DE69020372T2 - Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate.Info
- Publication number
- DE69020372T2 DE69020372T2 DE69020372T DE69020372T DE69020372T2 DE 69020372 T2 DE69020372 T2 DE 69020372T2 DE 69020372 T DE69020372 T DE 69020372T DE 69020372 T DE69020372 T DE 69020372T DE 69020372 T2 DE69020372 T2 DE 69020372T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- JBGVPTVXEXCTEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)C(N)C1=NC=CS1 JBGVPTVXEXCTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 12
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical class C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- AQEFNDSFSGIJOQ-HKKDWFATSA-N (2z)-2-[(2s)-1-benzhydryloxy-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound O([C@@H](C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)\N=C(/C(O)=O)C(N=1)=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AQEFNDSFSGIJOQ-HKKDWFATSA-N 0.000 description 3
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-M (S)-2-chloropropanoate Chemical compound C[C@H](Cl)C([O-])=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- AGBANENAAOTFLU-GFCCVEGCSA-N benzhydryl (2r)-2-chloropropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@H](Cl)C)C1=CC=CC=C1 AGBANENAAOTFLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- GQGDECQOLWXZPG-LBPRGKRZSA-N benzhydryl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@@H](O)C)C1=CC=CC=C1 GQGDECQOLWXZPG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOFNIDPLSQZBSU-UHFFFAOYSA-N tritylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(=S)N)C1=CC=CC=C1 DOFNIDPLSQZBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQEFNDSFSGIJOQ-QVZSZMOFSA-N (2z)-2-[(2r)-1-benzhydryloxy-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound O([C@H](C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)\N=C(/C(O)=O)C(N=1)=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AQEFNDSFSGIJOQ-QVZSZMOFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIRMOUUTFLOMBS-OHOUFZPYSA-M C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)[O-])=N/O[C@@H](C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[K+] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)[O-])=N/O[C@@H](C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[K+] YIRMOUUTFLOMBS-OHOUFZPYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 2
- GQGDECQOLWXZPG-GFCCVEGCSA-N benzhydryl (2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 GQGDECQOLWXZPG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ONINKHBWPGYKQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-carbamothioylcarbamate Chemical compound NC(=S)NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ONINKHBWPGYKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivaten, die wertvoll als Seitenkettenbestandteil in der 7-Stellung von Cephalosporin-Derivaten sind, die eine antibakterielle Breitbandwirkung zeigen, sowie neue Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Derivate.
- Die EP-A-0 099 297 zeigt z.B. (Tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-(tert.-butoxycarbonyl-1- ethyl-1-oxyimino)-2-essigsäure und ganz allgemein die Umsetzung von 2-(Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-propyl-oxyimino)-2-essigsäure mit Cephalosporin-Derivaten.
- Das gleiche ist in den FR-A-2 503 712, EP-A-0 227 953 von teilweise den gleichen Erfindern wie in der vorliegenden Erfindung gezeigt, die auch die Umsetzung von 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1S)-(1-diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxyimino-essigsäure oder der entsprechenden IR-Verbindung mit Cephalosporinen zeigen.
- Die vorliegenden Erfinder haben früher gefunden, daß Verbindungen mit einer Aminothiazolyl-essigsäuregruppe einer Formel:
- worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in der Seitenkette der 7-Stellung von Cephalosporin-Derivaten wertvoll als Antibiotika mit einer antibakteriellen Breitbandaktivität sind.
- Sie zeigten verschiendene Verfahren zur Herstellung der die Aminothiazolylessigsäuregruppe enthaltenden Verbindungen, z.B. die unten aufgeführten:
- (1) Ein (α-Hydroxyimino)aminothiazolyl-essigsäurederivat (i) wird mit einer α-Halogenessigsäure mit einer Alkylgruppe R (ii) in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, um eine Verbindung zu erhalten, welche die Gruppe R im Alkoximteil (iii) hat; und die erhaltene Verbindung (iii) wird der optischen Spaltung unterworfen, um ein optisch aktives Isomeres davon zu erhalten (siehe das folgenden Reaktionsschema)
- worin Tr eine Triphenylmethylgruppe und B eine Schutzgruppe für die Carbonsäure darstellen.
- (2) Eine optisch aktive α-Hydroxysäure (iv) wird mit einem N-Hydroxyphthalimid durch Dehydratisierung in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, um ein N-Alkoxyphthalimid- Derivat (v) zu ergeben, das mit Hydrazin behandelt wird, um ein O- Alkylhydroxyamin-Derivat (vi) zu ergeben, und diese Verbindung wird dann mit einem (α-Oxo)-aminothiazolyl-essigsäurederivat (vii) umgesetzt, um eine optisch aktive Verbindung (iii) zu erhalten (siehe das folgende Reaktionsschema).
- worin Tr, R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- (3) Eine optisch aktive α-Hydroxysäure (iv) wird mit Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base behandelt, um ein Toluolsulfonat oder Methansulfonat (viii) zu ergeben, und die Verbindung wird dann mit einem (α-Hydroxyimino)-aminothiazolyl-essigsäurederivat (ix) in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine optisch aktive Verbindung (iii) zu erhalten (siehe das folgende Rekationsschema und die offengelegte japanische Patentanmeldung (KOKAI) Nr. 62-126 189).
- worin Ms eine Methannsulfonylgruppe und Ts eine Toluolsulfonylgruppe bedeuten und R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Wie oben erwähnt gehören zu den Cephalosporin-Derivaten mit einer Aminothiazolyl-essigsäuregruppe in der Seitenketter der 7-Stellung, die eine antibakterielle Breitbandaktivität haben, die optisch aktive Form und die racemische Form, da die Aminothiazolyl-essigsäuregruppe in der 7-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält. Unter den zwei Arten haben die optisch aktiven Cephalosporin-Derivate eine höhere antibakterielle Aktivität als die racemischen Cephalosporin-Derivate. Demgemäß werden bei den herkömmlichen Methoden die durch Synthese erhaltenen Aminothiazolyl-essigsäurederviate der optischen Spaltung unterworfen oder alternativ werden optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterial zur Herstellung von optisch aktiven Produkten verwendet. Die herkömmlichen Verfahren haben jedoch gewisse Nachteile. Insbesondere erfordert das erstere die Stufe der optischen Spaltung, und die Ausbeute an Produkt ist gering. Das letztere ergibt häufig racemische Verbindungen während der Umsetzung, und die Ausbeute an gewünschtem optisch aktivem Produkt ist gering.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die stereospezifische und industrielle Herstellung von Aminothiazolyl-essigsäurederivaten.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die leicht an den Cephalosporinkern gebunden werden sowie Zwischenprodukte für solche Verbindungen.
- Um diese Ziele zu erreichen haben die vorliegnden Erfinder ernsthaft untersucht und haben gefunden, daß die Umsetzung eines Allylaminothiazolacetats und eines reaktiven Derivats einer optisch aktiven Propionsäure an der α- Stellung des ersteren Esters eine neue Verbindung Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S) oder (1R)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]-imino]- acetat von hoher optischere Reinheit ohne Racemisierung liefert.
- Sie haben weiter gefunden, daß die Deallylierung der erhaltenen Verbindung eine Verbindung mit einer freien Carbonsäure oder einem Alkalisalz oder quarternären Ammoniumsalz davon liefert, die leicht mit Cephemkernen umsetzbar ist. Auf der Basis dieser Festellungen wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
- Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung neue Methoden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- worin R¹ eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe ist,
- R&sup4; und R&sup5; voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
- R&sup6; eine Carbonsäure-Schutzgruppe bedeutet und
- A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein quarternäres Ammoniumsalz darstellt, indem eine Verbindung der Formel (II)
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleichen Bedeutungen wie oben erwähnt haben, mit einem Palladiumsalz oder einer Palladium-Verbindung in Gegenwart eines Triphenylphosphins oder Trialkylphosphits und eines Alkalimetallalkanoats oder einer organischen Base umgesetzt wird.
- Als weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) geliefert:
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):
- worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
- worin X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu liefern:
- worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und danach die Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
- worin X, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
- Als noch andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bereitgestellt:
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
- worin R² eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird:
- R³-O&supmin;-M&spplus; (VIII)
- worin R³ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, die vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und M ein Alkalimetall darstellt, und zwar in Allylalkohol unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
- worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und dann die Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt wird:
- worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
- In den Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung ist R¹ eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe, die im allgemeinen in der chemischen Synthese auf diesem Gebiet verwendet wird, und dazu gehören z.B. die Tritylgruppe, Formylgruppe, Acetylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe.
