DE2151531A1

DE2151531A1 - Verfahren zur Herstellung eines Penicillins

Info

Publication number: DE2151531A1
Application number: DE19712151531
Authority: DE
Inventors: Toshiyasu Ishimaru; Yutaka Kodama
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-10-17
Filing date: 1971-10-15
Publication date: 1972-04-20
Also published as: CA954126A; GB1338807A; FR2111678B1; US3868364A; JPS5132635B1; AT308968B; PH9619A; NL7114243A; DK130980B; CH538508A; FR2111678A1; DK130980C; HU169004B

Description

FP - TC - 1
1 A - 290

15. Oktober I971

TOYAMA CHBMICAL CO., LTD., Tokyo , Japan

Verfahren zur Herstellung eines Penicillins

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der Formel

R¹ - (c)„ -CONH

(D COOH

1 2

wobei R und R ein Vasserstoffaton oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

Aryloxy- oder Cycloalkan-Gruppe oder eine heterocycli-

1 2 sehe Gruppe bedeuten oder wobei R und R gemeinsam einen Ring bilden können, wobei R-* ein Vasserstoffatoa, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Azido-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Benzyloxycarbonyl-, Benzhydroxycarbony- oder Alkoxyoarbonyl-Oruppe bedeutet und wobei η 0 oder 1 bedeutet.

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-Z-

Derartige Penicilline, wie z. B* pC-Phenoxy-äthylpenicillin, O^-Phenoxypropylpenicillin, Methyl-phenylisooxazolylpenicillin, Methylohlor-phenylisoxazolyl-penicillin, Methyldichlorphenylisoxazolylpenioillin, 0( -Aminobenzylpenicillin, X-Carboxylbenzylpenicillin, 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin, Aminocyclohexylpenicillln, oder dergleichen, zeigen starke antibakterielle Eigenschaften gegen gram-positive Bakterien und gram-negative Bakterien. Sie sind extrem wirksam als Medikamente gegen menschliche und tierische Krankheiten.

Bs sind bereits Verfahren zur Herstellung derartiger Penicilline bekannt. Zum Beispiel das Schotten-Baumann-Verfahren, bei dem ein Alkalimetallsalz der 6-Aminopenicillansäure der Formel (il)

CH₃

" setzt.

in Wasser aufgelöst wird und mit einem Säurehalogenid umgesetzt wird. Bei einem anderen Verfahren wird ein Trialkylaminsals der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel (IZ) in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit einem reaktiven Derivat einer Carbon säure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umge-

Da jedooh die Schotten-Baumann-Reaktion im allgemeinen unter alkalischen Reaktionsbedingungen stattfindet, muß man eine Ringspaltung des instabilen fl-Lactam-Ringβ in dem Molekül der Formel (Xl) in Kauf nehmen, so daß die Reinheit der erhaltenen Verbindung (j) äußerst schlecht ist und die Ausbeute niedrig ist. Andererseits ist die Reaktion des Trialkylaminsalzes

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der Verbindung der Formel (il) als Ausgangsmaterial in eimern: siebt wässrigen Lösungsmittel zwar gleichförmig, jedech 1st di· Ausbeute su gering und ·· findet ein· Ringspaltung des ß-Lactam-Rlngs statt« Somit sind koalisierte Vorfahren·schritte zur Abtrennunc und Reinigung de· erhaltenen angestrebten Produktes erforderlich, so daß die Durchführung la industriellen Maßstab sehr schwierig ist.

Ks 1st ferner ein Verfahren sur Herstellung der Verbindung der Form·! (l) bekannt, bei dem die Verbindung der For »el (II) in einem nicht wässrigen Lösungsmittel aufgelöst wird, «si die Spaltung des ß-Lactam-Rings der Verbindung der Formel (il) bei der folgenden Acyllerungsreaktion su reraeiden. Ss sind Yerachiedene Publikationen bekannt, welche die··· Verfahren betreffen« Bei einem dieser Verfahr·« wird die Carbonsäuregruppe der 6-Aminopenicillansäure mit einer Trialkylsilyl-Gruppe ge schiltst (Ann· 673. 166-17O (1964))« Bei einem weiteren Verfahren werden die Carbonsäure-Gruppe und die Amino-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure mit Trialkylsilyl-Gruppen gesohütst (jap. Patent kO6k/6$ und 8353/65* belg. Patent 615.344 (1962). US-Patent 3.249.622 (1966)).

