DE2364759A1 - Neue zwischenprodukte zum herstellen von penicillin oder cephalosporin und verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zum herstellen von penicillinen oder cephalosporinen oder derivaten hiervon aus diesen zwischenprodukten - Google Patents
Neue zwischenprodukte zum herstellen von penicillin oder cephalosporin und verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zum herstellen von penicillinen oder cephalosporinen oder derivaten hiervon aus diesen zwischenproduktenInfo
- Publication number
- DE2364759A1 DE2364759A1 DE2364759A DE2364759A DE2364759A1 DE 2364759 A1 DE2364759 A1 DE 2364759A1 DE 2364759 A DE2364759 A DE 2364759A DE 2364759 A DE2364759 A DE 2364759A DE 2364759 A1 DE2364759 A1 DE 2364759A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- intermediate product
- group
- compound
- product according
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 42
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 31
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims description 22
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 21
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title description 21
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 85
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 pivaloyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 6
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FZRJLBJACDITKM-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound C1COPO1 FZRJLBJACDITKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZZTYUZNNKOFW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound OP1OCCO1 GRZZTYUZNNKOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100434045 Danio rerio acp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 101100434047 Mus musculus Acp7 gene Proteins 0.000 description 1
- CNNHUAAVDPMXQQ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)O.C(CCl)Cl Chemical compound P(O)(O)O.C(CCl)Cl CNNHUAAVDPMXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical compound OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930185482 poranic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SDVHRXOTTYYKRY-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;dioxido-oxo-phosphonato-$l^{5}-phosphane Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)P([O-])([O-])=O SDVHRXOTTYYKRY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DIPL..ING. H. LEINWEBER dipl-ing. H. ZIMMERMANN
DIPL..ING. A. Gf. ν. WENGERSKY
8 München2,Rosental7, 2.Aurg.
Tei.-Adr. Lelnpat Manchen
Telefon (089) 2603989 Postscheck-Konto: München 220 45-804
den
27. Dezember 1973
XIII/C/Sd
NOVO TERAPEUTISK- LABORATORIUM A/S, Bagsvaerd/
Dänemark
Neue Zwischenprodukte zum Herstellen τοη Penicillin oder
Cephalosporin und Verfahren zu deren Herstellung sowie Verfahren zum Herstellen von Penicillinen oder Cephalosporinen
oder Derivaten hiervon aus diesen Zwischenprodukten
Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zum Herstellen von Penicillin oder Cephalosporin und Verfahren zu deren
Herstellung sowie Verfahren zum Herstellen von Penicillinen oder Cephalosporinen oder Derivaten hiervon aus diesen Zwischenprodukten.
Es sind viele Verfahren zum Herstellen von Penicillinen oder Cephalosporinen in der Literatur beschrieben. Bei den meisten
dieser Verfahren erfolgt eine Umsetzung von 6-Amino-penicillinsäure
(im folgenden 6-APA bezeichnet), Salzen und Estern hiervon oder der entsprechenden 7-Aminocephemverbindungen mit einem
aktivierten Derivat der Säure, mit welchem die. Aminogruppe zu acylieren ist.
Die Erfindung schafft ein neues Zwischenprodukt zum Herstellen von Derivaten der 6-APA- oder 7-Aminocephemverbindungen
in großer Ausbeute.
409827/1 100
Das neue -Zwischenprodukt gemäß der Erfindung weist die
folgende allgemeine Formel auf
^P - NH - CH - CH- S-
/ I Ii (D
/C -N -X - COOB -
in welcher X eine der folgenden Gruppen bedeutet
f\nn Q - CHoB1 und C -
CH
in welchen H Wasserstoff oder Acetoxy,^P- eine der folgenden
Gruppen bedeutet
- Q^ C2H5- O
12
in welchen Q und Q gleich oder verschieden sein können und
in welchen Q und Q gleich oder verschieden sein können und
Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, B Wasserstoff oder Alkyl
bedeutet, η die Bedeutung von 1 oder 2 besitzt und Y der folgenden
Formel entspricht
S - CH - CH - N ,
ι ι ι ■■■ ·
BOOC -XNC-O
in welcher X die obigen Bedeutungen besitzt, und B eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder.substituierte
Aralkylgruppe bedeutet und für den Fall, daß ^P- eine andere
Bedeutung wie Y =■ P- aufweist, die Bedeutung einer sekundären
98 2 771100
oder tertiären Ammoniumgruppe oder einer metallarganischen
Gruppe aufweist.
Falls >P- die gleiche Bedeutung wie Y aufweist, so
liegt die Verbindung in der Lösung als Dimeres vor.
Abgesehen von dem Fall, daß ^P- gleich Y=P- ist,
läßt sich die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
P-HaI,
in welcher Hal die Bedeutung von Halogen und >¥— die oMge
Bedeutung besitzt, mit einem Salz der 6-APA oder der 7-Aminocephemsäure
oder einem Derivat dieser Säuren herstellen. Falls >P—gleich Y-P- ist, läßt sich die Verbindung der
Formel (I) durch Umsetzen eines 6-APA oder 7-Aminocephemsäurederivats
mit Phosphortrihalogenid herstellen.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I), bei wlecher
>P— sich von Y-P- unterscheidet, läßt sich aufgrund des folgenden ReaktionsSchemas wiedergeben:
CH9 - O\ ·
j Δ PCI + NH2 -CH-CH-S- +
CH0 - O^ III
Δ C N' τχ - COOR
CH9 - 0\
I Z j>
- NII - CH - CH - S
cn, - O^ I I I
Δ .0. N X - COOR
• in welchen R und X die obige Bedeutung besitzen. Falls R die
Bedeutung einer tertiären Ammoniumgruppe besitzt, ist
409827/1100
diese Umsetzung sehr überraschend, da zu erwarten war, daß der phosphorhaltige Beaktionspartner die Carboxylgruppe des
Moleküls angreift und ein gemischtes Anhydrid bildet (vgl. M. Bodansky und M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Seite 90).
Es ist jedoch eindeutig, daß bei den obigen Umsetzungen die Aminogruppe angegriffen wird und nur falls ein Überschuß an
phosphorsäurehaltigem Beagenz angewendet wird, wird die Carboxylgruppe
angegriffen:
CH0 - 0\ CH9 - On
;PC1 + ^PNH - CH - CH - S ;
CH0 - 0"^ CH9-O^ I I I .
z Δ N X - COOH,N(Alkyl)
CII9 - 0\
^?NH -CH-CH-S
CH9 - 0-^ I I j Λ - CH
2 λ N X - Cooped j +
Die Struktur der Verbindungen der Formel (I) wurde aufgrund
ihrer IB- und MR-Spektren (60 MHz) bestimmt. Das Spin-Spin-Kupplungsdiagramm
bei dem letztgenannten Verfahren zeigt, daß der 6-oC -Wasserstoff des 6-APA-Derivats oder der 7<£-Wasserstoff
des 7-Aminocephemderivats stark durch die Einführung des
Phosphoratoms beeinflußtwerden.
Bei den 6-APA-Derivaten mit einer freien Mo-Gruppe weist das Proton in der 6-Stellung normalerweise ein Dublett
bei<T= 4,4 bis 4,6 ppm (CDCl,) auf. Dagegen weist beispielsweise
dieses Proton bei einer 6-APA-Verbindung der Formel (I) (vgl. Beispiel 1) ein aus 8 Maxima bestehendes Multiplett
im Bereich voncf* 4,6 bis 5,2 ppm (CDCl,) auf, aus welchem
durch eine erste Ordnung-Analyse die folgenden annähernden Xupplungskonstanten erhalten werden können:
409827/1100
12 Hz Jh-N-C-H : 6·° Hz JH-C-C-H : 4*5 Hz
j Die Kupplungskonstanten Jp_jj_Q_jj» ^H-H-C-H
j ^H-C-C-H s^iimiiei:1 mi"t ^en in ^er Literatur beschriebenen j
j Konstanten überein (für P-N-CHz-Verbindungen wird normalerweise!
j für Jp_g= 8.5 bis 25 Hz angegeben) (vgl. Jackmann und Sternhell·;
j Applications of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in ] Organic Chemistry, Band 5, Seite 352 (1969)). Die Kupplungskonstante Jg-G-C-H = ^»^ ^z ¥ur^e aucn i-n &em Signal (Dublett)
j des Protons in der 5-Stellung der 6-APA gefunden. Dieses Diagramm
in Verbindung mit dem Signal des 3-Wasserstoffs und den
Infrarotabsorptionsfrequenzen der Garbonylgruppe in der 3-Stellung,
die mit den normalerweise bei 6-rAPA-Derivaten gefundenen Frequenzen übereinstimmen, stellt einen schlüssigen Beweis für
das Vorhandensein des folgenden Strukturelements dar:
TT TT ■ ■
>p - ι - (T
Es ist noch überraschender, daß eine Verbindung der Formel (I) (in welcher >P—jedoch unterschiedlich von Y « P-ist) und in
welcher R eine sekundäre Ammoniumgruppe bedeutet, mit einer Halogenphosphitverbindung unter Bildung der entsprechenden
Phosphitamidoverbindung umgesetzt werden kann. Es wurde jedoch
gefunden, daß z.B. 6-Aminopenicillinsäure oder T-Aminodesaceto^y
cephalosporansäure in Acetonitril- oder Chloroformlösung in Gegenwart von 2 Mol Diäthylamin z.B. mit Äthylenchlorsphosphit
reagiert und hierbei in hoher Ausbeute des Diäthylammoniumsalz
der o-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure oder 7-lthylenphosph^.tamidodesacetoxycephalosporansäure
und Diäthylammoniumchlorid
409827/1100
er gebildet werden. Eigentlich war hierbei zu/warten, daß das Athylenchlorphosphit ausschließlich mit dem überschüssigen Mol
des sekundären Amins reagieren würde.
In den Beispielen 5 und 6 sind die während der Umsetzung gefundenen NMR-¥erte angegeben, aus denen sich der Fortschritt
der Beaktion und die Konfiguration der gebildeten Verbindungen ergibt.
Sekundäre Ammoniumsalze werden in manchen Fällen bevorzugt angewendet, da diese Salze mehr löslich in organischen
Lösungsmitteln als die entsprechenden tertiären Ammoniumsalze sind. Dies trifft insbesondere bei einigen 7-Aminocephem-Derivaten
zu.
Das Diäthylammoniumsalz der 6-Äthyl-enphosphitamidopenicillinsäure
eignet sich zum Herstellen von Penicillinen, und das Diäthylammoniumsalz der 7-Äthylenphosphitamidodesacetoxycephalo£
poransäure eignet sich zum Herstellen von Cephalosporinen.
Als aktiviertes Säurederivat zum Herstellen von Penicillin
und Cephalosporinverbindungen aus 6-Aminopenicillinsäure, 7-AiaiEO
eephemsäure oder Derivaten hiervon wird häufig ein Säurehalogenijd
in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors angewendet.
Dieses in den dänischen Patentanmeldungen 6501/70 und
68/72 beschriebene Verfahren weist verschiedene Nachteile auf, die hauptsächlich auf die Anwesenheit des zugesetzten Halogenwasserstoff
akz ep tors zurückzuführen sind. Die Acylierungsreaktiojn
mit einem ^-Aminosäurehalogenid-Hydrochlorid wird vorzugsweise in Abwesenheit einer starken Base, wie Alkylaminen, ausgeführt.
Um jedoch beispielsweise 6-Aminopenicillinsäure (6-APA) in einem organischen Lösungsmittel aufzulösen, muß man einen
Überschuß von z.B. Triäthylamin pro Mol 6-APA anwenden. Für die ! weitere Acylierungsreaktion entfernt man vorzugsweise das überschüssige
Alkylamin, jedoch ist andererseits ein Halogenwasserstoffakzeptor zur Beschleunigung der Umsetzung erforderlich.
409 827/1100
Die beste Lösung für die oben beschriebenen Schwierigkeiten beruht offensichtlich in der Ausführung der Acylierungsrejaktion
ohne Freisetzung irgendeines Halogenwasserstoffs und ent-;
sprechend ohne Zusatz eines Halogenwasserstoffaktzeptors. Die
oben genannten Schwierigkeiten werden aufgrund des erfindungsgemäßen
Verfahrens der Herstellung von Penicillin- oder Cephalos! porinderivaten vermieden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung
der Formel (I) mit einer Verbindung mit reaktionsfähiger Aeylgruppe
umgesetzt.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) und die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Säurehalogenid als Verbindung
mit reaktionsfähiger Acylgruppe erfolgt beispielsweise gemäß folgendem Verfahren:
Zu 1 Mol 6-Aminopenicillinsäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
in einem organischen Lösungsmittel werden 2 Mol Triethylamin oder 2 Mol Diäthylamin zugegeben. Durch
Zusetzen von 1 Mol Äthylenchlorphosphit bildet sich die 6- oder
7-Äthylenphosphitamidoverbindung und gleichzeitig wird das
überschüssige Amin in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Wahlweise kann in dieser Verfahrensstufe 1 Mol Trialkylsilylhalogenid,
1 Mol Äthylenchlorphosphit oder 1 Mol eines reaktions fähigen Alkylhalogenids zur Bildung des entsprechenden Esters
zugegeben werden. ·
1 Mol Säurechlorid, z.B. Phenylglycylchlorid · HCl, wird I dann ohne Anwendung eines Halogenwasserstoffakzeptors zugegeben,
j da sich aufgrund von -P IiMR-Sp ek tr en ergab, daß die Amidbildung
;. unter Freisetzung von Äthylenchlorphosphit erfolgt, gegenüber I welchem der ß-Lactamring unter den erfindungsgemäßen Bedingun-
: gen inert ist.
I ■ - 8 -
409827/1100
— σ —
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I), in welcher /P-die
Bedeutung von I = P- aufweist und in welcher Y die folgende!
Gruppe bedeutet,
S-CH-CH-N
ι y \
EOOC - X 1 C = 0
und E eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aralkyl-, oder substituierte
Aralkylgruppe bedeutet, ebenfalls bei der Umsetzung mit z.B. Vinylglycylchlorid · HCl, ohne Anwendung eines Halogen
Wasserstoffakzeptors angewendet werden können.
Cyclische N-Carboxyanhydride (Leuchs1 Anhydride) wurden
zum Herstellen von<£-Aminopenicillinen verwendet (vgl. z.B.
J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) Seite 3870, sowie DOS 1 942 693,
Beispiel 13). Die Ausbeuten sind jedoch gering oder mäßig und es bilden sich unerwünschte Nebenprodukte durch Beacylieruc|g
und Polymerisation des N-Garboxyanhydrids. Es ist schwierig,
die Bildung solcher Nebenprodukte zu vermeiden, da die freigesetzte Carbaminsäure zur spontanen Decarboxylierung unter Freji
werden der Aminogruppe neigt (vgl. z.B. M. Bodanszky: Peptide
Synthesis). In einem basischen Medium deearboxyliert sich das
Carbamation nicht, es tritt aber in Anwesenheit von nicht umgesetztem Anhydrid eine rasche Eeacylierung über die Bildung
eines, gemischten Anhydrids ein (vgl. Chem-Pharm. Bull. 20
(1972, Seite 664), :
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Penicilline
und Cephalosporine in befriedigenden Ausbeuten durch Umsetzen
des N-Carboxyanhydrids mit den oben beschriebenen Phosphitamidoverbindungen
der Formel (I) erhalten werden, vorausgesetzt,
409827/110 0
daß >P- verschieden von Y = P ist. Vermutlich ist dies auf
eine Stabilisierung der freigesetzten Carbaminsäure in Form eines Phosphitesters während der Umsetzung zurückzuführen.
Unter anderen aktivierten Säurederivaten, die bei der Acylierung der Aminogruppe von 6-APA oder Derivaten hiervon
verwendet wurden, sind verschiedene Formen von aktivierten Estern, z.B. P-Nitrophenyl, Cyanomethylester und dergleichen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren selbst nicht aktivierte Ester, wie
Silylester, mit den oben beschriebenen Zwischenprodukten der Formel (I) unter Bildung von Penicillinen oder Cephalosporinen
umgesetzt werden können, wobei R in der Formel (I) die Bedeutung;
von Alkyl, substituiertem Alkyl, Aralkyl oder substituiertem Aralkyl und >P- verschieden von I = P- ist. Silylester besitzen
den Vorteil, daß man sie leicht herstellen kann..
