DE2018600A1

DE2018600A1 - 3-Mercatothiazol- oder -Mercaptotetrazoloephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2018600A1
Application number: DE19702018600
Authority: DE
Inventors: C W Ryan
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1970-11-05
Also published as: ZA702290B; NO781312L; IL34285A0; DK132119C; NL165170B; ES378765A1; PL80605B1; IL34285A; NL7005519A; CH540293A; SU378014A3; YU99670A; CY775A; DE2018600B2; GB1283811A; JPS5231356B1; NO138807B; NO138807C; DE2018600C3; OA03254A

Description

82 445 / ' - ■ " ' :■ '■-■■"-.- .;■■'■ ■■■■·■■■". ■'

Zl± Lilly a:vi i:nr:,pari.y , Indianapolis) Ir;d'ion?r,- Y.'S-t.A.

3-^ercartothi-"izol- odor —Mere ap-to te trag o'lcephalospor ine i;r.d Verfahr on zv. ihrer Herstellung '"

Die Erfindung /bezieht sich auf Cephalosporine,- ei ie in 3-Stellung durch ein. Ker-capto'th.iazo.1 oder Meroaptqtetrazol und in 7-Steilung durchweine Phenyl- oder,. Thietiyl ace ty!gruppe mit einer a-Ainino- oder -Hydroxygruppe- substituiert; Bind. ■■"·.;■-.- ..■-=-■■ ■■..-. - ·

GegeriStand der Erfindung sind Verbindungen der FormeL

■ H ■■■■■■■.■■■-■ '

R-OII-O-NH-GH-CH

v O=G-U

R die Gruppe

CO₂H

Formel I

oder

9845/1943

ν A &·■' '· .<

8ÄD ORIGINAL

Y ein Wasserstoffatoni, 'ein Ciiioratom, ein Brornatoffi, ein Fluoratom, einen Trifluorrnetkylrest, eine Aminogruppe,. eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, einen G-,-G,-•Alkylrest oder einen C-j-C^-Alkoxyreöt,

R die Gruppe

.N- N /N- -N

-C ^G-Z oder -C

■■■■■■ -^: ■ ■ ■ · Q

Z ein Wasserstoffatom oder einen G--C*-Älkylrest, Q einen C..-C,,

' ^J 0

11

X -NH₂, -NHR² , -OH oder -0-G-H und

0 · 0

it it

R² den Rest -C-O-C-CCH^f -C-O-CH₂-GCl₃ oder

0

-C=CH-C-O-CH,

bedeutet Und deren pharmazeutisch annehmbaren Salse.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Cephalosporinverbindung der Formel

3 ^^S\

-R-*-NH-OH-ClT ' CHo

It 1 *·

;C-CH₂-O-C-CH₃ Formel II -

η >s,- C

O ·

00984B/1943

/..■■ ■■..; -3 -■ ■.■-■■... ·- . ^: .

worin R ein Wasserstoffätoir. oder den Rest

' . R-GH-C-

X
bedeutet, in dem'R und X wie oben definiert sind, mit einem

Thiol der Formel
' N-N- °^der N-N

HS-C C-Z. HS-C N

N/

ι ■

worin Z und Q wie oben -definiert sind, unter Verdrängung der Acetoxygruppe in 3-Steilung der Verbindung der Formel II .. ä

umsetzt, und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Aminogr.Tippe in 7-Stellung der Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, das wenigstens einen Rest der Formel R-CH-C- - -

1 It

■ X¹ O

aufweist worin R wie oben definiert, ist und-X' die Gruppe .

• -O-C-H oder -NHR²

Il .

0 -

bedeutet, wobei R wie oben definiert ist, acyliert.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica zeichnen sich durch ein hohes Maß an Aktivität aus, sind aber dennoch unge- | wohnlich beständig. Die neuen Verbindungen sind nicht nur verhältnismäßig beständig gegen Leberenzyme, sondern auch beständig gegen die Cephalosporinasen, die von gramnegativen Bakterien, erzeugt werden. Deshalb bleibt die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen langer erhalten.