Oemäß diesen bekannten Verfahren wird bei der Verbindung der Form·! (n) eine Trialkyleilyl-Qruppe als Schutzgruppe eingeführt· Sine derartige geschützte Verbindung se igt gvte Löslichkeit eigenschaften in verschiedenen Lösungsmitteln and die entfernung der Schutsgruppe nach der Acylierung 1st sehr leicht und die Ausbeute des angestrebten Produkts 1st groß.

Ss 1st jedoch, erforderlich, bei dem herkömmlichen Verfahren überschüssige· Trialkylsilrlchlorid, H-Trim·thyI-silyldiäthylamin, HexamethyldisHasan oder dergleichen umsueetsen« Dies geschieht in einem entsprechenden Lösungs-

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Mittel bei einer Temperatur von 60°C bi· 90° oder darüber und während einer langen Reaktionsdauer· Die Auebeute de· Produkte let nicht immer gut und die Verbindung der Formel (Xl) muß unter Erwärmen aufgelöst werden, wodurch dieses Verfahren vom industriellen Standpunkt gefährlich ist,

Ss ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen zu schaffen, bei dem die Einführung der Schutzgruppe verbessert ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß «an ein Salz der 6-Aminopenicillansäure mit einem Silylhalogenid der Formel

R⁵ SiX (III)

k 5
umsetzt, wobei R und R gleich oder verschieden sein

können und eine Alkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy-, Haloalkyloxy, Alkoxy-, Alkyloxyalkyl-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten, wobei R eine Alkyloxy-, Aryloxy-, Haloalkyloxy-, fe oder Aralkyloxy-Gruppe bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet um die Carbonsäure-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids zu schützen, worauf das erhaltene Produkt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel

R²
ι

R¹ - (C)_nCOOH (IV)

R³

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1 2 3

uagesetzt wird, wobei R , R , Br und Q die oben angegebene Bedeutung haben und worauf das erhaltene Produkt zur Entfernung der Schutzgruppe aolvolysiert wird·

Ba ist ein wesentliches Merkaal der vorliegenden Erfindung, daß als Schutzgruppe eine Silyl-Gruppe verwendet

eine

wird, welche mindestensy€-0-Si-Bindung im Molekül enthält· Bine derartige Schutzgruppe eignet sich wesentlich besser als eine Silyl-Gruppe, welche ausschließlich C-Si-Bindungen enthält, wie z. B* das herkömmlicherweise verwendete Trialkyleilylchlorid. Die Einführung der Schutzgruppe, die Acylierung und die entfernung der Schutzgruppe gestalten sich erfindungsgemäß äußerst einfach und vorteilhaft.

Soweit Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Cycloalkan-, Alkylaaino-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Benzyloxycarbonyl-, Benzhydroxyoarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Haloalkyl-, Haloalkyloxy-, Alkoxyalkyl- oder Aralkyloxy-Gruppen erwähnt werden, handelt es sich insbesondere um Gruppen ■it bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ait I bis 14 Kohlenstoffatomen, speziell alt 1 bis 7 und bevorzugt gegebenenfalls alt 1 bis k Kohlenstoffatomen. Soweit eine heterocyclische Gruppe erwähnt ist, handelt es sictfyu« ^seinen gesättigten oder ungesättigten vierbis achtgliedrigen Ring alt 1 bis fr N-, 0- oder S-Atomen, R und R können einen alicyolischen oder heterocyclischen Ring alt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden.

Das tertiäre Aainsalz der Forael (ll), we/lches erfindungsgemäß Anwendung findet, uafasst z. B* ein Trialkylaminsalz, ein N-Methylpiperidinsalz, ein N-Methylmorphollnsalz oder dergleichen«

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— ο -

Dl· Silylhalogenide der allgemeinen Formel (ill) umfassen z. B. MonomethylmonomethoxysiIyldichlorId, ChlormethylCmethoxy^ailyldlchlorid, DirnethoxysilyldlChlorid, Trimethoxyailylchlorid, Dimethylmonomethoxyallylohlorld, Monomethylmonoäthoxysilyldichlorld, Dläthoxy·llyIdIChlorid, TrläthoxyaiIyIChlorid, DIbUtoxyeilyldiChlorid, Tributoxysilylchlorid, Bis(ßohloräthoxy) allyldiChlorid, Tria ( ß-chloräthoxy) allylchlorid , Phenylmethoxysilyldiohlorld, Dip«uoxyailyldichlorid, Dibetizyloxyailyldichlorid od«r dergleichen«