Es sind einige Verfahren zum Herstellen von Penicillin oder
Cephalosporinderivaten bekannt, bei welchen eine freie Garbonsäure mit einem Derivat von 6-APA oder einer 7-Aminocephemverbindung
umgesetzt wird.
In der GB-PS 1 268 536 ist ein Verfahren zum Herstellen
von o-Isocyanatopenicillinsäuren durch Umsetzen von Phosgen mit
einem 6-APA-Ester beschrieben. Die 6-Isocyanatopenicillinsäureester
können dann in einer freien Säure zu einem Penicillinderivat umgesetzt werden. Bei dieser Umsetzung wird jedoch nur ei
mäßige Ausbeute erzielt und ferner ist dieses bekannte Verfahren nicht voll brauchbar infolge der Anwendung des giftigen
Phosgens, das technisch schierig zu handhaben ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Verbindung
der Formel (I), in welcher R die Bedeutung von Alkyl- substituiertem Alkyl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl oder einer
Metallorganogruppe hat (im letztgenannten Fall nur, falls >P-
- 10 -
409827/1100
- το -
verschieden von Y » P- ist) mit einer Carbonsäure.unter Bildung
der entsprechenden Penicillin- oder Cephalosporinvorbindung
umgesetzt werden und diese Verbindung gegebenenfalls in das entsprechende Derivat umgewandelt werden.
Die obige Umsetzung läßt sich durch das folgende Reaktionsschema
wiedergeben, demzufolge ein 6-APA-Derivat der Formel I mit einer Carbonsäure umgesetzt wird:
- NH - CH - CH (I)"
3 3
J + RJ - C
- OH
(ID
CH - COOR
O
- C - NH - CH - CH
- C - NH - CH - CH
,c
•CH-
CH - COOR
- OH
In den obigen Formeln weist E dieselbe Bedeutung wie oben
auf und Έ? bedeutet eine organische Gruppe.
Falls >P- gleich Ϊ * P- ist, verläuft die Beaktion
vermutlich wie folgt:
= P - NH - CH- CH C N-
-CII
3 + 2R3 - C - OH
"CH,
-CH - COOR
2R3 - C - NH - CH - CU O
+ HPO-
"CH.
409827/1 TOO
- COOR
,ν-- - 11 - 236A759
In den obigen Formeln besitzen R, Ir und Y dieselbe Bedeutung wie oben.
-:■:- Beispiele für eine reaktionsfähige Acrylgruppe zur
Verwendung bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (I) sind Verbindungen, die eine der folgenden Acylgruppen
enthalten:
/ \ nn Z bedeutet eine Methylengruppe,
1) %_7| ' Sauerstoff, oder Schwefel
2) Q-CO- 3) (J)-O - CH2 -CO-
NH2
4) <Q-(JH-CO- 5)
NH
2 -"3
-CH- CO - 7) /~~V?H2 -' C0 -
6) (VCH-co" 7) ö"f2
( f COO-1^
NH2
r-^( stoff
// \)— CO - , X bedeutet Wasse/ oder
W N N - Halogen
^ XO/XCH
N N
XO/XCH3
XO/XCH3
OCH3
9) /X-CO- 10)" HO ~OiH - C0 "
. -12-
AO9827/1100
CH9 I l
CO-
ί s IcH2 -CO
CH - CO
NH2
ί I
N .^
N-CH2CO-
16)
y— SCH2 - co - ,
X bedeutet Wasserstoff oder Halogen
17)
N = C-CH2 -CO-
18)
19)
- CH - CO OH
098 2 7/1 1 OO
- 12 -
Falls diese Verbindungen eine oder mehrere Aminogruppen
enthalten, können si? in Form eines ßalzes, z.B. des
Hydrochlorids verwendet werden. Man kann auch Verbindungen
verwenden, bei welchen die Aminogruppen in die Amidgruppen umgewandelt wurden. Ferner können gegebenenfalls die in die*
sen Verbindungen vorhandenen OH-Gruppen in an sich bekannter
Weise geschützt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher R eine substituierte Amcmigruppe darstellt, eignet sich zum Herstellen
eines beliebigen Esters von Penicillin und Cephalosporin.
Einige der nach diesem Verfahren hergestellten Penicillinester sind wertvolle Antibiotika.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens lassen sich Phthalidester von Penicillin und Cephalosporin mit großer Ausbeute aus 6-Aminopenicillinsäure
oder 7-Aminocephemsäure herstellen, ohne daß eine Epimerisierung an dem Cg- (oder Cy-)-Atom eintritt. j
-13-
409827/1.100
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (I):, in welcher R eine substituierte
Ammoniumgruppe, wie oben definiert-, bedeutet, mit einem 3-Halogenphthalid unter Bildung des Phthalidesters
umgesetzt und dieser Ester unter Bildung des entsprechenden
Penicillin- oder Cephalosporinesters acyliert.
Dije Tatsache, daß keine Epimerisierung eintritt,
wurde durch Kuppeln des Trialkylammoniumsalzes dier S-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure mit 3-Bromphthalid/Acetonitril
und Verfolgen des Fortachritts der Reaktion aufgrund der NMR-Spektren (60 MHz) bewiesen (vgl.
Beispiel 34). _ .
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich allgemein zum Herstellen von Phthalidestern von Penicillin
oder Cephalosporin anwenden. Die gemäß diesem Verfahren hergestellten Ester eignen sich nicht nur als Antibiotika,
sondern können auch als Zwischenprodukte oder Hilfsmittel für weitere Synthesen verwendet werden.
-14-
4O9827!7i 100
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
können in großer Ausbeute (z.B. 90 bis 100 #) hergestellt werden. Es ist daher unnötig, diese
Verbindungen aus dem Reaktionsmedium abzutrennen; die folgenden Reaktionen lassen sich vielmehr in demselben Reaktionsmedium ausführen.
- Eine:Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens läßt sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
-15-
409827/1100
ΓΗ 2 Μθ1
C% (CH)
CH2
JCl CHo-Q I
CH2-O
CH2-O
-16-
A09827/1100
CH9 -O \
PNH /
CH2
C6HrCHCONH
NH2* HC1
CH
D(-)-C6H5CHC0Cl
Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine substituierte1
Ammoniumgruppe bedeutet, können direkt nach dem Kuppeln mit ■
dem 3-Bromphthalid mit z.B. D (-)-Phenylglycylchlorid-HCl,
zum Herstellen des gewünschten Penicillins oder Cephalosporins
in großer Ausbeute verwendet werden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele'
weiter erläutert.
-17-
A09827/110 0
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von 6-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure
-
2,1 g (10 mmol) 6-Aminopenicillinsäure (6-APA)
wurden in 15,0 ml Acetonitril unter Zusatz von 2,8 ml
(20 mmol) Triäthylamin aufgelöst und die lösung wurde dann auf -400C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal
unter Rühren und unter Einleiten von trockenem Stickstoff eine auf -400C gekühlte lösung von 0,9 ml (10 mmol)
Äthylenchlorphosphit in 5,0 ml Acetonitril zugegeben.
Nach halbstündigem Rühren, während dessen die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur stieg, wurde
das gebildete Triäthylammoniumchlorid (1,2 g, 9 mmol) abfiltriert.
Das Filtrat wurde auf etwa -250G gekühlt und die
hierbei gebildeten Kristalle abfiltriert. Auf diese Weise wurden 2,2 g des Triäthylammoniumsalzes von 6-Äthylen- phosphitamidopenicillinsäure
erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCIz) der erhaltenen Verbindung
wies charakteristische Banden bei 1010 cm (POC), 1605 cm"1 (-C00") und 1755 cm~1 (-C0-, ß-Lactam) auf.
Das NMR-Spektrum (CDGl^) wits folgende charakteristische
Signale auf:
-18-409827/110 0
ppm
1.29 (t) J= 7.5 Hz (CH2CH3)3
1.29 (t) J= 7.5 Hz (CH2CH3)3
1.61 (s) - £(2) G
1.63 (s)
3.08 (q) J = 7.5 Hz (CHOCH3)3
3.7-4.3 (m) H2C-On^
π η r\ r
4.29 (s) (3) C-H
4.83 (Multiplett mit 8 Maxima)
J5.6 " 4·4 Hz» JPNCH = 12 Hz»
JHNCH = 6'° Hz ' (6) C-H
5.55 (d) J56 = 4.4 Hz (5) C-H
Bei Anwendung der Äthylenphosphitverbindung zum
Herstellen von Penicillinen ist es unnötig, die Äthylenphosphitverbindung
abzutrennen, da das NMR-Spektrum einer
Probe des Beaktionsgemisches nach dem Abfiltrieren des Triäthylammoniumchlorids
einen Gehalt von 90 bis 100 Jf der theoretischen Menge an Äthylenphosphitverbindung aufwies.
409827/1100
- VS -
Beisj>iel_2
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes der 6-Diäthylphosphitamidopenicillinsäure
2.16 g (10. mmol) 6-Aminopenicillinsäure wurden in
10 ml Chloroform unter Zusatz von 2.8 ml (20 mmol) Triäthylamin aufgelöst. Die Lösung wurde auf -150C abgekühlt
und dann wurden 1.57 g (10 mmol) Diäthylchlorphosphit tropfenweise
unter Einleiten von trockenem Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei -150C gerührt und dann
auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 45 Minuten gerührt.
Das gebildete Triäthylammoniumchlrid wurde durch Zusetzen
τοη trockenem Äther zu dem Gemisch ausgefällt und anschließend abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem weißen,
sehr hygroskopischen Wachs eingedampft. Das Produkt ist stabil in kalter, trockener Lösung und bei Lagerung unter trokkenem
Stickstoff. Das Produkt kann geringe Mengen an nicht umgesetztem Triäthylammoniumsalz τοη 6-Aminopenicillinsäure
enthalten.
DastlE-Spektrum (CHCIt), weist charakteristische Band«*
den bei 1030 cm"1 und 1165 cm"1 (P-O-C2H5), 1615 cm"1 (COO"),
1770 cm"1 (-C0-, ß-Lactam), 2200 bis 2600 cm"1 (Aamoniumion:
fJ+-H) und 3400 cm"1 (NH) auf. Das NMR-Spektrum (CDCl3) wies
die folgenden charakteristischen Signale auf:
-20-
0 9 8 2 7/1100
(0-CH2-CH3), 1.29 (t) - J= 7.5 Hz
1.62 (s) ( (2) C
1.65 (s)
3.05 (q) J = 7.5 Hz (CH2
3.08 (Multiplett mit 8 Maxima) (OCH2 -
JHH = 7#5 Hz JP0CH = 9 Hz
4.27 (b) (3) C-H
4.94 (Multiplett mit 8 Maxima)
CH-CH = 4·4 Hz* JRHCH = 6·8 Hz"» JPN-CH = 12'5 Hz
(6) C-H
5.53 (d) JCHCH'- 4.4 Hz (5) C-H
Beis£iel_3 ■
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von 6-(4-Methyl-1,3,
1.08 g (5 mmol) 6-Aminopenicillinsäure wurden in einem Gemisch-aus 8 ml Chloroform und 1.4 ml (10 mmol) Triäthylamin
aufgelöst. Die Lösung wurde auf -5O0C abgekühlt
40 9 3 2-7/ 1100,
und dann, wurden unter Rühren 0,54 ml (5 mmol) 4-Methyl-2-
-chlordioxaphospholan, gelöst in 2 ml Chloroform, unter
Einleiten von trockenem Stickstoff zugegeben, anschließend
noch 15 Minuten bei -500C und dann 30 Minuten bei
Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Triäthylammoniumchiorid durch Zugeben von 25 ml trockenem Benzol ausgefällt
und der Niederschlag abfiltriert. Während der Filtration geht ein Teil des Produkts verloren. Normalerweise
ist jedoch eine Filtration nicht nötig, wenn das Produkt weiter umgesetzt werden soll.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und zweimal mit Äther gewaschen, der anschließend durch Dekantieren
entfernt wurde. Das verbleibende Lösungsmittel wurde über Phosphorpentoxid verdampft, wobei 1,2 g einer sehr hygroskopischen
weißen Substanz erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CDCIz) dieser Verbindung wies
charakteristische Banden bei 1010 cm"1 (P-O-C), 1610 cm"1
(COO"), und 1770 cm"1 (-C0-, ß-Lactam) auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies folgende charakteristischen
Signale auf:
1.29 (t) J = 7.5 Hz (CH0CH,),
1.6 (2 χ s) (2) ^
^ CH,
und teilweise überdeckt durch die obigen s
Signale CH3 -CH
CH2-O
• -22-
409827/1100
3.04 (q)
3.3-5.1 (3 x m)
J = 7.5 Hz
4.20 (s)
4.4-5.0 (m) teilweise überdeckt durch die obigen Multipletts
5.45 (d)
J =4.5 Hz
CH, H
I M
(3) C-H
(6) C-H
(5) C-H
Beisj)iel_4_
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von 6-(1,3,2-Thiaoxaphospholan-2-yl-aminopenicillinsäure
1.08 g (5 mmol) 6-Aminopenicillinsäure wurden in 8 ml trockenem Acetonitril unter Zusatz von 1.40 ml (10 mmol)
Triäthylamin. unter Rühren aufgelöst. 0.48 ml (5 mmol)
^-Chlor-i^^-thiaaxaphospholan in 2 ml trockenem Acetonitril
wurden tropfenweise unter Einleiten von trockenem
Stickstoff und bei einer Temperatur von etwa -4O0C zugegeben.
Dann wurde die Lösung etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
-23-
0 9 8 2 7/1100
Das ausgefällte Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert. (Ein Teil des Produkts wurde zusammen mit dem
Salz ausgefällt. Wenn das gebildete Produkt jedoch für weitere Umsetzungen verwendet werden soll, ist ein Filtrieren
normalerweise unnötig.)
.Zu dem Filtrat wurden 30 ml trockener Äther zugegeben
und dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei O0C gerührt. Der hierbei gebildete "Niederschlag wurde abfiltriert. Hierbei
wurden 1.1g eines weißen, hygroskopischen Triäthyl ammoniumsalzes
von 6-(1,3,2~Thioxaphospholan-2-yl-amino)penicillinsäure
erhalten.
Dieses Produkt kann im Vakuum über Phosphorpentoxid oder in Ampullen aufbewahrt werden.
Das ΙΕ-Spektrum (CHCIx) wies charakteristische Banden
bei 1610 cm"1 (COO") und 1770 cm"1C-CO-, ß-Iactam) auf. Das
MR-Spektrum wies folgende charakteristische Signale auf:
1.35 CtJ" J=r T.5 Hz ■ CCH2CH3)3
1.50 (s) j (2) c '/
1.52 Cb). J N
GH3
CH,
2.35 - etwa 3,0 (m) (teilweise überdeckt
durch das folgende P-S-CHp-Signal)
-24-
5.54 | (q) | J | JtS - 34 - |
7364 | 759 | |
3.12 | 4 (m) | =- 7.5 Hz | (CH2CH3)3 | |||
3.7-4. | (β)" | - - | P-O-CH2 | |||
4.24 | .18 (Multiplett | mit | (3) C-H | |||
4.75-5 | CH-CH" 4·4 Hz' | 8 Maxima) | ||||
J | JMCH * 6·8 Hz' | JPN-CH"·14 | Hz | |||
(d) J, | (6) C-H | |||||
■»ti m | (5) C-H | |||||
j- 4.2Hz |
Herstellung des Diäthylammoniumsalzes von 6- Äthylenphosphitamidopenicillinsäure
1.03 ml ( 10 mmol) Diäthylamin wurden zu 1,08 g (5 mmol) einer Suspension τοη 6-Aminopenicillinsäure in
10 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Nach zwei Minuten
Rühren in Stickstoffatmosphäre wurde eine klare Lösung erhalten.
