AT396106B - Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen - Google Patents
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Classifications
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Description
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 396106 B Die Erfindung betrifft ein neues, wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephalo-sporinverbindungen der Formel
CO.OH worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen. In den Substituenten Rj und R2 kann der organische Rest beispielsweise eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, einen ganz oder teilweise gesättigten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Heterocyclus bedeuten. Die Reste können zusätzlich in beliebiger Position substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe wie eine Carbalkoxy- oder Carboxamidogruppe. Rj und R2 können auch Teil eines gegebenenfalls substituierten Ringsystems sein. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verbindungen der Formel I sind jedoch nach den literaturbekannten Methoden nur über extensive Schutzgruppentechnologie über mehrere isolierte Zwischenstufen herstellbar. So wird eine durch eine Acylgruppe geschützte 7-Acylaminocephalosporansäure oder eine Schiffbase-geschütz-te 7-Benzylidenaminocephalosporansäure entweder vor oder nach der Einführung eines trisubstituierten Phosphins oder eines Dialkoxyphosphinylrestes in Position 3 mit einem Alkohol verestert Vorzugsweise werden Benzhydryl-oder p-Methoxybenzylester hergestellt. Diese Verbindungen werden dann unter Einwirkung einer Base mit dem entsprechenden Aldehyd zum doppelt geschützten Produkt umgesetzt. Das Anbringen und Abspalten der Schutzgruppen erfordert in den meisten Fällen anlagenintensivechemischeReaktionen.Nach einer anderen Vorgangsweise, wie sie beispielsweise in der DE-OS 2 103 014 beschrieben ist, wird die Methylengruppe in Position 3 eines 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäureesters in eine Aldehydfunktion überführt und diese anschließend ein«· Wittigreaktion unterworfen. Nach beiden Methoden müssen anschließend die Estergruppen chemisch entfernt und in einem weiteren Schritt je nach Wahl der Acylschutzgruppe diese gegebenenfalls chemisch oder enzymatisch abgespalten werden. Die Funktionalisierung der Substitution 3 eines Cephalosporins für die Büdung eines Zwischenproduktes zum Umsatz zu einem Phosphoniumsalz oder Dialkoxyphosphinylderivat zur Wittig bzw. Homer Reaktion gestaltet sich nach dem bisherigen Stand der Technik schwierig und über einige Stufen verlaufend. In der DE-OS 3 307 550 wird beispielsweise 7-Phenylacetamidocephalosporansäure-Na-Salz enzymatisch zur 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure verseift und anschließend mit Diphenyldiazomethan zum 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester umgesetzt. Entweder kann nun diese Verbindung beispielsweise mit einem Reagens, wie Triphenylphosphoniumbromid, direkt oder nach Austausch der Alkoholfunktion gegen Chlor mit Triphenylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz überführt werden, wie in der EPA 292 808 beschrieben. Analog kann, wie in Chem. Pharm. Bull. 36(7)/2354 (1988) beschrieben, beispielsweise die 3-Dimethoxyphosphinylverbindung über die Chlorverbindung durch Umsatz mit Trimethylphosphit erzeugt werden. Eine andere Möglichkeit ist in der US-PS 4 705 851 beschrieben. Hier gelangt man zu einem zu einer Wittigreaktion befähigten Derivat der 7-Aminocephalosporansäure, indem man 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, zugänglich aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, durch Verseifung der Acetoxygruppe in starker Konkurrenz zur Zerstörung des ß-Laktams oder durch Aufarbeitung und Spaltung des entsprechenden Cephalosporin-C-AnalogenerstmitSalicylaldehydzur entsprechenden Schiffbase, Veresterung mit Diphenyldiazomethan, Umsatz des Salyciden-Esters mit Triphenylphosphin/Jod zum entsprechenden 7-Salicydenamino-3-triphenylphosphoniummethylcephem-4-carbonsäurebenzhydrylester überführt. Ein weiterer bekannter Weg zu einem 