Die Carbonsäuren der allgemeinen Forael (X¥) uafaaaen z. B. Phenyleaalgaäure, o<-Phenoxyeaaigaäure₍ tf. -Phenoxypropionaäure, ^-Phenoxybutteraäure, Diphenoxyeaaigaäure, Diphenyle··igsäure, Naphtyleasigaäure, Naphthoxyeasigsäure, ^C -Aelnophenyleaaigaäure, ^(-Chlorphenyleaaigaäure, ^C. -Brovphenyleaalgaäure, ^-Azido-phenyleaaigaäure, Mandelsäure, tf -Methy1-thiophenylessigeäure, oC -Äthoxycarbonylphenyleaaigsäure, Tetraxolylessigsäure, 1-Aminooyclohexancarbonsäure, 2,6-Diaethoxybenzoesäure,^-Ben»yloxycarbony!phenylessigsäure , 3-Phenyl-5-eethyl-4-iaoxazolyloarbonsäure, 3-(2-Chlorphenyl)-5-Bethyl-4-isoxazolylcarbonaäure, 3-(2,6-D1chlorphenyl)-5-»ethyl-4-iaoxasolyloarbonsäure, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-»»thyl-4-isoxazolyl-carbonsäure, 3-Phenyl-5-"«thyl-4-ieothiaaolylcarboneäure, N-(Methoxycarbonylpropen-2-yl)- pe -aainophenyleaaigsäur·, N-(NfM-Dlaethylaainooarbonylpropen-2-yl)- K-aalnophenyleasigsäure oder dergleichen* Die reaktiven Derivate uafaasen Säurehalogenide, Säureanhydride,

geaisehte Säureanhydride alt organischen oder auorganiachen Säuren, aktive Sater, Säureazide, Säurecyanide, aktive Säureamlde oder dergleichen· Znsbesonder» bevorzugt sind Säurechloride, gen!sehte Säureanhydride oder aktive Säureaaide« Die geelaohten Säureanhydride umfassen

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ζ· B. substituiert· Acetate, Alkyloarbonate, Aryloarbonate, oder Aralkyloarbenate· Di· aktiven Bster umfassen z. B* Cyanomethylester, substituiert· Phenylester, substitulert· Benzylester, substituiert· Thiophenylester oder der«· gleichen. Die aktiven Säureamide umfassen z. B. N-Acylsacharin, N-Acylimidamol, N-Aoylbonsoylamid, N,N-Dicyclohexyl -N-acylharnst off , N-Acylsulfonamld oder dergleichen. ¥enn die Yerbindung der Formel (IV) eine i(-Ami.nosäure ist, so kann das angestrebte Produkt in einer hohen Ausbeute geronnen werden, wenn aan dieselbe als oyclisohes Anhydrid, wie. s. B. 0xasolidin-2,5-dion einsetst oder als gealschtes Sftwreanhydrid, in welchem di· AsdLnogrupp· in Fora einer Schiff*sehen Bas· geschützt ist, wie s.B* «it Aldehyden, Ketonen, ß-Diketou, p-Keto-säureester oder tsoae-oder 41-substitulerte Amide der fi-Ke to-säure oder in Form τοη Hydroohlorid der Salzsäure.

Das bei dem erflndungsgemäfien Verfahren verwendete säurebindende Mittel umfasst «. B. Trialkylamin, N,N-Dialkylanilin, Pyridin und seine Homologen, Chlnolin und seine Homologen, N-Alkylmorpholin, K-Alkylpiperidin oder dergleichen und insbesondere Pyridin, Picoline, Lutidine, NfN-Dlmethylanilin oder dergleichen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das tertiäre Aminsalz der Verbindung gemäß Formel (ll) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B* Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenetoff-tetrachlorid, Äthylenchlorid, Triohloräthan, Trichlen, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Diexan, Xthylenglyooldimethyläther,

Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen aufgelöst und diese Lösung wird xu einer Lösung von 0,5 bis 1,5 Mol der Verbindung der Tarnt· 1 (ill) und einer geringfügig überschüssigen Menge des säurebindenden Mittel gegeben· Dabei beträgt die Temperatur

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weniger als 60 C,

Die Reaktion schreitet äußeret rasen voran. Bs tritt ein Gelzustand ein oder die Lösung wird durchsichtig bis leicht gelb. Als Lösungsmittel für die Verbindung der Formel (XIl) kann zusätzlich zu den oben genannten Lösungsmitteln noch Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat oder dergleichen verwendet werden·

Sodann wird zu dieser Mischung bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung ein reaktives Derivat der Formel (iv) gegeben, bis die Reaktion genügend weit vorgeschritten ist· Sodann wird eine geringe Menge Wasser oder Alkohol, * wie z* B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol oder Butylalkohol oder dergleichen hinzugegeben, so daß das Silylderivat zersetzt wird.