Das NMR-Spektrum (CH^CN) einer Probe der Lösung wies
folgende charakteristische Signale auf:
n CH,
1.53 (S) 7 c/ J
1.59 (β) -J \
-25-A09827/1100
3.95 (s)
4.49 (d) JHCCH = 4.2 Hz
5.37 (d) JHCCH = 4.2 Hz
(3)-C-H
(6) C-H c^ 1 H
(5) C-H ^ 1 H
Die Lösung wurde auf -4O0C gekühlt und im Verlauf
von 5 Minuten wurden 0,45 mml (5 mmol) einer Lösung von
Äthylenchlorphosphit in 2.5 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und es wurde
dann noch eine halbe Stunde in Stickstoffatmosphäre gerührt. -Danach wurde ungelöstes Diäthylammoniumchlorid abfiltriert.
Das NMR-Spektrum ( CH5CN) einer Probe dieser
Lösung wies die folgenden charakteristischen Signale auf:
/ppm
1.53 (B-)
1.53 (B-)
1.61 (s)
CH:
(2) C
CH
4.02 (s) 3.7-4.5 U)
(3) C-H H2C-O
H2C-O
5.05 (Multiplett mit 8 Maxima)
'HCCH
PNCH
= 4.3 Hz,
JHNCH = 6·4 Hz
5.40 (d)
11.8Hz. JHCCH = 4.3 Hz
409827/1100
(6) C-H^H (5)
-26-
Die erhaltene Lösung enthielt das Diäthylammoniumsalz
von 6-Äthylenphosphitamidopeniei11insäure in einer
Menge entsprechend von 90 - 100 $> der theoretischen Menge.
Diese Lösung kann direkt zur Synthese von Penicillinen wei terverwendet werden.
Herstellung des Diäthylammoniumsalzes von 3-Methyl-7ß-( äthylenphosphitamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
4.28 g (20 mmol) 7ß-Amino-3-fflethyl-3--eephem-4-carbonsäure
wurden in einem. Gemisch aus 10 ml reinem Chloifcform
und 4.16 ml (40 mmol) Diäthylamin suspendiert. Nach Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Dann wurden noch
65 ml Chloroform zugegeben und die Lösung wurde auf -4O0C
gekühlt. Danach wurden 1.80 ml (20 mmol) Ithylenchlorphosphit unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde die Temperatur
unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten auf O0C gesteigert
und noch weitere 15 Minuten bei O0C gerührt. Das NMB-Spektrum
einer Probe der Lösung wieß ein Multiplett bei 3.6 bis 4.4 ppm, entsprechend den vier Äthylenphosphitamidoprotonen,
und ein Multiplett bei 4.7 bis' 5.3 ppm, entsprechend den zwei ß-Lactamprotonen, auf. Als weiterer Beweis für die konfiguration
der Verbindung wurde das folgende Verfahren angewandt, wobei dieselben Zwischenprodukte wie in den Beispielen
16 und 17 erhalten wurden. Nach Zusatz von 2.53 ml (20 mmol) Trimethylchlorsilan und 30 Minuten Rühren bei
Zimmertemperatur wies das NMR-Spektrum der Lösung dasselbe Diagramm für die Äthylenphosphitamidoprotonen und die ß-Lactamprotonen
wie in den obigen Beispielen unter Verwendung der Trimethylsilyläthylenphosphitamidoverbindung auf.
-27-
4 0 9 8 2 7 7 110 0
Herstellung von Trimethylsilyl-6-äthylenpb.osphitamidopenicillinsäureester'
Zu einer Suspension von 1.08. g (5 mmol) 6-APA in 12 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1.4 ml (10 mmol)
Triäthylamin zugegeben·und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete.
Die Lösung wurde auf -4O0C abgekühlt und dann wurden 0,45
ml (5 mmol) einer Lösung von Äthylenchlorphosphit in 3 ml trockenem Methylenchlorid unter Einleiten von trockenem
Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei
-4O0C , 15 Minuten bei O0C und 15 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt. Danach wurden 0.67 ml (5*3 rnmol) einer
Lösung von Trimethylchlorsilan in 2 ml Methylenchlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid
abfiltriert. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein hartes, blaßgelbes Öl erhalten wurde.
Das ΙΕ-Spektrum (CHCl,) wies charakteristische
Banden bei 1780 cm"1 (-C0-, ß-Lactam), 1720 cm"1 (-CO^,
Ester) und 1010 cm"1 (POC) auf.
Das KMR-Spektrum wies die folgenden Signale auf:
0.30 (s) Si(CH3)5
Ί CH, 1.53 (s) C ^ -2
1.62
-28-
4Ü9Ö2 7/11Ü0
- 26 -
3.7 - 4.3 (m)
2364759 | •Ρ- |
H2C-O- | |
C-H | |
H2C-O' | = 12 Hz, |
(3) . | C-H |
JPNCH | |
(6) | |
4.30 (s)
4.88 (Multipiett mit 8 Maxima)
JHCCH = 4.5 Hz,
JHNCH = 6.0 Hz
5.46 (d) JHC0H = 4.5 Hz : (5) C-H
5.46 (d) JHC0H = 4.5 Hz : (5) C-H
Das NMR-Spektrum wies auch Signale für gelöstes
Triäthylaminhydrochlorid auf.
Herstellung von Trimethylsilyl-6-o-phenylenphosphitamidopenicillinsäureester
1 g 6-APA wurde in 15 ml trockenem Methylenchlorid
unter Einleiten von Stickstoff aufgelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,42 ml trockenes Triäthylamin und 0,62 ml Trimethylchlorsilan
zugegeben. Nach einsttindigem Rühren wurde
das Reaktionsgemisch auf -500C abgekühlt und es wurde
tropfenweise eine Lösung von 0,57 ml o-Phenylenchlorphosphit
in 5 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Nach Beendigung des Zugebens wurde nicht mehr weitergekühlt und
das Gemisch noch 40 Minuten gerührt. Danach wurde das Lö-
emsungsmittel im Vakuum gedampft. Anschließend wurde trockenes
Benzol zugegeben und das gebildete Triäthylammoniumchlorid in Stickstoffatmosphäre .abfiltriert. Nach dem Eindampfen
des Benzols im Vakuum wurden 1,8 g (92$) des gewünschten
U 0 9 :J 2 7 / 1 1 0 0
-29-
Produkts .als amorphe Substanz erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl*) wies charakteristische
Banden bei 1720 cm"1 (-C0-, Ester) und 1780. cm"1 (-C0-,
ß-Lactam) auf.
Das NMR-Spektrum (DMSQ-dg) wies folgende Signale
auf:
/ppm | (s) |
0.1 | (s) |
1.42 | (B) |
1.56 | Cb) |
4.14 | (m) |
4.5 * | (d) |
4.89 | (M) |
6.9 | |
(2)
=T 4 Hz
x CH3 | C-H | |
(3) | C-H | |
(6) | C-H | |
(5) | o-Phenylen |
Das oben beschriebene Produkt wird vorzugsweise direkt zum Herstellen von Penicillinen ohne vorherige Auf
arbeitung weiterverwendet.
Herstellung von(1,3,2-Dioxaphospholan)-2-yl-(6-äthylenphosphitamido-penicillinsäureester
4f07 g (10 mmol) des Triäthylammoniumsalzes von
ö-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure (hergestellt
-30
40982 7/1100
in
gemäß Beispiel 1) wurden/25 ml trockenem Acetonitril aufgelöst
und dann wurden 0,9 ml (10 mmol) Äthylenchlorphosphit bei O0C zugegeben. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid
(1,2 g , 9 mmol) wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem
viskosen Öl eingedampft. Das IR-Spektrum (CHCl?) wies charakteristische
Banden bei 3350 cm"1 (NH), 1775 cnf1 (-C0-,
ß-Lactam), 1730 cm"1 (-C0-, Ester) und 1010 cm"1 (POC) auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl;*) wies folgende Signale auf:
1.53 (s)
1.62 (s)
1.62 (s)
3.7-4.3 (m) HpC-O^
4. | 30 | (s) | (d) | 8 Maxima) | JPNCH | (3) | C-H |
4. | 88 | (Multiplett mit | = 4.5 Hz, | ||||
JHCCH | = 6.0 Hz | 4.5 Hz | = 12 | Hz, | |||
JHNCH | JHCCH = | (6) | C-H | ||||
5. | 45 | (5) | C-H | ||||
Das Spektrum wies also ' Signalß für gelöstes
Triäthylaminhydrochlorid auf.
-31-
A 0 9 8 2 7 / 1 1 0 0
-JM- ' ■
Die erhaltene Verbindung ist sehr hydr©lyseempfindlieh
und nur in absolut trockener itmesphäre stabil.
BeisjjielJ^
Herstellung von Benzyl-o-äthylenphosphitamldopenicilinsäure-
5*10 g BeE^yl-6-aminopenicillissäureester wurden in
45 ml trockenem Methylenchlorid Hater Einleiten von Stickstoff
aufgelöst. 2.32 ml Triäthylaain wurden unter Kühlen auf -4O0C zugegeben und dann wurde eine Lösung τβη 1,47 ml
Ithylenehlorphosphit in 15 ml trockenem Methylenchlorid
tropfenweise zugegeben. lach beendigter Zugabe wurte nicht mehr weitergekiihlt- und dag Gemisch wurde noch 45 Minuten
gerührt und anschließend, im Vakuum ©ingedampft. Der Bückstand wurde in trockenem Benz©! suspendiert und" abfiltriert (2,3
g TriäthylaaEonimaciilorid) β Die bensolische Lösung wurde
eingedampft, wobei 6,5 g (98$) einer amorphen^ weißen Substanz erhalten wurden»
Das IH-Spektrum CGHCIx) wiss charakteristische Banden
feed 1745 cm"1 C-CO-, Ester) uad 178 eif1 (-C0-, ßJ—■—H
Das BM^-Spektmm (CHCIs) td.es-folgende Signale aufs
,.41 t^ ■
' -/3
»32-4 0 9 827/1 1M
4.40 (s) (5) C-H
4.88 (Multiplett mit 8 Maxima)
J5#6- 4.3 Hz, ^
JMCH 5'6 Hz
5.14 (s) 0-CH2-<fr
5.45 (d) J5e6 = 4.3 Hz (5) C-H
7.31 (s) -+
Beisgiel_10
Herstellung von Benzyl-6-diäthylphosphitamidopenicillinsäureester
1 g Benzyl-6-aminopenicillinsäureester wurden
in 20 ml trockenem Äther unter Einleiten von Stickstoff suspendiert und dann wurden 0,47 ml Triäthylamin zugegeben»
Eine Lösung von 0,5 ml Diäthylchlorphosphit in 10 ml trokkenem Ither wurde tropfenweise unter Kühlen auf -4O0C zugegeben. Das Kühlen wurde noch weitere 5 Minuten nach Beendigung des Zugebens fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
noch weitere 40 Minuten gerührt und anschließend abfiltriert. Nach Abdampfen der ätherischen Phase wurden 1,3g
(94 i») einer weißen, amorphen Substanz erhalten.
Das ΙΕ-Spektrum (CHCI2) wies charakteristische Banden
bei 1740-1750"1 (-C0-, Ester) und 1775-1785 cm""1 (-C0-,
ß-Lactam) auf.
-33-
409827/ 1 1 00
Das NMR-Spektrum (CDGl5) wies folgende -Signale
auf:
1.38; (t) Jsf7.5 Hi CH3-CH2-O-P
1.44 Cs) ■ " ■ ""
1.62 Cs)
4.18 (Multiple« mit 8 Maxima)
H.H " 7·5 Hs? JPOCH 9 Hz CH3-CH2-O-F
4.49 Cs)
5.05 Cm) .'..'" " C6). G-H
5-.-21 Cs) ■ ■ ■ ' . GO-O-CH2-I
5.59- Ca) J5i6Gf4.5Hs " C5) C-F „
7.38 Cs)
= 6.5-10 Hs
Jackmann and Sternhell«, Application of Fuel. Magn.
Ses. in Org. Chem. 2. Ausgabe 1969, Seite 352.
-34-
40982 7/11Od
Herstellung von Trichlorathyl-6-athylenphosphitamidopenicillinsäureester
2,2 g (5.72 mmol) einer Suspension von Tfichloräthyl-6-aminopenicillinsäureesterhydrochlorid
in 100 ml Sssigsfcfcreäthylester von O0C wurden mit 75 ml tintr eiskalten
2£igen wäßrigen Natronbicarbonatlösung fethandelt.
Die organische Phase wurde mit 60 ml Eis. wasser, ias 2 ml
2#ige Siearbonatlösung enthielt, gewaschen und anschließend
über wasserfreiem MgSO, getrocknet. Bas Lösungsmittel wurde
im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 30 ml trockenem Methyleaehlorid aufgelöst. lach dem ifckühlen auf -200G in
trockener Stickstoffatmosphäre wurden 0,80 ml (5.72 mmol)
Triätaylamin zugegeben und anschließend wurden tropfenweise
0,515 ml (5,72 mmol) einer Lösung τοη ithylanchlorphosphit
in 6 ml trockenem Methylenchlorid im Virlauf τ©η 30 Minuten
zugegeben. lach Beendiglang des Zugeh@ns wurde ias KUhIbai
entfernt und das (remise® weitere 35 Mimuten bei Zimmertemperatur
sur Vervollständigung der Heaktion gerührt* Bas Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft und der lückstand wurde sit 50 ml Benzol Versetzt. Bas gebildet© Tri&thylaiäiaoniiimehlorid
irarde anschließend in treokentr Stiökstoffatmsspiiire
abfiltriert. Burcii Ljophilisieren des Filtrats
imsi.s frichloräthyl-S-ftthylenphosphitamidopeiiiclllins&'ure·-
ester la quantitaÜTer Ausbeute (2.5g ) als weii'e, amorphe
Substans erhalten.
Malyses. berechnet für C
Berechnetί I 6,49 S 7.3, Cl 24
(Pfunden; Ϊ 6.1, S 7.7t Gl 24
(Pfunden; Ϊ 6.1, S 7.7t Gl 24
- -55-
409827/1100
Das IR-Spektrum (CHCl*) wies charakteristische Banden
bei 1760"1 (-CO-^Ester) und 1775 cnf1 (-C0-, ß-Lactam) auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies folgende charakteristische
Signale auf:
^PP ~ CH,
1.58 (s) \ s Λ
7 (2) C 1.72 (s) J \
3.7-4.5 (■) CH2T).
P-
CH2-O
4.53 (s) (3) C-H
4.75-5.15 (m) 3H Die Mittelmaxima in dem AB-System
aus dem -OCH2CCl, traten bei 4.77
und 4.79 ppm auf. 6 der Maxima des (6) C-H -Otters entstammen der Methylengruppe
und.die folgenden annähernden Werte entprechen dem (6) C-H:
/= 4.95 ppm, J5^6= 4.4 Hz,
— 6.2 Hz und
5.57 (d) J56~ 4·4 Hz
-36-
409827/1 1 00
BeisOiel 12
Herstellung von 21,2',2f-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(äthylenphosphitamido-ceph-3-em-4-carbonsäureester
Zu einer Suspension von 2,07 g (4 mmol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes
γοη 21,2' ^'-Trichloräthyl-^niethyl^ßamino-ceph-3-em-4-carbonsäureester
in Methylenchlorid wurde eine halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben.
Nach dem Ausschütteln wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal- mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSOJ und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in 10 ml trockenem Acetonitril aufgelöst und es wurden 0,57 ml (4 mmol) Triäthylamin zugegeben.. Das Gemisch wurde
in einem Kühlbad auf etwa -300C abgekühlt und dann wurden
0,36 ml (4 mmol) Äthylenchlorphosphit unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wurde dann innerhalb weniger Minuten auf Zimmertemperatur
gesteigert und noch weitere 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid
wurde abfiltriert. Eine Probe des Filtrats wies im NMR-Spektrum ein Multiplett bei 3.7 bis 4.4 ppm, entsprechend
den 4-ithylenphosphitamidoprotonen, und ein-Multiplett
bei 4.4-5.3 ppm, entsprechend den ß-Lactamprotonen und
Methylenprotonen in dem Trichloräthylester, auf.
Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde ein öliger Rückstand von 2S2\2l-Trichloräthyl~3-mettiyl?ß-(äthylenphosphitamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureester
erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl*) wies charakteristische
Banden bei 1740 cm""1 (-C0-, Ester) und 1780cm"1 (-C0-, ß-Lactam)
auf.
Im NMR-Spektrum (CDCIz) waren die oben genannten
409827/1100
- 3T - -
vier Ithylenphosphitamidoprotonen und die ß-Lactam- und
Methylenprotonen in dem Trichloräthylester und außerdem die folgenden Signale erkennbar:
cfppm 3.3-3.6 (2) -CH2-
2.2 (s) (3)
Herstellung von p-BromphenaGyl~6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
1.94 g (4.7 inmol) p=Bromph@nacyl-6~aiaiiiopen.icillinsäureester,
der aus dem Hydrochloric!, auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 freigesetzt worden war, wurden in 20
ml trockenem Methylenchlorid aufgelöste Die Lösung wurde
in trockener Stickstoffatmosphäre auf -200C abgekühlt
und dann wurden O966 ml (4*7 mmol) Triäthylasiin zugegeben.
Inschließend wurden im Verlauf τοη 30 Minuten 0,424 al
(4.7 mmol) lthylenchlorphosphitp gelöst in 5 ml trockenem
Methylenchloridj zugegeben und anschließend wurde auf
Zimmertemperatur erwärmt und weiter® 30 Minuten gerührt. NaCh dem Eindampfen im Vakuum wurde der fiückstand mit
30 ml Benzol versetzt, aas ausgefallene Triäthylammoniumchlorid
in trockener Stickstoffatmosphäre abfiltriert und der erhaltene p-Bromphenacyl=6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
durch Lyophilisierung des' Filtrats in einer Ausbeute von 98 $ als weiße, amorphe Substanz
abgetrennt.
' -38-
409827/1100
Analyse, berechnet für C^gH2QN2O^PSBr:
Berechnet: N 5.6, S 6.4, Br 15.95*
Gefunden: N 5.1, S 6.2, Br 15.
Das IR-Spektrum . (CHCl?) wies stake Absorptionen bei 1755.cm"1 (-CO-, Ester) und 1775 cm""1 (-C0-, ß-Lactem)
auf.
Das KMR-Spektrum wies folgende charakteristische Signale auf:
/ppm
1.68 (s)
1.68 (s)
1.72 (s)
3.6-4.5 Cm) ' CH2-O
P-
CH2-O
4.47 (β) (5) C-H
4.90 (m) (6) C-H
Aus dem Multiplett (8 Maxima) läßt sich folgendes schließen:
J5 r ^ 4.4 Hz
5.35 (m) -0-CH2 -CO-φΒΓ
5.50 (d) J5#62:4.4Ha- (5) ^
-39-4 0 9 8 2 7/1100
- 50 - -
7.66 (m) -C6H4-Br
Btis£iel_14_
Herstellung von Pi^aloyloxymethyl-6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
Eine lösung von 10,4 g p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillinsäureesters
in 150 ml Methylenchlorid wurde . mit 375 ml eiskalter/Biearbonatlösung
ausgeschüttelt. Die Lösung wurde anschließend mit 300 ml Eiswasser ausgeschüttelt, das mit 10 ml 2#iger Bicarbonatlösung
versetzt worden war* Die getrocknete organische Phase wurde in Stickstoffatmosphäre auf -1O0C abgekühlt.
Dann wurden 2 g Triäthylamin und anschließend tropfenweise 2,52 g; Äthylenchlorphosphit, aufgelöst in 20 ml Methy-
J.an£Tsam
lenchlorid/ zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschließend in 100 ml trockenem Benzol gelöst. Das unlösliche Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung danach im Vakuum eingedampft. Hierbei wurden 8.0 g (90#) einer amorphen Substanz erhalten.
lenchlorid/ zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschließend in 100 ml trockenem Benzol gelöst. Das unlösliche Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung danach im Vakuum eingedampft. Hierbei wurden 8.0 g (90#) einer amorphen Substanz erhalten.
Das IB-Spektrum (CHCl^) wies charakteristische Banden
bei 1765 cm"1 (-C0, Ester) und 1775 cm"1 (-C0-, ß-Lactam)
auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies folgende Signale
auf:
-40-0 9 8 2 7/1100
cfPP111
1.18 1.51 1.63 |
(s) (s) (s) |
J5 | Maxima) Hz |
1 | C CGH3) 3 "" ^- CH3 (2) C — ^^^ ΛΙΤΤ OXl 7 |
3.6-4 | .3 (m). | .6*4.5 1 | ■Ü2( H2( |
||
4.39 | (s) | P- 3-0-^ |
|||
4.89 | (3) C-H | ||||
5.45 | T C£ -ίο Ή it JPNCH Λά üz (6) C-H |
||||
5.79 | |||||
(Multiplett mit S 5.6 ~ 4*5 JHNCH"* 6#0 |
|||||
(d) | |||||
(m) | (5) C-H | ||||
Beispiel 15 | -0-CH2-O- | ||||
Herstellung von 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure |
4.28 g (20 mmol) einer Suspension von 7ß-Amino-3- -methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Acetonitril
wurden/5,76 ml (40 mmol) Triäthylamin zugegeben und
das Gemisch wurde auf -4O0C gekühlt. Dann wurden 1,80 ml
(20 mmol) ithylenchlorphosphit zugegeben und mittels eines Eisbades auf 0 - 50C erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf
dem Eisbad 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde erneut auf -4O0C abgekühlt und es wurden 2,53 ml (20 mmol) Trime-
409827/110 0
thylchlorsilan zugegeben. Dann wurde auf Zimmertemperatur
erwärmt und das Gemisch noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -200C
gekühlt und es wurden 3,41 g (20 mmol) Phenoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei
-100C und eine Stunde bei 50C gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch auf -1O0C abgekühlt und es wurden 50 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Acetonitril
und Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf einem Eisbad gerührt und dann 3 mal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO* getrocknet und
im Vakuum zu einem amorphen Pulver eingedampft. Die Ausbeute betrugt 6,8 g (97$)
Das ΙΕ-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden
bei 1685 - 1775 cm"1 (Amid, Säure und ß-Lactam-CO-) auf.
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) wies folgende charakteristische
Signale auf:
ei ppm
2.08 (s) (3) -CH3
3.2-3.9 (2di (2) -CH2-
4.68 (s) -0-CH2-C=O
5.12 (d) (6) ~CH
5.68 (q) (7) CH
6.8-7.55 Ga) Aromatischer H
- 42 -
40 9 8 2 7 /Ί 10 0-
Beisj>iel_l6
Herstellung von 7ß-(D(-)-<^Phenylglycylamido-3-methyl-ceph-
_3_em-carbonsäure (Cephalexin)
8.56 g (40 mmol) 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 200 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert.
Dann wurden 11.3 ml (80 mmol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wurde auf O0C abgekühlt. Anschließend wurden
5.06 ml (40 mmol) Trimethylchlorsilan unter Kühren zugegeben.
Danach wurde im Verlauf von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmt und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Nach anschließendem
Abkühlen auf -400C wurden 360 ml (40 mmol) Äthylenchlorphosphit
zugegeben. Danach wurde die Temperatur im Verlauf von 15 Minuten auf -100C erhöht und weitere 30 Minuten
bei dieser Temperatur gerührt. Für die NMR-spektroskopische
Untersuchung wurde eine Probe entnommen und das Methylen in
dieser Probe durch Chloroform ersetzt. Das NMR-Spektrum der
chloroformhaltigen Probe wies ein Multiplett bei 3.6-4.3 ppm, entsprechend den vier Äthylenphosphitamidoprotonen, und ein
Multiplett bei 4.7-5.3 ppm, entsprechend den ß-Lactamprotonen,
sowie ein Singlett bei 0.3 ppm, entsprechend den Trimethylsilylesterprotonen,
auf.
Anschließend wurden 10.72 g (52 Millimol) D-(-)-<-Phenylglycylchlorid«
HCl zu dem Beaktionsgemisch zugegeben und das
Gemisch wurde 5 Stunden bei -100C gerührt. Anschließend wurden
200 ml Wasser und etwas Eis zu dem Gemisch zugegeben und 30 Minuten bei 3-50C gerührt. Der pH-Wert wurde dann mit 30#iger
Natriunihydroxidlösung auf 7.0 eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde/TJeiiie filtriert, das gründlich mit Wasser gewaschen
wurde. Die organische Phaie wurde abgetrennt und die wäßrige Phase 2 mal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das
Volumen der wäßrigen Phase wurde im Vakuum auf 240 ml eingeengt und der pH-Wert mit 6 η Salzsäure auf 5,7 eingestellt.
409 8 27/11 0 0 -43-
Dann wurden 11.53 g. (80 mmol) ß-Naphthol, gelöst in 20 nil
Ithanol, im Verlauf von 2 Stunden unter-Rühren zugegeben.
Anschließend wurde noch etwa 2 Stunden unter Kühlen auf 50C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über lacht bei
50C stehengelassen. Der ausgefallene Cephalin-ß-naphtholkomplex
wurde anschließend abfiltriert und mit Wasser und Essigsäurebutylester ausgewaschen. Der ausgewaschene Niederschlag
wurde dann in 160 ml Wasser und 160 ml Essigsäurebutylester suspendiert und der pH-Wert mit 2 η Schwefelsäure
auf 1,5 eingestellt.Dann wurde das Gemisch abfiltriert und
die wäßrige Phase mit 80 ml Essigsäurebutylester ausgewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde dann mit
Triäthylamin auf 4,5 eingestellt und das Volumen des Gemisches im Vakuum auf 90 ml eingeengt. Anschließend wurden 100 ml
1,2-Dimethoxyäthan zugegeben und das Gemisch wurde unter Kühlen
auf 50C etwa 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde
anschließend in einem Kühlschrank über lacht bei einer Temperatur von 50C stehengelassen. Der gebildete Niederschlag
wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem
Exsikator getrocknet»
Hierbei wurden 7.0 g reines Cephalexin erhalten, dessen IR»Spektrum (KBr) charakteristische Banden bei 1500
bis 1610 cm""1 (-C00""), 1690 cm~1 (-C0-, Amid) und 1765 cm~1
(-CO-,-ß-Lactarn) aufwies*. Das NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3)
wies die folgenden Signale auf:
-44-
40982?/T100
1.90 Cs) (3) -CH3
3.03 und 3.40 (2d) J = 18 Hz (2) -CH2-
4.93 (d) J = 5 Hz (6) CH
5.20 (s) <£-CH
5.60 Ca) J= 5 Hz (7) CH
7.44 (s) Aromatischer H
Die obigen Werte entsprachen genau einer Vergleichsprobe von Cephalexin.
BeisOiel_1J__
Herstellung von 7ß-(D(-)-«C-Phenylglycylamido)-3-methyl-
ceph-3^em-4-carbonsäure (Cephalexin)
4.28 g (20 mmol) 7ß-Amino-3-methyl-3-c'ephem-4- -carbonsäure wurden in 50 ml trockenem Acetonitril suspendiert
und mit 5.76 ml (40 mmol) Triäthylamin versetzt und das Gemisch auf -4O0C abgekühlt. Dann wurden 1.80
ml (20 mmol) Äthylenchlorphosphit zugegeben und das Gemisch mittels eines Eisbades auf,0 - 50C erwärmt. Anschließend
wurde 30 Minuten auf einem Eisbad gerührt. Danach wurde erneut auf -400C abgekühlt und es wurden
2.53 ml (20 mmol) Trimethylchlorsilan zugegeben. Dann
wurde die Temperatur im Verlauf von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erhöht und noch 20 Μίημΐβη bei dieser Temperatur
gerührt. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid (4.65 g) wurde abfiltriert und eine Probe des Filtrats
NMR-spektroskopisch untersucht. Das Spektrum wies ein
Multiplett bei 3.6-4.3 ppm, entsprechend den vier Äthylen-
4 0 9 8 2 7/1100 ~45"
phosphidamidoprotonen, und ein Multiplett bei 4.7. - 5.3 ppm,
entsprechend den ß-Laetamprotonen, und den Trimethylsilylesterprotonen
bei 0.3 ppm auf. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C abgekühlt und es wurden 4.33 g (21 mmol) D(-)-<£-Phenylglycylchloridhydrochlorid
unter Rühren zugegeben. Im Verlauf von 30 Minuten wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und das
Gemisch bei dieser Temperatur noch zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurdejiann auf einem Eisbad gekühlt und es wurden 40
ml Eiswasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch 30 Minuten auf einem Eiäbad gerührt. Der pH-Wert wurde dann mit Triäthyl·
amin auf 4,5 eingestellt und es wurde über Nacht gerührt, wobei das Gemisch zum Schluß eine Temperatur von etwa O0C
aufwies. Das ausgefallene Cephalexin wurde dann abfiltriert und mit einer geringen Menge von 50#igen wäßrigem Acetonitril
gewaschen.
Die Ausbeute betrug 6.3 g (90 #). Nach Reinigen in
an sich bekannter Weise wurde reines Cephalexin erhalten, dessen IR-Spektrum und NMR-Spektrum identisch mit den in
Beispiel 16 beschriebenen Spektren waren.
Herstellung von 2f,2',2'-Trichloräthyl-7ß-(D(-)-eC-phenylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester
Eine Lösung von 4 mmol 2·,2»,2'-Trichloräthyl-3-
-methyl-7ß-(äthylenphosphitamido)~ceph-3-em-4-earbonsäureester
in 7 ml Deuteroform wurde gemäß Beispiel 12, ohne Entfernung des gebildeten Triäthylammoniumchlorids, hergestellt,
Ein * P NMR-Spektrum der Lösung wies eine Bande bei -133.4
ppm (85#ige Η,ΡΟ als äußerer Standard) für Äthylenphosphitamido
auf. Dann wurden 0,828 g (4 mmol) D(-)-oC-Phenylglycylchloridhydrochlorid
zugegeben und das Gemisch wurde£>ei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Ein neues ^P NMR-
4 0 9 8 2 7/1100 -4 -
Spektrum der trüben Lösung wies eine Bande bei -167,6 ppm auf, die genau einer Vergleichsprobe von Äthylenchlorphosphit
entsprach und die Bande des Äthylenphosphitamido'war
vollständig verschwunden.
Die Hochspannungselektrophorese bei einem pH-Wert von 2 ergab die Bildung eines neuen Pletbs.
Das Gemisch wurde durch Zugeben von Wasser und 3-maligem Extrahieren mit Methylenchlorid aufgearbeitet.
Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO/ getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Dabei wurde 2',2f,2'-Trichloräthyl-7-(D(-)-£-
phenylglycylamido)-3-methyl-3- -cephem-4-carbonsäureester als Salz erhalten. Die Ausbeute
betrug 1,6 g. . .
Das IR-Spektrum (KBr) der Substanz in Form des freien
Amins wie· charakteristische Banden bei 1680 em (Amid,
-CO), 1740-1780 cm""1 (Ester und ß-Lactam-CO-) auf.
Das NMR-Spektrum (DMSO-d6) des Produktes in Form
des freien Amins wios folgende charakteristische Signale
auf:
/ppm
2.1 |
(s) | (■) | Ester -CH2-, | (3) | -CH, |
3.52 | 4 | (m) | (2) | -CH2- | |
4.9-5. | 0 | (m) | (6) | -CH, dC-CH | |
5.5-6. | 8 | (7)" | -CH | ||
7.2-7. | Aromatischer H | ||||
-47-
A 0 9 8 2 :; / 1 1 0 0
Aus der wäßrigen Phase wurden weitere 0,3 g 2'j2f,2l-Trichloräthyl-7~(D(-)-^-phenylglycylamido)-3-
-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester erhalten.