7-Acylamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester als Ausgangsmaterial zur Herstellung eines 3-vinylsubstituierten Cephalosporins geht nicht von einem Cephalosporin-, sondern von einem Penicillinderivat aus. So läßt sich in einer mehrstufigen Synthese obige Verbindung aus Penicillin G hersteilen (vergleiche z. B. DE-OS 3 443 225, EPA 0122 002 und THL 23(21)/2187(1982)). Die Vielstufigkeit der Herstellung von z. B. 7-Phenylacetylamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester zusammen mit dem ca. nur 50 gewichtsprozentigem Anteil an nutzbarem Cephalosporinkem macht diese Verbindung zu einem teuren Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinprodukten. -2- 55
AT 396106 B
Das erfindungsgemäßeVerfahrenbietetdemgegenüber über neueZwischenstufen emenleichten, ökonomischen Weg zu 3-vinylsubstituierten 7-Aminocephalosporansäuren, ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, ohne Isolierung von Zwischenstufen - im Eintopfverfahren - unter Verwendung von Silylschutzgruppen, die am Schluß der Reaktionsfolge durch einfache Hydolyse oder Alkoholyse entfembar sind. 5 Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema: 10 RHN-j—
Q
COOR 15 20
m 25 30
IV Verbindungen der Formel I 35 In diesem Formelschema steht R für eine Silylschutzgruppe und X für -PCR^gJ oder -P(0).(0R4)2> wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können nach dem in der AT-PS 382 857 offengelegten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird Aminocephalosporansäure in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und mit einem Überschuß an Silylierungsmittel rückflußerhitzt. Als Lösungsmittel für die Silylierung 40 eignen sich insbesondere halogenierteKohlenwasserstoffe.BeihöhersiedendenLösungsmittelerfolgtdieBissilylierung durch exzessives Erhitzen im Lösungsmittel, bei niedersiedenden Lösungsmitteln kann die Silylierung durch Zugabe von organischen Säuren beschleunigt werden. Dazu eignen sich organische Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure. Die Silylierung kann auch mit den in der EPA 043 630 beschriebenen stickstoffhaltigen Silylierungskatalysatoren erfolgen. Als Silylierungsmittel können vorzugsweise Hexamethyldisilazan allein oder 45 Hexamethyldisilazan im Gemisch mitandeien Silylierungsmitteln, wieTrimethylchlorsilan.Bistrimethylsilylacetamid,
Monosilylacetamid oder deren Trifluoranaloga oder auch Bistrimethylsilylhamstoff, verwendet werden. Die so erhaltenen bissilylierten Verbindungen werden anschließend mit einem Trialkylsilyljodid, vorzugsweise mit Trimethyljodsilan, zu Verbindungen der Formel II, wie in der AT-PS 382 857 beschrieben, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel Π werden dann in situ mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oder einem 50 Trialkyl- oder Triarylphosphit zu Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,beispielsweise im selbenLösungsmittel, das in den vorhergehenden Stufen eingesetzt worden ist, oder nach Zugabe eines Zusatzlösungsmittels, beispielsweise eines inerten Ethers, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, eines Ethylenglykoldialkylethers oder tert. Butylmethylethers, eines inerten Amids, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyirolidon, 55 eines Harnstoffes, wie Tetramethylhamstoff, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidons oder 1,3,2-Imidazolidinons, erfolgen. DieTemperatur bei der Umsetzung von Verbindungen derFormelllmitder entsprechenden Phosphorverbindung zuVerbindungen der Formel III ist nichtkri tisch. DieUmsetzung gelingt bei tieferTemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur. -3-
AT 396 106 B
