DE2660578C2 - 7-Aminocephalosporansäure-Derivate - Google Patents

7-Aminocephalosporansäure-Derivate

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DE2660578C2
DE2660578C2 DE2660578A DE2660578A DE2660578C2 DE 2660578 C2 DE2660578 C2 DE 2660578C2 DE 2660578 A DE2660578 A DE 2660578A DE 2660578 A DE2660578 A DE 2660578A DE 2660578 C2 DE2660578 C2 DE 2660578C2
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David Alan Wayne Pa. Berges
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SmithKline Beecham Corp
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Description

in der R eine Hydroxyl-, oder Aminogruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Esterscliutzgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat
2. 7-Amino-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem4-carbonsäure.
is 3. 7-Amino-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetool-5-ylthiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.
4. 7-Amino-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
20
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel I
R1NH
^N-N (I)
COOH (CH2Jn-SO2R
in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R1 eine Gruppierung der allgemeinen Formel
OO O
Il Il Il
C6H5-CH-C- Y-CH2-C- oder CF3S(O)n,-CH2-C—
darstellt, wobei A eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl- oder Sydnongruppe bedeutet, m den Wert 0 oder 1 und η den Wert 1 oder 2 hat und ihre Salze.
Der Ausdruck »niederer Alkylrest« bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl- und Äthylgruppe.
Die Carboxylgruppe in der 4-Stcl!ung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich nach an sich bekannten Methoden verestern. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie die leicht hydrolytisch spaltbaren Ester, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethylester.
Cephalosporin-Derivate mit Acylresten der vorstehend beschriebenen Art in der 7-Stellung sind bekannt. Die Substitution durch einen substituierten S-heterocyclischen Thiomethylrest (-CH2SHeI) in der 3-Stellung des Cephemkerns ist ebenfalls bekannt und in der NL-OS 69 16 151 beschrieben, in den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Het unter anderem eine mit einer Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe. In der JA-PS 7205550 sind Cephalosporin-Derivate dieser Art beschrieben, in der Het eine Tetrazolylgruppe darstellt, die durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -(CH2JnR1 substituiert ist, in der «den Wert 0,1,2 oder 3 hat und R3 unter anderem eine Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, N-Alkoxyalkylcarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe bedeutet. In der US-PS 38 19 623 sind Cephalosporine beschrieben, die in der 7-Stellung eine Heterocycloacetamido- oder Heterocyclothioalkylacetamidogruppe tragen und in der 3-Stellung unter anderem eine Thiomethyltetrazolylgruppe aufweisen, die durch eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylalkylgruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Acylierung des erfindungsgemäßen 7-Aminocephalosporansäure-Derivats der allgemeinen Formel III
NH2
65
"J J-CH2S-/ Il
NY ^N-N (III)
1 .« i
(CH2)„-SO2R
mit einem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt
Die Carboxylgruppe des verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmitiels wird nach üblichen Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umwandlung in das gemischte Anhydrid, Säurechlorid, Säureitnidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann ein Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie die Benzhydryl-, teit-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl·, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe geschützt ist Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, wird die a-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren üblichen Schutzgruppe, wie der tert-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Acetessigsäuremethylesteraddukt oder ähnlichen Gruppen geschützt, wie sie zur Peptidsynthese verwendet werden.
Die Schutzgruppen können nach üblichen Methoden abgespalten werden, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wenn als Schutzgruppen die tert-Butyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe verwendet wird. Das entstandene Salz wird in das zwitterionische Produkt oder in die freie Säure mittels eines basischen Ionenaustauscherharzes, wie eines Polystyrolamin-Ionenaustauscherharzes (Amberlite® IR-45), oder durch Alkalischmachen einer wäßrigen Lösung des Salzes umgewandelt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IH -.verden durch Umsetzung von 7-Fc.Tnamidocephalosporansäure, hergestellt durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, mit einem substituierten 5-Mercaptotetrazol der allgemeinen Formel II
;N-N
Ν —Ν (Π)
(CHj)n-SO2R
und anschließende Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, zur Abspaltung der Formylgruppe hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung eines N-Alkyldithiocarbamats, wie 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylester oder ihres entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt. Die N-Alkyldithiocarbamate werden durch Behandlung einer Aminoalkansulfonsäure wie 2-Aminoäthansulfonsäure, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt
Wenn der Rest R eine Aminogruppe darstellt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Abspaltung des N-Alkylrestes, der gleichzeitig als Aminoschutzgruppe dient, aus dem entsprechenden N-Alkylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, vorzugsweise einem N-tert.-Butylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, mit beispielsweise Anisol und Trifluoressigsäure hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen wirken. Die Mindesthemmkonzentrationcn (MHK) liegen im Bereich von 0,2 bis > 200 ug/mi bei in vitro-Versuchen. Die M HK-Werte für typische Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die EDso-Wertc an der infizierten Maus sind in Tabelle Il angegeben. Die untersuchten Verbindungen sind in Tabelle III zusammengefaßt. Die Tabellen zeigen einer überraschende Überlegenheit der Verbindungen I gegenüber Cefazolin und Cefamandol, zwei bekannten Mitteln der ersten Wahl.
Tabelle I
MHK, μg/ml
I Il III IV V VI VII VIII Cefa-
Testorganismus I U III IV V VI VII VIII Cefa
mandol
S. aureus HH 127 3,1,6 1,6 1,6 0,8, 0,8 1,6 0,8, 0,8 0,4 0,4 0,8, 0,8
S. aureus SK 23390 0,8,6 0,8 0,2 0,4, 0,4 0,8 0,8, 0,4 0,1 0,2 0,4, 0,8
S. villaluz 6,3, 50 6,3 3,1 3,1, 12,5 3,1 50, 15 1,6 6,3 12,5,6,3
Strep, laecalis HH 34358 50, 100 50 12,5 25,50 50 50, 50 6,3 12,5 12,5 25
E. coli SK 12140 0,8, 0,8 0,8 0,8 1,6, 1,6 3,1 0,8, 0,4 0,8 0,8 0,8, 3,1
E. coli HH 33779 3,1, 1,6 1,6 1,6 6,3, 6,3 12,5 3,1, 1,6 1,6 1,6 1,6,3,1
Kleb, pneumo. SK 4200 0,8, 0,8 0,8 1,6 1,6,0,8 1,6 0,4, 0,2 1,6 0,8 0,8, 1,6
Kleb, pneumo. SK 1200 0,2, 0,8 0,4 0,8 0,4, 0,4 0,8 0,4, 0,2 0,4 0,4 0,8, 0,8
l'seudo. sp. HH 63 > 200,
>200		 >2()0 >20() >200,
>200		 >200 .> 200,
>200		 >200 >200 >200,
>200
Salmonella ATCC 12176 0,8, 0,4 0,8 0,4 0,8, 0,8 0,8 0,4, 0,2 0,8 0,4 0,4, 1,6
Shieella HH 117 0.4. 0.4 0,4 0,2 1,6, 1,6 3,1 0,8, 0,8 0,4 0,2 0,2, 0,2
Fortsetzung
Testorganismus
Il
III
IV
VI
VII
VIII
Cefamandol
Entero. aerog.
ATCC 13048 Serra. marc. ATCC 13880
Entero. cloacae HH 31254
Proteus morgaru 179
3,1, 13 6,3
12,5, 13 25
0,8, 3 3,1
3,1, 3 6,3
3,1 6,3 0,8
3,1
12,5, 25 12,5
100, >200 200,
200 100
1,6,1,6 6,3 3,1,0,8 0,8
6,3,3,1 3,1 1,6
200 !00 0,8
>200, >200 100, >200 200 >200 100
1,6,3,1
12,5, 12,5
0,8, 0,8 0,8, 1,6
Tabelle II
EDso in ~mo (mg/kg)
Verbindung
E. coli 12140 s.c. p.o.
Kleb, pneumo. 4200 s.c. p.o.
I 1,56 - 0,28 - -
II 0,58 35 0,39 1,0 18,6
Hl 0,70 25 0,68 6,3 21,5
IV 4 >50 0,26 -
V 4,4 - 1,56 -
Vl <y,86 - 0,24 -
VII 1,32 >50 2 -
VIII 1,56 44 -
Cefamandol 0,9 - -
Cefazolin 6,3 _ _
40 Tabelle III
Verbin- Name der Verbindung dung Nr.
I 7-D-Mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
II 7-D-Mandelamido-3-[I-(2-sulfoäthyl)-tctrazoI-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
HI 7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfamoylähtyl)letrazol-5-ylthiomethyi]-3-cephem-4-carbonsäure
IV 7-(2-Thicnylacetamido)-3-(l-sulfomethyltctrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
V 7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfoäthyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurc
VI 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
VII 7-(2-Thienylacetamido)-3-['-(2-sulfamoyliithyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
VIII 7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-sulfamyoläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem
-4-carbonsäure
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind breitspektrale Antibiotika und zeigen vorteilhaft hohe Serumwerte und Halbwertszeiten.
Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II:
a) Eine Lösung von 112g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid und 111 g (1,0 Mol) Aminomethansulfonsäure in 250 ml Wasser wird bei 25° C mit 71 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt und danach mit 250 ml Äthanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgefäß mit einem Rückflußkühler versehen und das Reaktionsgemisch mit 62 ml (1,0 Mol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Sobald sich das Reaktionsgernisch auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das ausgefällte feste Produkt abfiltriert. Der Feststoff wird mit heißem Methanol extrahiert und der Methanolextrakt eingedampft. Es hinterbleibt das Kaliumsalz des Sulfomethyldithiocarbaminsäuremethylesters.
Ein Gemisch von 45,3 g (0,19 Mol) des erhaltenen Kaliumsalzes und 16,9 g (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml Wasser wird 4% Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine mit Amberlitee IR-120H gefüllte Austauscherkolonne gege:ben und mit Wasser eluiert, bis der pH-Wert des Eluats 3,5 beträgt. Das Eluat wird mit Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Lösung zur Trockne eingedampft. Es wird das l-SuIfomethyltetrazol-5-thiol erhalten.
Das l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol wird in Aceton gelöst und mit einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol versetzt. Hierbei scheidet sich das Natriumsalz von l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol aus und wird abfiltriert.
b) Eine Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid in 20 ml Chloroform wird bei 5°C in eine Lösung von 2,19 g (0,03 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml Chloroform eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (19 : 1) chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das 2-N-tert.-Butylphthalimidoäthansulfonamid.
2,10 g (6.78 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol suspendiert und mit 0,344 g Hydrazin-hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 45 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die saure Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Aminoathan-N-tert-butylsulfonamid-hydrochlorid.
1,25 g (5,78 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 1,17 g (11,56 mMol) Triäthylamin in 20 ml Äthanol gegeben. Nach Zusatz von 0,44 g (5,78 mMol) Schwefelkohlenstoff wird das Gemisch 90 Minuten bei 250C gerührt, sodann mit einer Lösung von 0,82 g (5,78 mMol) Methyljodid in 5 ml Äthanol versetzt und erneut 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt der 2-(N-tert.-Butylsulfamoyl)-äthyldithiocarbaminsäuremethylcster.
Die erhaltene Verbindung wird 35 Minuten mit Natriumazid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es wird das l-(2-N-tert.-ButylsulfamoyIäthylj-tetrazol-5-thiol erhalten.
1,0 g der erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Anisol suspendiert und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 3'/2 Stunden auf 56°C erwärmt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es wird das l-(2-Su!famoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
c) Eine Lösung von 45 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wird bei 250C mit 50 g (0,4 Mol) 2-Aminoäthansulfonsäure und sodann mit 24,4 ml (0,4 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 2'Λ Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach wird die warme Lösung mit Äthanol versetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 57 g (0,4 Mol) Methyljodid versetzt und 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus heißem Äthanol mit 3% Wasser umkristallisiert Es wird das Kaliumsalz des 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten.
Ein Gemisch von 21,5 g (0,087 Mol) Kaliurnsalz des 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylesterhemihydrats und 0,716 g (0,11 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung auf 25°C abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Amberlite® IR-120H Ionenaustauscher behandelt, mit Diäthyläther gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Es hinterbleibt das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol. Die erhaltene Verbindung wird in Isopropanol gelöst, mit Cyclohexylamin bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 und danach mit Acetonitril versetzt. Dabei fallt das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol als Dicyclohexylaminsalz aus.
Die erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und mit Amberlite* IR-12OH Ionenaustauscher behandelt. Es wird das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
d) Eine Suspension von 15,1 g (0,136 Mol) Arninomethansulfonsäure und 14,2 g (0,145 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 48 ml Essigsäure wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden 21,4 g (0,145 Mol) Phthalsäureanhydrid eingetragen, und das Gemisch wird 2Vi Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Essigsäure und Äthanol gewaschen. Ks hinterbleibt das Kaliumsalz der Phthalimidornethansulfonsäure.
41,7 g (0,15 Mol) der erhaltenen Verbindung in 220 ml wasserfreiem Benzol werden mit 22,5 g (0,132 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann mit weiteren 22,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und weitere 90 Minuten erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit zerstoßenem Eis versetzt und die Aufschlämmung filtriert Das Produkt wird mit Wasser gewaschen. Es wird das Phthalimidomethansulfonylchlorid erhalten.
Bei Verwendung dieser Verbindung im Verfahren von Beispiel b) wird das N-tert.-Butylphthalimidomethansulfonamid erhalten, das auf die in Beispiel b) beschriebene Weise in das 1-N-tert-Butylsulfamoylmethyltetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel b) liefert das l-Sulfamoylmethyltetrazol-5-thiol.
C H N
berechnet: 27,0 3,50 16,95
gefunden: 26,96 3,23 16,55
Beispiel
7-Amino-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem^-carbonsäure
Ein Gemisch von 97 g (200 ml; 2,1 Mol) über wasserfreiem Kupfersulfat destillierte Ameisensäure und 37,5 ml 5 (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25,0 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Athylacetat gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird die 7-Formaniidocephalosporansäure erhalten.
10 Ein Gemisch von 1,0 g (3,3 mMol)7-Formamidocephalosporansäureund0,7g(2,6mMol)Dinatriumsalzvon l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol in 15 ml Wasser wird 3 Stunden bei 65 bis 700C gerührt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Natriumcarbonat und/oder Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 15 30 ml Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit 30 bis 40 ml Isopropanol und Äthanol versetzt, die Lösung erneut filtriert und das Filtrat mit 100 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C10Hi2O6N6S3 · 0,33 C3IIsO ■ HCI · 2 H2O

Claims (1)

10
Patentansprüche:
1. 7-Aminocephalosporansäurc-Dcrivate der allgemeinen Formel III
N- N
—N (ΠΙ)
I
(CHJ11-SO2R
DE2660578A 1975-03-18 1976-03-17 7-Aminocephalosporansäure-Derivate Expired DE2660578C2 (de)

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