Kationen, die mit Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, sind dem Fachmann bekannt. Zu den für diesen Zweck häufiger verwendeten Kationen-gehören das Natrium-, Kalium-, und Ammoniumion. Auch die Aminogruppe in der .Seitenkette kann .durch Behandlung mit Säuren wie Chlorwasseratoffsäure,' Brom- · wasserstoff säurefund p-Toluolsulf onsäure;, in ein jBalz übergeführt werden.· ^ ·

009845719*3

,:..-■-.■.-. SAD ORJOIHAL

Diese Verbindungen können durch Verdrängung der 3-Acetoxygruppe von 7-Aminocephalosporansäure mit einem 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol oder einem 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol und anschließende Acylierung der 7-Aminogruppe mit der gewünschten Hydroxy- oder Aminoessigsäure hergestellt werden. Der Austausch einer Estergruppe durch eine Thiolgruppe ist eine bekannte Reaktion und kann in wässriger Lösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 100°C in Gegenwart einer milden Base wie Natriumbicarbonat durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß des Thiols angewandt. Die Alkylgruppe in der 1-Stellung des verwendeten Tetrazole kann eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein. Das verwendete Thiadiazol kann in 2-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I werden dann durch Acylierung der 7-Aminogruppe der aus der Austauschreaktion erhaltenen Thioverbindungen mit der geeigneten Amino- oder Hydroxyessigsäure erhalten. Die Acylierung der 7-Aminogruppe von Oephalosporinen ist eine bekannte Reaktion und kann mit Hilfe des Säurehalog'enids oder eines gemischten Anhydrids durchgeführt werden. Welche besondere Acylierungsmethode angewandt w ird, ist für die "!Erfindung ohne Bedeutung.

Typische Säuren, die für die Acylierung der Thioverbindungen zur Herstellung erfindungsgemäßer VerbindMngeh verwendet werden können, sind die Phenylessigsäure»die substituierten Phenylessigsäure und die Thienylessigsäuren, die am α-Kohlenstoff atom durch eine Amino- oder·¹ Hydroxygruppe substituiert sind. Zu Substituenteff, die an dem Phenylring der Säure vorliegen können, gehören Chlor, Brom, Fluor,der Trifluormethylrest, die Aminogruppe, die Nitrogruppen die Hytirpxygruppe, O^-Cj-Alkylr/eete.

009845/1943

λ ^r\

J - Alkoxyreste, Beispiele für geeignete Säuren sind

■s,

OH

I— CH-CO₂H

CH-CO₀H

;_H

CH-CO₀H

OH
CH-CO₂H

NH₉ · CH-CO₀H

CH-C-O₂H

ca-,

OH

CH-CO₂H

lh

OH

GH-GO₂H

NH

CH-CO₂H

Stereoisomerie tritt am asymmetrischen α-Kohlenstoffatom dieser Säuren auf. Es ist bekannt, daß es im allgemeinen das D-Isomere ist, das biologische Aktivität aufweist.

Es wird darauf hingewiesen, daß die oc-Amino- und cx-Hydroxygruppen der Säuren während der Acylierung geschützt worden, So kann beispielsweise die Hydroxygruppe in den Ameisensäureester übergeführt werden, die Aminogruppe kann dagegen durch Gruppen wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder die 2,2,if-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder als das mit Methylaeetoacetat erzeugte Ehamin geschützt werden.
!Diese Schutzgruppen können dann nach beendeter Acylierung zur Gewinnung der antibiötisch aktiven Verbindungen entfernt werden. · ~

In der oben· angegebenen Formel sind daher Verbindungen,
in denen X »

² oder -0-C-H

bedeutet, lediglich Zwischenprodukte bei der Herstellung der gewünschten Antibiotica. Diejenigen Verbindungen, in denen X die Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet, sind die aktiven Verbindungen nach der Erfindung. Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind diejenigen, in denen

BAD ORIGINAL

It den Phenylrest oder 2- oder 3-Thienylrest, X die. Amino- oder Hydroxygruppe und Z oder Q den Methylrest bedeutet.