Diese Solvolyse wird normalerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt oder unter leichter Kühlung und der aktive Wasserstoff der Karbonsäure-Gruppe oder die Amino-Gruppe werden wieder erzeugt· Bs ist interessant, daß die verwendete Menge der Verbindung der Formel (ill) erfindungsgemäß extrem gering ist und nur 0,5 bis 1,5MoI in Bezug auf die Verbindung der Formel (il) beträgt, so daß die Silylierung vonstatten gehen kann. Die Verbindung der reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (ZV) führt zur Acylierung mit hohen Ausbeuten und die Silyl-Gruppe kann leicht entfernt werden, indem man durch Zugabe eines Lösungsmittels die Zersetzung herbeiführt.

Da die Verbindung der Formel (ill) mit einer geringen Menge Wasser in dem Reaktionssystem zersetzt wird, wird die Verbindung der Formel (ill) mit einem geringen Überschuss und nicht in der entsprechenden molekularen Menge eingesetzt. Das Infrarotspektrum des Intermediären

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Produkts wird gemessen, indem man ein Lösungsmittel zusetzt, welches das Hydrohalogenid des tertiären Amins nicht löst, wie z. B. Benzol, Toluol, Dioxan, oder dergleichen, so daß das Trialkylaminsalz entfernt wird* Demzufolge verschwindet die Absorption in

der Nähe von ΙόΟΟ cm" und eine neue starke Absorption des Carbonsäure-Ssters erscheint in der Nähe von 1720 cm

ist
Somit/die reaktive Position der Verbindung der Formel (IXX) gegenüber der Verbindung der Formel (XX) die Carbonsäure-Gruppe. Es ist jedoch nicht unumgänglich, das Hydrohalogenid des tertiären Amins bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu entfernen. Das erhaltene Produkt kann nach bekannten Verfahren aufgearbeitet werden« Die Ausbeute ist ausgezeichnet im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren und die Produkte haben eine große Reinheit·

Vie bereits im einzelnen erläutert, bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Penicillin-Verbindungen, wobei ein neues bisher nicht verwendetes Silylierungsmittel zum Schutz der Verbindung der Formel (XX) mit der Silyl-Gruppe eingesetzt wird. Die Silylierung wird mit nahe-zu der entsprechenden molaren Menge durchgeführt« Sie ist einfach durchzuführen und ergibt hohe Ausbeuten und ein industriell wertvolles Produkt hoher Reinheit.

Xm folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

1,16 g Methylmethoxysilyldichlorid werden in 20 ml Methylen-chlorid aufgelöst und 2,4g N-N-Dimethylanilin werden hinzugegeben, während mit Sis gekühlt wird«

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Die Lösung wird zu einer Mischung von 3»2 g Triäthylaminsalz von 6-Aminopenicillansäure, 1,2 g N,N-Dimethylanilin und 10 ml Methylen-Chlorid bei Zinmertemperatur gegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung bei einer Temperatur von 30° bis 40°C während 10 bis 15 Minuten gerührt und sodann werden 30 ml Benzol hinzugegeben, wobei ein weißer Gelzustand eintritt· Dann wird zu der Reaktionsmiechung tropfenweise eine gemischte Lösung von 3 ml Methylenchlorid und 2,2 g ^-Phenoxypropionylchlorid unter Biskühlung gegeben. Ss wird etwa während 30 Minuten gerührt, wonach die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigt und die Mischung wird weiterhin bei 30°C bis W 35°C während 2 h umgesetzt und nimmt dabei eine hellgelbe Färbung an. Zu der Mischung werden 2 ml n-Butyl-alkohol gegeben, worauf während 30 Minuten umgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Äthylacetat und 30 ml Biswasser gegeben, welohes mit lO^-iger Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt wurde. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und sodann mit Magnesiumsulfat versetzt und getrocknet. Die organische Schicht wird abfiltriert und eine konsentrierte wässrige Lösung von 1,2 g Kaliumacetat wird unter BiekUhlung hinzugegeben, wobei sich allmählich weiße Kristalle absoheiden. Die abgeschiedenen Kristall« werden abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Bs fallen 3,93 g (98 $) des Kaliumsalzes der Phenoxyäthylpenicillins an.

Dieses Produkt wird aus wässrigem Aoeton umkristallisiert, wobei 3,85 g (95 <£) weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 220⁰C erhalten werden. Da· ifrarotabsorptionsspektrum und das Dünnschichtehromatοgramm des Produktes und einer Standardprobe sind identisch·

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Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei 2,6 g Trimethoxysilylchlorid anstelle von Methylmethoxysilyldlchlorid eingesetzt werden. Bs werden 3» 85 g (95 #) des Kaliumsalzes des Phenoxyäthylpenicillins erhalten·

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 1,5 g (ß-Chlor-äthoxy)methylsilyldichlorid anstelle von Methylmethoxysilyldichlorid eingesetzt werden· Bs werden dabei 3,45 g (86 %) des Kaliumsalzes des Phenoxyäthylpenicillins in Fora roher Kristalle erhalten· Bei der Umkristallisierung aus wässrigen Aceton werden 3,2 g des angestrebten reinen Produkts erhalten.

Beispiel 4

It99 g OC-Phenoxypropionsäure werden in 15 »1 Methylenchlorid aufgelöst und 1,31 g Triätehylamin werden bei Zimmertemperatur hinzugegeben· Zu der gekühlten Lösung werden tropfenweise 1,4 g Äthylchlorcarbonat bei -15°C bis -12°C gegeben und sodann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur während 1 h umgesetzt und sodann auf -20°C abgekühlt. Andererseits werden 1,16 g Methylmethoxysilyldichlorid in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu dieser Lösung werden 2,4 g N,N-Dimethylanilin unter Biskühlung gegeben. Zu der Mischung werden bei Zimmertemperatur eine Mischung von 3,2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 20 ml Methylenchlorid und 1,2 g N,N-Dimethy!anilin gegeben« Nachdem die Mischung bei 30°C

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bi· 40°C während 10 Minuten gerührt wurde, werden 30 ml Äthylacetat hinzugegeben, worauf auf -20⁰C abgekühlt wird· Sodann wird das zuvor hergestellte gemischte Säureanhydrid hinzugegeben und die Mischung wird bei -10°C bis 0°C während 30 Minuten umgesetzt und sodann bei 0⁰C bis 25°C während 2 h. Nach beendeter Reaktion werden

2 ml n-Butanol hinzugegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgesetzt* Sodann wird die Mischung in Biswasser gegossen, worauf der pH-Wert mit 1Obiger Salzsäure auf 2 eingestellt wird. Die organische Schicht wird mit wässriger Salzlösung genügend gewaschen und sodann mit Magnesiumsulfat getrocknet· Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert· Zu dem Rückstand werden 10 ml Butylaoetat und

3 ml Aceton gegeben, um denselben aufzulösen, worauf 1,2 g Kaliumacetat in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben werden und das Ganze wird gerührt. Aus der Lösung scheiden sich weiße Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und mit Aceton gewaschen.

Ss werden 4,02 g (IOO ^) Kaliumsalz von Phenoxyäthylpenicillin in Form roher Kristalle erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aoeton werden 3,7 g (93 1·) des angestrebten Produkts mit einem Zersetzungspünkt von 220⁰C erhalten.

Beispiel 5

1,16 g MethylmethoxyeilyldÄle»id werden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu der Lösung werden 2,4 g N,N-Dimethylanilin gegeben, während mit Bis gekühlt wird. Zu der Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Mischung von 3,2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 1,2 g Ν,Ν-Dlmethylanllin und 10 ml Methylenchlorid gegeben und sodann werden 30 ml Äthylacetat hinzugegeben,

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das Gans· «in·η Gelaustand annimmt« Sodann werden zu der Mischung tropfenweise 2,4 g Phenoxybutyrylchlorid in 3 al Methylenchlorid unter Bl«kühlung gegeben· Nach den Rühren während etwa 30 Minuten wird die Mischung bei ZiM»ert«Bperatur während 1 h umgesetzt und sodann bei 3O°C bis 35°C während 2 h. Sodann werden bei Zimertemperatur 2 al n-Butanol hinzugegeben und das Gans· wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird die gleich· MengeBiswasser zu der Reaktionslösung gegeben und die Mischung wird Mit 1Obiger Salzsäur· unter Biskühlung auf einen pH von 2 eingestellt« Die organische Schloht wird genügend ait Yasser gewaschen. Nach dee Trocknen der organischen Schicht Kit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Zu dem Rückstand werden 10 ml Butylacetat und 3 «1 Aceton gegeben, bis sich dies« auflöst. Sodann werden 1,2 g Kaliumaoetat In Form eines feinen Pulvers hinzugegeben. Aus d*r Lösung scheiden sich allmählich weiße Kristalle ab. Di· abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und genügend alt Aoeton gewaschen. Auf dies· Weise werden 3,6 g (07 $} Phenoxyprepylpenicillin erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aceton werden weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 215°C erhalten· Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produkts und einer Standardprob· sind identisch.