BeisOieiMS)
Herstellung von 2' ,2l,2l-Trichloräthyl-7-ß-(D(-)-<^-phenylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester
Aus 2,07 g (4 mmol) des p-Toluolsulfonsäuresalzes von 2',2',2f-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-amino-ceph-3-em-,-4-carbonsäureester
wurde das Amin auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 mit Natriumbicarbonat freigesetzt. Der
Rückstand wurde in 15 ml Chloroform aufgelöst und es wurden 0,86 ml (6mmol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wurde
dann auf ^400C gekühlt und es wurden 0,175 ml (2 mmol)
Phosphortrichlorid zugegeben. Dann wurde im Verlauf von 5 Minuten auf O0C erwärmt und das Gemisch 30 Minuten
lang gerührt. Anschließend wurden 0,828 g (4 mmol) D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid
zugegeben. Anschließend wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und das Gemisch eine
Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und es wurden 15 ml Eiswasser
und 15 ml Methylenchlorid zugegeben und auf einem Eisbad ' 30 Minuten gerührt» Dann wurde Natriumbicarbonatlösung
zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinten organischen Phasen wurden über Na^SO* getrocknet
und im Vakuum zu einem amorphen Pulver getrocknet. Die Ausbeute betrug 1.7 g (89 $0.
Die IR-NME-Spektren wiesen die gleichen charakteristischen
Banden wie in Beispiel 18 auf.
»48-409827/ 1 100
BeisOiel_20_
Herstellung von Ampicillin
Verfahren A
4.33 g (21 mmol) D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid
wurden portionsweise im Verlauf von 1 Minute zu einer · Lösung Ton 20 mmol eines >
gemäß Beispiel 7 , ohne Entfernung des Triäthylammoniumchlorids hergestellten Trimethylsilyl-S-CäthylenphosphitamidoJpenicillinsäureesters
in Methylenchlorid bei einer Temperatur von O0C zugegeben.
Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Penicillinasetitration verfolgt, wobei sich nach 2 Stunden bei O0C eine Ausbeute
von über 70 # ergab. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegössen und nach 1.5 Minuten Rühren
wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die wäßrige Phase
wurde mit 20 ml Essigsäureäthylester bedeckt und der pH-Wert
der wäßrigen Phase mit Natronlauge auf 2 eingestellt. Anschließend wurde das Ampicillin als schwachlösliches Salz
mittels ß-Naphthalinsulfonsäure ausgefällt, während der
pH-Wert auf 2 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 12 Stunden bei 40C stehengelassen und anschließend
abfiltriert und der Rückstand wurde mit 0,01 η HCl und Essigsäureäthylester ausgewaschen. Nach dem Trocknen im
Vakuum wurden 7.2 g weißes Ampicillin-ß-naphthallnsulfonsäuresalz,
entsprechend einer Ausbeute von 64,5 # der theoretischen Menge, erhalten. Ein Hochspannungs-Elektrophogramm
ergab einen Fleck mit Beweglichkeit, der identisch' mit einer Vergleichsprobe von Ampicillin war. Das IR-Spektrum war identisch
mit dem ß-Naphthalinsulfonsäuresalz einer Vergleichsprobe von Ampicillin.
-49-
40 9b ,ί? / 1 ί 0 0
236Λ759
Verfahren B
5 mmol des Trialkylammoniuinsalzes von 6—(1,3,2—
-Thiaxaphospholan-2-yl-amino)-penicillinsäure, gelöst in 10 ml Deuteriochloroform, wurden gemäß Beispiel 4
hergestellt, mit der Ausnahme, daß Deuteriochloroform anstelle von Acetonitril verwendet wurde. 0,67 ml (5 mmol)
Trimethylchlorsilan wurden tropfenweise in Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur
wurde eine Probe von 0,5 ml für die NMR-spektroskopische Untersuchung entnommen (die Probe wurde
nach Beendigung der Analyse wieder in das Reaktionsgemisch zurückgegeben).
Das NMR-Spektrum wies die folgenden charakteristischen
Signale, entsprechend dem Trimethylsilylester auf:
/ppm ■ ·. - ' ■
1.10 (t) Jr7.5 Hz N(CH2CH5)
Etwa 1,25 (s) teilweise überdeckt / / durch das obige Signal Γ (2) C
1.33 (s)
2.0-2.7 (m) teilweise überdeckt
durch das folgende
Signal P-S-CH2-
durch das folgende
Signal P-S-CH2-
2.87 (m^2 χ q) j CHch"7·5 Hz
"5'2 Hz n(CH2CH3)3, HCl
3.4-4-2 (m) P-O-CH2-
-: ■·■:■■■■ ■·--- ■ -50-
4 0 9 8 2 "■ / 1 1 Q 0
Si
236A759
4,0 (s) (3) C-H
4.55-5.0 (Multiplett mit 8 Maxima)
JPHCH~14 Hz S
5.16 (d) J = 4.2 Hz (5) C-H
11.1 (Breitband) N(CH2CH3J3.HCl
5 mmol Di-j-Phenylglycylchloridhydrochlorid wurden
zu dem obigen Reaktionsgemisch bei O0C zugegeben.
Die Penicillinasetitration des Eeaktionsgemisches nach einer Reaktionszeit von 50 Minuten bei O0C ergab
eine Ausbeute von 65$.
Die Identität des Produktes wurde durch Hochspannungselektrophorese
in der hydroIy.si ert en Probe des Reaktionsgemisches
bewiesen.
Das Reaktionsprodukt kam in an sich bekannter Weise
abgetrennt werden.
Herstellung von
p-Hydroxyampicillin
p-Hydroxyampicillin
2.16 g (10 mmol) 6-Aminopenicillinsäure wurden in 8 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform aufgelöst
und dann wurden tropfenweise 2.8 ml (40 mmol) Triethylamin
1,36 ml (10 mmol) Trimethylchlorsilan zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann wurden bei -5O0C 0,9 ml (10 mmol) Äthylenchlorphosphit,
gelöst in 2 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch
-51-
4 0 9 8 2 7 / 1 '! 0 0
wurde anschließend eine Stunde bei O0C gerührt.
Unter Rühren und bei einer Temperatur von O0C
wurde das Reaktionsgemisch zu einer Aufschlämmung von D(_)-p_Hydroxy-phenylglycylchloridhydrochlorid
in 5 ml ■ Chloroform zugegeben. Das Säurechlorid wurde aus 1.67 g
(10 mmol) D(-)-p-Hydroxy-phenylglycin durch Chlorierung
mit Phosphorpentachlorid in Acetylchlorid und mit Dimethylformamid als Katalysator hergestellt.
Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten ergab die
Penicillinnsetitration des Reaktionsgemisches eine Umwandlung zu 21 $>
Penicillin. Nach'35 Minuten betrug die Ausbeute 42 $>.. Palis die Photphotamidoverbindung zu einem
Teil des aus 20 mmol der Säure hergestellten Säurechlorids zugegeben wird, so erhöht sich die Ausbeute auf
etwa 70#.
Die P- NMR-spektroskopische Untersuchung des Reak-'
tionsgemisches ergab, daß sich Äthylenchlorphosphit durch Umsetzung zwischen der Phosphitamidoverbindung und
D(-)-p-Hydroxyphenylglycylehlorid bildet. Das p-Hydroxypenicillin
kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt werden. Hierbei erhält man ein
weißes, kristallinies Produkt, das die folgenden spektroskopischen Eigenschaften aufwies:
Das IR-Spefctrum (KBr) wies charakteristische Banden
bei 1510 cm"1 (Amid II), 1600 cm"1 (C00-), 1680 eif1
(Amid I) und 1770 cm"1 (-CO-^, ß-Lactam) auf. -
Das NMR-Spektrum (DMS0-d6-D20) wies folgende charakteristische
Signale auf:
-52-
AO98 27/ 1 10 0
Si
/ppm
1.4 (a)
1.5 (s)
4.2 (s)
5.0 (s)
5.0 (s)
5.4 (d) J^r 4.5 Hz
5.5 (d) ' J-i-4.5 Hz
6.8 J^9 Hz
7.3 Jc:9 Hz
(2) | C | CH, |
(3) | C-H | |
φ-CH- | ||
(6) | C-H | |
(5) | C-H |
Herstellung von p-Hydroxyampicillin
Verfahren A ■
Verfahren A ■
0.97 g Di-J-p-Hydroxy-N-carboxyphenylglycylanhydrid
(5. mmol) wurden in 5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert
und es wurde eine Lösung von 0,41 ml Pyridin ( 5 mmol) umd 0,45 ml Äthylenchlorphosphit in 5 ml trockenem Methylenchlorid
tropfenweise zugegeben. Die gebildete klare Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 5 mmol Trimethylsilyl-6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
(hergestellt gemäß Beispiel 7) in 15 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Der Reaktionsverlauf wurde titrimetrisch verfolg^ wobei
die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
-53-
4 OS η / / / 'Π Q 0
- 95 -
Zelt Ausbeute
0,5 Std. 25 # 1,5 Std. 40 $ 16 Std. 56 #
Die Lösung wurde mit trockenem Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt und es wurden 0,04 ml Wasser und 0,09
g ToluolsUlfonsäure zugegeben. Das gebildete Penicillin fiel hierbei als weißer pulvriger Niederschlag aus, der
abfiltriert wurde. Die Ausbeute betrug 1·83 g. Nach dem Auflösen in Methanol und erneutem Ausfällen mit Äther
wies die Substanz lediglich einen Fleck bei der Hochspannungs-Papierelektrophorese
bei einem pH-Wert von 7 auf, der identisch mit einer Vergleichsprobe von p-Hydroxyampicillin
war.
Im IR-Spektrum (KBr) wies die Substanz charakteristische
Banden bei 1770 cm"1, 1680 cm"1, 1600 cm"1 und. 1510 cm"1
auf.
Das NMR-Spektrum (DMSO-D2O, Ext. std. TMS) wies
folgende charakteristische Signale auf:
/ppm ~ CH3
1.4 (s) /
1.5 (b.) '
4.2 (s) (.3) C-H
5.0 (s) Bonzyl C-H
5.4 (a) " JHCCH = 4.5 Hz 1 (5,6) C-H
5.5 (d) JHCCH = 4.5 Hz J
-54-
409827/1100
SS
6.8 (d) JHCCH - 9 Hz
•Aromatische C-H
7.3 (a) . JHCCH = 9
Zur Erzielung eines kristallinen Materials kann das Produkt in an sich bekannter "Weise aufgearbeitet
werden. Beispielsweise kann man das Produkt in Wasser von niedrigem pH-Wert auflösen, anschließend abfiltrieren
und auf ein kleines Volumen einengen. Zum Schluß wird das Produkt dann am isoelektrischen Punkt ausgefällt.
12.55 g (D(-)-p-Hydroxyphenylglycin wurden in 150 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und es wurden
30 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wurde dann bis zum beginnenden Rückfluß erhitzt und dann wurden
31.5 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurden 150 ml trockenes Benzol zugegeben und
das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend
auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid (32 g) wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde langsam zu einer am Rückfluß kochenden
Lösung von 15g Phosgen in.150 ml Methylenchlorid und
150 ml Benzol zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Die klare, leicht gelbliche Lösung
wurde im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, wobei sich D(-)-p-Trimethylsilyloxy-N-carboxyphenylglycylanhydrid
als winzige Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 2500G (Zfirs.) abschieden. Die Ausbeute an reiner Verbindung
betrug 13,3 g. Eine weitere Ausbeute an Kristallen läßt sich aus aero Filtrat durch Zusatz von Hexan erhalten.
' . -55-
409827/1100
Analyse:
Berechnet ^^R^
C:54.32, H:5.71, N: 5.
Gefunden: C:54.29, H:5.71,
Gefunden: C:54.29, H:5.71,
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Absorptionen
bei 1780 cm"1 , 1800 cm"1, 1850 cm"1 und 1870 Cm"1 (Anhydrid),
und 840 cm"1 (Trimethylsilyl) auf.
Das IMR-Spektrum (CDCl5, Ext. std. TMS) wies folgende
charakteristische Signale auf:
/ppm.
0.25 '(s) Trimethylsilyl
5.25 (s) Benzyl C-H
6.4 (d> JHCCH - 9 Hz 1 Aromatische C_H
7.2 (d) JHCCH= 9Hz j
6.5-7.3 Breitband N.-B
1.23 g dieser Verbindung (5 mmol) und 0.56 g Pyridinhydrochlorid wurden in 12.5 ml trockenem Methylenchlorid
aufgelöst und zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 5 mmol Trimethylsilyl-ö-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
in 12.5'ml trockenem Methylenchlorid wurde im
. Verlauf von 45 Minuten zugegeben. Eine 10 Minuten nach Beendigung des Zugebens ausgeführte enzymatische
Filtration ergab eine Penicillinausbeute von 39 $>\ eine
Titration nach einer und zwei Stunden ergab jeweils eine Ausbeute von 50 $>.■
-56-
A0S827/ 1100
S7
-96- ■ 236^759
Die IR-spektroskopische Untersuchung und die Dünnschichten9hromatographie
(Sllikagel, Aceton:Benzol im Verhältnis 1:1) ergab die Anwesenheit von nichtumgesetztem Anhydrid .
Durch Zusatz von weiteren 5 mmol Trimethyl· .-6-phosphitamidopenicillinsäureester
erhöhte sich die titrimetrisch bestimmte Ausbeute auf 73 1°. Es wurde keine Gasentwicklung
oder Ausfällung von polymerem Material während der Umsetzung beobachtet.
Die Identifizierung des bei.der Umsetzung gebildeten
Penicillins wurde durch Vergleich mit einer autentischen
Probe von p-Hydroxyampicillin bei einer Hochspannungselektrophorese
bei einem pH-Wert von 7 bewiesen.
Die Ausfällung des rohen Penicillins und die anschließende
Reinigung kann auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren A erfolgen.
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-S-phenoxyacetamidopenicillinsäureester
3,3g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillinsäureester
wurden in 15.0 ml trockenem Toluol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 1,4 ml Triäthylamin zugegeben und die Lösung wurde auf
etwa -4O0C abgekühlt . In trockener Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren wurde eine Lösung von 0,9 ml Äthylenchlorphosphit
in 5,0 ml trockenem Toluol zugegeben, die ebenfalls auf etwa -4O0C .gekühlt worden war. Nach Beendigung der Zugabe
wurde etwa weitere 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf Zimmertemperatur gesteigert wurde. Das gebildete Triäthylammoniumchlorid
wurde abfiltriert und es wurde eine auf folgende Weise hergestellte Lösung des Trimethylsilylesters von
Phenoxyessigsäure zugegeben:
-57-409827/1100
si
-5T-
?364'759
1.5-g Phenoxyessigsäure wurden in 20,0 ml trockenem Toluol
durch Zugeben von 1,4 ml Triäthylamin aufgelöst. Dann wurden 1,3 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und das nach
Abkühlen auf Zimmertemperatur ausgefallene Triäthylammoniumchlorid
abfiltriert.
Die vereinten Toluollösungen wurden 20 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und
zwei-mal mit einer 2#igen kalten NaHCO^-Lösung und zweimal
mit Wasser gewaschen, über Na2SO* getrocknet und
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gerührt und der ausgefallene Niederschlag
abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 2,3 g einer Substanz, deren IR-Spektrum (CHCl^) charakteristische.Banden
bei 1505 cm"1 (Amid II), 1685 cm"1 (Amid I), 1750 cm"1
(-C0-, Ester) und 1785 cm""1 (-C0-, ß-Lactam) aufwies.
Das NMR-Spektrum (CDCl^) der Substanz wies, folgende Signale
auf:
cfPPm- ·
1.20 (s) C(CH3>3
CH, 1.52 (s) ) / -*
1.60 (s)
4.47 (s) (3) C-H
4.54 (s) 4-0-CH2-CO-NH
(5) C-H
5.4-6.0 (m) J5 6~ 4.0 Hz ^ (6) C-H
-0-CH2-O-
6.8-7.5 (m) 4-0-CH2
1 -58-409827/110.0
SB
- 7364759
Bei S]Di el_24_
2',21^1-Trichloräthyl-^-methyl-7ß-(N-1ert-butoxycarbonyl)-D
(-)-oC-p]mylglycylamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureester
4 mmol· N-itert-ButoxycarbonylJ-Di-J-tC-phenylglycintrimethylsilylester,
hergestellt aus 1,01 g (4 mmol) N-tert-Butoxycarbonyl-D(-)-cCr-phenylglycin,
15 ml Chloroform,Q57 ml (4 mmol) Triäthylamin und 0,51 ml (4 mmol) Trimethylchlorsilan
durch 30-minütiges Rühren, wurde zu einer Lösung von.4 mmol 21,2',2'-Trichloräthyl-3-mGÜiyl-7ß-(äthylenphosphitamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureester
in 15 ml reinem Chlorform, hergestellt gemäß Beispiel 12, zugegeben, wobei jedoch
das Triäthylammoniumchiorid nicht abfiltriert wurde. Dann wurden 4O.jnl Toluol zugegeben, das Chloroform abgedampft
und das Gemisch 18 Stunden bei 1100C am Rückfluß gekocht.
Dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und jeweils
zwei-mal mit verdünnter Salzsäure und . Natriumbicarbdlnatlösung
ausgewaschen. Die Lösung wurde über Na^SO, getrocknet
und im Vakuum eingedampft, wobei ein 2',2',2I-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(N-tert^butoxycarbonyl)-D(-)-^-
phenylglycylamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureester als amorphes Pulver in einer Ausbeute von 2,0 g (86 $>) erhalten wurde.
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden bei 1680 bis 1740 cm""1 (Breitband -CO-, Ester und Amid)
und 1782 cm"1 (-C0-, ß-Lactam) auf.
Das MR-Spektrum (CDCl,) wies folgende charakteristische
Signale auf:
-59-
409027/1 lon
cfppm | (§) | (2d) |
1.40 | Cs) | (m) |
2.17 | .65 | |
2,9-3 | • 1 | |
4.6-5 | (d) | |
5,25 | (ffl) | |
5,8 | (d) | |
7,0 | is) | |
7,38 | ||
.9- 236A-759
-c(CH3)3
C3; -CS3
J =18 He; (2) r-CHo—
-Q-CHo-QGl;* und
(6) M
j (7) | C-g und |
i Amid | |
Alia | I-g |
Herstellung fön Phenipxpieiifaylpenicillin
A
Zu einer Lfjgujig von 10 p^ol
Zu einer Lfjgujig von 10 p^ol
i? (Jiergesteilt gemäß Beispiel
7 aus 2?16 g &τ|Μ| in trpßfeenem Methylenciilorid wurden
1,§1 g (10 papl) 5henpx|rß,ssigsJ.ua?e ^ugegefeen und das £remisch
wurde feei liiperteBiperatur- un^er- EurGhleiten yqr trppkeiier
Iiuft gerührt. Nach einer leaktienszeit von 6 Stunden pei
ZinHnerteiiiperatur wies das PeaktiQ.HSgejiiisGh sin§ Penicillinausbeute
¥pn 82 #f feestiinmt durch en^piatisehe Titratipn,
auf.· Das Eeaktipnsgeinißch -wurde dann auf O0G abgekühlt und
es wurden 5 ml Pyridein und dann 25 ml Dirnethylsulfoxid zu-»
gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml eiskalte
-60-A09827/11 On
10#ige NaCl-Lösung eingegossen und 30 Minuten lang gerührt.
Dann wurden 50 ml Essigsäureäthylester zugegeben und der pH-Wert auf 2 eingestellt. Nach 30 Minuten schieden sich
die Phasen und die wäßrige Phase wurde dann 3 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. 25 ml Wasser wurden anschließend
zu den vereinten organischen Blasen zugegeben und der pH-Wert mit KOH auf 7 eingestellt. Die wäßrige
Phase wurde abgetrennt und es wurden 150 ml n-Butanol
zugegeben und das Wasser durch azeotrope Vakuumdestillation entfernt. Das so ausgefällte kristalline Roh-produkt wurde
abfiltriert. Die Ausbeute betrug 3,16 g (81$) mit einer Reinheit von 76 #, bestimmt durch Penicillinasetitration.
Das weiße, kristalline Produkt wies eine charakteristische Absorption im IR-Spektrum, entsprechend dem Kaliumsalz
von Phenoxymethylpenicillin, auf. Auch das NMR-Spektrum wies Signale auf, die charakteristisch für diese Verbin- .
dung sind.
Eine weitere 10#ige Ausbeute konnte aus den organischen
Phasen erhalten werden. Die weitere Reinigung des Rohproduktes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
0.65 g Phenoxyessigsäure wurde zu einem Reaktionsgeaisch "aus dem Verfahren gemäß Beispiel 8 (1,8 g Trimethylsilyl-6-o-phenylenphosphitamidopenicillinsäureester)
unter Kühlen auf O0C zugegeben* Nach 30 Minuten wurde die Kühlung
entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Penicillinasetitration des Reaktionsgemisches
ergab eine 60#ige Ausbeute an Phenoxymethylpenicillin, das als Kaliumsalz nach Hydrolyse mit Diäthylamin und 25
#iger Magnesiumehloridlösung abgetrennt wurde.
-61-
409827/Ϊ106
236^759
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-phenoxyacetamidopenicillinsäureester
1,08 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillinsäureester
wurden in 20 ml trockenem Essigsäureäthylester in Stickstoffatmosphäre aufgelöst und dann wurden 0,46ml
Triäthyiamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -100C gekühlt und dann wurde eine Lösung von 0,29 ml
Äthylenchlorphosphit in 3 ml Essigsäureäthylester tropfenweisen zugegeben.Nach Beendigung des Zugebens wurde die
Kühlung entfernt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wurden 498 mg Phenoxyessigsäure zugegeben und weitere
2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch 2-maliges Ausschütteln mit eiskalter 1 η Salzsäure,
2-maliges Ausschütteln mit kalter Bicarbonatlösung
und 1-maliges Ausschütteln mit Eiswasser aufgearbeitet.
Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurden 1,05 g (70 $>) eines amorphen Rückstandes
erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl?) wies charakteristische
Banden bei 1505 cm"1 (Amid II), 1685 cm"1 (Amid I), 1750 cm"1 (-C0-, Ester) und 1785 cm"1 (-C0-, ß-Lactam)
auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies folgende Signale auf:
-62-
409827/11OQ
Z- 7364759
1.20 (s)
1'52 (S)
>(2)
1.60 (s) U2)
4.47 (?) (3) G-H
4,54 U) ((.-0-CH2-CO-NH
(5) C-H
5.4 - 6.0 (m) J5-6 4>d Hz J (6) C-H
-Q-CH2-Q-
6.8-7.5 (m) f-0-CH2
Herstellung iron 2't2? ,2^TrIcIiIQrItIJyIr-I-Ie.thyl-7l-(phen-
0,61 g (4 PRPl) PlieiiQxyessigsäure wuräen pj einer
geiiiäß Beispiel 12 hergestellten Lösung ?on 2
diloräthyl-3-methyl-7ß-( äthylenphoßpiiitsiiiidQ )
-4cartionsäureester in Acetonitril zugegeben f WPfe^i jedoch
das ausgefallene Triäthylammoniumchlprid nicht abfiltriert
wurde. Das Gemisch wurde dann 18 Stundgi ]>ei Ziijp.ertemperatur
gerührt. Anschließend wurde das Q-emigch in Eiswßßser
gegossen und 3 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinten organischen Phasen wurden 3 mal mit 2 η Schwefelsäure
und 3 mal mit gesättigter Natriumhieprhpnatlosung
gewaschen, über MgSO/ getrocknet und im Vakuum zu einem
amorphen Pulver getrocknet. Dabei wurde 2V,2f,^'-Trichlor-
-63-40 9 827/11PD
- 73-6Λ759
äthyl-3-methyl-7ß-(phenoxyacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureester
in einer Menge von 1,61 g (Ausbeute 84 #) erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden
bei 1735. cm"1 (-CO-, Ester) und 1780 cm""1 (-CO-,ß-L ac tarn)
auf. . -
Das MMR-Spektrum (DMSO-d^) wies die folgenden charakteristischen
Signale auf:
(/Ppm | (s) | (d) | .05 (2d) | (3) | -CH. . |
2.12 | (β) | (q) | (2) | -CH2- | |
3.55 | (s) | .5 | -0-CH2-CO- | ||
4.60 | 5.0 und 5 | Beispiel | (m) | -0- | |
5.15 | 28 | J = 5 Hz (6) | |||
5.68 | J * 5 und 8 Hz (7) | ||||
6.7-7. | ~0- | ||||
-CH2-CCl3 | |||||
SC-H | |||||
53-H | |||||
ί | |||||
Herstellung von Benzyl-ö-phenoxyacetamidopenicillinsäure*
ester
0,479 g (1 mmol) des p-Taluolsulfonats von Benzyl-
-6-aminopenicillinsäureester wurden in 2 ml trockenem Pyridin
von O0C aufgelöst und dann wurde eine Losung von 0,0438 ml
(0,5 mmol) POl^ in 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise im Verlauf
von 10 Minuten zugegeben. Anschließend ließ man die
Temperatur langsam auf Zimmertemperatur steigen-«öd, das Ge-
4098 27/TI 0 0 -
misch wurde dann noch weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur
gerührt. Anschließend wurden 0,152 g.(1 mmol) Phenoxyessigsäure zu der so gebildeten Benzyl-ö-LN-i^-benzpxycarbonyl-penicillin-ö-ylj-phosphazoj-amino-penicillinsäureester-Lösung
zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 30
ml eines Gemisches von 30 ml Essigsäureäthylester und 30 ml 5#iger eiskalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegossen
und die Essigsäureäthylester-Phase wurde mit eiskalter 0,5 η HpSO^ und Wasser extrahiert. Anschließend wurde die
Essigsäureäthyl-ester-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,38 g (86 $>) .einer
weißen Substanz erhalten wurde. Durch IR-, NMR- und.TLC-Analyse des" Produktes ergab sich das Vorhandensein von
Benzyl-ö-phenoxyacetamidopenicillinsüureester.
BeisOiel_29_
Herstellung von Benzyl-6-Ii-(carbobenzoxy)-D(-)-rf-amino- ,
phenylacetamidopenicillinsäureester
4.76 g Ii-Carbobenzoxy-D(-)-phenylglycin in trockenem
Methylenchlorid bei Zimmertemperatur wurden zu dem gemäß Beispiel 9 hergestellten Reaktionsprodukt (6,5 g Benzyl"
6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester) in Stickstoffatmosphäre
zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, zur Trockne eingedampft, in 50 ml Essigsäureäthylester
aufgelöst und je zweimal mit Eiswasser, Bicarbonat und nochmals mit Eiswasser ausgeschüttelt. Die Lösung wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei 1,44 g (75 $>) einer amorphen Substanz erhalten wurden.
-65-
8 2 7/1100
U.
Das IR-Spekirum (CHCIz) dieser Substanz wies charakteristische
Banden bei 1500 cm (Amid II), 1690 cm""*1
(Amid-1), 1725 cm"1 (-C0-, Ester) und'1785 cm"1 (-C0-, ß-Lactam)
auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl^) wies folgende Signale auf:
/PPm
1.30 (s) 1.45 (s)
1.30 (s) 1.45 (s)
4.40 (s) (3) C-H
5.05 Cs) NH-C0-0-CH2-<j
5.15 (s) . (3) C-CO-O-CH2-*
5.4
7.3 2 (s)
_Beis£iel_30 ■
Herstellung von 2f,2*,2'-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-[N
-(tert-butoxycarbonyl)-D(-)-<£-phenylglycylamido]-ceph-3-
-em-4-carbonsäureester
1.01 g (4 mmol) N-tert-Butoxycarbonyl)-D(-)-dL-phenylglycin
wurden zu einer gemäß Beispiel 12 hergestellten Lösung Ton 21,2»,2l-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-fethylenphosphitamido)-
-ceph-3-em-4-carbonsäureester in Acetonitril zugegeben, wobei
jedoch das Abfiltrieren des ausgefallenen TriäthylammoniumchloricLaunterblieb.
Das Gemisch wurde 22 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen und 3-mal mit Essigsäureäthyl-
-66-409 8 27/1 IQ 0
6t
ester extrahiert. Die -vereinten organischen Phasen wurden
3 mal mit 2 η Schwefelsäure und 3 mal mi't gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über MgSO2, getrocknet und im Vakuum zu einem amorphen Pulver getrocknet.
Die Ausbeute an 2',2',2I-Trichloräthyl-2-methyl-7ß-JN-(tert-butoxycarbonyl)-D(-)-X-phenylglycylamido_]-ceph-
-3-em-4-carbonsäureester betrug 1,65 g (71 #).
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden
bei 1680 - 1740 cm"1 (Breitband, -CO-, Ester und Amid) und
1782 cnf1 (-C0-, ß-Lactam) auf.
Das NMR-Spektrum (CDCl?) wies folgende charakteristische
Signale auf: | (s) | J = | 18 Hz | -C(CH3J3 - |
/ppm | (s) | (3) -CH, | ||
1.40 | .65 (2d) | (2) -CH2- | ||
2.17 | .1 (m) | -0-CH2-CCl3 und | ||
2.9-3 | (6) C-H | |||
4.6-5 | (d) (m) |
f(7) C-H und £ Amid N-H |
||
(d) | Amid N-H | |||
5.25 5.8 |
(s) | |||
7.0 | ||||
7.38 | ||||
-67-
Ä 0 9 8 2 7 / 1 1 0 Ö
it
B ei S£ i. el_ 3 J._ ■
Herstellung von 2·.,2'^'-Trichloräthyl^-methyl^ß- Gittert.-butoxycarbonyl^Di-^-phenylglycylamidoJ-ceph-3-
-em-4-carbonsäureester
2.07 g ( 4mmol) des p-Toluolbulfonsäuresalzes
des 21,2',2t-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-amino-ceph-3-em-4-carbonsäureesters
wurden in Methylenchlorid suspendiert und es wurde eine halbgesättigte Lösung von
Natriumbicarbonat zugegeben. Nach der Extraktion wurde die organische Phase abgeschieden und die wäßrige Phase
noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO, getrocknet und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in 15 ml reinem Chloroform aufgelöst und dann wurden
0,86 ml (6 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde
auf -4O0C gekühlt und dannjwurden 0,175 ml (2 mmol) Phosphortrichlorid
zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei -2O0C
gerührt« Dann wurden 1.01 g (4 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-D(-)-<£-phenylglycin
zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei -200C gerührt. Dann wurde die Temperatur langsam
auf Zimmertemperatur erhöht und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eiswasser
gegossen und die organische Phase abgetrennt. "Die wäßrige Phase wurde dann mit verdünnter Schwefelsäure versetzt
und 1 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden 2 mal mit verdünnter Schwefelsäure
und 2 mal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Ν82§04 getrocknet und im Vakuum zu einem amorphen Pulver
eingedampft.
-68-
409027/1100
Die Ausbeute an 21,2',2^-.Trichloräthyl-3-m·thyl-7ß-
--LN-tert-butoxycarbo.nyl)-D(■-)-<*^-phenylglycylamidq]-ceph-
-3-em-4-carbonsäureester betrug 1.85 g (80 #). Die IR-
und NMR-Spektren waren identisch mit den gemäß Beispiel
30 erhaltenen Spektren.
Beis£ielJ2_
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-D(-)-«£-azidophenylacetamidopenicillinsäureester
Verfahren A
1.08 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillinsäureester
wurden in 20 ml trockenem Methylenchlorid in Stickstoff atmosphäre aufgelöst und es wurden 0,46 ml Triäthylamin
zugegeben. Das Reaktionsgemisch würde auf -4O0C gekühlt
und es wurde eine Lösung von 0,29 ml Äthylenchlorphosphit in 3 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Dann
wurden 0.54 g D(-)-v£-Azidophenylessigsäure zugegeben und
weitere 18 Stunden bei O0C gerührt. Das Gemisch wurde
durch jeweils 2 maliges Ausschütteln mit 30 ml Eiswasser, 30 ml kalter 1#iger Bicarbonatlösung und nochmals 30 ml
Eiswasser aufgearbeitet. Nach, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurden 1.11 g (76 #) Pivaloyloxymethyl-6-D(-)-rf—azidophenylacetamidopenicillinsäureester
erhalten. " -
Das IR-Spektrum (CHCIt) wies charakteristische
Banden bei 1505 cm"1 (Amid II), 1685 cm"1 (Amid I), 1755
cm"1 (-C0-, Ester), 1785 cm"1 (-C0-, ß-Lactam), 2110 cm
"1 (Azid) und 3380 cm"1 (Amid-NH) auf.