- R&sup6; in der gleichen Formel ist eine Carbonsäure-Schutzgruppe, wie sie allgemein auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet wird, und dazu gehören z.B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, 2,2,2- Trichlorethylgruppe, 2-Trimethylsilylethylgruppe, Benzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe und Diphenylmethylgruppe.
- A in der Formel (I) ist ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, oder eine quarternäre Ammoniumgruppe, die von der Allylierung einer organischen Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylpiperidin stammt.
- Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind unten erwähnt, die jedoch nicht beschränkend sind:
- (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]- imino]-essigsäure
- Kalium-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)- ethoxy]-imino]-acetat
- (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1R)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]- imino]-essigsäure
- N-Allyl-N-methylpyrrolidinium-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]-imino]-acetat.
- R¹ und R&sup6; der Verbindungen der Formel (II) der vorliegenden Erfindung können die gleichen Schutzgruppen sein wie die in den Verbindungen der Formel (I).
- Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel (II) sind unten erwähnt, die jedoch nicht beschränkend sind.
- Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)- ethoxy]-imino]-acetat
- Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1R)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)- ethoxy]-imino]-acetat.
- Das erste Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) umfaßt die erste Stufe, die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) zur Erzeugung der Verbindung der Formel (V) und die zweite Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel (V), wie sie in der ersten Stufe hergestellt ist, und der Verbindung der Formel (VI) zur Erzeugung der Verbindung der Formel (II). Das Reaktionsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden. Erste Stufe:
- worin R¹ und X die früher angegebenen Bedeutungen haben.
- Die Amino-Schutzgruppe R¹ in den Thioharnstoff-Derivaten der Formel (III) kann die gleiche sein wie in den Verbindungen der oben erwähnten Formel (I).
- Zu den abspaltenden Gruppen X in den Allyl-3-oxo-2-(hydroxyimino)-butyrat- Derivaten der Formel (IV) gehören z.B. ein Halogenatom wie ein Chlor-, Bromoder Iodatom oder eine Methansulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxygruppe oder Toluolsulfonyloxygruppe.
- Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einem breiten Temperaturbereich durchgeführt.
- Zu den in der Reaktion brauchbaren Basen gehören z.B. organische Basen, wie Pyridin oder N,N-Dimethylanilin sowie Salze, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat. Zu den verwendbaren Lösungsmitteln gehören z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dioxan, Methanol und Ethanol.
- Die Verbindung der Formel (V), die durch die Umsetzung erhalten werden soll, wird im allgemeinen direkt in der nächsten zweiten Stufe ohne Isolierung aus der Reaktionslösung verwendet. Zweite Stufe:
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die früher angegebenen Bedeutungen haben.
- In den Propionat-Derivaten der Formel (VI), die in der Reaktionsstufe verwendet werden sollen, ist R&sup5; eine Methylgruppe, wenn R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und R&sup5; ist ein Wasserstoffatom, wenn R&sup4; eine Methylgruppe ist. Die abspaltende Gruppe X in den Verbindungen der Formel (VI) kann die gleiche sein, wie in den Verbindungen der Formel (IV), die in der vorhergehenden ersten Stufe verwendet werden.
- Die Propionat-Derivate der Formel (VI), die in der vorliegenden Reaktionsstufe verwendet werden sollen, sollen optisch aktiv sein. Diese können aus optisch aktiven (S)-Milchsäurestern (1) in der Form der gewünschten Enantiomeren gemäß dem folgenden Reaktionsschema erzeugt werden:
- worin R' eine Carbonsäure-Schutzgruppe und R" ein Wasserstoffatom oder eine Phenoxymethylgruppe bedeuten.
- Wenn ein (S)-Milchsäureester (1), der aus einer optisch aktiven und billigen Milchsäure hergestellt werden kann, mit einem Diethylazodicarboxylat in Gegenwart von Ameisensäure oder Phenoxyessigsäure und Triphenylphosphin umgesetzt wird, wird ein (R)-Milchsäureester-Derivat (2) durch α-Kohlenstoffumlagerung erzeugt.
- Die erhaltene Verbindung wird in üblicher Weise hydrolisiert, um eine (R)- Milchsäureester (3) in hoher Ausbeute zu ergeben.
- Jeder der (S)-Milchsäureester (1) und (R)-Milchsäureester (3) wird mit Sulfurylchlorid in einem Lösungsmittel von Dimethylformamid bei tiefer Temperatur behandelt, wodurch ein (R)-2-Chlorpropionsäureester ((4) von dem (S)-Milchsäureester (1) abgeleitet wird, bzw. ein (S)-2-Chlorpropionat (5) von dem (R)- Milchsäureester (3) durch Chlorieren, gefolgt von Umlagerung.
- Die Reaktion der zweiten Stufe wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, wie wasserfreies Kaliumcarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 ºC, vorzugsweise bei etwa 40 ºC durchgeführt.
- Das zweite Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) umfaßt die erste Stufe der Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) und der Verbindung der Formel (VIII) in Allylalkohol zur Erzeugung der Verbindung der Formel (V) und die zweite Stufe der Umsetzunng der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) zur Erzeugung der Verbindung der Formel (II). Das Reaktionsverfahren kann durch das folgenden Reaktionsschema dargestellt werden. Erste Stufe:
- worin R² und R³ jeweils eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, M ein Alkalimetall darstellt und R¹ die früher angegebene Bedeutung hat.
- Die Amino-Schutzgruppe R¹ in den Verbindungen der Formel (VII) kann die gleiche sein, wie die in den Verbindungen der oben erwähnten Formel (I). R² in der Formel (VII) ist eine Carbonsäure-Schutzgruppe und dazu gehören z.B. eine niedere Alkylgruppe, wie die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isobutylgruppe oder n-Butylgruppe.
- Die Verbindungen der Formel (VIII) sind Alkalialkoxide, wozu z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid gehören.
- Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur, die in dem Bereich von Zimmertemperatur bis 100 ºC fällt, durchgeführt unter Verwendung einer Lösungsmittelmenge (im allgemeinen der 8- bis 20-fachen Menge) an Allylalkohol und einer katalytischen Menge (im allgemeinen 1/50 bis 1/5 äquivalente Menge) des Alkalialkoxids der Formel (VIII). Vorzugsweise werden die 12- fache Menge an Allylalkohol und die 3/100 äquivalente Menge an Natriumethoxid verwendet, und die Reaktion wird bei 60 ºC durchgeführt und kann in etwa 4 Stunden beendet werden.
- Die Verbindung der Formel (V), die durch die Reaktion erhalten werden soll, wird in der zweiten Stufe verwendet.
- Die zweite Stufe des zweiten Verfahrens ist die gleiche, wie die zweite Stufe des oben erwähnten ersten Verfahrens.
- Die Verbindungen der Formel (II), die durch die oben erwähnten Verfahren hergestellt werden, sind neue Verbindungen und sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Erzeugung der Verbindungen der Formel (I), die in die Seitenkette an der 7-Stellung der Cephalosporin-Derivate eingeführt werden können, die eine antibakterielle Breitbandaktivität haben.
- Zur Erzeugung der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird die Allylgruppe von der Verbindung der Formel (II) abgespalten, wie sie durch die oben erwähnten Verfahren hergestellt ist, und demgemäß wird die Verbindung der Formel (I) in Form eines Alkalisalzes oder eines quarternären Ammoniumsalzes der Carbonsäure oder in Form der freien Carbonsäure selbst hergestellt. Das Reaktionsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
- worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und A die früher angegebenen Bedeutungen haben.
- In der Reaktion wird die Verbindung der Formel (II) mit einem Komplex eines Triphenylphosphins oder Trialkylphosphits und eines Palladiummetalls umgesetzt, der aus einem Triphenylphosphin oder Trialkylphosphit und einem Palladiumsalz gebildet wird oder mit einem Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in Gegenwart eines Alkalialkanoats, wie Natriumacetat, Natrium-2- ethylhexanoat oder Kalium-2-ethylhexanoat oder einer organischen Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (I), die durch die Reaktion gebildet werden sollen, werden in Form von Alkalisalzen isoliert, wenn ein Alkalialkanoat in der Reaktionslösung ist, während sie in Form von allylierten quarternären Ammoniumsalzen isoliert werden, wenn eine organische Base darin ist. Nachdem die Salze mit einer Säure behandelt wurden, werden die Produkte in Form der freien Säuren isoliert.
- Die Verbindungen der Formel (I), die wie oben erwähnt hergestellt wurden, werden vorteihafterweise in die Seitenkette an der 7-Stellung von Cephalosporin-Derivaten mit antibakterieller Breitbandaktivität eingeführt.
- Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher durch die folgenden Beispiele erläutert, welche die Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren Zwischenprodukte zeigen. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht durch die folgenden Beispiele beschränkt. Zusätzlich wird die Herstellung von Propionat-Derivaten der Formel (VI) ebenfalls durch Bezugsbeispiele gezeigt.
- 10 g N-Tritylthioharnstoff und 7,15 g Allyl-4-chlor-3-oxo-2-(hydroxyimino)- butyrat wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 2,75 ml Pyridin wurden zugegeben, und es wurde 4 Stunden lang bei 30 ºC gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus 150 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser gegossen. Nachdem der pH-Wert der erhaltenen Mischung auf 2,0 eingestellt war, wurde die organische Schicht durch flüssig-flüssig- Trennung abgetrennt.
- Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Butylacetat umkristallisiert, wobei man 6,89 g des obigen Titelprodukts erhielt.
- F.P.: 187-189 ºC
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 4,73(2H,m), 5,15(1H,m), 5,33(1H,m), 5,90(1H,s), 7,10-7,40(15H,m)
- Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 wiederholt mit der Ausnahme, daß der N-Tritylthioharnstoff durch n-Benzyloxycarbonylthioharnstoff ersetzt wurde, und es wurde die obige Titelverbindung erhalten.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
- 4,75(2H,m), 5,22(2H,s), 5,30(2H,m), 5,88(1H,m), 7,36(5H,s), 7,42(1H,s) 11,8(1H,s), 12,0(1H,s)
- Es wurde das gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 wiederholt mit der Ausnahme, daß der N-Tritylthioharnstoff durch N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)- thioharnstoff ersetzt wurde, und es wurde die obige Titelverbindung erhalten.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
- 4,77(2H,m), 4,97(2H,s), 5,30(2H,m), 5,90(1H,m), 7,48(1H,s), 11,9(1H,s), 12,0(1H,s)
- 64 g Ethyl-(Z)-2-(2-triylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat wurden zu 770 ml Allylalkohol gegeben, und es wurde auf 60 ºC erwärmt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,33 g Natriumethoxid gegeben, und es wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und dann wurde die Rekationslösung konzentriert.
- 200 ml Toluol wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, worauf wiederum konzentriert wurde. Das Rohprodukt, das so ausfiel, wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurde in 380 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und konzentriert und 200 ml Ethylacetat wurden zugefügt. Dann wurde wiederum konzentriert.
- Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Methylacetat gewaschen und dann bei 40 ºC unter vermindertem Druck getrocknet, was 51 g der obigen Titelverbindung ergab.
- (a): 50g Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat wurden in 260 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 32 g Diphenylmethyl-(R)- chlorpropionat und 29 g pulvriges wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und es wurde 4 Stunden lang bei 40 ºC gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus 400 ml Ethylacetat und 400 ml Wasser gegossen, und die organische Schicht wurde durch flüssig-flüssig-Trennung abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit 10 %iger NaCl-Lösung gewaschen und konzentriert, was Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]imino]-acetat als öliges Produkt ergab.
- Die Verbindung wurde direkt bei der nächsten Reaktion ohne Isolierung und weitere Reinigung verwendet. Zur Überprüfung sind die physikalischen Eigenschaften der gereinigten Verbindung im folgenden angegeben.
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,50(3H,d,J=7,03Hz), 4,75(2H,m), 4,93(1H,q,J=7,03Hz),
- 5,25(2H,m), 5,80(1H,m), 6,51(1 H,s), 6,89(1H,s), 7,10- 7,50(25H,m)
- (b): Die oben hergestellte Verbindung wurde in 250 ml Ethylacetat gelöst und eine Methylenchloridlösung, die 0,27 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium enthält, wurde in Stickstoffstromatmosphäre zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 87 ml einer Ethylacetatlösung zugegeben, die 19,2 g Kalium-2-ethylhexanoat enthielt, und es wurde 1 Stunde lang gerührt.
- 500 ml Ethylalkohol wurden zur Reaktionslösung gegeben, und es wurde über Nacht bei 5 ºC gerührt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Demgemäß wurde Kalium-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]-imino]-acetat erhalten.
- Die Verbindung wurde in 500 ml Methylenchlorid gelöst, 250 ml Wasser wurden zugefügt, und die erhaltene Lösung wurde auf pH 2,0 mit 2N Salzsäure unter Kühlung mit Eis eingestellt. Danach wurde die Lösung der flüssig-flüssig-Trennung unterworfen.
- Die so abgetrennte organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und dann auf 350 ml konzentriert. Dann wurden 700 ml n-Hexan zugefügt, und es wurde über Nacht gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 53 g (Z)-2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[[(1S)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-ethoxy]- imino]-essigsäure erhielt.
- F.P.: 135-137 ºC (Zersetzung)
- [α]D: -10,2 (C5,0, CHCl&sub3;)
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,50(3H,d,J=7,03Hz), 5,05(1 H,q,J=7,03Hz), 6,62(1H,s), 6,90(1H,s), 7,00-7,40(26H,m)
- Die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Diphenylmethyl-(R)-chlorpropionat durch das entsprechende optische Isomere (S)-Chlorpropionat ersetzt wurde, und es wurde das obige Titelprodukt erhalten.
- [α]D : +9,80 (C5,0, CHCl&sub3;)
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,53(3H,d,J=7,05Hz), 5,07(1H,q,J=7,05Hz), 6,60(1H,s), 6,93(1H,s), 7,00-7,40(26H,m)
- 8,0 g Diphenylmethyl-(S)-2-hydroxypropionat, 4,9 g Phenoxyessigsäure und 9,8 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 7,6 g Diethylazodicarboxylat wurden unter Eiskühlung zugegeben und danach wurde 15 Stunden gerührt.
- Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 200 ml n-Hexan gelöst, worauf Kristalle von Triphenylphosphinoxid ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und das erhaltene Filtrat wurde mit saurem Wasser vom pH-Wert 3,0, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann konzentriert. Demgemäß wurde ein öliges Produkt von Diphenylmethyl-(R)-2-(phenoxyacetoxy))-propionat erhalten. Das Produkt wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Als Bezug sind die physikalischen Eigenschaften des gereinigten Produkts nachfolgend angegeben.
- [α]D: +29 (C5,0, CHCl&sub3;)
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,47(3H,d,J=6,81Hz), 4,62 (2H,s), 5,30(1H,q,J=6,81Hz), 6,10-7,40(16H,m)
- Das oben erwähnte Produkt wurde in 100 ml Methanol gelöst und 1,4 ml 25 %iges wäßriges Ammoniak wurden zugegeben, und es wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf einen pH- Wert von 7,0 eingestellt und dann konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Extrakt wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde aus Isopropylether kristallisiert, was 5,6 g des obigen Titelprodukts ergab.
- F.P.: 80-82 ºC
- [α]D:+9,1 (C5,0, CHCl&sub3;)
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,46(3H,d,J=6,81 Hz), 2,78(1 H,d,J=5,28Hz), 54,36(1H,d,q,J=5,28; 6,81Hz), 6,93(1H,s), 7,20-7,40(10H,m)
- 4,0 g Diphenylmethyl-(S)-2-hydroxypropionat wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 2,53 g Sulfurylchlorid wurden tropfenweise bei -50 ºC zugegeben. Dann wurde das ganze bei -50 bis -40 ºC gerührt und danach 1 Stunde lang bei -40 bis 25 ºC.
- Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gegossen, das 5,9 g Natriumhydrogencarbonat enthielt, und es wurde 30 Minuten gerührt und dann der flüssig-flüssig-Trennung unterworfen.
- Der erhaltene Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert, wobei man 3,3 g der obigen Titelverbindung erhielt.
- F.P.: 57-59 ºC
- [α]D: +7,8 (C5,0, CHCl&sub3;)
- NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,70(3H,d,J=7,03Hz), 4,48(1H,q,J=7,03Hz), 6,89(1H,s), 7,20-7,40(10H,m)
- Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 2 wiederholt mit der Ausnahme, daß das Diphenylmethyl-(S)-2-hydroxypropionat durch Diphenylmethyl-(R)-2-hydroxypropionat ersetzt wurde, und es wurde die obige Titelverbindung erhalten.
- F.P.: 57-59 ºC
- [α]D: -7,6 (C5,0, CHCl&sub3;)
- Wie im einzelnen im obigen erwähnt liefert die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen der Formel (I), die den wesentlichen Teil an der Seitenkette der 7-Stellung von Cephalosporin-Derivaten mit antibakterieller Breitbandaktivität ausmachen. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel (I) industriell mit Vorteil aus den neuen Zwischenprodukten der Formel (II) erzeugt werden, und die Verbindungen der Formel (I), die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, haben hohe optische Reinheit.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Aminogruppe
bedeutet;
R&sup4; und R&sup5; verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeuten;
und R&sup6; eine Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe bedeutet;
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin X
eine abspaltbare Gruppe bedeutet unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
umsetzt, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und danach die
erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Aminogruppe
bedeutet;
R&sup4; und R&sup5; verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeuten; und
R&sup6; eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R² eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R¹ die oben angegebene
Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R³-O&supmin;M&spplus; (VIII)
in Allylakohol umsetzt, worin R³ eine niedere Alkylgruppe und M ein
Alkalimetall bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und danach die erhaltene
Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Aminogruppe
bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeuten;
R&sup6; eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeutet; und
A ein Wasserstoffatom, ein Alklimetall oder ein quaternäres Ammoniumsalz
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
einem Palladiumsalz oder einer Palladiumverbindung in Gegenwart eines
Triphenylphosphins oder eines Trialkylphosphits und eines Alkalialkanoats
oder einer organischen Base umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1031759A JPH0320265A (ja) | 1989-02-10 | 1989-02-10 | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69020372D1 DE69020372D1 (de) | 1995-08-03 |
| DE69020372T2 true DE69020372T2 (de) | 1996-01-18 |
Family
ID=12339957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69020372T Expired - Fee Related DE69020372T2 (de) | 1989-02-10 | 1990-02-08 | Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0382220B1 (de) |
| JP (1) | JPH0320265A (de) |
| DE (1) | DE69020372T2 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ734451A (en) * | 2012-06-19 | 2018-12-21 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
| US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
| FR2530248A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-01-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
| JPS6110569A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-18 | Sankei Yakuhin Kk | ２−（２−アミノチアゾ−ル）−酢酸誘導体の製造法 |
| CA1263399A (en) * | 1984-12-19 | 1989-11-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives |
| JPH064645B2 (ja) * | 1985-11-27 | 1994-01-19 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 |
-
1989
- 1989-02-10 JP JP1031759A patent/JPH0320265A/ja active Pending
-
1990
- 1990-02-08 EP EP90102504A patent/EP0382220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 DE DE69020372T patent/DE69020372T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0382220B1 (de) | 1995-06-28 |
| DE69020372D1 (de) | 1995-08-03 |
| EP0382220A2 (de) | 1990-08-16 |
| EP0382220A3 (de) | 1991-03-13 |
| JPH0320265A (ja) | 1991-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249832C2 (de) | ||
| DE69428403T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Azetidinverbindungen und Ausgangsverbindungen dafür | |
| DE69427312T2 (de) | Trennung von Cephalosporinisomeren | |
| DE60204334T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Repaglinid | |
| DE69823012T2 (de) | Reinigungsverfahren | |
| DE2462383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln | |
| DE69807093T2 (de) | Verfahren zur selektiven herstellung von z-isomeren von 3-(2-substituiertes vinyl)cephalosporinen | |
| DE69937143T2 (de) | Verfahren zur reinigung eines cephalosporin-derivats | |
| DD244557A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-propenyl-cephalosporansaeure und deren ester | |
| DE69020372T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate. | |
| DE69233042T2 (de) | Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums unter Verwendung des Syn-Isomers einer Thiazolylzwischenverbindung | |
| DD151446A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylglycylchlorid-hydrochloriden | |
| DE2451931C2 (de) | 7β-Acylamido-7α-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
| DE2822876C2 (de) | ||
| AT403048B (de) | Verfahren zur herstellung von cephem-derivaten | |
| EP0542099B1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 1,3-Imidazolidin-4-one | |
| DD202435A5 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern | |
| WO1989009768A1 (fr) | Procede de production d'heteroaromates azotes a 5 membres | |
| DE2215039A1 (de) | Neue Acyloxyalkylesterderivate von Penicillin und Cephalosporin | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| DE69012977T2 (de) | Phenylglycinderivate. | |
| DE68904395T2 (de) | Verfahren zur synthese von 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoesaeure. | |
| DE2828888C2 (de) | ||
| DE69609202T2 (de) | Stereoselektive herstellung von 2-substituierten succinatderivaten | |
| DE3619562A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivaten, neue 2,3-dioxo-4-oxicarbonylpiperazinderivate und deren verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |