DE2611270A1

DE2611270A1 - Cephalosporin-derivate

Info

Publication number: DE2611270A1
Application number: DE19762611270
Authority: DE
Inventors: David Alan Berges
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1976-09-30
Also published as: FR2304343B1; JPS5459278A; FR2347355B1; NL178321C; GB1547474A; FR2347370B1; AU1209776A; CY1142A; CH630633A5; DE2660579C2; DE2660578C2; NL178321B; KE3195A; GB1547475A; IE44607L; HK12382A; JPS55397B2; NL7602854A; MY8200264A; FR2347370A1

Description

DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSStUS PATENTANWALT

fa MÖNCHEN 86,

SIEBERTSTRASSE4 \~] '''SfZ P/5 PHONE: 47 40 75 * '

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z. : L 627 (Vo/H) Case: BERGES CASE 9-15

SMITHKLJJIE CORPORATIOIT Philadelphia, Pa., V.St.A.

"Cephalosporin-Derivate"	Y. V.	St St	ft JFl. · · *** -Ά. · ***	Nr. ITr.	559 64-7	609 394
Priorität: 18. März 1975, 8. Januar 1976,

Die Erfindung betrifft Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel I - ' " ■ ' '. * " ■ ".

(I)

in der R ein V/asserstoffatom oder einen niederen. Alkylrest, R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino— oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R eine Gruppierung der allgemeinen Formel

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X-CH-C-A

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Y-CH₂-C- oder Z-S(O)_m-CH₂-C-

B09840/115S

darstellt, wobei X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxyinethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine J-^luor-^-hydroxyphenylgruppe, "A eine Amino, Hydroxyl-, Carboxyl- oder SuIfonsäuregruppe darstellt oder eine Formyloxygruppe ist, wenn X eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluoriiethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, m den Wert O, 1 oder 2 und η den Vert O bis'10 hat und ihre Salze. ■ .--.-·-

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoff atomen, vorzugsweise die Methyl- und Äthylgruppe.

Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich nach an sich bekannten Methoden verestern. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Aryl-

hydrolytisch
ester sowie die leicht -y spaltbarei Ester, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ac et oxy methyl-, Propionyloxymethyl-, G-lycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethylester. Wenn der Rest A eine Carboxylgruppe bedeutet, so kann auch diese Gruppe in ähnlicher Weise verestert sein. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Ester. ' ■ '-....

In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet

Λ 2

R ein Wasserstoffatom, η hat einen Wert von Λ bis 5> R ist eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaainogruppe, Ή/ ist eine Gruppierung der allgemeinen Formel

οο ο

X-GH-C- Y-CH-C- oder Z-S(O) -CH-C-

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A .

X-bedeutet eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 5-Fluor-4~hydroxyphenylgruppe, A bedeutet eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder SuIfonsäuregruppe, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethy!phenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe und m hat den Wert 0, 1 oder 2.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert Λ bis 5 hat,

R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-Alkylaminogruppe, X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, A eine Amino- oder Hydroxylgruppe, Y eine Thieny!gruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe bedeutet und m den V/ert 0, 1 oder 2'hat.

sind
Besonders bevorzugt/ Verbindungen der allgemeinen Formel I, in

der R ein Vasserstoffatom darstellt, η den Wert 1 bis 5 hat,

R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, X eine Phenyl- oder ^-Hydroxyphenylgruppe,· A eine Amino- oder Hydroxylgruppe-, Y eine Thienylgruppe und Z eine Trifluormethylgruppe bedeutet und m den V/ert 0 hat. Spezielle Beispiele"für besonders bevorzugte Acylaminoreste R^KH in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt:

609840/1-155

^Ä-Hydroxyphenylacetamido-, oc-Aminophenylacetamido-, ex -Amino-4~hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, Methylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido-, Thienylacetamido-, Tetrazolylacetamido-, Cyanoacetamido-, o--Carboxythienylacetamido-, <*—Carboxyphenylacetamido-, oc—Sulfophenylacetamido-, Methylsulfony!acetamido-, Cyanomethylthioacetamido-,

<=*—Amino-4—carboxymethylaminophenylacetamido-, · <*—Amino-3-fluor—^-hydroxyphenylacetamido-, • 3-Sydnonacetamido-, ^-Pyrldylthioacetamido- und .2-Aminoiaethylphenylacetamidogruppe.

Besonders bevorzugte substituierte Tetrazolylgruppen sind die 1-SuIfomethyItetrazolyl-, 1-(2-SuIfoäthyl)-tetrazolyl-, 1-(2-SuIf anioy läthy l)-tetrazolyl-,

1-(3-Sulfopropyl)-tetrazolyl-, .

1-(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazolyl-, 1-(5-3ulfopentyl)-tetrazolyl- und 1-(5-3ulfamoylpentyl)-tetrazoly!gruppe.

609840/ 1 1

Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen formel I sind:

. 7^D-Mandelamido-3-Ci-sulf omethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-c ephem-4— c arb ο η s äur e,

7-D-Mandelamido-3-Z^-(2-sülfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiömethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-Mandelainido-3-/i- ( 5-sulf opentyl )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-Mandelamido-3-/1-(2-sulfamo7läth7l)-tetrazol-5-7lthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,

7~C2-Q?hienylace-bamido)-3-('1-sulfOmetliyltetrazol-5~ylthionietnyl)-3-cephem—ⁱ}—carbonsäure,

7-(2-Thienylacetamido)-3-/1-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-yltliiomethy l/-3-cephem-^/l— carbonsäur 8,

7-Trifluormethylthioacetamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl'tliiomethyl )^3-cephem-^zi—carbonsäur e,

7-(2-Thienylacetamido)-3-/1-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-yltliiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure und

7-Trifluormethyltliioacetamido-3-/1-(2-sulfamoyläthyl-)-tetrazol-5-yIthiomethyl7-3-cephem-4—carbonsäure.