-69-4 0 9 0 2 7/1100
- 2 36Λ7 59
Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies folgende Signale auf:
/ppm ;
1.2 (s) C(CH3)3
1.52 (s) 1 (2) C
1.65 (s)
4.45 (s) 5.10 (s)
CH3 | C-H | |
(3) | CQ- | |
1 /τη | ||
a—oil | C-H , | |
(5) | C-H | |
(6) | -0-CH2-O- |
5.5-6.0 (m)
1.57 (s)
Verfahren_B
Das Verfahren gemäß Verfahren A wurde wiederholt, wobei jedoch 0,41 ml Diäthylchlorphosphit anstelle der
0,29 ml Äthylenchlorphosphit angewendet wurden. Die Ausbeute an Pivaloyloxymethyl-6-D(-)-ou.azidophenylacetamidopenicillinsäureester
betrug 1,02 g (70 #).
Die IR- und NMR-Spektren wiesen dieselben charakteristischen
Signale wie bei dem gemäß Beispiel A hergestellten Produkt auf.
-70-
4 0 9 8 2 7/1 VQO
^- 236A759
Verfahren C
5 ml einer 0,5 molaren Lösung von PCI* in trockenem
Pyridin wurden zu einer lösung von 2,52 g (5 mmol) des p-Toluolsulfonats
des Pivaloyloxymethyl-ÖBminopenicillinsäureesters
in 10 ml trockenem Pyridin von O0C im Verlauf
von 15 Minuten zugegeben« Nach Beendigung der Zugabe wurde .noch weitere 15 Minuten bei O0C gerührt und dann wurde auf
2O0C erwärmt und noch weitere 20 Minuten gerührt. Die auf
diese Weise erhaltene Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-£N-(3-Pivaloylm~e
thyloxycarbonylpenicillin-6-yl)-phosphazo]-amino-penicillinsäureester
wurde auf O0C gekühlt und dann wurden 0,888 g (5 mmol) D(-)-eC-Azidophenylessigsäure zugegeben.
Dann wurde im Verlauf von 15 Minuten auf 18-2O0G erwärmt und|
diese Temperatur 1 3/4 Stunden unter Rühren beibehalten. Nach dem Eindampfen der Hauptmenge des Lösungsmittels im
Vakuum wurde der Rückstand in 20 ml Benzol behandelt und
der hierbei ausfallende Niederschlag abfiltriert und auf dem Filter mit 5 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde dann
im Vakuum auf etwa 5 ml eingeengt und mit 100 ml n-Hexan behandelt. Das Lösungsmittel wurde von dem gebildeten Niederschlag
(2.62 g nach dem Trocknen) abdekantiert und der Niederschlag erneut in 10 ml Essigsäureäthylester aufgelöst und
durch 16 g A^O* (Merck, neutral, Aktivität I) filtriert
und mit Essigsäureäthylester eluiert. Nach dem Eindampfen der ersten 25 ml des Filtrats zur Trockne wurden 1,57 g
(64 #) Pivaloyloxymethyl-o-Di-J-'^-azidophenylacetamidopenicillinsäureester
erhalten·»·
Die IR- und NMR-Spektren wiesen die gleichen charakteristischen
Signale wie Taei dem gemäß Verfahren A hergestellten
Produkt auf.
-71-
40 9 827/1100
- η -■
Verfahren D
10.6 g 6-Aminopenicillinsäure wurden in 75,0 ml Acetonitril durch Zugeben von 16.0 ml Triäthylamin aufgelöst und
die erhaltene Lösung wurde auf -4O0C gekühlt. Dann wurde eine1
auf -4O0C gekühlte Lösung von 4,6 ml Äthylenchlorphqsphit in
25.Ö ml Acetonitril auf einmal unter Rühren und Einleiten von
trockenem Stickstoff zugegeben. Nach halbstündigem Rühren, während dessen man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur
steigen ließ, wurde das Triäthylammoniumchlorid abfiltriert.
0,7 mlTriäthylamin und 10,0 ml Chlormethylpivalat wurden zu der erhaltenen Lösung unter Einleiten von trockenem
Stickstoff zugegeben und das G-emisch wurde 18 Stunden lang gerührt. .
Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Triäthylammoniumchlorids wurde das Filtrat auf O0C gekühlt und es wurden 12.4
g DC-J-ö^-Azidophenylessigsäure zugegeben. Nach 22-stündigem
Stehen bei O0C wurde die Lösung in 400 ml einer 2^igen eis- ;
kalten NaHCO-Lösung eingegossen. Das G-eniisch wurde mit Essig4
säureäthylester extrahiert und nach der Fhasenseheidung wurde/
die wäßrige Phase noch einmal mit Essigsäureäthylester extrahjjert.
Die vereinten Issigsl|ureäthylester~Bxtr.akte wurden mit Wasser ι
gewaschen, über Na^^A getrocknet un&'im Vakuum zur Trockne i
bei niedriger Temperatur eingedampft, wobei 18,0 .eines Bückstandes erhalten wurden. Die IE- und NMB-Spektren wiesen die
gleichen charakteristischen Signal© wie .bei dem gemäß' Verfahrein
A iier^ tell ten Produkt auf*
-72-
7/1100
Herstellung von Benzyl-ö-Di-i-^-aziäophenylacetamidopenicillinsäureester
0,177 g (1 mmol) D(-)-c(?-azidophenylessigsäure wurden
zu einer Lösung der gemäß Beispiel 28 hergestellten Phosphazoverbindung von 6-APA-Benzylester zugegeben. Nach 1,5 Stunden
Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Benzyl-6D(-«£-Azidophenylacetamidopenicillinsäureester
gemäß dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren als amorphem blaßgelbe Substanz
in einer Ausbeute von 0,32 g (70$) abgetrennt.
Das IR-Spektrum (CHCIz) wies charakteristische Banden
bei 2110 cm"1(Azid), 1780 cm"1 )-C0-, ß-Lactam) und 1735 cm"'
(-C0-, Ester), 1680 cm"1 (Amid I) und 1500 cm"1(Amid II) auf.
Das NMR-Spektrum (CDC1?) wies folgende charakteristische
Signale auf:
1.42 (s) ) (2) c
1.62 (s)
4.48 (s) (3) C-H
5.10 (s) C6H5-CH-CO-
5.18 (s) -OCH2C6H5
5.5-5.75 Cm) (5) C-H,
(6) C-H
-73-409827/1100
■ . 2 x HS ·
7.35 (s)
Beis£iel_34 ·
Herstellung von Phthalidyl-6- [D(-)-^~aininophenyl acetamido]
penicillinsäureester-Hydrochlorid
Eine Lösung des Triäthylammoniumsalzes von 6-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure
wurde aus 2,16 g (10 mmol) 6-4minopenicillinsäure gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und das gebildete Triäthylammoniumchlorid
wurde abfiltriert.
Das NMR-Spektrum (CH5CN) einer Probe der Reaktionslösung ergab, daß die gesamte 6-Aminopenicillinsäure in
die entsprechende Äthylenphosphitamidoverbindung umgesetzt worden war, wobei die folgenden charakteristischen Signale
erhalten wurden:
3.98 (s) , (3) C-H
4.86 (Multiplett mit 8 Maxima)
JHCCH = 4·2 Hz» JMCH = 6·3 Hz
JPNCH = 11·8 Hz (6) C"§
5.40 (d) . JHCCH = 4.2 Hz (5) C-H
Die erhaltene Lösung wurde auf 1O0C abgekühlt und
es wurden 2,13 g ( 10 mmol) 3-Bromphthalid zugegeben.
. -74-.409827/1100
- · 236Λ759 IS
Nach 2 Stunden ergab sich aus dem NMR-Spektrum (GH^CN),
daß die Reaktion beendet war. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
in Bromphthalid:
/ppm
/ppm
7.65 (s) (3) C-H war verschwun
den
in der Esterverbindung: '
/ppm für das entsprechende
7.45 (s) .. Proton
Das NMR-Spektrum wies ferner die folgenden charakteristischen
Signale auf:
4.46 (s) (3) C-H
5.00 (Multiple« mit 8 Maxima)
JHCCH - | 4, | 5 Hz, | JHNCH * | 6.3 Hz |
3SSGS." | 11 | .7 Hz- | (6) G-H | |
JHCCH = | .5 Hz | (5) C-H | ||
- 4 |
.5.43 (d)
Biese lösung von Phthalidyl-ö-äthylenphosphitafflidopenieillinsäureester
wurde auf O0C gekühlt und dann-wurden
2,06 g (10 fflmol) D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid portionsweise
im Verlauf von 5 Minuten zugegeben»
-75-
0 9 8 2 7 / 1 1 0 D
lach.2-stündigem Rühren bei O0C wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml kalte gesättigte wäßrige NaCl-LÖsung gegossen.
Dann wurden 30 ml Essigsäureäthylester zugegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und gleichzeitig mit Eis
gekühlt. lach der Phasentrennung wurde die organische Phase
mit kalter gesättigter JJaCl-Lösung gewaschen," über MgSO^
getrocknet und im Vakuum getrocknet, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde.
Wach dem Behandeln mit Äther wurde dieser Rückstand
in eine kristalline Substanz umgewandelt, die nach dem Trocknen im Vakuum 3,9 g wog und einen Schmelzpunkt von 175-18O0C
(Zer.s) aufwies. Die Ausbeute an Dihydrat betrug 70 *, die
Reinheit 96*5 *,
Die Analysenergebnisse des 20 Stunden bei 0#)5 mm Hg
bei Zimmertemperatur getrockneten Produkts führt zu folgenden
Ergebnissen:
Analyse berechnet für 02/Η2^0γ01Ιί^3: '
Berechnet: C = 54,3Ji, H = 4.83*, Cl = 6.54*, Ν =7.76*,
S = 5.92*. .
Gefunden: C « 53,OJi1 1H = 4,85*, Cl = 6,31*, N = 7,96*,
S = 6,37*.
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden 9 om"1(-CO-ß-Lactam
cm"1 (-COFH I und II) auf.
cm"1 (-COFH I und II) auf.
bei 1779 cm"1C-CO-B-Laetam und Ester), 1681 cm"1 und 1492
Das MR-Spektrum (DMSO-dg/DpÖ-) wies folgende charakteristische
Signale auf:
</ppm ^/CH3
1.43 (d) (2) C ""
-76-4 0 9827/1100
4.52 | (s) - | (3) C-H |
5.10 | (s) | 6 5"j- |
NH2 | ||
j(5) C-H | ||
5.50 | (2 d) | JHCCH = 4·2 Hz L (6) C"2 |
7.49 | (s) | c6h_5- |
7.56 | (s) | COOCH I" |
7.89 | (m) | C6H4 |
Herstellung von Phthalidyl-7- pK-)-oL~aminophenyl-acetami~
do^-desacetoxycephalosporansäureester-Hydrochlorid
4,28 g (20 mmol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
wurden in 40 ml trockenem Acetonitril aufgeschlämmt«
Die Aufschlämmung wurde in trockener Stickstoffatmosphäre
auf -400C gekühlt und es wurden 5,6 ml (40 mmol) Triäthylamin
zugegeben. Dann mirden · 1.8 ml (2o mmol) Äthylenchlorphosphit,
aufgelöst in 4 ml trockenem Acetonitril, tropfenweise zugegeben. Hierdurch stieg die Temperatur auf -250C.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 250C erwärmt. Nach
20 Minuten wurde das Gemisch auf 50C abgekühlt und es wurden
4,24 g; (20 mmol) Bromphthalid zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 100C gerührt. Nach dem Abkühlen
auf 50C wurden Hr, 1 g (20 mmol) D(-)-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
zugegeben. Die Temperatur stieg hierbei auf 100C. Anschließend wurde noch weitere 2,5 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt.
-77-
409827/1100
80 ml Methylenchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde in 100 ml kalte gesättigte ·Natriumchloridlösung gegossen. Anschließend
wurde noch 2 mal mit 30 ml Näriumchloridlösung gewäsehn.
Die organische Phase wurde 4 mal mit 25 ml Wasser extrahiert, Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden 2 mal mit 40 ml
Essigsäureäthylester extrahiert und dann wurden di.e wäßrigen Phasen zur Trockne eingedampft.
Nach 20-stürÄgem Trocknen über Phosphorpentoxid wurden
4,3 g Phthalidyl-7- CD(-)-<*-Aminophenyl-acetamido3 -desacetoxycephalosporansäureester-Hydrochlorid
in hoher Beinheit erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr) wies charakteristische Banden bei 1750-1790 cm"1 (ß-Lactam und Ester),, 1690 cm"1 (Amid I),
1605 cm"1 (Doppelbindung) und 1500 cm"1 (Amid II) auf.
Analyse
berechnet für C24H24N5ClOyS:
Berechnet: C = 53.99'"*, H = 4.53 t, N = 7.87 tf, S = 6.00#
Gefunden: C = 54,57 *fH = 4.83 ί,Χ = 7.98 #,S = 5,90 *
Herstellung τοη Phthalidyl-7- [^D(-)-«C-aminophenyl-acetamidq]
-cephalosporansäureester-Hydrochlorid
2,71 g (10 mmol) 7-Aminocephalosporansäure wurdenin
20 ml trockenem Acetonitril durch Zugeben von 1^82 ml
(13 mmol) Triäthylamin aufgelöst und anschließend wurde das Gemisch in trockener Stickstoffatmosphäre auf - 400C
gekühlt. Nach dem Zugeben von 0,9 ml (10 mmol) ithylenchlor-
-78-
40982 7/1100
„ 236Λ759
— ψο —
phosphin, gelöst in 2,5 ml trockenem Acetonitril, wurden
weitere 0,84 ml (6 mmol) Triäthylamin zugegeben. Die Temperatur wurde dann im Verlauf von 1.3/4 Stunden langsam auf O0G
gesteigert. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid wurde in Stickstoffatmosphäre abfiltriert und dann wurden 2,13 g
(10 mmol) 3-Bromphthalid, gelöst in 5 ml trockenem Acetonitril, tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde dann
auf 100C erhöht und es wurde weitere 2 Stunden lang gerührt.
Anschließend wurde auf O0C gekühlt und es wurden portionsweise
2,06 g (10 mmol) Di-J-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
zugegeben. Anschließend wurde noch weitere 1 1/2 Stunden bei O0C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde dann-in ein
eiskaltes Gemisch von 50 ml gesättigter wäßrige.r NaCl-Lösung
und 25 ml Essigsäureäthylester eingegossen. Dann wurde noch weitere 15 Minuten gerührt und die Phasen anschließend getrennt.
Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Beim Behandeln mit Äther wurde der Rückstand fest und nach dem Abfiltrieren wurden 3,93 g (68 ~f>) Produkt
erhalten.
Das NMR-Spektrum ergab, daß das erhaltene Produkt aus 7 LD(-)—--Amino-phenylacetamido3-cephalosporansäure-Hydrochlorid
mit einem Gehalt von 20-25$ der Δ isomeren Verbindung bestand.
Falls man DMSO-dg als Lösungsmittel und TMS*als internen
Standard anwendet, so erhält man die folgenden charakteristischen Signale:
-79-
09827/1100
/9.63 ppm (IH, d, J = 7.5 Hz, -COIH)
- 8.9 - (3H, breit s, -N+H5)
- 7.85 - (4H, m, aromatisches Phthalid)
- 7.69 - (IH, m, aliphatisches Phthalid)
- 7.49 - (5H, s, C6H5-)
- 5.7 - .(1H, m, (7) C-H)
- 5.2-4.5 - (4H, m, (6) C-H , '
oC-C-HT
-3.53 - (2H, breit s, s"
\ CH2
-1.98 - (3H, m, -
Nach dem Zugeben von D2O verschwanden die /9.63 und
/8.9 Signale, während das /5,7 Signal in ein /5.73 Signal umgewandelt wurde.(1H, d, J = 4.6 Hz). Verwendet man CDzCN/D
als Lösungsmittel und TMS als internen Standard, so wird das /5.2 - 4.5 Multiplett so aufgelöst, daß das MR-Spektrum
innerhalb des Bereichs «^5.8-4,5 die folgenden charakteristischen
Merkmale aufweist:
/5.72 ppm (1H, d, J = 4.6 Hz)
-5.17 - (1H, s)
- 4.99 - (1H, d, J = 14 Hz)
- 4.97 - (1H, d, J = 4.6 Hz)
- 4.70 - (1H, d, J, = 14 Hz)
-80-
4098 2.7/1100
Das (7) CH des Δ -Isomeren tritt bei/5.55 ppm (d,
J =4.2 Hz) auf.