Beispiel 6

1,9 g Dlmethoxysilyldichlorid werden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu der Lösung werden 2,4 g N, N-Dimethylanilin unter Eiskühlung gegeben. Sodann wird zu dieser Mischung eine Mischung von 3,2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, 1,2 g N₁N-Dimethylanilin und 10 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur gegeben, worauf das Ganze mit 30 ml Benzol versetzt wird und einen weißen gelförmigen Zustand annimmt. Sodann

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wird zu der Mischung tropfenweise «ine Lösung von 5 al Methylenchlorid und 2,66 g 3-Phenyl-5-methyl-4»-isoxazolylcarbons äur· chXorid unter Biskiihlung gegeben· Nach der Umsetzung während etwa 30 Minuten wird die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht und die Reaktion wird bei 30°C bis 35°C während 3 h fortgesetzt. Zu der Mischung werden 2 al n-Butanol bei Zimmertemperatur gegeben und das Ganze wird während 30 Minuten umgerührt. Sodann wird die gleiche Menge Wasser zu der Reaktionemi sohung gegeben und der pH-Wert der Mischung wird mit 1Obiger Salzsäure auf 2 eingestellt, wobei mit Bis ge-

kühlt wird. Die organische Schicht wird in genügender Ve±» | se mit Vasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 10 ml Butylaoetat, mit 3 »11 Aceton und mit 3 Tropfen Wasser versetzt und aufgelöst. Sodann wird Natriumaoetat in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben und naoh dem Auflösen erscheinen Kristalle« Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und genügend mit Aceton gewaschen. Bs werden 3,75 g (85 £) Natriumsalz des Methyl-phenylisoxazolylpenlcillins in form weißer rohver Kristalle erhalten. Bs wird aus wässrigem Aoeton umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 188°C bis ISK)⁰C erhalten werden. Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produkts und " einer Standardprobe sind identisch.

Beispiel 7

1,2 g Methylmethoxysilyldlchlorid werden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und diese Lösung wird mit 2_tk g Ν,Ν-Dimethylanilin unter Biskühlung versetzt. Zu der Mischung wird eine Mischung von 3,2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopinicillansäure, 1,2 g N,N-Dlmethylanilin und 10 ml Methylenohlorid bei Zimmertemperatur ge-

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Tfob·! «in weißer Gelzuzmnd eintritt« Sodann wird die Mischung langsam tropfenweise ait 3,5 g 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäurechlorid in 5 al Methylenchlorid versetzt· Nach der Umsetzung wahrend etwa 30 Minuten wird die Temperatur auf Zimmererhöht und die Umsetzung wird während 2 h bei 30⁰C bis 35°C fortgesetzt· Zu der Mischung werden bei Zimmertemperatur 2 ml n-Butanol gegeben und das Ganze tard 30 Minuten lang umgerührt» Zu der Mischung wird Vasser/geben und der pH-Wert wird mit !Obiger Salzsäure auf 2 eingestellt· Die Methylenohloridschicht wird genügend mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert· Zu dem Rückstand werden 10 ml Butylacetat, S' ml Aoeton und 3 Tropfen Vasser gegeben und ein Gramm Natriumaoetat wird in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben· Nach dem Auflösen erscheinen weiße Kristalle* Der Niederschlag wird abgetrennt und genügend mit Aceton gewaschen· Ss werden k,2 g (83 £) des Natriumsalzes des Methyldichlor£henylisoxazolylpenicillins in Form von weißen rohen Kristallen erhalten. Naoh dem Umkristallisieren aus wässrigem Aceton werden 3,8 g des angestrebten Produkts mit einem Zersetzungspunkt von 220°C bis 222°C in Form von weißen Kristallen erhalten.

Beispiel 8

1,34 g Methylmethoxysilyldichlorid werden in 25 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wird mit 2 g N,N-Dimethylanilin unter Siskühlung versetzt. Zu der Mischung wird eine Mischung von 3*68 g TrI-äthylamindsalz der 6-Aminopenicillansäure, 1,3 g Ν,Ν-Dimethylanilin und 12 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wird bei 3O⁰C bis 40°C während 10 Minuten gerührt, worauf 30 ml Äthylacetat hinzugegeben werden· Ss stellt sich ein Gelzustand ein.

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Die Mischung wird auf -5°C abgekühlt· Andererseits werden 3,8 g Kalium-N-(methoxycarbonylpropen-2-yl)- (K₁-amino phenylacetat in 27 al Äthylacetat aufgelöst und 2 Tropfen N-Methylmorpholin werden hinzugegeben, wobei mit Bis gekühlt wird. Sodann werden tropfenweise IjSZg Äthylchlorcarbonat in 3 ■! Äthylacetat hinzugegeben· Bs wird 60 Minuten lang gerührt unddas gemischte Säureanhydrid wird auf diese Yeiae verhalten.

