezelést 30 percig 20-25 °C-on folytattuk, utána a szenet szűréssel eltávolítottuk és a kimerült szénmaradékot vízzel mostuk (40 ml). A vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítva kristályos terméket tartalmazó szuszpenziót kaptunk. A terméket 2 óra hosszat kevertük 0-5 °C-on, majd szűrtük, utána 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történő szárítás után a cím szerinti termék hozama 18,1 g (57,8%), HPLC-vel történő meghatározás után a tisztaság foka 95,1% volt.

HU 213 399 Β

3. példa

7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánnal (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmol) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A kapott keveréket 21 óra hosszat 50 °C-on kevertük kis mennyiségű nitrogén-füvatás mellett, utána 20 °C-ra hütöttük és 5,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk. Utána ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és a szuszpenziót az oldószer (50 ml) desztillálása céljából (vákuumban) 42 °C fazékhőmérsékletre melegítettük.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 203,7 mmól) ciklohexánnal (40 ml) készített oldatához cseppenként

14,6 ml (102,7 mmol) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk 15-20 °C-on. A szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük.

A szililezett 7-ACA szuszpenziót a TMSI/NMP szuszpenzióhoz adtuk és 5 °C-ra való hűtés közben 30 percig kevertük. Jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,

29,5 mmól) adagoltunk és a szuszpenziót 45 óra hosszat 35 °C-on melegítettük. A szuszpenzió 5 °C-ra történt hűtése után 2-propanolt (10 ml) adagoltunk hozzá cseppenként 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfurdőn 15 percig kevertük, majd a hűtőközeget eltávolítottuk és 57%-os Hl vízben (30 ml) készült oldatából 20 ml-t adtunk hozzá. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. A keveréket 15 percig kevertük 20 °C-on, utána a vizes fázist elkülönítettük. A ciklohexán fázist vízzel mostuk (10 ml) és a dús vizes réteghez adtuk, majd diatomaföldet (3 g) adagoltunk. 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g) adagoltunk, majd a műveletet 30 percig folytattuk. Az aktivált szenet szűréssel eltávolítottuk, a szénmaradékon vizes mosást (40 ml) alkalmaztunk. A színtelenített vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. 1 órás, 0-5 ‘’Con folytatott keverés után a terméket szűréssel összegyűjtöttük, 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk és 45 °C-on vákuumban szárítottuk. A cím szerinti vegyület hozama 14,89 g (47,7%) volt. HPLC-vel meghatározott tisztaság foka 97,4% volt.

4. példa

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) vízmentes ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót nitrogén-öblítés mellett 81 °C-ra melegítettük és 1 óra hosszat visszafolyatást alkalmaztunk. A termék híg szuszpenzióját 10 °C-ra hütöttük 3 óra alatt.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 15-20 °C-on 14,60 ml (102,7 mmol) jód-trimetil-szilánt (TMSI-t) adagoltunk cseppenként. A kapott szuszpenziót 15-17 °C-on 15 percig kevertük.

A szililezett AC A-szuszpenziót a termékhez adtuk és a keveréket 15-17 °C-on 30 percig kevertük, majd jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmol) adtunk hozzá, a szuszpenziót 40 °C-ra melegítettük 80 perc alatt, utána 40 °C-on tartottuk 23 óra hosszat, kis mennyiségű nitrogén alatt.

A termék szuszpenzióját 5 °C-ra hütöttük és 5-10 °C-on 2-propanolt (10 ml) adagolunk hozzá cseppenként. A szuszpenziót 10 percig jégfürdőn kevertük. A szuszpenzióhoz jódsavat adtunk (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben). A hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk melegedni és a keveréket 10 percig kevertük. A dús vizes fázist leválasztottuk és a kimerült ciklohexán fázis vizes extraktumából 10 ml-rel kombináltuk. A kombinációhoz diatomaföldet (3 g) adtunk, 5 perces keverés után még aktivált szenet (4 g) is adagoltunk, majd a keverést 30 percig folytattuk. A szenet szűréssel eltávolítottuk és a használt maradékot vízzel mostuk (40 ml). A dús vizes fázist 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A termék szuszpenzióját 0-5 °C-ra hütöttük, 30 percig kevertük, szűrtük és 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml) és 2-propanollal (80 ml) mostuk. A terméket 45 °C-on vákuumban szárítottuk, a cím szerinti vegyület mennyisége 8,42 g, a HPLC útján meghatározott tisztaság foka 83,7% volt.

5. példa

7-amino-3-[(l -metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklopentánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 49 °C-on melegítettük kis mértékű nitrogén füvatás mellett, a visszafolyatást 24 óra hosszat tartottuk fenn, majd ciklopentánt (50 ml) adtunk hozzá, és a reaktorból 50 ml oldószert kidesztilláltunk.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csepegtettünk 10-15 °C-on. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hütöttük 20 percre, és hozzáadtuk a szililezett ACA-t. A szuszpenziót 10-15 °C-on 30 percig kevertük, utána 4,2 ml (29,5 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk hozzá, és a szuszpenziót 35 °C-ra melegítettük, csekély nitrogénnyomás alatt 44 óra hosszat kevertük. A terméket 5 °C-ra hütöttük és 2-propanolt (20 ml) csepegtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót 15 percig kevertük 5-10 °C-on. Ez után jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. A keveréket 15 percig kevertük és a dús vizes fázist elkülönítettük. A kimerült ciklopentán réteget vízzel (10 ml) mostuk. A kombinált vizes fázishoz diatomaföldet (3 g) adtunk, és 5 perccel később, 20-25 °C-on 4 g aktivált szenet. A szénnel való kezelést 30 percig folytattuk. A szenet szűréssel távolítottuk el, a kimerült szén vizes mosásával (40 ml). A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hütöttük, 1,5 óra hosszat kevertük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével, majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on

HU 213 399 Β történt szárítás után 17,47 g (56%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97,2% volt.

6. példa

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklopentánban (140 ml, antisztatikus szert tartalmaz) készített szuszpenziójához

18,6 ml (88,0 mmól) hexametilén-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 49 °C-ra melegítettük kis mennyiségű nitrogén alatt. A visszafolyatást 24 óra hosszat fenntartottuk. A híg szuszpenziót 20 °C-on hűtöttük 4 óra hosszat.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csepegtettünk 15-20 °C-on. A kapott híg szuszpenziót 10 percig kevertük 15 °C-on, hozzáadtuk a szililezett 7-ACA-t és a szuszpenziót 15 °C-on 30 percig kevertük. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adtunk hozzá és a keveréket kis mennyiségű nitrogén alatt 40 óra hosszat kevertük 35 °C-on.

A kapott keveréket 6 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 6-10 °C-on. A keveréket 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk. A kimerült ciklopentán fázist vízzel mostuk (10 ml). A kombinált dús vizes fázishoz diatomafóldet (3 g) adtunk, majd 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g). A szénnel történő kezelést 30 percig folytattuk 20-25 °C-on. A szenet szűréssel távolítottuk el, a kimerült szenet vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítottuk a termék kikristályosítása céljából. A sűrű szuszpenziót 1,5 óra hosszat 0-5 °C-on hűtöttük, szűrtük, 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), utána 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történt szárítás után 17,6 g (56,3%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97% volt.

7. példa

7-amino-3-[(l-metil-pirrolidimo)-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-só

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás mellett, vákuumban 50 °C-on melegítettük 10 óra hosszat. Ez után a vákuum helyett nitrogén-áramot alkalmaztunk és a reakcióelegyet további 12 óra hosszat kevertük. Ezt követően metil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és 50 ml oldószert desztilláltunk ki vákuumban, 50 °C-on. A szililezett szuszpenziót 3 óra hosszat 20-25 °C-on tartottuk.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk

15-20 °C-on. A szuszpenziót 15 percig kevertük, majd hozzáadtuk a szililezett 7-ACA szuszpenziót és a keveréket 30 percig kevertük 20 °C-on. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk a keverékbe, s 35 °C-ra melegítve 47 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk.

A kapott sűrű szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 5-10 °C-on 2-propanolt csepegtettünk hozzá. A sűrű szuszpenziót jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk. A használt oldószert vízzel (10 ml) extraháltuk. A kombinált vizes fázishoz diatomafoldet (3 g), és 5 perces keverés után aktivált szenet (4 g) adtunk hozzá. A szénnel való kezelést 30 percig, 20—25 °C-on folytattuk. A szenet szűréssel távolítottuk el és a kimerült szénmaradékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-on 1 óra hosszat hűtöttük, utána szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. Vákuumban, 45 °C-on történt szárítás után 16,38 g (52,4%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 95,5% volt.

8. példa

7-amino-3-[(l-metil-pirrolidinio)-metil]-cef-3-ém-4-carboxilát-hidrogén-jodid-só

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexa-metil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adunk. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítettük és nitrogén füvatás alatt 24 óra hosszat kevertük. Metil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk és a híg szuszpenziót 50 °C-ra melegítettük vákuumban, hogy 50 ml oldószert kidesztilláljunk. A szililezett 7-ACA szuszpenziót 5,5 óra hosszat 20-25 °C-on tartottuk.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmol) metil-ciklohexánban (40 ml) készített oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 15-20 °C-on. A keletkezett szuszpenziót 10 percig kevertük, majd hozzáadtuk a szililezett 7-ACA szuszpenziót és a keveréket 20 °C-on 30 percig kevertük.

A keverékhez jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,

29,5 mmól) adtunk és az egészet 35 °C-on 40 óra hosszat melegítettük. A termék szuszpenzióját 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt csöpögtettünk hozzá 5-10 ‘’Con. A szuszpenziót jégfurdőn kevertük 15 percig, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk és a kimerült oldószerfázis vizes (10 ml) extraktumával kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafolddel (3 g) 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig, 20-25 ’Con kezeltük. A szenet szűréssel eltávolítottuk és a kimerült szénmaradékot vízzel mostuk (40 ml). A szüredéket 2-propanollal (50 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtöttük 2 órára, szűrtük és

HU 213 399 Β

2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumban történt szárítás után 16,17 g (51,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 97,9% volt.

9. példa

7-amino-3-[(1 -metil-pirrolidinio)-meíil]-cef-3-ém-4-karboxilát-hidrogén-jodid-sé)

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) metil-ciklopentánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával vákuum alatt 50 °C-on melegítettük 9 óra hosszat. Ez után a vákuum-forrást nitrogén hivatással helyettesítettük és a reakcióelegyet 50 °C-on 10 óra hosszat kevertük, majd 2 órára 20 °C-ra hűtöttük, utána 50 ml oldószert ledesztilláltunk 50 °C-ra való melegítéssel, vákuumban. A híg, szililezett 7-ACA szuszpenziót 3 órára 20 °C-ra hűtöttük.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) metil-ciklopentánban (40 ml) készített oldatához 15-20 °C-on 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) adagoltunk cseppenként. A kapott szuszpenziót 15-20 °C-on 10 percig kevertük, majd a szililezett 7-ACA szuszpenziót hozzáadtuk és a keveréket 30 percig 15-20 °C-on kevertük. Utána jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk, és a szuszpenziót 35 °C-on melegítettük csekély mértékű nitrogén hivatással 41 óra hosszat.

A szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfürdőn kevertük 15 percig, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perces keverés után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostuk és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel 30 percig, 20-25 °C-on. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostak. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A sűrű szuszpenziót 0-5 °C-on 2 óra hosszat hűtöttük, szűrtük és 2-propanol : víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on, vákuumban történt szárítás után 17,63 g (56,5%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útj án meghatározott tisztasága 96,6% volt.

10. példa

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklooktánnal (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk. A szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával 50 °C-on 9,5 óra hosszat melegítettük. A keverést 50 °Con nitrogén hivatás alatt további 16 óra hosszat folytattak. A szililezett 7-ACA szuszpenziót még 1 óra hosszat, visszafolyatás alkalmazásával 51 °C-on vákuumban melegítettük, utána lehűtve 3,5 óra hosszat 20 °C-on tartottak.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) ciklooktánban (40 ml) készült oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 20-25 °C-on. A szuszpenziót 10 percig 20 °C-on kevertük, majd a szililezett 7-ACA szuszpenziót hozzáadtak és a keverést 20 °C-on 30 percig folytattuk. Ez után jód-trimetil-szilánt (4,2 ml, 29,5 mmól) adagoltunk és a szuszpenziót 35 °C-on kis mennyiségű nitrogén hivatás alatt 41 óra hosszat melegítettük.

A kapott szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A keveréket jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57% Hl 30 ml vízben) adagoltunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottak, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostak és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig, 20-25 °C-on. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostak. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 0-5 °C-on hütöttük 1,5 óráig, szűrtük és 2 propanol: víz (4:1) keverékével (80 ml), valamint 2-propanollal (80 ml) mostak. 45 °C-on vákuumban történt szárítás 12,11 g (38,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk.

11. példa

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) ciklohexánban (140 ml) készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetilszilánt adtunk. A szuszpenziót vákuumban melegítettük visszafolyatás alkalmazásával 8,5 óra hosszat 50-55 °Con. A vákuumot nitrogénforrással helyettesítettük és a keverést 24 óra hosszat folytattak 50 °C-on. Utána cikloheptánt (50 ml) adagoltunk, és 50-55 °C-on vákuumban 50 ml oldószert ledesztilláltank. A szililezett 7-ACA szuszpenziót 20 °C-ra hűtöttük és 5 óra hosszat nitrogén alatt tartottak.

N-metil-pirrolidon (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól) cikloheptánban (40 ml) készült oldatához 14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 25-30 °C-on. A szuszpenziót 15 percig 20 °C-on kevertük, hozzáadtuk a szililezett7-ACA szuszpenziót és a keveréket 30 percig 20 °C-on kevertük. Majd a keverékhez jód-trimetil-szilánt (4,2 ml 29,5 mmól) adtunk és a szuszpenziót 35 °C-on 40 óra hosszat melegítettük.

A szuszpenziót 5 °C-ra hütöttük és 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá 5-10 °C-on. A szuszpenziót jégfürdőn 15 percig kevertük, majd jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk hozzá és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytak emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostak és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafölddel (3 g) kezeltük 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) 30 percig 20-25 °Con. A szenet szűréssel eltávolítottak és a fáradt szénma7

HU 213 399 Β radékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A szuszpenziót 5 °C-on 1 óra hosszat hűtöttük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumban történt szárítás után 14,54 g (46,6%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága 96,2% volt.

12. példa

7-ACA (20 g, 73,5 mmól) 1,3-dimetil-ciklohexánban készített szuszpenziójához 18,6 ml (88,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 0,4 ml (2,8 mmól) jód-trimetil-szilánt adtunk 20 °C-on. A szuszpenziót kis mértékű nitrogén fuvatás alatt, 50 °C-on 21 óra hosszat kevertük. Utána friss 1,3-dimetil-ciklohexánt (50 ml) adagoltunk, és vákuumban, 50 °C-on 50 ml oldószert ledesztilláltunk. A híg szuszpenziót 20-25 °C-on tartottuk 3 óra hosszat.

N-metil-pirrolidin (NMP, 10,68 ml, 102,7 mmól)

1,3-dimetil-ciklohexánban (40 ml) készített oldatához

14,6 ml (102,7 mmól) jód-trimetil-szilánt (TMSI) csöpögtettünk 20 °C-on. A szuszpenziót 10 percig 20 °C-on kevertük és a szililezett 7-ACA-t hozzáadtuk. 30 perc múlva 20-25 °C-on jód-trimetil-szilánt (4,2 ml,

29,5 mmól) adagoltunk. A szuszpenziót 35 °C-on 44 óra hosszat melegítettük kis mértékű nitrogén fuvatás alatt.

A szuszpenziót 7 °C-ra hűtöttük és 7-10 °C-on 2-propanolt (10 ml) csöpögtettünk hozzá, majd jégfurdőn 15 percig kevertük. Ez után a szuszpenzióhoz jódsavat (20 ml 57%-os Hl 30 ml vízben) adtunk és a hőmérsékletet 20 °C-ra hagytuk emelkedni. 15 perc után a dús vizes fázist elválasztottuk, a maradék oldószerfázist vízzel (10 ml) mostuk és a vizes fázissal kombináltuk. A kombinált vizes fázist diatomafolddel (3 g) 5 percig, majd aktivált szénnel (4 g) további 30 percig kezeltük. A szenet szűréssel e távolítottuk és a fáradt szénmaradékot vízzel (40 ml) mostuk. A szüredéket 2-propanollal (500 ml) hígítva a termék kikristályosodott. A termékszuszpenziót 0-5 °C-on 2 óra hosszat kevertük, szűrtük és 2-propanol: víz (4 : 1) keverékével (80 ml), majd 2-propanollal (80 ml) mostuk. 45 °C-on vákuumhan történt szárítás után 13,33 g (42,7%) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék HPLC útján meghatározott tisztasága

91% volt.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület stabil, kristályos, Δ² izomertől lényegében mentes alakban történő ebben a képletben X jelentése Hl, HC1 vagy H2SO4 előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) (V) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi hexametil-diszilazánnal reagáltatunk katalitikus mennyiségű jód-trimetil-szilán jelenlétében;

a kapott, Δ² izomertől lényegében mentes (IV) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi jód-trimetil-szilánnal reagáltatjuk;

a kapott, Δ² izomertől lényegében mentes (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1^1 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatjuk;

a kapott, Δ² izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a₂) (IV) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban legalább egy ekvivalensnyi jód-trimetil-szilánnal reagáltatunk;

a kapott, Δ² izomertől lényegében mentes (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatjuk;

a kapott, Δ² izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5—8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a₃) (III) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban (Via) képletű vegyülettel reagáltatunk;

a kapott Δ² izomertől lényegében mentes (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük; vagy a₄) (II) képletű vegyületet 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített cikloalkánban 1-6 szénatomos alkanollal kezelve a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott terméket hidrogénjodiddal, sósavval vagy kénsavval kezeljük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szililcsoportok eltávolítására 1-6 szénatomos alkanolként metanolt vagy 2-propanolt alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-8 szénatomos cikloalkánként ciklopentánt vagy ciklohexánt alkalmazunk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-8 szénatomos cikloalkánként metil-ciklopentánt vagy metil-ciklohexánt alkalmazunk.