Cephalosporin-Derivate mit Acylresten der vorstehend beschriebenen Art in der 7-Stellung sind bekannt. Die Substitution durch einen substituierten S-heterocyclischen Thiomethylrest (-CHpSHet) in der 3-Stellung des Cephemkerns ist ebenfalls bekannt und in der NL-OS 69.16151 beschrieben, in den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Het unter anderem eine mit einer Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkylaminocarbonyl- oder Dialky1aminoalkylamino-

609840/11-55

carboxylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe. In der JA-P3 7 205 550 sind Cephalosporin-Derivate dieser Art beschrieben, in der Het eine Tetrazolylgruppe darstellt, die durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -(CIL·))^ substituiert ist, in

der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und R unter anderem eine Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, K-Alkoxyalkylcarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe bedeutet. In der IJS-PS 3 819 623 sind Cephalosporine beschrieben, die in der 7-Stellung eine Heterocycloacetamido- oder Heterocyclothioalkylacetamidogruppe tragen und in der 3-Steilung unter anderem eine Thiome thy ltetrazoly !gruppe aufweisen, die durch eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy alkyl-, AIkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylalky!gruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Acylierung von 7--^i¹¹Ocephalosporansäure mit einem entsprechend geschützten Acylierungsmittel und anschließende Substitution der Acetoxygruppe in der 3-3tellung durch das entsprechend substituierte 5-Mercaptotetrazoi und anschließende Abspaltung der vorhandenen Schutzgruppen hergestellt. Die substituierten 5-Mercaptotetrazole der allgemeinen Formel II ■-

N N

(CHR¹) -

(II)

_n-S0₂R² t

in der R ein '-/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere. Alkylamino- oder Di-(nieder)-

6 0.9 8 A 0 / 1 1 5 5

a Iky lamino gruppe bedeutet und η den V/ert 1 bis 10 hat, sind ebenfalls Gegenstand der'Erfindung. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Carboxylgruppe des verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittels wird nach üblichen Methoden aktiviert, beispielsweise durch umwandlung in das _ gemischte · Anhydrid, Säurechlorid-, Sau— reimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann ein Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, ,Benzyloxymethyl-jp-lTitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Mtrobenzy !estergruppe geschützt ist. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, wird die ex.-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren üblichen Schutzgruppe, wie der tert,-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Acetessigsäuremethylesteraddukt oder ähnlichen Gruppen geschützt, wie sie zur Peptidsynthese verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Acylierung einer entsprechenden 7-Amino-3-substituierten Tetrazolylthiomethylcephalosporinverbindung der allgemeinen-Formel III

609840/1155

Cm)

-ΟΙ

hergestellt werden, in der R ein yasserstoffatom oder einen

2
niederen Alkylrest, R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R ein Wasserstoff atom oder eine Esterschutzgruppe bedeutet und η den Wert Λ bis 10 hat, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formelm sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Schutzgruppen können nach üblichen Methoden abgespalten werden, beispielsweise mit Trifluoressjg säure, wenn als Schutzgruppen die tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbony!gruppe verwendet wird. Das entstandene Salz wird in das zwitterionische Produkt oder in die freie Säure mittels eines basischen Ionenaustauscherharzes, wie eines Polystyrolamin-Ionenaustauscherharzes' (Amberlite IR-4-5), oder durch Alkalischmachen einer wäßrigen Lösung des Salzes umgewandelt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsinittel sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung von 7-Foriaamidocephalosporansäure, hergestellt durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, mit einem substituierten 5-Mercaptotetrazol der allgemeinen F.ormel II und anschließende Behandlung mit einer

6 0.9840/1155

Säure, wie Salzsäure, zur Abspaltung der Formylgruppe hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Hydroxyl-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-Alkylaminogruppe bedeutet, werden durch. Umsetzung eines N-Alkyldithiocarbamats, wie 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylester oder 3-(N-tert.-. Butylsulfamoylpropyl)-dithiocarbaminsäuremethylester oder ihres entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt. Die N-Alkyldithiocarbamate v/erden durch

säure"

Behandlung einer Aminoälkansulfon/ wie 2-Aminoäthansulfonsäure, oder eines Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyI)^uIfonamids,wie 3-Aiainopropan-N-tert.-butylsulfonamids oder seines entsprechenden Salzes, mit Schwefe!kohlenstoff und einem Alky!halogenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt.

Die Amino-(il-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamide werden durch UmsetBung eines N-Alkyl- oder ΙΤ,Ν-Dialkylphthalimidoalkylsulfonamids (hergestellt durch Behandlung eines Phthalimidoalkylsulfonylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids), mit einem Alkyl- oder Dialkylamin und anschließend mit Hydrazin hergestellt. Die Phthalimidoalkylsulfonylhalogenide sind entweder .bekannt oder werden nach dem in J. Amer. Chem. 3oc, Bd. 69 (194-7), 3. 1393 und J. Chem. Soc, (1952), S. 3334 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Wenn der Rest R eine Aminogruppe darstellt, werden die Verbin-

60984 071155

- ίο -

düngen der allgemeinen Formel II durch Abspaltung des K-Alkylrestes, der gleichzeitig als Aminoschutzgruppe dient, aus den entsprechenden IT-AlkyIsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, vorzugsweise einem IT-tert.-Butylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, mit beispielsweise Anisol und Trifluoressigsäure hergestellt.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Fatrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwitterion oder entweder als Salz einer Säure oder einer Base existieren. Diese Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der oC—Stellung der 7-Acetamidogruppe, v/enn R^ die Gruppierung X-CH-C- darstellt, und eines in der Tetrazolseitenkette potentiell vorliegenden asymmetrischen Kohlenstoffatoms können die Verbindungen der allgemeinen Formell in optischenlsomeren (Epimeren) existieren. Die Spimeren bzw. Diastereomeren xierden bei Vervrendung .der optisch aktiven Seitenkettensäuren bzw. der optisch aktiven 5-Ker- · captotetrazole erhalten. Die optisch aktiven Seitenkettensäuren werden nach üblichen Verfahren zur Racematspaltung gewonnen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren-und deren Gemische.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen wirken. Die Windesthammkonzentrationen (MHK) liegen im

. 6 0.9 84 0/1 155

Bereich von 0,2 bis ?■ 200/ug/nl "bei in vitro-Versuchen. Die MEIK-V/erte für typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die ED₁-Q-Werte an der infizierten Maus sind in Tabelle II angegeben. Die untersuchten Verbindungen sind in Tabelle III zusammengefaßt.