Das IR-Spektrum (KBr) weist starke Banden bei 1785
1 11
cm ,1745 cm und 1695 cm" auf.
cm ,1745 cm und 1695 cm" auf.
Zur Analyse des Produkts wurde dieses in das Percnlorät
durch Ausfällen, aus Wasser mit Perchlorsäure überführt. Nach dem Ausfällen aus Essigsäurebutylester mit Äther wurde ein ·
teilweise kristallines Produkt erhalten. Das"Produkt wies
einen Schmelzpunkt von 1320C (Zers.) auf und bindet 1/2 Mol
Butylacetat nach dem Trocknen im Vakuum, (0,05 mm Hg).
Analyse, berechnet für
Berechnet: C: 50.15, H: 4,35, N: 6.04, S: 4.61, Cl: 4.96#
Gefunden: C: 49,63, H: 4,32, N: 6,12, S: 4.89, Cl: 4.87#.
Beis£iel_37_
Herstellung von Phthalidyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalospojransäureester
0,81 g (3 mmol) 7-Aminocephalosporansäure wurden in 5 ml trockenem Acetonitril bei Zimmertemperatur aufgeschlämmt
und durch Zusatz von 0,84 ml (6 mmol) Triäthylamin aufgelöst.·
Die Lösung wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -400C
gekühlt und dann wurden 0,27 ml (3 mmol) ithylenchlorphosphit zugegeben. Die Temperatur wurde dann im Verlauf von 30 Minuten
langsam auf O0C gesteigert. Nach dem Abfiltrieren des
ausgefallenen Triäthylammoniumchlorids wurden 0,64 g (3 mmol) 3-Bromphthalid, gelöst in 2,5 ml trockenem Acetonitril, zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, während die
-81-4 0 9 8 2 7/1100
?36A759
Temperatur im Verlauf von 1 3/4 Stunden auf 1O0C stieg.
Das -Gemisch wurde dann auf O0C gekühlt und dann wurden
3 imol 2-Thienylacetylchlorid, gelöst in 2,5 ml trockenem
Acetonitril, tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurdeΊ 1/2 Stunden bei O0C gerührt
und dann in 20 ml einer eiskalten gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, die durch 10 ml Essigsäureäthylester bedeckt
war, gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wurden die Phasen getrennt
und die organische Phase mit eiskalter gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, über MgSO^ getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene dunkle, ölige Rückstand wurde in 1Q ml.Essigsäurebutylester aufgelöst.
Die Lösung wurde abfiltriert und das Flltrat wurde mit 10 ml Wasser gerührt und der pH-Wert der wäßrigen
■Phase dann mit verdünnter NaOH auf 6,5 eingestellt. Die Phasen wurden dann getrennt und die organische Phase wurde
mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 6,4 g eines fast festen
Rohproduktes erhalten wurden.
TLC: Ein Jp/Stärke reduzierender Fleck.
TLC: Ein Jp/Stärke reduzierender Fleck.
Das Produkt wurde durch wiederholtes Ausfällen aus Essigsäureäthylester mit Äther gereinigt, wobei 3,4
g, entsprechend einer Ausbeute von 54$ der Theorie, erhalten
wurden. Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, daß das erhaltene Produkt 10 - 15 f>
des Δ -Isomeren enthält.
Das NMR-Spektrum in DMSO-d^ und TMS als innerer
Standard weist folgende charakteristische Signale auf:
-82-
409827/1100
ei
/9.10 ppm (1H, d, J = 7 Hz, -COM-)
- 7.85 - (4H,-Sl, aromatisches Phthalid)
-7,69 - (1H, m, aliphatisches Phthalid)
- 7.39 - (1H, t- HJ
- 6.96 - (2H, d,
' S
- 5.74 - (1H, m, (7) -C-H)
- 5.12 - (1H, d, J = 4.5 Hz, (6) C-H)
- 5.06 - (1H, d, J = 14 Hz,J-C-OCO-)
V\
HH-
/4.75 ppm (1H, d, J = 14 Hz, /J-C-OCO-)
- 3.76 - (2H, s,
- 3.65 - (2H, breit s,
- 2.00 - (3H, m, -OCO-CH,)
CH2
8 27 / 110 0
Nach dem Zusatz yon DpO verschwand das Signal
C.
bei /9,10 ppm und (7) C-E wird in /5.70 ppm (1H, d, J
= 4o5 Hz) umgewandelt. Aus dem Spektrum ergibt sich, daß
(7) C-H des A -Isomeren ein Signal bei/5.49 ppm (d, J =
4,2 Hz) erzeugt und, bezogen auf das Verhältnis der Integrale
zwischen den beiden (7) C-H Isomeren ergibt sich, daß das Δ -Isomere 13 $ des Produktes ausmacht»
Das ΙΕ-Spektrum (KBr) weist starke Banden bei 1785 cm'1, 1740 cm""1 und 1685 cm""1 auf.
-84-
k 0 9 8 ? 7 / 1 ■ 1 0 0
Claims (28)
1. Neues Zwischenprodukt zum Herstellen von Penicillinen und Cephalosporinen sowie Derivaten hiervon, gekennzeichnet
durch die folgende allgemeine Formel
- WH - CH ■- CW - s (i)
III
C N X - COQR ,
in welcher X eine der folgenden Gruppen bedeutet
,CH., ^CH0 NCH
I ! Il
, C-CIi2R und C-
^Cn3 - c - -CH-
- CH -
in welcher R- Wasserstoff oder eine Acetoxygruppe, und
/P- eine der folgenden Gruppen bedeutet
CIl2 Q^. C2H1. - O
- Q' C2Il5 - O
12
wobei Q und Q gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, η die Zahl 1 oder 2, und I die folgende Gruppe
wobei Q und Q gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, η die Zahl 1 oder 2, und I die folgende Gruppe
£ - ClI - CH - N ROOC - X - N C = O -85-
A09827/1100
is
bedeuten, wobei X.die oben definierte Bedeutung aufweist,
und R eine Alkyl», substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe bedeutet und falls ^>P- nicht .
identisch mit Y=P ist, sekundäres Ammonium, tertiäres Ammonium oder metallorganische Gruppen bedeutet.
2. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Dialkylammoniumgruppe bedeutet.
3. Zwischenprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Diäthylammoniumgruppe bedeutet.
4. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,.daß
R eine Trialkylammoniumgruppe bedeutet.
5. Zwischenprodukt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Triäthylammoniumgruppe bedeutet.
6. Zwischenprodukt nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ^>P- die folgende Gruppe bedeutet:
'
GH2 - 0
CH2-O
7. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Triäthylainmoniumsalz von
6-Äthylenphosphitamidopenicillinsäure besteht.
8. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus dem Diäthylammoniumsalz von 6-ithylenphosphitamidopenicillinsäure
besteht.
409827/1100
7364759 ' - 86 *f
9. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Triäthylammoniumsalz von 3-Methyl-7ß-(äthylenphospnitamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
besteht.
10. Zwischenprodukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Diäthylammoniumsalz von 3-Methyl-7ß-
-(äthylenphosphitamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure besteht.
11. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R die Bedeutung einer Si(GH^)^-Gruppe besitzt.
12. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. die Bedeutung einer (SiCCH^^i -Gruppe
besitzt. -
13. . Zwischenprodukt nach Anspruch.1. dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Phthalidylgruppe der folgenden
Formel bedeutet:
(5
(5
14. Zwischenprodukt nach Anspruch ΐ , dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.
15.. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Trichloräthyl-3-methyl-7ß-(äthy
lenphosphitamido)-ceph-3-em-4--carbonsäureester besteht.
-87-
0 9 8 2 7/1100
,.
16. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus Benzyl- 6-Äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
besteht.
17. Zwischenprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus p-Bromphenacyl-6-äthylenphosphitamidopenicillinsäureester
besteht»
18. Verfahren zum Herstellen eines Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel
M9'- CH-CH-S
III
C —Ν — X - COOH
in welcher X dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt
und R die Bedeutung von Alkyl, substituiertem Alkyl, Aralkyl,
substituiertem Aralkyl, Metallorganogruppen, sekundären oder
tertiären. Ammoniumgruppen besitzt, mit einer Verbindung der folgenden Formel , ■ \
in welcher Hai Halogen und ^.P- eine der folgenden Gruppen
bedeutet
^n^ C1
κ'
Qn2
« ^ " C2HS - °\
P-, P- οκά
409827/1100
1 2 2
in welchen Q , Q , η und R dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, in Gegenwart einer Base umsetzt,
in welchen Q , Q , η und R dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, in Gegenwart einer Base umsetzt,
19.. Verfahren zum Herstellen eines Zwischenproduktes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel
NH9 τ CH - CH - S
C — N-X- COOR
in welcher X dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und R die Bedeutung yon Alkyl, substituiertem Alkyl,
Aralkyl und substituierten Aralkylgruppen besitzt, mit Phosphortrihalogenid umsetzt.
20. Verfahren zum Herstellen von Penicillinen oder Cephalosporinen und Derivaten hiervon, dadurch ge- ;
kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ι
^P-NH-CH-CH-S
h — N-X- COOR, (I) ' 0 ·
in welcher X die folgenden Gruppen bedeutet
«I* j
CH3 -C-■
CH -
-89-4 0 9 8 2 7/1100
,1
wobei R Wassrstoff oder Acetoxy bedeutet,
und y P- eine der folgenden Gruppen bedeutet
- ο.
[Γ - 0
1^
'- ond Jf » P- ,
12
wobei Q und Q ähnlich oder vershieden sein können und
wobei Q und Q ähnlich oder vershieden sein können und
ο Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, R Wasserstoff
oder Alkyl bedeutet, η die Zahlen 1 oder 2, und Y die folgende-Gruppe bedeutet
S - CH - CH - N' j ■
ι I I ■■.'■·
ROOC - X - N-- C = O
in welcher X dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, und
R die Bedeutung von Alkyl, substituiertem Alkyl, Aralkyl und substituiertem Aralkyl besitzt und falls 2>P- unterschiedlich
von Y=P- ist, die Bedeutung von sekundärem Ammonium, tertiärem Ammonium oder metallorganischen Gruppen
besitzt, mit einer Verbindung mit einer reaktionsfähigen Acylgruppe umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls
in das gewünschte Produkt überführt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel (£) mit einem Säurehalogenid umsetzt.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel (ί) mit
einer Carbonsäure umsetzt.
• -90-
409827/1100
- se -
23.. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel (I), in f welcher ^P- unterschiedlich von Y = P- ist, mit einem ;■
Silylester einer Carbonsäure umsetzt.
24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), in welcher -■
^, P- unterschiedlich von Y = P- ist, mit einem cyclischen
N-Carboxyanhydrid umsetzt.
N-Carboxyanhydrid umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekenn- ;
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), in
welcher J>P- unterschiedlich von Y = P- ist, und R die Be- ;
deutung einer sekundären oder tertiären Ammoniumgruppe auf- · '
weist, mit einem reaktionsfähigen Alkylhalogenid oder Alkyl- * ·'
silylhalogenid zu einem Ester umsetzt und diesen Ester ·
dann mit der Verbindung mit einer reaktionsfähigen Acyl- j
gruppe umsetzt. r ?;
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekenn- s
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit ; *
einem Trialkylsilylhalogenid zu diesem Ester umsetzt.
27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekenn- }
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) mit ! einem Halogenphthalid zu diesem Ester umsetzt. ; ί
28. Neues Cephalosporinderivat, hergestellt nach i '
dem Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, | :
daß es aus Phthalidyl-7-LP(-)-^--aminophenyl-acetamido3- ce-i ,
phalosporansäureester besteht. ' (
409827/1100
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5970872 | 1972-12-27 | ||
GB2052673*[A GB1459999A (en) | 1972-12-27 | 1973-04-30 | Penicillin and cephalosporin intermediates |
GB4695373 | 1973-10-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2364759A1 true DE2364759A1 (de) | 1974-07-04 |
Family
ID=27257877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2364759A Withdrawn DE2364759A1 (de) | 1972-12-27 | 1973-12-27 | Neue zwischenprodukte zum herstellen von penicillin oder cephalosporin und verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zum herstellen von penicillinen oder cephalosporinen oder derivaten hiervon aus diesen zwischenprodukten |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3994883A (de) |
JP (1) | JPS49124092A (de) |
DE (1) | DE2364759A1 (de) |
ES (1) | ES421738A1 (de) |
FR (1) | FR2212137B1 (de) |
GB (1) | GB1459999A (de) |
NL (1) | NL7317727A (de) |
SE (1) | SE7613610L (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI760756A (de) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Novo Industri As | |
US4202817A (en) * | 1976-07-07 | 1980-05-13 | Novo Industri A/S | Process for the production of penam and cephem derivatives |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4855419A (en) * | 1987-06-16 | 1989-08-08 | University Of Cincinnati | Application of 4-[1-oxoalkyl]-2,5-oxazolidinediones in selective stereospecific formation of biologically active α-lactams |
US5006661A (en) * | 1987-06-16 | 1991-04-09 | University Of Cincinnati | Selective stereospecific biologically active beta-lactams |
GB2240102B (en) * | 1990-01-22 | 1993-10-20 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL39062A (en) * | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
BE791099A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-05-08 | American Home Prod | Intermediaires pour la production de penicillines semi-synthetiques et procedes pour les obtenir |
-
1973
- 1973-04-30 GB GB2052673*[A patent/GB1459999A/en not_active Expired
- 1973-12-21 US US05/427,363 patent/US3994883A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-22 ES ES421738A patent/ES421738A1/es not_active Expired
- 1973-12-26 JP JP49004465A patent/JPS49124092A/ja active Pending
- 1973-12-27 FR FR7346484A patent/FR2212137B1/fr not_active Expired
- 1973-12-27 DE DE2364759A patent/DE2364759A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-27 NL NL7317727A patent/NL7317727A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-12-03 SE SE7613610A patent/SE7613610L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2212137A1 (de) | 1974-07-26 |
US3994883A (en) | 1976-11-30 |
GB1459999A (en) | 1976-12-31 |
JPS49124092A (de) | 1974-11-27 |
SE7613610L (sv) | 1976-12-03 |
FR2212137B1 (de) | 1977-07-01 |
NL7317727A (de) | 1974-07-01 |
ES421738A1 (es) | 1976-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2129675B2 (de) | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2364759A1 (de) | Neue zwischenprodukte zum herstellen von penicillin oder cephalosporin und verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zum herstellen von penicillinen oder cephalosporinen oder derivaten hiervon aus diesen zwischenprodukten | |
DE2151530C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren | |
DE2451931C2 (de) | 7&beta;-Acylamido-7&alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
DE2523280A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2532723A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeure und ihrer derivate | |
DE2215039A1 (de) | Neue Acyloxyalkylesterderivate von Penicillin und Cephalosporin | |
DE2748258A1 (de) | Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen | |
DE2355210A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von antibiotischen verbindungen mit beta-lactamstruktur | |
AT340593B (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen | |
DE2218209C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen | |
DE1670112B2 (de) | Ester der 7-aminocephalosporansaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2065489A1 (de) | Cephalosporin c-derivate | |
DE2339045A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH625805A5 (de) | ||
DE2222094A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen | |
DE2613172A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen | |
DE2841363C2 (de) | ||
DE1695049B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
DE2507423A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE1942454A1 (de) | Herstellung von Cephalosporinverbindungen | |
DE2351375C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-7-alkoxycephalosporinen | |
AT396106B (de) | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen | |
AT335603B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen penicillan- oder cephalosporansaurederivaten | |
DE2243242A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |