AT396238B - Neues verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen - Google Patents

Description

AT396238B

Die Eifindung betrifft ein neues, über neue Zwischenverbindungen verlaufendes, wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephalosporinverbindungen der Formel

COOH 10 worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen.

In den Substituenten Rj und R2 kann der organische Rest beispielsweise eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, einen ganz oder teilweise gesättigten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Heterocyclus bedeuten. Die Reste können zusätzlich in beliebiger Position 15 substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe wie eine Carbalkoxy- oder Caiboxamidogruppe. R j und 1¾ können auch Teil eines gegebenenfalls substituierten Ringsystems sein.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verbindungen der Formel I sind jedoch nach den literaturbekannten Methoden nur über extensive Schutzgruppentechnologie über mehrereZwischen-20 stufen herstellbar.

So wird eine durch eine Acylgruppe geschützte 7-Acylaminocephalospoiansäure oder eine Schiffbase-geschützte 7-Benzylidenaminocephalosporansäure entweder vor oder nach der Einführung eines trisubstituierten Phosphins oder eines Dialkoxyphosphinylrestes in Position 3 mit einem Alkohol veresterL Vorzugsweise werden Benzhydryl-oder p-Methoxybenzylester hergestellt. Diese Verbindungen werden dann unter Einwirkung ein»- Base mit dem 25 entsprechenden Aldehyd zum doppelt geschützten Produkt umgesetzt. Das Anbringen und Abspalten der Schutzgruppen erfordert in den meisten Fällen anlagenintensive chemischeReaktionen. Nach einer anderen Vorgangsweise, wie sie beispielsweise in der DE-OS 2 103 014 beschrieben ist, wird die Methylengruppe in Position 3 eines 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäureesters in eine Aldehydfunktion überfuhrt und diese anschließend einer Wittigieaktion unterworfen. Nach beiden Methoden müssen in der Folge die Estergruppen chemisch entfernt und in 30 einem weiteren Schritt je nach Wahl der Acylschutzgruppe diese gegebenenfalls chemisch oder enzymatisch abgespalten werden.

Die Funktionalisierung der Position 3 eines Cephalosporins zu einem Phosphoniumsalz oder Dialkoxyphosphinylderivat, welches als Zwischenprodukt zur Wittig bzw. Homer Reaktion geeignet ist, gestaltet sich nach dem bisherigen Stand der Technik schwierig und über einige Stufen verlaufend. In der DE-OS 3 307 550 35 wird beispielsweise 7-Phenylacetamidocephalosporansäure-Na-Salz enzymatisch zur 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure verseift und anschließend mit Diphenyldiazomethan zum 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester umgesetzt. Entweder kann nun diese Verbindung mit einem Reagens, wie Triphenylphosphoniumbromid, direkt oder nach Austausch der Alkoholfunktion gegen Chlor mit Triphenylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz überführt werden, wie in der 40 EPA 292 808 beschrieben. Analog kann, wie in Chem. Pharm. Bull. 36(7)/2354 (1988) beschrieben, beispielsweise die 3-Dimethoxyphosphinylverbindung über die Chlorverbindung durch Umsatz mit Trimethylphosphit erzeugt werden.

Eine andere Möglichkeit ist in der US-PS 4 705 851 beschrieben. Hier gelangt man zu einem für eine Wittigreaktion geeigneten Derivat der 7-Aminocephalosporansäure, indem man 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-45 cephem-4-carbonsäure, zugänglich aus 7- Amino-3 -acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Verseifung der

Acetoxygruppe in starker Konkurrenz zur Zerstörung des ß-Laktams oder durch Aufarbeitung und Spaltung des entsprechenden Cephalosporin-C-Analogen, erst mit Salicylaldehyd zur entsprechenden Schiffbase umsetzt,danach mit Diphenyldiazomethan verestert und den Salicyliden-Ester mit Triphenylphosphin/Jod in den entsprechenden 7-Salicylidenamino-3-triphenylphosphoniummethylcephem-4-carbonsäurebenzhydrylester überführt. 50 Ein weiterer bekannter Weg zu einem 7-Acylamino-3-chlormethyl-3-cephern-4-carbonsäureester als Ausgangs material zur Herstellung eines 3-vinylsubstituierten Cephalosporins geht nicht von einem Cephalosporin-, sondern von einem Penicillinderivat aus. So läßt sich in einer mehrstufigen Synthese obige Verbindung aus Penicillin G hersteUen (vergleiche z. B. DE-OS 3 443 225, EPA 0122 002 und THL 23(21)/2187 (1982)). Die Vielstufigkeit der Herstellung vonz.B. 7-Phenylacetylamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-caibonsäure-p-methoxybenzylesterzusam-55 men mit dem ca. nur 50 gewichtsprozentigem Anteil an nutzbarem Cephalosporin machen diese Verbindung zu einem teuren Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet demgegenüber über neue Zwischenstufen einen leichten, ökonomischen -2-

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Weg zu 3-vinylsubstituierten 7-Aminocephalosporansäuren, ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, ohne Isolierung von Zwischenstufen - im Eintopfverfahren - unter Verwendung von Silylschutzgruppen, die am Schluß der Reaktionsfolge durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfembar sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema: RHN—._jXsN. O^Vvon,,

COOR 15 RHN__ 1 er γ\ COOR ‘CH2.X 20 + Base 25 ςχ COOR QQ 'CH.X + >- 30

Verbindungen da Formel 1

In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für *P(R^) j J oda -P(0).(0R4)2 und X® für 35 -P® (R^ß oda -PiOMOR^.Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus da Alkalireihe oder die protonierte Form einer starken organischen Base bedeuten.

Die Verbindungen der Formel ΙΠ und IV sind neu.

Die Verbindungen der Formel Π sind bekannt und können nach dem in da AT-PS 382 875 offengelegten Verfahren hergestellt waden. Beispielsweise wird Aminocephalosporansäure in einem inerten Lösungsmittel 40 suspendiert und mit einem Überschuß an Silylierungsmittel rückflußerhitzt. Als Lösungsmittel für die Silylierung eignen sich insbesonderehalogenierteKohlenwasserstoffe.BeihöhersiedendenLösungsmitteleifolgtdieBissilylierung durch exzessives Erhitzen im Lösungsmittel, bei niedersiedenden Lösungsmitteln kann die Silylierung durch Zugabe von organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, beschleunigt werden. Die Silyliaung kann auch mit den in der EPA 043 630 beschriebenen stickstoffhaltigen Silylierungskatalysatoren erfolgen. Als 45 Silylierungsmittel können vorzugsweise Hexamethyldisilazan allein oder Hexamethyldisilazan im Gemisch mit anderen Silylierungsmitteln, wie Trimethylchlorsilan, Bistrimethylsilylacetamid, Monosilylacetamid oder daen Trifluoranaloga oder auch Bistrimethylsilylhamstoff, verwendet werden. Die so erhaltenen bissilylierten Verbindungen waden anschließend mit einan Trialkylsilyljodid, vorzugsweise mit Trimethyljodsilan, zu Verbindungen da Formel Π, wie in der AT-PS 382 875 beschrieben, umgesetzt. 50 Die Verbindungen da Formel Π werden dann in situ mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oda einem

Trialkyl- oder Triarylphosphit zu den neuen Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oda Lösungsmittelgemisch, beispielsweise im selben Lösungsmittel, das in den vorhergehenden Stufen eingesetztworden ist, odernachZugabeeinesZusatzlösungsmittels, beispielsweise eines inerten Ethas, wie Tetrahydrofuran, Diethyletha, eines Ethylenglykoldialkylethers oda tat. 55 Butylmethylethers, eines inerten Amids, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oda N-Methylpyrrolidon, eines Harnstoffes, wie Tetramethylhamstoff, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidons oder 1,3,2-Imidazolidinons,afolgen.DieTanperaturbeiderUmsetzungvon Verbindungen derFormelllmitdaentsprechenden -3-

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Phosphorverbindung zu Verbindungen der Formel ΙΠ ist nicht kritisch. Die Umsetzung gelingt bei tieferTemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur.

Anschließend werden die Verbindungen der Formel ΠΙ mit einer Base zu den neuen Verbindungen der Formel IV, die im Gleichgewicht mit Mesomeren stehen können, umgesetzt. Als Basen eignen sich starke organische Basen, beispielsweise Guanidine und Amidine, wie DBU und DBN, vorzugsweise Alkalisalze von stickstoffhaltigen Verbindungen, wie dasLi- oder Na-Salz des Hexamethyldisilazans oder Li-Diisoprppylamid, Butyllithium, Hydride von Alkalimetallen oder Iminophosphorane. Die Basen müssen frei von jeder Feuchtigkeit sein und dürfen keine silylierbaren Anteile enthalten, um den Bissilylierungsgrad der Verbindung aufrecht zu erhalten. Die zugegebene Basenmenge kann der stöchiometrisch berechneten Menge entsprechen, vorzugsweise wird aber ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge der eingesetzten 7-Aminocephalosporansäure, verwendet Diese Bildung des entsprechenden Anions kann bei tiefen Temperaturen von -70 °C bis zu Raumtemperatur «folgen. Als Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wobei gegebenenfalls vor Zusatz der Base das halogenierte Lösungsmittel (teilweise) entfernt wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV werden dann durch Umsetzen mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel R1 r2

v worin Rj und R2 obige Bedeutung besitzen, in Verbindungen der Formel I überführt.

Der zur Doppelbindungsbildung erforderliche Aldehyd bzw. das Keton kann in seiner Struktur beliebig sein. Der Aldehyd kann Formaldehyd sein; es können gleichfalls gesättigte oder ungesättigte aliphatische Aldehyde verwendet werden, fern« aromatische Aldehyde bzw. heterocyclische Aldehyde. Alle angeführten Aldehyde können gegebenenfalls in beliebiger Position beliebig substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe, wie eine Carbalkoxy- oder Carboxamidogruppe. Sollteein Substituent eine leichtsilylierbare Funktion enthalten, muß diese gegebenenfalls vor der Umsetzung mit einem geeigneten Silylierungsmittel blockiert werden. Dasselbe gilt für Ketone mit beliebigen organischen Resten. Ab einem C2*Aldehyd oder bei Einsatz eines unsymmetrischen Ketons können dabei E- und Z-Doppelbindungsisomere entstehen. Der Einsatz an Aldehyd bzw. Keton kann stöchiometrisch oder im Überschuß, bezogen auf das Ausgangsmaterial, erfolgen. Diese Olefinierungsreaktion kann in einem breiten Temperaturbereich erfolgen, vorzugsweise wird die Wittig- oder Homer Reaktion bei einer Temperatur zwischen -70 °C und +70 °C durchgeführt.

GegebenenfallskannzurAufrechterhaltungeines absolut wasserfreien Systems der LösungeinerVerbindung der Formel IV oder dem Aldehyd bzw. dem entsprechenden Keton vor dessen Zugabe ein wasserbindendes Silylierungsmittels, wie Bistrimethylsilylacetamid, Bissilylhamstoff oder Mono- oder Bis-Trimethylsilyl-trifluoracetamid, zugegeben werden.

DieUmsetzung der Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel listneu und nichtnaheliegend. Eine Silylschutzgruppe an einer Aminofunktion erhöht in starkem Maße deren Reaktivität So wird nach vielen Verfahren eine Acylierung einer 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure in der bevorzugten Form am Ν,Ο-bissilylierten Derivat durchgeführt, beispielsweise wie in der US-PS 4 504 657 beschrieben. Bei rasch« Bildung der Schiffbase könnte das entstehende Trimethylsilanol als Entsilylierungsmittel die vorhandenen Verbindungen der Formel IV zu den Ausgangsverbindungen der Formel ΠΙ protonieren und/oder gleichzeitig entsilylieren. Durch die Protonierung bzw. das Ausfallen der entsilylierten Verbindungen aufgrund deren Schwerlöslichkeit würde die oben dargestellte Reaktionskaskade in sich zusammenbrechen. Läßt man beispielsweise Ν,Ο-bissilylierte 7-Aminocephalosporansäure mit einem Überschuß an Benzaldehyd stehen, so fällt nach einig« Zeit durch einen Entsilylierungsprozeß freie 7- AC A aus. Überraschenderweise tritt diese Reaktionsfolge nicht od« nur in verschwindend kleinem Maße auf und die Reaktion läuft nach dem erfindungsgemäßen Reaktionsschema ab.

DieIsoli«ung der Verbindungen d« Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Schutzgruppen lassen sich durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernen. Dies kann entwed« durch Zugabe d« Entsilylierungsmittel zum Reaktionsgemisch erfolgen, oder das Produkt wird durch Zugabe von Wasser entweder alkalisch oder sauer in eine abtrennbare wäßrige Phase extrahiert und durch Adjustierung des pH-Wertes auf den entsprechenden isoelektrischen Punkt, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, ausgefällt.

Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika. In 3-Stellung vinylsubstituierte Cephalosporine werden entweder oral resorbiert, od« sie zeichnen sich bei parenteraler Applikation durch ein sehr breites, effizientes Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

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H2N

jD -C-CO-NH -i—r^Sv|

S N ch=ch2 o.ch2cooh cooh N—n-C-CO-NH I f ^ "·0Η O^V^CH^OHj

COOH HO- O -ipH-CO-NH-r-r''8^ OH.CH3

nh2 0^Y^CHsI

COOH

J-C-CO.NH —I—r'' η ii I ] I

N .OCH3 0<M*V*v'ObCHJ

COOH IN —jj-C-CO-NH -|— H2" N.OCH3 O^V^CfeCH-Ol CH3 COO.CH2.O.CO.C(CH3)3 ^-jj-C-CO-NH-H2N-*»g^N “

Q?2"5 CH=CH-CH2- N -CH2-CONH2 COO^ CH3

OH

O.C.COOH COOH I

CH3 0H

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. -5-

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Beispiel 1:7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carbonsäure a) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoniummethvl-3-cepheni-4-carfaonsäure-trimethvlsilvlesteriodid Zu 1,53 g 7-Trimethylsilylamino-3-jodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester in 10 ml hexamethyldisilazanliältigem Dichlormethan gibt man bei 10° 0,8 g getrocknetes Triphenylphosphin. Die Lösung wird anschließend eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Zur Charakterisierung mittels %-NMR wird ein Teil der Reaktionslösung im Vakuum größtenteils vom Dichlormethan befreit, der Rückstand in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und Dichlormethan^ aufgenommen und analysiert %-NMR(THF-dg/CD2Cl2,CH2Cl2als interner Standardinppm):0.0068(s,N-Trirnethylsilyl);0.155(s,COO-Trimethylsilyl); 1.485 (d,J=13.4Hz,N-H); 3.261 (AB, J=19.1Hz, JH p=2.4Hz,JH p^l8.9Hz,CH2-S); 4.701 (dd, J=13.4Hz, J=4.8Hz, H?); 4.923 (d, J=4.8Hz, Hg); 5.247 (AB, J=14.5Hz, JH p=4.5Hz, JR p=16.4Hz, CH2-P); 7.574 - 7.858 (m, P-Phenyl). b) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoranvlidenmethvl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethvlsilvlester Eine Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure- trimethylsilylester-jodid wird im Vakuum unter Luft- und Feutigkeitsausschluß eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man gibt unter Eiskühlung eine Lösung von 0.68 g 1,1,1,333-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Die Lösung verfärbt sich schlagartig tiefrot Zur Charakterisierung wird eine kleine Menge des Ylides eingedampft und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und CD2C12 ^H-NMR-spektroskopisch wie folgt identifiziert: 1H-NMR (THF-dg/CD2Cl2, CH2C12 als interner Standard in ppm): 0.177 (s, COO-Trimethylsilyl); 1.610 (d, J=13.5Hz, N-H); 2.770 (AB, J=14Hz, CH2-S); 4.190 (dd, J=13.5Hz, J=3.8Hz, H7); 4.910 (d, J=3.8Hz, Hg); 7.480 - 7.723 (m,P-Phenyl).

Die Isolierung dieses Zwischenprodukts ist zur Durchführung des Verfahrens nichtnotwendig; eskann direkt der Aldehyd bzw. das Keton zugesetzt werden. c) 7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,4 g Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesteijodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0.70 g 1,1,1333-Hexa-methyldisilazanJLithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0° versetzt Zur dunkelroten Lösung gibt man 13g Bistrimethylsilylacetamid und 0.68 g Benzaldehyd. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die dem Feststoff überstehende Lösung wird abdekantiert und auf ein Gemisch aus Essigsäureethylester und verdünnte Salzsäure gegossen, wobei das Produkt als Feststoff ausfällt Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet !H-NMR (CF3COOD): 2.93 (AB, J=15,6Hz, S-C% für Z-Isomeres); 3.43 (AB, J=15,6Hz, S-CH2 für E-Isomeres); 4.89 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 5.05 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 6.41-7.29 (m, Ar-H, H-C=C-H für ß-Styryl-H und α-Styryl-H, Z-Isomeres); 7.80 (d, J= 17,5Hz, a-Styryl-H für E-Isomeres). Verhältnis der Isomeren E/Z=72/28.