6Ü9840/1 155

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60 9840/1155

	.Tabelle II	•	EDcq in vivo	p.o.	(mg /kg.)	4200
•	E. coli 12140		Kleb. pneumo.	p.o.
Verbindung	B.C.	- 35	3.C.
	1.56	25	0.28	18.6
I	0.58	* ->50	0.39	21.5
II	0.70	>50	0.68	—
III	18		15.7	•
IV	4		0.26
V	4.4	>50	136
VI	0.86	44	0.24	...
VII	1.32		2
VIII	1.56
IX

609840/1155

Tabelle III

Verbindung Nr.

II

III

IV

VI

VII

VIII

ITame der Verbindung - ·

7-D-Mandelamido-3- (1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carbornsäüre

y-S- E1- (2-sulfoäthyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure - -.,-

7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfarnoyläthyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cepheia-A-carboiisäure <■ - ' .

)-3-El-(5-sulfopentyl)-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-4-carbo.nsäure - · .

7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure

7-(2-Thienylacetamido)-3-[1-(2-sulfoäithyl) tetrazol-5- ylthio- roethyl]-3-cephem-4-carbonsäure -

y-Trifluormethjltnioacetamidometh-jyj-d-cev'h.evL-ür-c&Thonsä.uze

7- C 2-Thienylac e tamido )-3-fi- ( 2₌sulf amoy 1-äthyl)-tetrazol-5-7l^^ioEietl:1^l/-5-cepliein-

carbonsäure

VTriy

^1-( 2-§ulf akoy läthyl )-methyl/-3-ceptLem-4-carbon3äure

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind "breitspektrale Antibiotika und zeigen vorteilhaft hohe Serumwerte und Halbwertszeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form üblicher Arzneipräparate vorzugsweise parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7-D-Mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-c ephem-A—c arbons äur e

Eine Lösung von 112 g (2,0 Hol) Kaliumhydroxid und 111 g (1,0 Mol) Aminomethansulfonsaure in 250 al V/asser wird bei 25⁰C mit 71 ml Schv/efelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemische wird 12 Stunden gerührt und danach mit 250 ml Äthanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgefäß mit einem Rückflußkühler versehen und das Reaktionsgemisch mit 62 ml (1,0 Hol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Sobald sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das ausgefällte feste Produkt abfiltriert. Der Feststoff wird mit heißem Methanol extrahiert und der Methanolextrakt eingedampft. Es hinterbleibt das Kaliumsalz des Sulfomethyldithiocarbaminsäureinethylesters.

Ein Gemisch von 4-5,3 S (0,19 Mol) des erhaltenen Kaliumsalzes und 16,9 6 (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml //asser wird 4 3/4 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf

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. ·. · 26T127Ü

eine mit Amberlite IR-120H gefüllte Austauscherkolonne gegeben und mit Wasser eluiert, bis der pH-Wert des Eluats 3»5 beträgt. Das Eluat wird mit Diäthylather extrahiert und die wäßrige Lösung zur Trockne eingedampft. Es wird das 1-Sulfomethyltetrazol-5-thiol erhalten.

Das 1-SuIfomethyltetrazol-5-thiol wird in Aceton gelöst und mit einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexano at in Isopropanol versetzt. Hierbei scheidet sich das TTatriumsalz von 1-Sulfomethyltetrazol-5~thiol aus und wird abfiltriert.

Ein Gemisch von 27,4- g (0,062 Mol) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure-methanolat, 10,2 g (0,04-7 KoI) i-Sulfomethyltetrazol-5-thiol-natriumsalz und 9,2 g (0,109 Mol) Fatriumbicarbonat in 300 ml Wasser wird 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt und mit 3n. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, filtriert und an einer mit Amberlite XAD-S gefüllten Ionenaustauscher säule mit Wasser, das zunehmende Mengen an Methanol enthält, als Lauf mittel eluiert. Das Eluat. wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Die Titelverbindung wird in Methanol gelöst.und mit einer 5?~ozentigen Lösung von ITatriummethylat· in Methanol bis zu einem pH-Wert von 7»0 versetzt. Nach Zugabe von Äthanol scheidet sich das Dinatriumsalz aus. Es wird abfiltriert, in V/asser gelöst und gefriergetrocknet.

6098AO/1 155

CH Ν

2 Na. 1,75 H₂O ber.: 3^,98 3,18 13,59

gef. : 35,09 3,17 13,27

Beispiel 2

7-(D-^-Aminophenylacetamido)-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure

Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7-(D-c<.-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure, 1,96 g (0,01 Mol) i-Sulfomethyltetrazol-5-thiol und 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicar-"bonat in 125 ml Wasser wird 5 Stunden "bei 60⁰C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von Ifatriumbicarbonat auf 7,0 bis 7,2 eingestellt. Danach wird das Gemisch gekühlt und mit Ithylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die saure Lösung erneut mit Ithylacetat extrahiert. Die vräßrige Phase wird hierauf mit 5prozentiger ITatriumcarbonatlösung auf einen. pH-Wert von 7,1 eingestellt, auf eine mit XAD-4--Ionenaustauscher gefüllte Säule gegeben und mit Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ss hinterbleibt das Dinatriumsalz der ?-(!)-&. -tert.-Butox7carbonylaminophenylacetamido)-3-(1-s-JLlfomethyltetrazol-5-5'lthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das erhaltene Dinatriumsalz wird 2 1/4- Stunden bei 25°C mit einem Gemisch von 25 ml Trifluoressigsäure und 25 al 1,3-Dimethoxybenzol gerührt. Danach wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther versetzt und die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden

. -609840/1155

- 18 -

in Acetonitril verrührt, erneut abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.

Beispiel 3

7-D-Mandelamido-3-/T-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-yltliiomethyl7-3-cephem-4~ carbonsäure

Eine Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-Phthalimidoäthansulfon;7lchlorid in 20 ml Chloroform wird bei 5°C in eine lösung von 2,19 g (0,03 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml Chloroform eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und v/eitere 3 Stunden gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert iind das Eiltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und" Methanol (19:1) chromatographisch gereinigt. Das'Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das 2-JT-tert.-Butylphthalimidoathansulfonam.id.

2,10 g (6,73 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol suspendiert und mit 0,34-4- g Eydrazin-hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 4-5 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die sapre Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es 'hinterbleibt das 2-Aainoäthan-If-tert. Butylsulfonamid-hydrochlorid.

1,25 g (5,73 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 1,17 g (11,56 mMol) Triathylamin in 20 ml Äthanol gegeben. Mach Zusatz von 0,4-4- g (5,78 mMol) Schliefelkohlenstoff wird

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das Gemisch 90 Minuten bei 25°C gerührt, sodann mit einer Lösung •von 0,82 g (5,78 mMol) Methyljodid in 5 ml Äthanol versetzt und erneut 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt der 2-(N-tert.-Butylsulfamoyl)-äthyldithiocarbaminsäuremethylester.

Die erhaltene Verbindung wird 35 Minuten mit Natriumazid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es wird das 1-(2-IT-tert.-Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.

1,0 g der erhaltenen.Verbindung werden in 10 ml Anisol suspendiert und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 3 1/2 Stunden auf 55°C erwärmt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es wird das 1-(2-3ulfamoyläth:'l)-tetrazol-5-thiol erhalten.

Eine Suspension von 0,272 g (1 mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 5 ml Wasser· und 2,5 ml Aceton x^ird bei 15°C mit einer Lösung von 0,210 g (2,5 mMol) ITatriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird auf 4-5°C erwärmt, mit einer Lösung von 0,314· g (.1,5 mMol.) 1-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thibl in 10 ml Aceton versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz wäßriger ITatriumbicarbonatlösung auf 7*^ his 7,6 gehalten. Das Gemisch v/ird abgekühlt und mit verdünnter

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- - 20 -

Salzsäure auf einen pH-Wert von 4-, O eingestellt.· Die entstandene Fällung der 7-Amino-3-·ZΪ-(2-sulfamoyläth;7l·)-tetrazol-5-;7lthioiaeth;7l7-3-cephen-4~carbonsäure wird abfiltriert.

2j1 S (5 mliol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 1,26 g (15 mliol) Natriumbicarbonat in'einem Gemisch von 75 nil Aceton und 50 ml '/asser bei 5°C gegeben. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,55 g (5»5 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in 25 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt. Dabei wird der pH-Vert durch Zusatz wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 7»2 eingestellt. Sodann wird das Gemisch v/eitere 90 Minuten bei 25°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die wäSrige Phase .mit 5prozentiger Fatriumcarbonatlösung auf einen pE-'/ert von 9,3 eingestellt und 90 Minuten bei 25°C gerührt. Danach wird das wäßrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der pH-*//ert auf 4·, 5 eingestellt und die Lösung erneut mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-v/ert von 1,5 eingestellt und sodann mit Ith7lacetat extrahiert. Der lthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Hierbei fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert wir d.

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Beispiel 4-

7-D-Mandelamido-3-/1-(2-N-tert.-butylsulfaunoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/^-cephem-*}--carbonsäure

Bei der. Umsetzung einer äquivalenten Menge 1-(2-iT-tert.-Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol mit 7--kminocephalosporansäure gemäß Beispiel 3 wird die 7-Ainino-3-/1-(2-]!T-tert.-butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cepheEi-4-carbonsäure erhalten.

Die Acylierung der erhaltenen Verbindung mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäß Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.

Beispiel 5

7-p-Mandelamido-3-/1-(2-lT-methyl3ulfamoyläthyl)-tetrazol-5-

-A—carbonsäure

Bei Verwendung von Methylamin bei der Umsetzung mit 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid gemäß Beispiel 3 und den weiteren dort beschriebenen Reaktionsstufen wird das 1-(2-F-Methylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.

Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit 7-Aminocephalosporansäure gemäß Beispiel 3 und.anschließender Acylierung der erhaltenen· 7-Amino-3-ZT-(2-l!r-methylsuifamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4--carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

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- - 22 -

Beispiele

7_(D_o.—Amino-4--hydroxyphenylacetamido)-3-Z^-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-?ltliiometliyl/-3-cephem-'4~carbonsäure

Eine Lösung von 7,82 g (0,015 Mol) 7-(D-c*--tert.-Butoxycarbonyl-4—hyö^oxyphenylacetamido^cephalosporansäure, 4,6 g (0,022 Mol)
1-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol und Hatriunibicarbonat wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit
frischem Äthylacetat versetzt und mit 6n Schwefelsäure auf einen pH-*7ert von 2,8 eingestellt,- Die Schichten werden getrennt, und
die wäßrige Riase wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die 7-(D-**--
tert.-Butoxycarbonyl-4~hydroxypheny!acetamido )-3-/1-(2-SuIfamoyläthyl )-tetrazol-5-ylthiome thy lA^-cephem—^-carbonsäure.

Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel7-

7-D-Mandelanido~3-Z^-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4~carbonsäure

Eine Lösung von 4-5 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml.Wasser
wird bei 25°C mit 50 g (0,4- Mol) 2-i\minoäthansulfonsäure und sodann mit 24-,4- ml (0,4- Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die v/arme Lösung mit Äthanol versetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 57 g (0,4- Mol) Methyljodid versetzt und

i 609 8 4.0/1 155 . .

- - 23 -

90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus heißem 'ithanol mit 3% Wasser umkristallisiert. Ss wird das Kaliumsalz des 2—SuI-foäthyldithiocarbaminsäuremethjle sters erhalten.

Ein Gemisch von 21,5 g (0,087 Mol) Kaliumsalz des 2-Sulfoäth^ldithiocarbaminsäuremethylester—hemihydrate und 0,716 g (0,11 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung auf 25°C abgekühlt und mit Ithjrlacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Amberlite IR-120H Ionenaustauscher "behandelt, mit Diäthyläther gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt das 1-(2-8ulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol. Die erhaltene Verbindung wird in Isopropanol gelöst, mit Cyclohexylamin "bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 und danach mit Acetonitril versetzt. Dabei fällt das 1-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol als Dicyclohexylaminsalz aus.