Anschließend werden die Verbindungen der Formel III mit einer Base zu Verbindungen der Formel IV, die im Gleichgewicht mit Mesomeren stehen können, umgesetzt. Als Basen eignen sich starke organische Basen, beispielsweise Guanidine und Amidine, wie DBU und DBN, vorzugsweise Alkalisalze von stickstoffhaltigen Verbindungen, wie das Li- oder Na-Salz des Hexamethyldisilazans oder Li-Diisopropylamid, B utyllithium, Hydride 5 von Alkalimetallen oder Iminophosphorane. Die Basen müssen frei von jeder Feuchtigkeit sein und dürfen keine silylierbaren Anteile enthalten, um den Bissilylierungsgrad der Verbindung aufrecht zu erhalten. Die zugegebene Basenmenge kann der stöchiometrisch berechneten Menge entsprechen, vorzugsweise wird aber ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge der eingesetzten 7-Aminocephalosparansäure, verwendet Diese Bildung des entsprechenden Anions kann bei tiefen Temperaturen von -70 °C bis zu Raumtemperatur erfolgen. Als 10 Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wobei gegebenenfalls vor Zusatz der Base das halogenierte Lösungsmittel (teilweise) entfernt wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV werden dann durch Umsetzen mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel 15 >C=0 fl2/ V, worin Rj und Rj obige Bedeutung besitzen, in Verbindungen der Formel I überführt. 20 Der zur Doppelbindungsbildung erforderliche Aldehyd bzw. Keton kann in seiner Struktur beliebig sein. Der
Aldehyd kann Formaldehyd sein; es können gleichfalls gesättigte oder ungesättigte aliphatische Aldehyde verwendet werden, ferner aromatische Aldehyde bzw. heterocyclische Aldehyde. Alle angeführten Aldehyde können gegebenenfalls in beliebiger Position beliebig substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe, wie eine Carbalkoxy- oder 25 Carboxamidogruppe. Sollte ein S ubstituent eine leicht silylierbare Funktion enthalten, muß diese gegebenenfalls vor der Umsetzung mit einem geeigneten Silylierungsmittel blockiert werden. Dasselbe gilt für Ketone mit beliebigen organischen Resten. Ab einem C2- Aldehyd oder bei Einsatz eines unsymmetrischen Ketons können dabei E- und Z-Doppelbindungsisomere entstehen. Der Einsatz an Aldehyd bzw. Keton kann stöchiometrisch oder im Überschuß, bezogen auf das Ausgangsmaterial, erfolgen. Diese Olefinierungsreaktion kann in einem breiten Temperaturbereich 30 erfolgen, vorzugsweise wird die Wittig- oder Homer Reaktion bei einer Temperatur zwischen -70 °C und +70 °C durchgeführt.
Gegebenenfallskann zur Aufrechterhaltungeinesabsolut wasserfreien Systems der LösungeinerVerbindung der Formel IV oder dem Aldehyd bzw. dem entsprechenden Keton vor dessen Zugabe ein wasserbindendes Silylierungsmittels, wie Bistrimethylsilylacetamid, Bissilylhamstoff oder Mono- oder Bis-Trimethylsilyl-35 trifluoracetamid, zugegeben werden.
DieUmsetzung der Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel I istneu undnicht naheliegend. Eine Silylschutzgruppe an einer Aminofunktion erhöht in starkem Maße deren Reaktivität. So wird nach vielen Verfahren eine Acylierung einer 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure in der bevorzugten Form am Ν,Ο-bissilylierten Derivat durchgeführt, beispielsweise wie in der US-PS 4 504 657 beschrieben. Bei 40 rascher Bildung der Schiffbase könnte das entstehende Trimethylsilanol als Entsilylierungsmittel die vorhandenen Verbindungen der Formel IV zu den Ausgangsverbindungen der Formel ΙΠ protonieren und/oder gleichzeitig entsilylieren. Durch die Protonierung bzw. das Ausfallen der entsilylierten Verbindungen aufgrund deren Schwerlöslichkeit würde die oben dargestellte Reaktionskaskade in sich zusammenbrechen. Läßt man beispielsweise Ν,Ο-bissilylierte 7-Aminocephalosporansäure mit einem Überschuß an Benzaldehyd stehen, so fallt nach einiger 45 Zeit durch einen Entsilylierungsprozeß freie 7-ACA aus. Überraschenderweise tritt diese Reaktionsfolge nicht oder nur in verschwindend kleinem Maße auf und die Reaktion läuft nach dem erfindungsgemäßen Reaktionsschema ab.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden duichgeführt werden. Die Schutzgruppen lassen sich durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernen. Dies kann entweder durch Zugabe der Entsilylierungsmittel zum Reaktionsgemisch erfolgen, oder das Produkt wird durch Zugabe von Wasser 50 entweder alkalisch oder sauer in eine abtrennbare wäßrige Phase extrahiert und durch Adjustierung des pH-Wertes auf den entsprechenden isoelektrischen Punkt, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, ausgefällt.
Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika. In 3-Stellung vinylsubstituierte Cephalosporine werden entweder oral resorbiert, oder sie 55 zeichnen sich bei parenteraler Applikation durch ein sehr breites, effizientes Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise können folgende Verbindungen hergestellt werden: -4-
AT396106 B
COOH
H2N N-Q.C-CO.NH-r-r^ "Ύ N.OCHs o^Y^CH=CH2
COOH h2n
JD -C-CO-NH-.— N.OCH, O^V^CH=CH-Cl CH-i COO.CH2.O.CO.C(CH3)3 h2n N —n-C-CO-NH ö o.ch2f
o?2”5 Q CH-CH-CH2- N -CH2-C0NH2 coo ch3 “Π-C-CO-NH II fl fH3 O.C.COOH I ch3
IT
H COOH Γ OH
OH
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carbonsäure a)7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniumrnethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesteijodid Zu 1,53 g 7-Trimethylsilylamino-3-jodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester in 10 ml -5-
AT 396106 B hexamethyldisilazanhältigem Dichlormethan gibt man bei 10° 0,8 g getrocknetes Triphenylphosphin. Die Lösung wird anschließend eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Zur Charakterisierung mittels Ή-NMR wird ein Teil der Reaktionslösung im Vakuum größtenteils vom Dichlormethan befreit, der Rückstand in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und Dichlomethan-d2 aufgenommen und analysiert *H-NMR (THF-dgA^^C^,0¾¾ als interner Standard in ppm): 0.0068 (s, N-Trimethylsilyl); 0.155 (s, COO-Trimethylsilyl); 1.485 (d, J=13.4Hz,N-H); 3.261 (AB, J=19.1Hz, JH_p=2.4Hz, JH_p=18.9Hz, CH2-S); 4.701 (dd, J=13,4Hz, J=4.8Hz, H?); 4.923 (d, J=4.8Hz, Hg); 5.247 (AB, J=14.5Hz, Jh.j^.5Hz, JH.p=16.4Hz, CH2-P); 7.574 - 7.858 (m, P-Phenyl). b) 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoranylidenmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester
Eine Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure- tximethylsilylesteijodid wird im Vakuum unter Luft- und Feutigkeitsausschluß eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man gibt unter Eiskühlung eine Lösung von 0.68 g 1,1,1,333* Hexamethyldisilazanüthiumsalz in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Die Lösung verfärbt sich schlagartig tiefrot Zur Charakterisierung wird eine kleine Menge des Ylides eingedampft und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und CD2CI2 *H-NMR-spektroskopisch wie folgt identifiziert; *H-NMR (THF-dg/CD2Cl2, CH2CI2 als interner Standard in ppm): 0.177 (s, COO-Trimethylsilyl); 1.610 (d, J=13.5Hz, N-H); 2.770 (AB, J=14Hz, CH2-S); 4.190 (dd, J=13.5Hz, J=3.8Hz, H?); 4.910 (d. J=3.8Hz, Hg); 7.480 - 7.723 (m, P-Phenyl).
Die Isolierung dieses Zwischenprodukts ist zur Durchführung des Verfahrens nicht notwendig; es kann direkt der Aldehyd bzw. das Keton zugesetzt werden. c) 7-Amino-3-styryl-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,4 g Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesterjodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0.70 g 1,1,1,333-HexamethyldisilazanXithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0° versetzt Zur dunkelroten Lösung gibtman 1,3 gBistrimethy lsilylacetamid und 0,68 g Benzaldehyd. DasReaktionsgemisch wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die dem Feststoff überstehende Lösung wird abdekantiert und auf ein Gemisch aus Essigsäureethylester und verdünnte Salzsäure gegossen, wobei das Produkt als Feststoff ausfällt Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet ^-NMR (CF3COOD): 2.93 (AB, J=15,6Hz, S-CH2 für Z-Isomeres); 3.43 (AB, J=15,6Hz, S-CH2 für E-Isomeres); 4.89 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 5.05 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 6.41-7.29 (m, Ar-H, H-C=C-H für ß-Styryl-H und (α-Styryl-H, Z-Isomeres); 7.80 (d, J=17,5Hz, a-Styryl-H für E-Isomeres). Verhältnis der Isomeren E/Z = 72/28.
Beispiel 2:7-Amino-3-vinvl-3-cei)hem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,35 g 7-Trimethylsilylammo-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesterjodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0° mit einer Lösung von 0,68 g 1,1,1,33,3-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Zur tiefroten Lösung leitet man bei 0° einen leichten Überschuß gasförmigen Formaldehyd ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mitEthanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 5.4 gestellt, wobei das Produkt ausfällt Die Suspension läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen und isoliert anschließend das Produkt durch Filtration. *H-NMR (P20, DCI, TSP): 3.84 (AB, J=17,7Hz, S-CH2); 5.18 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 5.34(d, J=4,5Hz, ß. Laktam-H); 5.55 (d, J=11,4Hz, -C=CH2cis); 5.78 (d, J=18Hz, -C=CH2trans); 7.18 (dd, CH=C, J=ll,4Hz, J=18Hz).
Beispiel 3:7-Amino-3-fprop-l-envl)-3-cenhem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2.16 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesteijodid in Dichlormethan wird eingedampft Der Rückstand wird in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 0.64 g 1,1,1333-HexamethyldisiIazan.Lithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Zur dunkelroten Lösung gibt man 1,4 ml Bistrimethylsilylacetamid, gefolgt von 033 ml wasserfreiem Acetaldehyd. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend -6-
Claims (4)
- AT 396106 B mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 5.4 gestellt, wobei das Produkt ausfällt Die Suspension wird noch 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann das Produkt über eine Filtemutsche isoliert und getrocknet. ^-NMR (CF3COOD, TMS): 1.83 (dd, J=0,9Hz, J=6,6Hz, CH3, Z-Isomeres); 2.0 (d, breit, J=6,6Hz, CH3, E-Isomcres); 3.65 (m, 2 AB-Systeme für S-CH2); 5.23-5.47 (m, 4d für ß-Laktam-H); 6.08 (dq, J=6,6Hz, J=12Hz, C=CH-CH3, Z-Isomeres); 6.40-6.79 (m,3-CH=, Z-Isomeres und OCH-CH3, E-Isomeres); 7.44 (dd, J=16,5Hz, J=l,5Hz, 3-CH=, E-Isomeres). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephalosporinverbindungen der Formel H2N i, CO.OH worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, ohne Isolierung von Zwischenstufen - im Eintopfverfahren - unter Verwendung von Silylschutzgruppen, die am Schluß der Reaktionsfolge durch einfache Hydolyse oder Alkoholyse entfembar sind, nach folgendem Reaktionsschema verfährtVerbindungen der Formel I -7- AT 396 106 B worinR für eine Silylschutzgruppe und X für -P(R4)3-J oder -P(0).(0R4)2, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, stehen.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oder einem Trialkyl- oder Triarylphosphit zu Verbindungen der Formel ΠΙ umsetzt, diese anschließend mit einer organischen Base behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV mit einem Aldehyd oder Keton der Formel Ri\ >C=0 V in die Verbindungen der Formel I überführt.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel Π zu Verbindungen der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Alkalisalze von stickstoffhaltigen Verbindungen, wie das Li- oder Na-Salz des Hexamethyldisilazans oder Li-Diisopropylamid, Butyllithium, Hydride von Alkalimetallen oder Iminophosphorane verwendet. -8-
Priority Applications (14)
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| DK92103666T DK0503453T3 (da) | 1991-03-08 | 1992-03-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner og mellemprodukter i denne fremgangsmåde |
| EP92103666A EP0503453B1 (de) | 1991-03-08 | 1992-03-04 | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenprodukte in diesem Verfahren |
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Family Applications (1)
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-
1992
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|---|---|---|---|---|
| US4504657A (en) * | 1976-04-27 | 1985-03-12 | Bristol-Myers Company | Cephadroxil monohydrate |
| EP0342252A1 (de) * | 1987-02-26 | 1989-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-Allyl- und 3-Butenyl-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0343277A1 (de) * | 1987-02-26 | 1989-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen |
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