Das erhaltene Anhydrid wird zu der vorher hergestellten Lösung gegeben, wobei mit Bis gekühlt wird und die Reaktion wird bei der gleichen Temperatur während 2 h durchgeführt· Das unlösliche Material wird durch Filtrieren

™ abgetrennt und d&s Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in k,5 ml Wasser und 30 ml Methylisobutylketon aufgelöst und die Mischung wird sodann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und 15 Minuten stehen gelassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und der pH-Wert wird auf 5 bis 5,2 mit Triäthylamin eingestellt, wobei gekühlt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und genügend mit kaltem Wasser gewaschen. Bs werden 2,9 g (6Zn¹Ji) D-(-)$< -amlnobenzylpenicillin-trihydrat in Form weißer Kristalle erhalten· Das Infrarotabsoprtionsspektrum des Produkts und einer Standardprobe sind iden-

fc tisch. Der Titer der quantitativen biologischen Analyse des Produkte beträgt 773 meg Titer/mg·

Beispiel 9

1*3^ g Methylmethoxysilyldichlorid werden in 25 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu dieser Lösung werden tropfenweise 2 g N,N-Dimethylanilin unter Biskühlung gegeben· Zu der Mischung wird eine Mischung von 3,68 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, 1,3g Ν,Ν-Dimethylanilin und 12 ml Methylenchlorid bei

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Zimmertemperatur gegeben. Nachdem die Mischung bei 30°C bis 40°C während 10 Hinuten gerührt wurde, werden 30 nl Äthylacetat hinzugegeben, wobei sich ein weißes Gel einstellt. Das Gamze wird bei -45°C bis -4o°C stehengelassen.

Andererseits werden 3,62 g Natrium N-(N,N-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-(X -aminophenylacetat in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Mischung wird auf -40°C abgekühlt. Sodann wird diese Mischung Bit 2 Tropfen N-Methylmorpholin versetzt und 1,52 g Äthyl-chlorcarbonat in 5 el Methylenchlorid werden eingetropft. Ferner wird die Mischung bei der gleichen Temperatur während 90 Minuten umgerührt und es wird ein gemischtes Säureanhydrid erhalten. Das erhaltene Anhydrid wird zu der vorher erhaltenen Lösung gegeben und die gewonnene Mischung wird 1 h lang bei -40°C_f 30 Minuten bei -30°C und 30 Minuten lang bei O⁰C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert unddas Piltrat wird bei einer niedrigen Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt und das Methylenchlorid wird abdestilliert· Zu dem Rückstand werden 4,5 ml Wasser und 30 ml Methylisobutylketon gegeben, wobei dieser aufgelöst wird. Die Mischung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Vert von 2 eingestellt und 15 Minuten stehengelassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Triäthylamin unter Kühlung auf einen pH-Wert von 5 bis 5t² eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und genügend mit kaltem Wasser gewaschen. Ss wird D-(-)- 0< -aminobenzylpenicillin-trihydrat in Form weißer Kristalle erhalten. Wenn dieselben in herkömmlicher Weise umkristallisiert werden, so erhält man 3,2 g (68,5 £) weiße Kristalle. Der Titer der biologischen quantitativen Analyse des Produkts beträgt 770 meg Titer/mg.

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Beispiel 10

Bine Mischung von 3,17 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, 2,4 g Ν,Ν-Dimethylanilin und 20 al Methylenchlorid werden auf 0⁰G abgekühlt und die Lösungsmischung wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g Methylmethoxysilyldichlorid, 2,4 g N,N-Dimethylanilin und 10 ml Methylenchlorid während 15 Hinuten versetzt. Ferner wird die Mischung während 30 Minuten umgesetzt und sodann nach und nach Bit 2,2 g D-(-)- p( aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt, worauf die Mischung während 14 Stunden bei 0⁰C umgesetzt wird. Zu der ReaktionsBischung werden 14 al Vasser gegeben, worauf diese während 10 Minuten gerührt wird. Sodann wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH-Vert wird Bit Triäthylamin auf 5,0 eingestellt, wobei gekühlt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und mit 50^igem wässrigem Aceton und sodann mit reinem Aceton gewaschen. Bs werden 3,2 g (79,4 ^) D-(-)- (^ -aminobenzylpenicillin-trihydrat in. Form weißer Kristalle erhalten. Der Titer der biologischen quantitativen Analyse des Produkts beträgt 875 Ug Titer/mg.

Beispiel 11

Das Verfahren gemäß Beispiel 10 wird unteren gleichen Bedingungen wiederholt, wobei 3,1 g Dibenzyloxysilyldichlorid anstelle von Methylmethoxysilyldichlorid eingesetzt warden. Bs werden 2,6 g (64,5 £) D(-)-cC-aminobenzylpenicillin-trihydrat in Form von weißen Kristallen erhalten·

Beispiel 12 Zu einer Lösung von 3,17 g Triäthylaminsalz der

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6-Aminopenicillansäure und 2,4 g N,N-Dimethy!anilin in 20 ml Methylenohlorid wird tropfenweise ein· Mischung Ton 2,1 g Phenylmethoxysilyldlohlorid, 2,4 g N,N-Dimethylanllln und 10 al Methylenohlorid bei O⁰C gegeben. Nach dem Rühren bei derselben Temperatur während 30 Minuten wird zu der Mischung langem« tropfenweiae eine Methylenohloridlttsung ron 3,1 g 3-(2,6-dichlorphenyl^S-methyl^-isoxazolylcarbonylohlorid gegeben und die Mischung wird bei O⁰C während 8 h umgesetzt. Nach einem Zusatz von 2 ml Wasser zu der Reaktionen!βchung und nachfolgendem Rühren derselben während 30 Minuten wird die Mischung in 20 ml Slswaaser gegossen und der pH-Vert wird mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und genügend mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druok abdestilliert wird. Sodann wird gemäß Beispiel 7 weiter gearbeitet« Ss werden 3,85 g (75 1») des Natriumsalzes des Methyldichlorphenylisoxazolylpenicilllns in Form von weißen Kristallen erhalten, welohe einen Zersetzungspunkt von 222°C bis 223°C aufweisen.

Beispiel 13

Das Verfahren gemäß Beispiel 10 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 2,8 g Diphenoxysilyldichlorld anstelle von MethylmethoxysilylAaehlorid eingesetzt werden· Ss werden 2,82 g (70 56) D(-)-eC-aminobenzylpenlclllin-trihydrat in Form weißer Kristalle erhalten. Der Titer der biologischen quantitativen Analyse des Produkt beträgt 840 pg Titer/mg.

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Beispiel 14

Das Verfahren geaäß Beispiel 10 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 1,8 g Chlormethyl(methoxy)sllyldichlorid anstelle von Me thy 1-methoxysilyldichlorid eingesetzt werden· Ss werden 2,65 g (65,5 i») D(-)-Q^-aminobenzylpenicillin-trihydrat in Form weißer Kristalle erhalten. Der Titer der biologischen quantitativen Analyse des Produkts beträgt 874 ng Titer/mg.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der Formel

R¹ -

R t

(C)_n -CONH

1 2
wobei R und R ein Wasseretoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl·)

Aralkyl-, Aryloxy- oder Cyclo^lfcan-Gruppe oder eine

1 2 heterocyclische Gruppe bedeuten oder wobei R und R

gemeinsam einen Ring bilden können, wobei R** ein Vaseerstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Azido-, Alkyloxy-, AlkyIthiο-, Benzyloxycarbonyl-, Benzhydroxycarbonyl- oder AIkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und wobei η 0 oder 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der 6-Aminopenicillansäure mit einem Silylhalogenid der Formel

SiX

k 5
umsetzt, wobei R und R gleich oder verschieden sein können und eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkyloxyalkyl-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten und wobei R eine Alkoxy-, Aryloxy-, Haloalkyloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe bedeutet und wobei X ein

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Ha Io ge na t CHB bedeutet um die Carbonsäure-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids zu schützen, worauf das Produkt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einei reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel

R²

R¹ - (C) -COOH

η
R³

12 3 umgesetzt wird, wobei R , R , R und η die obige

ψ Bedeutung haben, worauf das erhaltene Produkt zur

entfernung der Schutzgruppe solvolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz der 6-Aminopenicillansäure ein tertiäres Aminsalz, insbesondere ein Trialkylaminsalz verwendet wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen dem Salz der 6-Aminopenioillansäure und dem Silylhalogenid

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer ^ Temperatur unterhalb 60 C durchgeführt wird.

k, Verfahrenfeach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als säurebindendes Mittel N,N-Dlalkylanilin verwendet wird.

5« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis k, dadurch gekennzeichnet, daß zur Solvolyse Wasser oder Alkohol verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis k_t dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse bei Zimmer-

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temperatur ode^unter leichter Kühlung durchgeführt wird.

7· Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß al· Alkohol Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol oder Buty!alkohol verwendet wird.

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