OIe Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

Eine Mischung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird

unter Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonat- ,

lösung bis zu einem pH-Wert von 7,9 versetzt. Diese Lö- f

sung wird in ein Bad von 80°C gestellt, und wenn die Innentemperatur 45°C erreicht hat, mit einer Lösung von 19,6 g (1,15 Mol) 2-Methyl-i,3,4-thiadiazol-5-thiol in 200 ml Aceton versetzt. Die Mischung wird in dem Bad von 80°C 3 Stunden lang erwärmt, dann auf 10°C abgekühlt und durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf pH 3»9 eingestellt. Die kalte Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und der Peststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 24 g (70 fo) 7-Amino-3-(2-methyl-1.3i4-thiadiazol-5-thiomethyl)-/\ -oephem^-carboneäure erhalten. Die erwartete Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolettepektroskopie beatätigt. ä

Be i s ρ i e 1 2

Die Arbeitsweiae von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol anatelle des Thiadiazola wiederholt. Es werden 25 g (76 #) 7-Amino-3-(1-methyl-¹ ₁2,3 >4-tetrazol-5-thiomethyl)-/\ -cephem-4-carbonaäure erhalten. Die Struktur wird wiederum durch Kernresonanz- und Ultraviolet^apektroekopie beatätigt.

- 8 Beispiel 3

15,2.g (0,1 Mol) D-Mandelsäure werden in 250 ml Ameisesäure eingerührt, und die Mischung wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt die Lösung in Vakuum ein, löst den Rückstand in Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein, wodurch 13,2 g D-Mandelsäureformiatester erhalten werden. Eine Lösung von 3,6 g (0,02 Mol) des D-Mandelsäureformiatesters in 25 ml trockenem Benzol mit Raumtemperatur' wird- mit 5 ml Oxalylchlorid und .1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt, wodurch der Formiatester von D-Mandelylchlorid als Öl erhalten wird, das in 40 ml Aceton gelöst wird. Die Säurechloridlösung wird zu einer eiskalten Lösung von 3»44 g (0,01 Mol) des Produkts vom Beispiel 1 und 5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde in der Kälte und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, und die erhaltene wässrige Mischung wird unter Rühren zu einer kalten Mischung aus 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat ge- ■ geben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Nach Filtrieren durch eine Filturhilfe wird die wässrige Schicht "verworfen, und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wird mit Ähter verrieben, wodurch es fest wird, und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 4 g 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadio?5ol-5-thiomethyl)-/\ -cephem-^-carbonsäure erhalten.

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2 ,.64 g (0,54 Mol) der formiatgeschützten Thiadiazolcephalosporansäure in 30 ml Wasser werden mit 2,5 g Natriumbicarbonat versetzt, und die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt, mit.50 ml Äthylacetat überschichtet, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe von Salzsäure auf-pH2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die />thylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Äther zur Abscheidung des Produkts aufgeschlämmt* Nach Abfiltrieren werden 1,4 g rohe 7-D-Mandelamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5- . thiomethyl)-^ -oephem-4-carbonsäure erhalten. 1,3 g

(0,0026 Mol) der rohen Säure in 5 ml absolutem Äthanol, werden mit 2,6 ml 1 η Lösung von Natriumacetat in Methanol versetzt. Die Mischung wird gekühlt und gerührt, und der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, wodurch 1,1 g des Natriumsalzes der Cephalosporinsäure erhalten werden. Dieses Natriurasalz wird durch Auflösen in Methanol und Abscheiden« durch Zugabe von Isopropanol umkristallisiert. Diese Behandlung liefert Natrium-7-D-mandelamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiomethyl)-^^-cephem-4-carboxylat. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolett-Spektroskopie bestätigt. Die Verbindung hat einen pKa-Wert von 4,9· Die freie Säure wird ferner in das Dicyclohexalaminsalz übergeführt,, dessen Eleinentaranalyse I

folgende Werte liefert:
Analyse: berechriet für C₁QH₁3N₄O₅S,.C₁₂H₂-N:

C 56,42} H 6,26; N 10,61. gefunden: 0 56,45} H 6,34} N 10,41.

B β i β ρ i β 1 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird unter Verwendung des Produkts von Beispiel 2 wiederholt. Es werden 1,1 g

0098A5/194

- ίο - -

Natrium-7-D-mandelamido-3-(1-methyl-1,2,3» 4-tetrazol-5-thiomethyl)-/\ -cephem-4-carboxylat erhalten. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolettspektroskopie bestätigt. Das Produkt hat einen pK.a-Wert von 5,2.

B β i s pi el 5

Eine Lösung von 2,46 g (0,01 Mol) D-Phenylglycin, dessen Aminogruppe durch die tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt ist, in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eis/Aceton-Bad auf -10°C gekühlt. Diese kalte Lösung wird mit 1,4 ml Triethylamin und 1,3 ml Isobutylchlorformiat versetzt. Die Lösung des erhaltenen, gemischten Anhydrids wird 20 Minuten lang in der Kälte gerührt und dann unter Rühren zu einer kalten Lösung von 3,44 g (0,01 Mol) des Produkts von Beispiel 1 und 1,4 ml Triäthylamin in 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Reaktionsmischung wird 1 Stunde in der Kälte und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.-Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt,und die wässrige Mischung wird unter Rühren in eine kalte Mischung aus 50 ml Wasser und 100 ml Athylacetat. gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Mischung wird durch eine Filtorhilfe filtriert, und die wässrige Schicht und die Äthylacetatschicht werden getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert, wodurch 4 g festes Produkt erhalten werden. Zur Entfernung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird dieser Feststoff 5 Minuten in 20 ml eiskalter Trifluoreseigsäure gerührt, und dann wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Wach Zugabe von 10 ml Äthylacetat wird die MiHchung

009845/1943

erneut im-Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 30 ml Methylisobiitylketon gerührt und bis zu pH 4,0 mit Tributylamin versetzt. Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen Feststoffs werden 0,75 g rohe 3-.(2-Methy 1-1 ,3,4-thiadiazol-5-thiomethyr)-7-D-phenylglycylamido-/\^-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die Wasserschicht wird mit Methylisobutylketon gewaschen, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert, wodisrch weitere 0,86 g festes Produkt erhalten werden. Zur Gewinnung von reinem Produkt werden 0,59 g des bei pH 4 abgeschiedenen Peststoffs mit 3 ml Formamid, 3 ml Wasser und 1 ml Methanol gerührt, die Lo- · sung wird filtriert, und es werden 20 ml Acetonitril zu- ä

gesetzt. Diese Mischung wird mehrere Stunden lang gekühlt, und der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, wodurch 0,15 g reines -Produkt erhalten werden. Das Kernresonanz spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein, und im Bioautogramm ergibt das Produkt einen einzigen Fleck. *

Analyse berechnet für O₁ qH.j 9N5O4S, .HgO;

C 46,04; H 4,27; N 14,13. gefunden; C 46,10; H 4,55; N 14,06.

. Beispiel 6

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wird mit 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol anstelle des Thiadiazole 3-(1-Methyl-1,2,3,4-*e*^razol-5-thiomethyl)-7-D-phenylglycylamido-^⁵-cephem-4-carbonsäure erhalten. Das Kernresonanzspektrum und das Bioautogramm des rohen Produkts bestätigen;, daß die gewünechte Verbindung entstanden ist.

0098A5/19A3

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 bis 6 können durch Acylierung mit der geeigneten Säure die entsprechenden Thieny!verbindungen und substituierten Phenylverbindungen hergestellt werden. Es ist ferner möglich, zunächst T-Aminocephalosporansäure zu acylieren und dann die Verdrängungsreaktion zum Austausch der Acetpxygruppe durch die jeweilige Thiogruppe durchzuführen. Es kommt also nicht darauf an, welche besondere Herstellungsmethode gewählt wird.

0 0 98 4 5/1 9 Λ 3

Claims

P a t e η t. a η s ρ r u e Ii e

Verbindungen der Formel

ti

worin

R die Gruppe

~?^H2

CO₂H

Formel I

oder

Y ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, Pluoratom, einen Trifluormethylrest, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, einen C^-C^-Alkylrest oder einen C^-C^-Allcoxyrest,

R " die Gruppe

- N

C-Z

-C

N - N

098 45/19 A3

-H-

Z ein Wasserstoffntorn oder einen C-i-C-,-Alkylrost,

Q einen C-.-CU-Alkylrest,

/2.

X -NH₂, -NHR , -OH oder -0-C-H und

0 0 0

ρ Il II ■ il

-C-O-C-

; -C-O-CH₀-CCl^ oder -C=Cu-C-O-CH-,

CH

_r v, _v —*Z WUÜ1 —v/— vy: »—\j — \j — wii-j

^ ■> X ^

bedeutet, und deren pharmazeutisch, annehmbare Salze,

2. Verbindungen der Formel

R-OH-C-NII-CH-CH X O=C-N

^CH.,

ι *-

C-CHo-^S-^]

CO₂H

Formel I

worin

R die Gruppe

oder

ein Wasserstoffatom , Chloratom, Bromatom, Fluoratom, einen Trifluormethylrest, eine Arainogruppe, Nitrogruppe., Hydroxygruppen einen C -C_-Alkylrest, oder i CCAllt

einen

»AD

009845/1943

R die Gruppe

Ii-N oder JI -

-C C-Z -C N

Z ein. Wasserstoffatom oder einen C₁-C,-Alkylrest,

Q einen C^-C^-Allcylrest und

X -NH₂ oder -OH

bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gelcennzeich-

■ ■ ■ ■ ■ 1 net, daß R den Phenylrest, X die Aminogruppe und R

die Gruppe

N-N '

■ ■. -C' C-CH, · · '

bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2,. dadurch gekenn-'••ⁱzeichnet, daß E den* Phenylrest, X die Aminogruppe und R die Gruppe ' ' ' ^: ■

00984S/1943

ii — h

—C

Ιί

CII₇

¥erlaindrung: aacix.
die

31

"5

' i

; 1 QÄq-:r ^

- t

"?.. VartiiEdiiKg; aaeli Aaspriicii 1; ader 2 aet^ daß: Eden Tkie&lyre&t* X die die Sritpp®

bedeutet.

O O 9 & 4 5 / 1 9 4 3

»AD ORiGlNAL

8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Thierrylrest, X die Aminogruppe und B. die Gruppe

- K

-C Έ N

bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Thienylrest, X die Hydroxy- " gruppe und R die Gruppe

-C .C-GH, ■ . ■

bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, "daß R den Thienlyrest, X die Hydroxygruppe und R die Gruppe

N-Nv.

-G- ■" N

N
bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

SAO ORIGINAL

009845/1943

X O=C -N

CH₂ C-CH₂-S-R

-C

CO₂H

Formel I

worm

■R die Gruppe

oder

ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, Pluoratom, einen Trifluormethylrest, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, Plydroxygruppe, einen Cj-C^-Alkylrest oder einen Cj-C^

R die Gruppe

-C

C-Z

oder -C

Z ein Wasserstoffatom oder einen Q einen G.,-C,-Alkylrest,

0
X -FHy, -NHR², -OH oder -O-C-H und

009845/1943

.11:

IJ:

-C-Q-G-(CHL) „ι -C-O

■ O;

-C=CH-C-O^GH-odier-

.-t, ₈" urtd ihrer¹

eäm

■ IS

E-QS-C

χ ■

aiBi aelear

t_R worin R imä Σ wie Qiben

ainarn Tlti©·! der· Farmel

mit:

HS-G

G-I -©der HS-G

»AD ORIGINAL

worin Z und Q wie oben definiert sind, unter Verdrängung der Ac r?to:xy gruppe in 3-Stellung der Verbindung

•3 der Formel Il umsetzt und, wenn R ein Wasserstoff aton: bedeutet, die Aminogruppe in 7-Steilung der Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem Acylierungs:;iittel, das wenigstens einen Rest der Formel

R-CH-Οι I!

X¹ O

aufweist, worin R wie oben definiert ist und X¹ die Gruppe

-0-C-H oder -IiHR²

Il

bedeutet, worin R wie oben d efiiiiert ist, aeyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen

■ -C-H und R² . " .

Il

0
wenn solche in dem Produkt enthalten sind, entfernt.

13. Verfahren' nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutjsgruppen durch Hydrolyse entfernt.

H. Verfahren nach Anspruch 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verdrängung der Acetoxygruppe bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°( in Gegenwart einer milden Base durchführt.

»AD ORIGINAL 00984571943'

'^:- "■■■."■ ^: '■'; - 21 -

15. Verfahren ru.o}. Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß · man als Base Natriunbicarbonat verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Produkt mit einer Base zu einem pharmazeutisch annehmbaren Carboxylatsalz umsetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene' Produkt mit einer Säure zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz umsetzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1-I)-

Mandelamido-3-(2-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-5-thiomethyr)- * ■5
-cephem-4-carbonsäure die Acetoxygruppe in 7-Ai.iirio-

cephalosporansäure durch Umsetzung mit '2—Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol verdrängt, die Aminogruppe in der erhaltenen 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiomethyl)-/^ -cephem^-carbonsäure durch Umsetzung mit dem Pormiatester von D-Mandelylchlorid acyliert und die Pormylschutzgruppe aus der so erhaltenen 7-(D-2-Pormyloxy-2-phenylacetamido)-3-(2-methyl-1,3^-thiadiazol-S-thio-

•z

-eepheiri-4-carbonsäure entfernt. ■

19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die 7-D-Mandelamido-3-(2~methyl-1,3>4-thiadiazol-5-thiomethyl)-^ -cephem-4-carbonsäure mit Natriumacetat zu Natrium-7-D^mandelamido-3-(2-methyl-1,3»4-thiadiazol-5-"thiomethyl)-/\^-cephem-4-carboxylat umsetzt.

09846/1943

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß raan zur Herstellung von 7-D-Kandelamido-3-(1-methy1-1,2,3>4-tetrazol-5-thioiaethyl)-/\ -

. cephem-4-carbonsäure die Acetoxygruppe in 7-Aminocephalosporansäure durch Umsetzung mit 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol verdrängt, die Aminogruppe in der erhaltenen 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiomethyl)-/\2_ c.ephem-4-carbonsäure durch Umsetzung mit dem Pormiatester von D-Mandelylchlorid acyliert und die Forrnylschutzgruppe aus der so erhaltenen.7-(D-2-]?ormyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3 j4-tetrazol-5-thiomethyl)-^ -oephem-4-carbonsäure entfernt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-(2-Mothyl-1,3,4-thiadiazol-ⁱ5-thiomethyl)-7-D—phenylglycylamido- -cephem-4-carbonsiiure die Acetoxygruppe in 7-Aminocephalosporansäure durch. Umsetzung mit 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol verdrängt, die Aminogruppe in der erhaltenen 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4~thiadiazol-5-thiomethyl)- -cephem-4-carbonsäure * durch Umsetzung mit' dem gemischten Anhydrid von tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylglycin und Isobuttersäure acyliert und aus der erhaltenen Verbindung die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe entfernt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-(1-Methyl-1,2,3,4-Tetrazol-5-thiomethyl)-7-D-phenylglycylamido-/^-cephem-4-carbonsäure die Acetoxygruppe in 7-Aminocephalosporansäure durch Umsetzung mit 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol verdrängt, die Aminogruppe in der erhaltenen .7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thio-

-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung mit

dem gemischten Anhydrid von Isobuttersäure und tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylglycin acyliert und aus der so erhaltenen. Verbindung die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe entfernt.

009848/1943

23. Verwendung von VertIndungen der Formel

R-CH-C-MH-CH-CH

I t I

CH₀

ι ά

C-CHo-S-H

CO₂H

woran

R die Gruppe

Formel I

oder

ein Wasserstoffatom, Ciiloratom, Bromatom, Fluoratom, einen Trifluorme1;h.ylrest, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, einen C₁-C,-Alkylrest öder einen C.-C,-Alkoxyrest,

R die Gruppe

N-K

-C

C-Z oder -C

N - K

09845/19 43

- 2t -

Z ' ein WasserstoffatOHi oder einen C.-CyAlkylrest,

Q einen Cj-C~-Alkylrest_f

0 X -NH₂, -NHR² , -OH' oder -0-C-H und

0 0

Il It

-C-O-C-(CH,),} -C-O-CH -CGI, oder

It

-C^CH-C-Q-CH, CH,

bedeutet, und"Ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für therapeutische Zwecke*

00084571943