Beispiel 2:7-Amino-3-vinvl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 235 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester-jodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0° mit einer Lösung von 0.68 g 1,1,1,333-Hexamethyldisilazanl.ithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Zur tiefroten Lösung leitet man bei 0° einen leichten Überschuß gasförmigen Formaldehyd ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mitEthanol verdünnt und filtriert Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 5.4 gestellt, wobei das Produkt ausfällt Die Suspension läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen und isoliert anschließend das Produkt durch Filtration. 1H-NMR (D20, DCI, TSP): 3.84 (AB, J=17,7Hz, S-CH2); 5.18 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 534 (d, J=43Hz, ß-Laktam-H); 5.55 (d, J=ll,4Hz, -C=CH2 cis); 5.78 (d, J=18Hz, -C=CH2 trans); 7.18 (dd, CH=C, J=ll,4Hz, J=18Hz).

Beispiel 3:7-Amino-3-fprop-l-envl>>-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2.16 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesterjodid in Dichlormethan wird eingedampft Der Rückstand wird in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 0.64 g 1,1,1,3,33-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Zur dunkelroten Lösung gibt man 1,4 ml Bistrimethylsilylacetamid, gefolgt von 0.33 ml wasserfreiem Acetaldehyd. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mitdemgleichen Volumen Methanol versetzt. DieLösungwirdmitEssigsäureaufpH 5.4 gestellt, wobei das Produkt -6-

Claims (8)

1. AT 396 238 B ausfällt Die Suspension wird noch 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann das Produkt üb«1 eine Filtemutsche isoliert und getrocknet. ^-NMR (CF3COOD, TMS): 1.83 (dd, J=0,9Hz, J=6,6Hz, CH3, Z-Isomeres); 2.0 (d, breit J=6,6Hz, CH3, E-Isomeres); 3.65 (m, 2 AB-Systeme für S-CH2); 5.23-5.47 (m, 4d für ß-Laktam-H); 6.08 (dq, J=6,6Hz, J=12Hz, OCH-CH3, Z-Isomeres); 6,40-6,79 (m, 3-CH=, Z-Isomeres und CsCH-CIk, E-Isomeres); 7.44 (dd, J=16,5 Hz, J=l,5Hz, 3-CH=, E-Isomeres). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephalosporinverbindungen der Formel I COOH worin R j und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, ohne Isolierung von Zwischenstufen - im Eintopfverfahren - unter Verwendung von Silylschutzgruppen, die am Schluß der Reaktionsfolge durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfembar sind, nach folgendem Reaktionsschema verfährt RHN_.—0Wyk COOR CH2.J Π RHN_j_o^VkcH,; m COOR + Base RHN-._yS-. COOR* R>°-° Verbindungen der Formel I -7- IV AT396238B worin R für eine Silylschutzgruppe und X für -P(R4)gJ oder -P(0).(0R4)2· wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, stehen, und X® für -P® (R4)j oder -P(0).(0R4>2.Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer starken organischen Base bedeuten. 5
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Π mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oder einem Trialkyl- oder Triarylphosphit zu Verbindungen der Formel m umsetzt, diese anschließend mit einer organischen Base behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV mit einem Aldehyd oder Keton der Formel 10 Rtv >C-0 V F 15 in die Verbindungen der Formel I überführt.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung«! der Formel Π zu Verbindungen der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. 20
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Alkalisalze von stickstoffhaltigen Verbindungen, wie das Li- oder Na-Salz des Hexamethyldisilazans oder Li-Diisopropylamid, Butyllithium, Hydride von Alkalimetallen oder Iminophosphorane verwendet.
5. 5. Neue Verbindungen der Formel 30

   COOR m worin R für eine Silylschutzgruppe, X für -PiR^J oder -PiO^OR^ und R4 für eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe stehen. 35
6. 6. Verfahren zur Herstellung neu» Verbindungen der Formel 40 "TO. 0Γ^γ\0Η2Χ COOR 45 worin R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(R4)jJ oder -P(0).(0R4)2 und R4 für eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel RUN 50 J-AJL Π COOR mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oder einem Trialkyl- oder Triarylphosphit umsetzt 55 7.7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester-Jodid. -8- IV
7. 8. Neue Verbindungen der Formel AT 396 238 B

   COOR worin R für eine Silylschutzgruppe, X ® für -P® (R4)^ oder -P^OR^Y, R4 für eine niedere Alkyl- oder Arylgmppe und Y fiir ein Kation ans Ae.r Alkal ireihe oder die protonierte Form einer starken organischen Base stehen.
8. 9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

   COOR IV worin R für eine Silylschutzgruppe, X® für -P® (R^ oder -PiOJ^OR^.Y, R4 für eine niedere Alkyl- oder Arylgruppe und Y für ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer starken organischen Base stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   COOR m mit einer Base umsetzt. 10.7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoranylidenmethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester. -9-