Die erhaltene Verbindung wird in '-/asser gelöst und mit -Amberlite IR-120H Ionenaustauscher behandelt. Es wird das.1-(2-3ulfoäth;7l)-tetrazol-5-thiol erhalten.

Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml V/asser wird mit 6,A- g (0,015 Mol) Hatriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure und 1,68 g (0,02 Mol) ITatriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf 7O⁰C erwärmt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf

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einen pH-Vfert von 1,3 angesäuert. Die saure Lösung wird mit
Xthylacetat und Diäthylather extrahiert, auf einen pH-Wert von 0,9 angesäuert und an einem XAD-S Ionenaustauscher mit v/asser als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die durch Behandlung mit Natriumiaethylat gemäß Beispiel 1 in das Dinatriumsalz überführt wird.

CHN

C₁₉H₁₃N₆O₈S₃ . 2 Ka . 2H₂O; ber. : 35,85 3,48 13,20

gef. : 36,21 3,29 12,96

Beispiel 8

7-D-Mandelamido-3-(1-sulfaiaoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure

Eine Suspension von 1.5,1 g (0,136 Mol) Aminomethansulfonsäure und 14-,2 g (0,14-5 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 4-8 ml Essigsäure wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden
21,4- g (0,14-5 Mol) Phthalsäureanhydrid eingetragen-, und das Genisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt
wird abfiltriert und mit Essigsäure und Äthanol gewaschen. Es hinterbleibt das Kaliumsalz der Phthalimidomethansulfonsäure.

¹^t7 S (0,15 Mol) der erhaltenen Verbindung in 220 ml wasserfreiem Benzol werden mit 22,5 g (0,132 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann mit weiteren 22,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und v/eitere 90 Minuten erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit zersto-

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- 25 -

fienem Eis versetzt und die Aufschlämmung filtriert. Das Produkt "wird mit Wasser gewaschen. Es wird das Phthalimidomethansulfonylctilorid erhalten.

Bei Verwendung dieser Verbindung "im Verfahren von Beispiel 3 wird das N-tert.-Butylphthalinidomethansulfonamid erhalten, das auf die in Beispiel 3 beschriebene ^r.M^reise in das 1-IT-tert.~Butylsulfamoylmethyltetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäi3 Beispiel 3 liefert das i-Sulfamoylmethyltetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung dieser Verbindung mit 7--£smiocephalosporansäure und die Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-(1-sulfamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephexa-^zf—carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäß Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.

Beispiel9

sulfamoyläth7l)-.tetrazol-5-ylthiosiethyl7-3-cephem-4-cjarbonsäure

Durch Umsetzung von Dimethylanin mit 2-Phthalimidoäthansulfonyl chlorid und'anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts gemä3-Beispiel 3 v/ird das 1-(2-N,Ii-Dimeth7l3ulfamoyläthyl)-tetrazol~5-thiol erhalten. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit 7_(D_o<.-tert.-Butoxycarbonyl-^-hydroxyphenylacetamido )-cephalo sg?oransäure gemäß Beispiel 6 und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe wird die Titelverbindung erhalten.

609 8 AO/1 155 ..

Beispiel 10

7-D-Mandelamido-3-^1-(3-sulfopropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-öephem-4--carbonsäure. . ...

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge J-^inopropansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird das Ealiumsalz des 3-Sulfopropyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten. ·

Die Umsetzung dieser Verbindung mit ITatriumazid gemäß Beispiel 7 liefert das 1-(3-Sulfopropyl)-tetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Hatriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure liefert die Titelverbindung. Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 in das entsprechende ITatriumsalz überführt. · ' '

Beispiel 11

7-D-Mandelamido-3-/1-(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-7lthiomethy l7- 3 ~^c ephem—^-c arb ο ns äur e

Bei Verwendung von 3-Pb.thalimidopropansulfonylchlorid im Verfahren gemäß Beispiel ρ wird das 3-F-tert.-Butylphthalimidopropansulfonamid erhalten, das auf" die in Beispiel 3 beschriebene '.leise in da.s 1-(3-Ii-tert..-3ut3rlsulfamo7lprop7l)-tetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung gemäß Beispiel 3 ™i"t Trifluoressigsaure liefert das 1-(3-3ulfamoylpropyl)-tetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit ^-Amlnocephalosporansäu.re und die anschließende Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-

c 60.9840/1 155

/1_(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethy l/-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäß Beispiel

3 liefert die Titelverbindung. - -

B e i s ρ i-e 1 12

7-D-Mandelamido-3-/'l-C5-sulfopentyl)-tetrazol-5-yltliiometliyr7-. ^-cephem-A—carbonsäure

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 5-Aminopentansulfonsäure im Verfahren von Beispiel'7 wird das Kaliumsalz des 5-Sulfopentyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten..Die -Umsetzung dieser Verbindung mit Hatriumazid gemäß Beispiel 7 liefert das 1-(5-Sulfopentyl)-tetrazol~5-thiol. ' ·

Ein Gemisch von 4,55 g ('0,010 Mol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure und 3^25 g (0,011 Mol) Dinatriumsalz des 1-(5-3ulfopentyl)-tetrazol-5-thiols in 80 ml v/asser vrird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7*2 eingestellt und

4 1/2 Stunden auf.65⁰G erhitzt. Danach wird das Reaktionsgenisch abgekühlt, mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,6 eingestellt und mit Xthylacetat'extrahiert. Der pH-Wert der· wäßrigen Phase wird mit Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt und die Lösung' an einem XAD-A- Ionenaustauscher und mit Wasser sowie anschließend mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung mit Äthanol versetzt. Hierbei fällt die Titelverbindung als Dinatriumsalz aus.

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' ^{1i5 H}2° * °'^{75 C}2^H6^0;

C H IT 3

ber. : Ber.: 40,03 4,50 11,93 13,65

gef. : . -gef.: 40,01 4,20 10,71 13,54

Das erhaltene Dinatriumsalz wird auf die vorstehend "beschriebene Weise in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 13

7-B-Ifendelamido-3-^1-(5-sulfamoylpentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure

Bei Verwendung von 5-Aminopentansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 8 und anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Phosphorpentachlorid wird 'das 5-Phthalimidopentansulfonylchlorid erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung im Verfahren gemäB Beispiel 3 liefert das 1-(5-U-tert.-ButylsulfaniO7lpent7l)-tetrazol-5-thiol. Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäS Beispiel 3 liefert das 1-(5-Sulfamoylpentyl )-tetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-Aminocephalospor ansäure und die anschließende Acylierung der erhaltenen 7--^t'^iIJ¹i^ri0~3-/1-(5-sulfamoylpentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäß Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.

„ 609840/115 5

Beispiel 14

7-Trifluormethylthioacetamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,13 g (10,0 dfol) Eatriumsalz des 1-Sulfoinethyltetrazol-5-thiols, 0,840 g Eatriumbicarbonat und 5»4-5 S (12,5 mMol) Eatriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure in 60 ml l/asser wird 5 Stunden bei.70 bis 75°C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz von 5prozentiger wäßriger Eatriumcarbonatlösung auf 6,8 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Ithylacetat versetzt und mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, sodann mit ITatriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und an XAD-4 Ionenaustauscher mit Wasser und Methanol als

das
Laufmittel chromatographiert. Die/ Produkt enthaltende Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung als Dinatriumsalz erhalten.- ' · .

C H N-

C₁₃H₁₁F₃E₆O₇S₄ . 2 Ea . 2,25K₂O; ber. : 24,59 2,46 13,23

gef. : 24,54 2,18 12,35

Eine wäßrige Lösung des erhaltenen Dinatriumsalzes wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Amberlite IR-120H Ionenaustauscher behandelt. Es wird die.Titelverbindung erhalten.

609840/1155.

Beispiel 15 7-Trifluoraethylthioacetamido-3-/[1-(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-;ylthiometh;7l7-3-cephem-4--carbonsäure Bei Verwendung einer äquivalenten Menge des Natriumsalzes von 1-(3-Sulfamo7lpropyl)-tetrazol-5-thiol im Verfahren von Beispiel 14 wird das Natriumsalz der Titelverbindung hergestellt. Aus dem Natriumsalz wird die freie Carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise- erhalten.

Beispiel 16

7-Trifluormethylthioacetamido-3-/1-(2-sulfamo^läthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure Ein Gemisch von 2,13 g (5 mMol) Natriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure und 1,75 g (8 mMol) 1-(2-Sulfamoyläth7l)-tetrazol-5-thiol in 50 ml Wasser wird 3 Stunden auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Dabei wird der pH-¥ert durch Zugabe von Natriumbicarbonac auf 7,0 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf einen pH-Uert von 3,-5 angesäuert und mit Ith^lacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Yasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ith^lacetat gelöst, die Lösung mit Diäthyläther versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther versetzt. Die enstandene Fällung wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung 'wird mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol bis zu einem pE-V/ert von 7_}1 versetzt. Nach Zugabe von I)iäth;yläther wird die entstandene Fällung abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten.

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Das Natriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die freie Carbonsäure überführt.

Beispiel I7"

7-D-Mandelamido-3-Zi-(10-sulfodec7l)-tetrazol-5-7lthiomethyl7-3-cephem—^-carbonsäure.

Eine Suspension von 56 g (1,0 Mol) Kaiiumhydroxid und 118,7 g (0,5 Mol) 10-Aminodecansulfonsäure "in I70 ml Wasser wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Sodann werden 4-0 g (0,52 Mol) Schwefelkohlenstoff und 80 ml Äthanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt und danach abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 7I S (0,3 Mol) Methyljodid in 130 ml Äthanol zugegeben,. und das Gemisch wird weitere 12 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch einge-. dampft. Der feste Rückstand wird abfiltriert. Es wird der lO-Sulfodecz/ldithiocarbaminsäureinethylester erhalten.

31»4- g (0,096 Mol) der erhaltenen Verbindung werden mit 6,5 g (0,1 Mol) ITatriumazid auf die vorstehend beschriebene Weise umgesetzt. Es wird das 1-(10-3ulfodec7l)-tetrazol-5-thiol erhalten.

^)34- g (15 mMol) der erhaltenen Verbindung werden langsam zu einer Lösung von 3»36 g (4-0 mMol) Natriuribicarbonat in 100 ml Wasser gegeben. Nach Zusatz von -!-,20 g (10 mMol) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure wird das Gemisch 3 1/2 Stunden auf 65°C erhitzt. Danach xfird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit

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Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Lösung auf einen pH-V/ert von 4- angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ss hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 18

7-D-Mandelamido-3-/1-(10-sulfamoyldecyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem~l·-carbonsäure

Bei Verwendung von 10-Aminodecansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 8 und anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Phosphorpentachlorid wird das 10-Phthalinidodecansulfonylchlorid erhalten.

Bei Verwendung dieser Verbindung im Verfahren gemäß Beispiel 3 wird das 1-(1O-lT-tert.-Butylsulfanoyldecyl)-tetrazol-5-thiol erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressigsaure liefert das 1-(10-3ulfamoyldecyl)-tetrazol-5-thiol. Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7--^iinocephalosporansäure und die anschließende Acylierung der erhaltenen 7--^nino-3-^-(10-sulfamo2/ldecyl)-tetrazol-5-ylthiometh27l/-3-cepfcöEi-^zJ--carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäß Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.

Beispiel 19

7-D-riandelamido-3-^1-(2-3ulfo-1-methyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethy!7-3~C3phem-4~ carbonsäure

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Aminopropansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird das Kaliumsalz des (2-Sulfo-1-

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methyl^äthyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten.

Die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäß Beispiel 7 liefert das 1-(2-Sulfo-1-meth;7läthyl)-tetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-D-Mandelamidocephalosporansäure in Gegem-rart von überschüssigem Natriumbicarbonat gemäß Beispiel 7 liefert die Titelverbindung.

Beispiel 20

Die Umsetzung der Natriumsalze von 7-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-cephalosporansäure, 7-M^sthylthioacetamidocephalosporansäure "οζ\·ΐ. 7-n-PiOpylthioacetamidocephalosporansäure mit dem Natriumsalz von 1-(2-3ulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thioi gemäß Beispiel 14- liefert folgende Verbindungen: 7-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido 3-3-/^-(2-SuIfainoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-ⁱ}~Garbonsäure;

CHN-

C₁₅H₁₇F₃H₇O₆S₄ . Na . 0,5 CH₄O; ber.: 30,24 3,11 15,92

gef. : 30,62 3,00 15,32

7-Hethylthioacetaaido-3-_</1-(2-3ulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4~ carbonsäure; . ·

7-n-Propylthioacetamido-3-/1-C2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-ⁱi—carbons ä'ore.

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Beispiel 21

7-(2-TIiienylacetainido)-3-(1-sulfonietiiyltetrazol-5-yltliiometliyl)-3-cephem-4~carbonsäur e
Die Umsetzung von 2,13 g (0,01 Hol) Natriumsalz von 1-Sulfome-

thyltetrazol-5-thiol mit 5,23 g (0,012 Hol) Uatriumsalz der 7-(2-Thien7lacetamido)-ceplialosporansäure und 0,84 g (0,01 Hol) Natriumbicarbonat gemäß Beispiel 14- liefert die Tite!verbindung als Dinatriumsalz. - -

GH N

C₁₆H₁₇₊IT₆O₇S₄ . 2 Ife . 0,75 C₂H₆O; ber. : 3^,81 3,09 13,56

gef. : 34-,4-1 3,03 13,76

Das erhaltene Dinatriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 22

7-(2-Thienylacetamido)-3-/1-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-^zl—carbonsäure ' '

Die Umsetzung von 5,68 g (0,01 Hol) Cyclohexylaminsalz von 1-(2-3ulfoäth2?l)-tetrazol-5-thiol mit 5,23 g (0,0125 Hol) ITatriumsalz der 7-(2-Thieny!acetamido)-cephalosporansäure in 80 ml Wasser, das Katriusibicarbonat in ausreichender Henge enthält, um den pH-Wert bei 7,0 zu halten, gemäß Beispiel 14- liefert die Titelverbindung.

609840/1 .15 5

Beispiel 23

7-Amino-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-;ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ein Gemisch, von 97 S (200 ml; 2,1 Mol) über wasserfreiem Kupfersulfat destillierte Ameisensäure und 37,5 ml (O₁ ²I- Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25 jO g (0,1 Mol) 7-Amin-ocephalosporansäure yersetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Jlthylacetat gelöst, die Lösung filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird die 7-Pormamidocephalosporansäure erhalten.

Ein Gemisch von 1,0 g (3,3 mMol) 7-
und 0,7 g (2,6 mMol) Dinatriumsalz von i-Sulfomethyltetrazol-5-thiol in 15 ml Wasser wird 3 Stunden.bei 65 bis 7O⁰G gerührt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Natrlumbicarbonat und/oder Salzsäure auf 7»0 eingestellt. ITach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Xthylacetatextrakt wird filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Piltrat wird mit 30. bis 40 ml Isopropanol und iithanol versetzt, die Lösung erneut filtriert und das Piltrat mit 100 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ss wird die Titelverbindung erhalten.

09840/1155

σ η π

^C10^H12°6^N6³3 * °'³³ °3^Η3° ' ^HC1 ' ^{2 Η}2°

1)θγ. : 27,0 3,50 16,95

gef.: -26,96 3,23 16,55

Beispiel 24-

7-(A--Pyridylth.ioacetamido)-3-Ci-sulfometliyltetrazol-5-yltiLiometh.7l)-3-cephem-4~carbonsäure · ■ . " !

0,53 S (2,3 EiMbI) O-Pyridylthioj-acetylchlorid werden in ein Gemisch von 1,0 g 7-Amino-3-(1-sulfometh;7ltetrazol-5-;7lthiometh7l)-3-cephera-4—carbonsäure (Gemisch von Natriumsalz, freier Säure und Natriumchlorid) sowie 0,9 S (9,0 mMol) Triäthylamin in 10 ml v/asserfreiem Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten "bei -10⁰C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 vie it ere Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat mit 200 ml eines Gemisches von Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in warmem !!ethanol gelöst. Die Methanol lösung wird filtriert und das Filtrat auf 10 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit 50 ml Äthanol versetzt und die entstandene Fällung ahfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es v/ird die Titelverbindung als Natriumsalz erhalten. Weitere Mengen des Natriumsalzes, werden nach Zugabe von Diäthyläther zum Filtrat erhalten.

C H IT

. Na . NaCl . CgH₁₅N; ber. : 37,23 4-,21 15,10

gef.: 36,84 4-,4-8 15,4-3

. 6098AO/ 1 1 55

- - 37 -

Das erhaltene Natriuinsalz wird auf die vorstehend beschriebene V/eise in die freie Carbonsäure überführt.

Beispiel 25

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt:

7-(1-Tetrazoly!acetamido)-3-("1-sulfomethyltetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure

C H IT

C₁₅H₁₂IT₁₀O₇S₅ . 2 Na; ber. : ' 27,76 2,15 24,90

gef.: 27,55 3,21 23,00

7-0-Sydnonacetaraido)-3-Ci-sulfoiaeth7ltetrazol-5-ylthioiiiethyl)-3 -c epheia-4~ c arbons äur e

C H H"

C₁₄H₁₀IT₃O₉S₃ . 2 ITa . 3 H₂O . 2 CH₄O; ber.: 27,59 3,72 16,08

• · ■ gef.: 27,59 3,02 15,67

7-Trifluormethylthioacetamido-3-/i'-(^— sulfobutyl)-tetraaol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure ■ '■' - -

C H IT

C₁₆H₁₇F₅H₆O₇S₄ . 2 ITa . H₂O; ber. : 29,36 .2,93 . 12,34

gef. : 29,31 3,33 12,76

7-(2-Thienylacetanido)-3-/1-(4-sulfobut7l)-tetrazol-5-ylthiometh;7l/-3-cephem-4—c arbons äur e

609840/1155

σ η- ir s

C₁₉H₂₀ITgO₇S₄ . 2 Na -. 2 H₂O .

2 CXO; ber.: 34,85 3,69 12,83 19,59

gef.: 34,52* 3,88 13,54 19,09

7-(2-05iieii7lacetamido-3-/^<1-(5-sulfopentyl)-tetrazol-5-yltliiomethyl7-3-cephen-4-car"bonsäure

' C- H Ή S

20^H22^1T6°7^{3 2 ITa} 25 HO
1,75 O₀H-Qi ber.: 36,33 4,77 11,29 17,23

^C20^H22^1T6°7³4 · ^{2 ITa} · 2,5

gef.: 36,46 4,30 11,63 17,30

. 609840/1155

Claims

Pat entansprüche Λ. -Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

R³NH

(CHR¹)_n-S0₂R² I

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-Alkylaminogruppe und R eine Gruppierung der allgemeinen Formel

Ä B ■ B 1

X-CH-C- , Y-CH₂-C- oder Z-S(0)_m-CH₂-C-!

A . -1

"darstellt, vro"bei X eine Thienyl-, Diliydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder CarTDOxynetliylaniinogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 3-5¹l"^lio^'-^Zi—iiydroxypb.enylgruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-,· Carboxyl- oder SuIfonsäuregruppe darstellt oder eine Formyloxygruppe ist, wenn Z eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Setrazolyl-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridy!gruppe bedeutet, m den Vfert 0, Λ oder 2 hat und η den './ert 0 bis 10 hat, und ihre Salze mit Säuren und Basen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein "Jas ser stoff at oic bedeutet und η den ^T.-tert 1 bis 5 hat.

609840/1155

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der H die Gruppierung der allgemeinen Formel

Il

X-CH-C-

X eine Phenyl- oder Hydroxypheny!gruppe, A eine Amino- oder

Hydroxylgruppe und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet. · ■ ■

4-. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Gruppierung der allgemeinen Formel

Il

Y-CH₂-C- , ■ .

Y eine Thieny!gruppe und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in

der R_eine Gruppierung der allgemeinen Formel

Il

Z-S(O) -CH₂-C- , ■ . -

Z eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe und

ρ
R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet.

6. 7-Mandelanido-3-(1 -sulfonethyltetrasol-5-ylthiomethy 1 )-3-cephem-'+-carbonsäure.

7. 7-MandGlamido-3-/i-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomobhyl7-3-cephem-^t—carbonsäure.

60.9 840/1155

8. 7~MZ

3-cephem-^z!— carbonsäure.

9. 7~Mandelamido-3-/i-(2-sulfamo;7läth;7l)-tetrazol-5-3?lthio me thy l7-3-cephem-^zl—carbonsäure.

10. 7-(2-Shie

■fchyl)-3-cephem-4--carbonsäure.

. 7-(2-Thienylacetanido j-3-/1-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthio iaethy 17-3-CePtLeIU-A- carbonsäure.

12. 7-(2-TMeny!acetamido)~3-/1-(2-sulfanoyläthyl)-tetrazol-5-ylthioBletllyl7-3-cepheπl-^z^-carbonsäure.

13. 7-Trifluorniethylt>Lioacetamido-3-(1-sulfometliyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure.

. 7-Trifluormethylthioacetamiao-3-/i-(2-sulfamoylätliyl)-tetra zol-5-j'lthioiiietjiyl7-3-cepheaL-^z!—carbonsäure.

15· 7-^3iinoceplialosporansäure-Derivate der allgemeinen Formel-III

"CHR¹O_n-SO₂R²

6 09840/1155 original inspected

in der R ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest,

R eine Hydroxyl-, imino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylamino gruppe und R ein Wasser stoffatom oder eine Esterschutzgruppe "bedeutet und η den Wert 1 "bis 10 hat.

16. Verbindungen nach. Anspruch 15 der allgemeinen Formel III, in

4·

der R ein Wasserstoff atom, eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzj/lojcymethyl-, p-Eitrophenyl-, p-Hethoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-ITitrolDenzylgruppe bedeutet. * . · .

17. Verbindungen nach Anspruch 15 der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet und η den Wert 1 bis 5 hat. · . ".- ". .■"-"

18. 7-Ami"no-3-(1-sulfcmethyltetrazol-5-ylthioiaeth3.'l)-3-cephem-A--carbonsäure.

19. 7-Amino-3-/1-(2-sulfoäthyl )-tetrazol-5-ylthiometh;yl7-3-cephem-^z!—carbonsäure.

20. 7-;unino-3-/1-(2-sulfamoyläthy 1 )-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem—^-carbonsäure. - - . - "

21. 7-Amino-3-/1-(5-sulfopentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

22. 7-Anino-3-/1-(5-sulfamoylpentyl)-tetra.sol-5-ylthiomethyl7-3-

cephem-^i—carbonsäure. . .-

609840/1 1 BS*

23. 5-Mercaptotetrazol-Derivate der allgemeinen Formel II

(CHR¹) -ί

(H)

-SO₉R² , η 2 ι

in der H ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest

2 .

und R eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-x11kylaminosruppe bedeutet und η den Wert 1 bis Ί0 hat.

24. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel II, in

der R ein Wasserstoffätom bedeutet und η den Wert 1 bis

hat.

25. 1-(2-lT-tert.-Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol.

26. Ί-Sulfometh7ltetrazol-5-thiol.

27. i-(2-Sulxoäthyl)-tetrazol-5-thiol.' 23. 1-(5~3ulfopentyl)-tetrazol-5-thiol.

29. 1-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrasol-5-thiol.

30. 1-(5-3ulfamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol.

6U98A0/1155

31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 14-, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CHoOCCH,

(IV)

:ooh

. in der ΈΡ die vorstehende "Bedeutung hat, oder dessen Salz oder dessen geschütztes Derivat .mit einem 5-Mercaptotetrazol-Derivat der allgemeinen Formel II.

N—N

HS

-N

(CHR¹)„-SO,

(II)

. in der R , ir und η die vorstehende Bedeutung haben,

oder dessen Salz umsetzt oder (b) ein gegebenenfalls geschütztes 7-Ami Derivat der allgemeinen Formel III

.S

—N

COOR

(III)

SO₀R η 2

in der R , R und η die vorstehende Bedeutung haben und R ein vJasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

'-0H

609840/1 155

- - 45 -

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, das Reaktionsgemisch. gegebenenfalls ansäuert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfaris die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Saure oder Base in ein Salz überführt.

32.' Arzneipräparate mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis.

609840/1155