DE2339045A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakologisch aktive Derivate von Cephalosporansäure mit der allgemeinen Formel I

RNH

(D

in der R einen Acylrest, beispielsweise den Rest einer aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder hete-

rocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine von einer Sulfogruppe abgeleitete Gruppe, beispielsweise deren Alkalisalzderivat (z.B. das Natrium- oder Kaliumsalzderivat) oder aber eine Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyloder Propylgruppe, darstellt, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze und Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

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Als Acylrest R werden die Reste mit der allgemeinen Formel

R³R⁴CHC-

in der R-* und R⁴ die nachstehend angegebene Bedeutung haben, bevorzugt, da die solche Acylreste aufweisend en Λ -^-Cephalosporine im allgemeinen eine erhöhte antibiotische Aktivität besitzen. R bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, TetrazoIyI-, Carboxyl-, SuIfο- oder SuIf amino gruppe. R ist ein'Y-Amino-y-carboxy-nieder-alkylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer hetero cyclischer Rest, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom(e) im Ring enthält (beispielsweise eine Furyl-, Thienyl—, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe), ein substituierter heterocyclischer Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Die Substituenten können jeweils ein Halogenatom oder eine Carboxymethyl-, Guanidino-, Guanidino methyl-, Carboxamidometnyl—, Aminometliyl-, Nitro—, Methoxy- oder Metliylgruppe sein. Besonders bevorzugt werden jene Acylreste, bei denen R·^ ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet und R eine 3-Amino-3-carboxypropylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomee) enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt. Spezielle Beispiele für diese bevorzugten Reste sind die B-5-Am±no-5~caThoxyvaleryl-, Phenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethylphenylacetyl-, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 5-Nitrofurylacetyl-, 3-Purylacetyl-, 5-Chlorthienylacetyl-, 5-Methoxythienylacetyl-,ei-Guanidino-2- -thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 4-Methylthienylacetyl-, 3-1sothiazolylacetyl-, 4-Meth.oxyiso thiazolylacetyl-, 4-1 so thiazolylacetyl-, 3-Methylisothiazolylacetyl-, 5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlorisothiazolylacetyl-, 3-Methyl-1,2,5-oxadiazolylacetyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Chlor- -1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, Tetrazolylacetyl-joi-Fluorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D- -phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3-Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-,

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3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylnc:lcnyl-, ?-Thienylmalonyl-,o£-Ihos·- phonophenylacetyl-, cC-Sulf aminophenylacetyl-, ol-Hydroxyphenylacetyl-, ct-Tetrazolylphenylacetyl-und ot-Sulfophenylacetylgruppe.

Bei der Durchführung der hier beschriebenen Reaktionen schützt man vorzugsweise die 4-Carboxylgruppe sowie andere Gruppen, welche sich am Kern befinden können (z.B. andere Carboxylgruppen, Amino- oder Hydroxylgruppen). Bei Anwendung dieser geschützten Verbindungen werden die höchsten Ausbeuten erzielt. Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- und tert.-Butyloxycarbonylgruppe. Diese Estergruppen können nach herkömmlichen Methoden abgespalten werden. Man kann z.B. die Benzhydryl- oder p-Nitrobenzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle, oder durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure entfernen. Die tert.-Butyl- oder Methoxymethylgruppe kann ebenfalls durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure abgespalten werden. Spezielle Beispiele für derartige Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid- -Ätherat, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und Nitrobenzoesäure.

Die 3-/fcL-Methoxy-4-substituiert-cinnamoyl) -oxymethylZ-T-acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren (allgemeine Formel I) besitzen eine ähnliche antibakterielle Wirkung wie die bekannten Cephalosporine. Diese Wirkung besteht sowohl gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus (insbesondere penicillinresistente Stämme), als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli und Salmonella schottmuelleri.

Aus den Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoff atom ist, können verschiedene Derivate hergestellt werden, welche ebenfalls antibiotische Wirksamkeit besitzen. Dazu gehören die Sulfoderivate und deren Salze. Zur Herstellung des SuIfoderivats setzt man das betreffende Hydroxyderivat mit entweder Pyridin-Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure um. Die Salze können dadurch hergestellt werden,

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daß man die Sulfoverbindung durch eine die Natriumform aufweisende Ionenaustauschersäule hindurch!aufen läßt, wobei man das entsprechende Natriumsulfοderivat erhält.

Beispiele für weitere herstellbare Derivate sind verschiedene Ester (R kann z.B. eine Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sein) und Äther, z.B. Nieder-alkyläther, bei denen R² ein niederer Alkylrest (wie eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe) ist.

Die Acetate bzw. Pivalate lassen sich z.B. herstellen, indem man die Hydroxyderivate mit Essigsäureanhydrid bzw. Pivalinsäureanhydrid umsetzt. Durch Umsetzung mit Phosphorsäure-dibenzylester- -chlorid und katalytische Hydrogenolyse der erhaltenen Benzylester erhält man das entsprechende Phosphat. Die Umsetzung des Hydroxyderivats mit Pivaloyloxymethylohlorid in Gegenwart einer Base liefert eine Verbindung, bei welcher sowohl die 4-Carboxylgruppe als auch die phenolische Hydroxylgruppe in das entsprechende Pivaloyloxymethylderivat umgewandelt ist. Der Methyläther wird vorzugsweise hergestellt, indem man den als Zwischenprodukt erhaltenen 3-Hydroxymethyl-7-(geschützt-amino)-ceph-ß-em^-carbonsäureester mit einem oi-Methoxy-4-methoxy-i-cinnamoylhalogenid zur Umsetzung bringt und die anschließende Reaktion in üblicher Weise vornimmt. Der Methyläther verhält sich gegenüber den zur Abspaltung der Schutzgruppen angewendeten Bedingungen stabil.

Das Verfahren zur Herstellung der 3-/fo(-Methoxy-4-substituiert- -cinnamoyl)-oxymethyl7-7-acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester (Ia) besteht darin, daß man einen entsprechend substituierten 3-/H-Methoxy-4-substituiert-cinnamoyl)-oxymethyl7-7--aminoceph- -ß-em^-carbonsäureester (nachstehende allgemeine Formel II) mit einem Acylierungsmittel zur Umsetzung bringt. Beispiele für solche Acylierungsmittel sind Säurehalogenide und -anhydride, wie Halogenide oder Anhydride aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclisch-aliphatischer Carbonsäuren. Man kann auch andere Acylierungsmittel einsetzen, beispielsweise ein gemischtes Säureanhydrid (mit anderen Carbon-

-A-

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säuren)und insbesondere niedere Alkylester einer Carbonsäure. Man kann ferner Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dieyclohexylcarbodiimid, einsetzen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa —20 bis etwa 100⁰C durchgeführt werden; im allgemeinen arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 25°C· Man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, in welchem die Reaktionskomponenten löslich sind und welches sich diesen gegenüber inert oder im wesentlichen inert verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, tertiäre Amine, wie Trialkylamine (z.B. Trimethylamin) und heterocyclische Amine (z.B. Pyridin). Die Umsetzung wird während,einer Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis höchstens 3 Stunden vorgenommen; im allgemeinen reicht jedoch eine Reaktionsdauer von etwa 30 Minuten bis 1 Stunde aus. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert das vorgenannte Verfahren, bei welchem ein Carbonsäurehalogenid zum Einsatz kommt; es wird jedoch darauf hingewiesen, daß man analoge Produkte erhalten kann, wenn man anstelle dieses Halogenids das entsprechende Carbonsäureanhydrid oder andere funktionell gleichwertige Acylierungsmittel einsetzt:

I-OR¹ I

II

O R³R⁴CHC-X

I a

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Im obigen Reaktionsschema haben R und R die vorstehend angeeebe-

2*
ne Bedeutung; R ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, beispielsweise eine Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe, während R eine Ester-Schutzgruppe und X ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom) darstellen.

Der gemäß dem obigen Reaktionsschema eingesetzte 3-/fot-Methoxy- -4—substituiert-ciruiamoyl)-oxymethyl7-7-ajninoceph—3-em-4-carbonsäureester (II) wird hergestellt, indem man einen 3-Z^-Methoxy- -4-substituiert-cinnamoyl) -oxymethyl7~7-feeschützt-amino) -ceph-3— -em-4-carbonsäureester mit einem Reduktionsmittel, z.B. Zink in Gegenwart von Essigsäure, oder mit einem Säurekatalysator, z.B. einer starken Säure (wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure) behandelt. Es hängt vom jeweils verwendeten Reduktionsmittel ab, welches Lösungsmittel man einsetzt. Bei Verwendung von Zink kann beispielsweise auch Äthylacetat oder ein anderer niederer Alkylester als Lösungsmittel fungieren. Wenn man eine anorganische Säure verwendet, bevorzugt man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 50 C durchgeführt werden; im allgemeinen arbeitet man jedoch bei 4 bis etwa 25⁰C. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

III

Reduktionsmittel

oder
Säurekatalysator

ff V_0B2

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1 ?*

Im obigen Reaktionsschema "besitzen R und R die vorstehend an-

gegebene Bedeutung, während R^ eine Amino-Schutzgruppe darstellt. Aus dem Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika betreffenden Schrifttum sind zahlreiche zum Schutz der Aminogruppe geeignete Gruppen bekannt. Beispiele dafür sind Acylreste, wie die tert.-Butoxyearbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, sowie Aryl-nieder-alkylreste, wie die Triphenylmethylgruppe,

2*

Wenn es sich bei dem Rest R nicht um ein Wasserstoffatom handelt, können die Reaktionsbedingungen zu einer Abspaltung dieses Restes führen; dabei bilden sich die Verbindungen mit R = H. Man kann in diesem Falle nach Wunsch in herkömmlicher Weise wiederum eine Schutzgruppe einführen. Spezielle Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- und tert.-Butyloxycarbonylgruppe.

Der 3-/lot-Methoxy-4-substituiert-cinnamoyl)-oxymethyl7-7-(geschützt-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäureester (III) wird dadurch hergestellt, daß man einen 3-Hydroxymsthyl-7-(geschützt-amino)- -ceph-3-em-4-carbonsäureester mit einem ct-Metlioxy-4-substituiert- -oxycinnamoylhalogenid.zur Umsetzung bringt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 50⁰C vorgenommen werden} man arbeitet jedocK vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 4 bis etwa ^5⁰C Man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionskomponenten inert oder im wesentlichen inert verhält; spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylendichlorid und Dioxan. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, welche mit jeglichem im Verlauf der Umsetzung begildeten Chlorwasserstoff reagiert. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert diese Umsetzung, wobei öl-Methoxy^-methoxymethoxycinnamoylchlorid eingesetzt wird; analoge Ergebnisse werden jedoch mit Verbindungen erzielt, welche in 4-Stellung anstelle der Methoxymethylgruppe andere Substituenten aufweisen. Spezielle Beispiele für diese anderen Substituenten sind die Trichloräthyl-, tert.-Butyl-,

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Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- und tert.-Butyloxycarbonylgruppe:

SI

ClCC=CH

C-OR

OCH „

OCH₂OCH₃

IV

OCH₂OCH₃

III a

1 5

Im obigen Reaktionsschema besitzen R und R die vorstehend angegebene Bedeutung.

Das oC-Methoxy-4-substituiert-oxycinnamoylchlorid (V) wird dadurch hergestellt, daß man einen 4-substituierten Oxybenzaldehyd in Gegenwart von Natrium mit Methylmethoxyacetat zu Methyl-ci-methoxy-—4-methoxymethoxycinnaniat umsetzt. Zur Durchführung dieser Reaktion eignen sich jene organischen Lösungsmittel, welche kein aktives Wasserstoff atom aufweisen, z.B. Toluol, Diäthyläther, Methylendichlorid, Benzol und Chloroform. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 5O⁰C durchgeführt werden; im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, wenn man bei Raumtemperatur arbeitet.

Das Methyl-ot-methoxy-4-substituiert-oxycinnamat wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern mit einer wässrigen Alkalxlösung umgesetzt. Zu diesem Zweck verwendet man beispielsweise eine Lösung einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase, wie von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid. Die vorgenannte Umsetzung wird zweckmäßig bei der Rückfluß temperatur des jeweils angewendeten Lösungsmittels vorgenommen.

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Das Salz derCt-Methoxy-4-substituiert-oxyzimtsäure wird dann mit Oxalylchlorid zuc^-Methoxy^-substituiert-oxycinnamoylchlorid umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 5O⁰C vorgenommen werden; im allgemeinen arbeitet man jedoch bei einer Temperatur im Bereich von etwa 4 bis etwa 25⁰C. Man kann jedes beliebige gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel verwenden, beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylendichlorid.

Die gemäß dem obigen Reaktionsschema eingesetzte 3-Hydroxymethyl- -7-(geschützt-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure (IV) wird dadurch hergestellt, daß man 7-Aminocephalosporansäure zum Schutz der 7-Aminogruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵-X

in der R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, anschließend die 3-Acetoxygruppe durch Behandlung mit einer desacetylierenden Verbindung (z.B. Acetylesterase) abspaltet und die erhaltene entsprechend substituierte 3-Hydroxymethylsäure schließlich mit einem Veresterungsmittel zur Umsetzung bringt.

Die vorliegende Erfindung betrifft, wie erwähnt, auch die nicht- -toxischen, pharmskologisch verträglichen Salze der beschriebenen Verbindungen. Beispiele für diese Salze sind die Alkali- und Erdalkalisalze, wie die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Calciumsalze oder die Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Dibenzyläthylendiamin oder Diaminopropan.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, in denen sie im Gemisch oder in Verbindung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Verabreichung geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen pharmazeutischen Füllmittel (Excipiens) enthalten sind. Als Füllmittel eignen sich Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärkearten, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, verschiedene Polysaccharide und verwandte Stoffe (gums), Propylen-

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glykol, Polyalkylenglykole, weißes Petrolatum (white petroleum jelly), Cholesterin oder andere bekannte medizinische lüllmitt el. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder Kapseln sein oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel enthalten. Beispiele -für Hilfsmittel sind Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsförderer, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks und Puffersubstanzen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung. Sie dienen jedoch lediglich, der Erläuterung! nan. erkennt, daß sich analoge Ergebnisse erzielen lassen, wenn man anstelle der in den Beispielen verwendeten Reaktionskomponenten und Reagentien andere, analoge Substanzen einsetzt.

Beispiel 1

Natrium-3-/TdL-meth.oxy-4-sulf oxycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 2-—thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat Stufe A; Natriumsais voncl-Methoxy-4-methoxymethoxyzimtsäure Man versetzt eine Suspension von 15 g Natrium in 75 ml Toluol und 75 ml Äther unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer so bemessenen Zugabegeschwindigkeit mit einem Gemisch von 83 g p-Methoxymethoxybenzaldehyd, 78 g Methylmethoxyacetat und 2 ml Äthanol, daß eine Temperatur von 25⁰C aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung weitere 4 Stunden. Dann fügt man 150 ml Äthanol und anschließend 250 ml 5prozentige wässrige Natronlauge hinzu. Die Mischung wird hierauf 5 Stunden unter Rückfluß" gekocht. Danach werden die organischen Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgenommen und mit 500 ml Benzol extrahiert. Man säuert die wässrige Phase mit 10prozentiger Schwefelsäure an und extrahiert dieoi-Methoxy-4-methoxymethoxyzimtsäure in Äther. Den nach dem Abdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in "lOprozentiger Natronlauge und stellt denPjr-Wert auf 7 ein. Die Lösung wird eingeengt und das Natriumsalz vonot-Methoxy-4-methoxymethoxyzimtsäure durch Aceton-

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zugabe zur Ausfällung gebracht und. abfiltriert.

Stufe B; ot-Methoxy^-methoxymethoxycinnamoylchlorid Man rührt eine Suspension van 2,6 g Natrium-oi-methoxy-4-methoxymethoxyzimtsäure in 20 ml Benzol und versetzt sie innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 1,27 g Oxalylchlorid in 5 ml Benzol. Das ausgefällte Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft; dabei erhält manod-Methoxy-4-methoxymethoxycinnamoylchlorid.

Stufe C: 7-(2_t 2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-cephalosporansäure Man rührt eine Suspension von 4,8 g 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml 0,1 η Phosphat puff er rasch unter Kühlung bei 0 bis 5°C und stellt den p„-Wert durch Zugabe von 20prozentiger Natronlauge auf 9 ein. Dann fügt man auf einmal 6 g 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid hinzu. Der p_H-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von Natronlauge bei 8,8 bis 9 gehalten. Wenn die Reaktion beendet ist, extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, säuert die wässrige Phase an (bis zu einem ρττ-Wert von 2) und extrahiert mit 200 ml Äthylacetat. Man rührt die organische Phase mit 100 ml Wasser und stellt den Pj,-Wert durch Zugabe von Natronlauge auf 8 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet; dabei erhält man das Natriumsalz von 7-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-c ephalo spo ransäure.

Stufe D; Benzhydryl-7-ß-( 2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino ) -3-

—hydro xymethylceph-B-em^-carboxylat

Man löst 2 g Natrium-7-( 2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-cephalosporanat in 50 ml Citrusesterase-Lösung und erhitzt das Gemisch am Wasserbad auf 30⁰C. Der Pjj-Wert wird 8 Stunden lang unter der Kontrolle eines p„-Reglersdurch Zugabe von 1 η Natronlauge bei 6,6 gehalten. Die Lösung wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit lOprozentiger Salzsäure auf einen Pjj-Wert von 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in 2 g Diphenyldiazomethan eingetragen. Man rührt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft das Äthylacetat dann bei

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vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird an 10Og Kieselgel chromate»graphiert. Die Elution mit Chloroform/Äthylacetat-Mischungen liefert Benzhydryl-7-(2_f2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-3- -hydroxymethylceph^-em^-carboxylat.

Stufe Et Benzhydryl-3-/^-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl)-" -oxymethyl7-7-ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)- -ceph^-em^-carboxylat

Man versetzt eine auf -20⁰C abgekühlte lösung von 5 g Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-ß-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)- -ceph-3-em-4-carboxylat in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 4 ml Pyridin. Anschließend fügt man eine Lösung von 2 goL-Methoxy- -4-methoxymethoxycinnamoylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt die Mischung 20 Minuten bei -20⁰C und filtriert danach. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht ihn nacheinander mit Wasser, 2prozentiger Natriumbicarbonatlosung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf und chromatographiert ihn an 200 g Kieselgel. Die Elution mit Chloroform/Äthylacetat-Mischung liefert Benzhydryl^-ZT^-fflethoxy^-methoxyTnethoxycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino) -ceph^-em^-carboxylat.

Stufe F: Benzhydryl-7-ß-amino-3-/(ci6-methoxy-4-methoxymethoxy-

cinnamoyl)-oxymethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man trägt eine Lösung von 1,5 g Benzhydryl-3-/To(.-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl) -oxymethyl/-7-ß-( 2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino )-ceph-3-em-4-carboxylat in 20 ml Äthylacetat in eine kräftig gerührte Suspension von 7 g Zinkstaub in 10 ml Äthylacetat und 10 ml Eisessig mit einer so bemessenen Geschwindigkeit ein, daß die Temperatur bei 25⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung eine weitere Stunde und filtriert dann. Man wäscht den Filterkuchen mit 20 ml Äthylacetat aus. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser sowie 2,5prozentiger Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über wasserfreiem,Natriumsulfat getrocknet und einge-

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dampft. Der Rückstand wird auf 60 g Zieselgel chromatographiert; durch. Elution mit Chlorofoniv^Methanol-Mischungen erhält man Benzhydryl-7-ß-amino-3-/Io(-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl)-oxyme-thyl/-ceph-3-em-4-carboxylat.

Stufe Gi Benzhydryl- 3-/?o(-me thoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl) -" -oxymethyl7-7-ß-( 2-thienylac et amido) -ceph-3-ein-4- -carboxylat

Man versetzt eine gekühlte lösung von 1,2 g Benzhydryl-7-ß-amino-3-/lo(-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl)-oxymethyl7-ceph-3-em-4- -carboxylat in 15 ml Methylendichlorid unter Rühren mit 0,8 ml 2-Thienylacetylchlorid und 0,8 ml Pyridin. Die Mischung wird 15 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie nacheinander mit 2prozentiger Phosphorsäure, Wasser und 2prozentiger Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie schließlich ein. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit 5 $> Äthylacetat in Methylendichlorid erhält man Benzhydryl-3-ZIo^-methoxy-4-methoxymethoxy~ cinnamoyl)-oxymethyl7-7-ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em~4-carboxylat.

Stufe H: 3-Z(ot-Methoxy-4-hydroxycinnamoyl) -oxymethyl _i /-7-ß-( 2- -thienylacetamido)-ceph-3-em-4--carbonsäure

Man kühlt ein Gemisch aus 7,5 ml Äthylacetat, 2,5 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure auf 0 bis 2⁰C ab und versetzt es mit 0,5 g Benzhydryl-3-ZIoC-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl)- -oxymethyl7-7-ß-( 2-thienylac et amido) -ceph-3-em-4-carboxylat. Die Mischung wird 90 Minuten bei O⁰C gerührt und anschließend in eine Suspension von 2,5 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser bei 0 C eingetragen. Nach Zugabe von 10 ml Äthylacetat trennt man die die neutralen Verunreinigungen enthaltende organische Schicht ab und verwirft sie. Die wässrige Schicht wird auf 0 bis 5 C abgekühlt, mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und unter ständigem Rühren mit kalter TOprozentiger Salzsäure auf einen p_H~Wert von 1,8 eingestellt. Nach erfolgter Schichtentrennung wird die Äthylacetatphase zur Entfernung von restlicher Salzsäure zweimal mit

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kaltem Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich filtriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats "bei vermindertem Druck erhält man 3-/Ic/-Methoxy-4- -hydroxycinnamoyl)-oxymethyl7-7-ß-( 2-thienylaeetamido) -ceph-3-em- -4-carbonsäure.

Stufe It Natrium-3-Aoi-methoxy-4-sulfoxycinnamoyl)-oxymethyl7-7-

-ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat Man versetzt eine gekühlte Lösung von 0,53 g 3-/(c6-Methoxy-4- -hydro xycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 7-thienylacetamido) -ceph-3-em- -4-carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid, welche 0,2 g Pyridin enthält, unter kräftigem Rühren mit 0,2 g Pyridin-Schwefeltrioxid in Form kleiner Teilmengen. Man fügt 100 ml Äther hinzu, was die Ausfällung eines gummiartigen Produktes zur Folge hat. Nach dem Abdekantieren des Äthers löst man den Rückstand im Wasser und adsorbiert ihn an einer 1 χ 30 cm-Säule von neutralem Polystyrolharz. Die Säule wird zur Entfernung des Pyridinsulfats mit Wasser gewaschen. Anschließend eluiert man mit steigenden Konzentrationen von Aceton, um das Pyridinsalz des Produkts auszuziehen. Die Produktlösung wird durch eine Säule von 20 g sulfoniertem Polystyrolharz (in der Natriumform) hindurchgeführt· Nach dem Abdampfen des Elutionsmittels verbleibt das Natrium-3-ZIol-methoxy-4-sulfoxycinnamoyl)-oxymethyl7-7-ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-—carboxylat·

Beispiel 2 Dinat rium-7-ß-( D-5-amino - 5-carbo xy val eramido ) -3-Zfcl-metho xy-4-

-sulf ο xycinnamoyl) -o xymethyl7-c eph-3-em-4-carboxylat

Stufe A; Benzhydryl-7-ß-( tert.-butoxycarbonylamino) -3-Zib6-methoxy-

—4-methoxymetho xycinnamoyl)-o xymethyl/^r-ceph-3-em-4- -carboxylat

Man versetzt eine auf -20⁰C abgekühlte Lösung von 4,5 g Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-ß-( tert .-butoxycarbonylamino) -ceph-3-em- -4-carboxylat in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 4 ml Pyridin. Anschließend fügt man eine Lösung von 2 goC-Methoxy-4- -methoxymethoxycinnamoylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt die Mischung 20 Minuten bei -20⁰C und filtriert dann.

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Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 2prozentiger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf und chromatographiert an 200 g Kieselgel. Die Elution mit Chloroform/Äthylacetat-Mischung liefert Benzhydryl-7- -ß-( t ert. -butoxycarbonylamino) -3-/&-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl) -oxymethyl7~ceph-3-em-4-carboxylat.

Stufe B: 7-ß~Amino-3-/lc^-methoxy-4-hydroxycinnamoyl)-oxymethyl7-

—ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2 g Benzhydryl-7-ß-(t ert.-butoxycarbonylamino )- ~3-Z(£A.-methoxy-4-methoxymetho xyc innamo yl) -oxymethyl7-c eph-3-em- -4-carboxylat in 30 ml Äthylacetat, welche 8 ml konzentrierte Salzsäure und 10 ml Methanol enthält, wird 1 Stunde bei 0 bis 2⁰C gerührt. Anschließend trennt man die Lösungsmittel und die Salzsäure mit Hilfe einer Vakuumpumpe ab und nimmt den Rückstand in wässriger Natriumbicarbonatlösung und Äther auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Salzsäure auf einen PjT-Wert von 7 eingestellt, wodurch das Produkt zur Ausfällung gebracht wird. Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Wasser gewaschen und luft getrocknet. Dabei erhält man 7-ß- -Amino-3-/loL-methoxy-4- hydro xycinnamoyl) -oxymethylZ-ceph^-enl·-^- -carbonsäure.

Stufe C; 7-ß-/D-5-tert. -Butyloxycarbonylamino-S-carboxyvaleramido/- -3-Zfct-metho xy-4-hydro xyc innamo yl) -o xyme thyl7-c eph- 3-em-—4-carbonsäure

Man versetzt eine auf 5°C abgekühlte Suspension von 385 mg 7-ß- -Amino-3-/io(-methoxy-4-hydro xycinnamoyl)-o xymethyl7-ceph-3-em-4- -carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 0,2 ml Pyridin. Anschließend fügt man 0,25 g Trimethylsilylchlorid hinzu. Man rührt die Mischung, bis sich das Amin löst. Die erhaltene Lösung, welche Trimethylsilyl-7-ß-amino-3-Z(oi,-methoxy-4-trimethylsiloxycinnamoyl)-oxymethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat enthält, versetzt man mit 0,4 g D-5-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-(2,2,2-tri-

- 15 -

409807/1151

15 156

chloräthoxyj-carbonylvalerylchlorid und 0,1 ml Pyridin. Man rührt die Lösung 10 Minuten bei 5⁰C und gießt sie dann in 50 ml 0,1 η Phosphorsäure ein. Das Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis auf 10 ml eingeengt. Die eingeengte Äthylacetatlösung, welche 7-ß-ZD-5-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-(2,2,2-trichloräthoxy) -carbonyl valeramido7-3-Z(o(-methoxy-4-hydroxycinnamoyl) -oxymethyi7-ceph-3-em-4-carbonsäure enthält, wird tropfenweise in eine kräftig gerührte Suspension von 2,5 g Zinkstaub und 3 ml Essigsäure in 5 ml Äthylacetat eingetragen. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann filtriert. Man wäscht den Filterkuchen mit 10 ml Äthylacetat. Nach Vereinigung des Piltrats mit den Waschflüssigkeiten extrahiert man mit 25 ml 4prozentiger Natriumbicarbonatlösung. Der wässrige Extrakt wird abgekühlt, angesäuert (bis zu einem p^-Wert von 2) und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die Äthylacetatlösung mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man T-ß-^-S-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido7-3-Z(o(r-methoxy-4-hydroxycinnamoyl)- -oxymethyl7-csph-3-em-4-carbonsäure.

Stufe D; Natrium-7-ß-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-Z^-meth-

oxy-4-hydroxycinnamoyl)-oxymethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Man versetzt 0,2 g 7-ß-ZÖ-5-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido7-3-Z(dt-nietho xy-4-hydroxyc innamoyl) -oxymethylT-c eph-3- -em-4-carbonsäure mit 2 ml Trifluoressigsäure. Man hält die Mi-Bchung 2 Minuten bei Raumtemperatur und dampft dann die überschüssige Trifluoressigsäure mit Hilfe einer Vakuumpumpe ab. Man löst den Rückstand in 5 ml Wasser und stellt den p_H-Wert der Lösung mit Natriumbicarbonatlösung auf 4 ein. Die Lösung wird lyophilisiert; dabei erhält man Natrium-T-ß-CD-S-amino-S-carboxyvaleramido ) -3-Zfct-methoxy-4-hydroxyc innamoyl) -oxymethy3j^r-ceph-3-em-4- -carboxylat.

- 16 -

409807/115 1

Stufe E: Dinatrium-7-ß-( D-5-amino -5-carboxyvaleraiiiido) -3-Zfc*-metho xy-4-sulf ο xy c innamo yl) -o xyme thy V'-c eph-3 -em-4-c arbo xylat Man kühlt eine Mischung von 8 ml Schwefelkohlenstoff und 0,34 ml Chlorsulfonsäure auf -5⁰C ab und versetzt sie tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5⁰C mit 1,7 ml Diäthylanilin. Man läßt die Temperatur der Mischung auf 15 bis 20⁰C ansteigen und fügt dann eine lösung von 2,6 g T-ß-ZS-S-tert.-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidq7-3-ZTo(-niethoxy-4-hydroxycinnamoyl)-oxymethyi7-ceph-3-em-4- -carbonsäure in 10 ml Schwefelkohlenstoff in einem Schuß hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eisstückchen gegossen. Man stellt die Mischung mit Natriumcarbonat auf einen ρττ-Wert von 10 ein und extrahiert zur Entfernung des Diäthylanilins zweimal mit 50 ml Chloroform. Die wässrige Lösung wird auf einen p_H-Wert von 7 eingestellt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird 2 Minuten mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur behandelt, wonach man den Überschuß im Vakuum entfernt. Anschließend löst man den Rückstand in Wasser und adsorbiert auf einer 2 χ 40 cm-Säule von Amberlite XAD-2-Harz (Perlen aus vernetzt em Polystyrol). Die Säule wird zur Entfernung der anorganischen Salze mit Wasser eluiert. Die Elution des Produkts erfolgt mittels 5prozentigem wässrigem Aceton; nach dessen Abdampfen bei vermindertem Druck erhält man Dinatrium-7-ß-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3- -Zfot-metho xy-4-sulf ο xycinnamoyl) -oxymethy]/-c eph-3-em-4-carbo xylat.

Alle erfindungsgemäßen Produkte können hergestellt werden, indem man im wesentlichen nach den in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Methoden arbeitet und anstelle des 2-Thienylacetylchlorids (Beispiel 1, Stufe G) bzw. D-5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-(2,2,2- -trichloräthoxyj-carbonylvalerylchlorids (Beispiel 2, Stufe C) jeweils eine äquimolare Menge anderer Acylierungsmittel einsetzt. Das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht gemeinsam mit Tabelle I die Ausgangsverbindungen sowie Zwischen- und Endprodukte, die dabei eingesetzt bzw. hergestellt werden können:

- 17 -

409807/1181

156

233904b

O C

CH-OCC=CH

^ Λ_ητ>²

OCH.

II

Acylierungsmittel

RNH
Ö

1) ClSO₃H oder SO^/Pyridin

2) NaOH

wenn R=H

RNH

C-OR

Il

CH-0CC=(

1 *

OSO₃Na

Il OCH.

Ib

- 18 -

409807/118T

"JS

156

Tabelle I

7339045

Beispiel

R'

10

11

CHC-

NH.

UcJ-

-L

NH.

Ov.

O C

CH₂C-

c-

C-OH

IX 1

^S ^NCH-C-

C-OH

-C(CH₃)

-C(CH₃)

-CH(φ)

-CH(φ)

-CH₂C(Cl)₃

-CH(φ)

-CH (φ)

-C(CH₃)

- 19 -

409807/1151

(CH₃)₃C-CH₃OCH₂-

CH₃OCH₂-

CH₃OCH₂-Cl₃CCH₂-

(φ)₂CH- CH₃OCH₂-

CH₃OCH₂-

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispie

15

NH₂CH₂

HO-C-CH₂ O

Il

HOC-NH-CH,

CH.

J- -CH(φ)

CH₂C-

CH₂C-

17 -CH

-CH₂-/ VoCH₃

-CH₂C(Cl)₃

(CH₃)₃C-

(ψ),CH-

(φ)₂αΐ-

CH.

Cl₃CCH₂-

■CH„C- -CH₂C-

-CCH„-

19

Cl

σ-<

Il

20

^CH3^OJ\S^-^CH2^C

NH

NH-CNH. -CH(φ)

CH₃OCH₂-

21

22

LU- -CH(φ)

(φ),αι-

CH.

•CH

J. 11 bi

Tabelle I (Fortsetzung Beispiel

23

29 30 31

32

Il

-CCH.

CH₃O-

-CH₂C- -CH₂C(Cl)₃

-CH₂C(Cl)₃

CH.

(φ),C-

CT

-CH₂C-

-CH₂C- -CH (φ)

(CH₃)₃Si-

-CH₂C-

och

^CH3li ir^CH2

Tl Il

J-

chJ-Φ

CH₃OCH₂

O •CH_OC-

^CH3lI ίΓ⁰¹^

Cl-r T-CH₀C-

Il

ο-

-CH(φ)

CH₃OCH₂

CH₃OCH₂

CH₃OCH₂

CH₂C- -CH(φ)

CH₃OCH₂

- 21 409807/118 1

Si

Tabelle I (Fortsetzung)

2339Q

45

Beispiel

Z2

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

SCH

J-

SCH₂C-

CNCH

N=N

I I

CH OH

I-

\_S>^ N

NH

O

Il Il

-CCH₂C-

Il

CHC-PO(OH)₂

NHSO₃H

C(CH₃)

CH (φ) CH(φ)

-CH(φ)

-C(CH₃)

-CH₂CCl₃

-CH(φ)

CH₃OCH₂

CH₃OCH₂

CH₃OCH₂

CH₃OCH₂ CH₃OCH₂

CH₃OCH₂ CH₃OCH₂-

- 22 -

409807/1 151

3390A 5

15 156	Tabelle	I (Portsetzung)	CH3OCH2-
Beispiel	R	R1
	O (f ^-CHC-
43	OH	-CH (φ) 2	CH3OCH2-
	O
	P ^-CHC-
44	SO2(OH)	-CH (φ) 2	CH3OCH2-
	η
45	-CH2OCH3

φ = Phenyl

- 23 -4Q9807/11b1

Claims (17)

1. Il

   H₂OCC=CH

   C-OH

   ÖCH.,

   in der R einen Acylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine SuIfo-, Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxy methylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, sowie ihre nicht-toxischen, pharmakologLsch verträglichen Salze und Ester.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

   3 4 »

   ITR CHCNH

   CH₂OCC=CH OCH-

   in der R ein Wasserstoffatom, eine Sulfo-, Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo— oder SuIfaminogruppe darstellt und R einen '^-Amino-'V-carboxy-nieder-alkylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom(e) enthält, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heteroeyclisehe Thiogruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, sowie ihre nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze und Ester.

   - 24 -

   4 O 9 8 D 7 / I 1 b 1
3. 3. Verbindungen nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-* ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, E eine 3-Amino-3-carboxypropyl- oder Phenylgruppe oder einen 5— oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher ein oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom(e) enthält, darstellt und R ein Wasserstoff atom oder eine SuIfοgruppe ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der

   Rest R^El CHC- eine D-S-Amino-S-carboxyvaleryl-, 2-Purylacetyl-, 2-Ehienylaeetyl-, 3-Thienylacetyl-, 5-Thiazolylacetyl-, D-Phenylglyeyl-, Phenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl- oderol-Tetrazolylphenylae etylgrupp e i st.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Bezeichnung 3-ZIol-Methoxy- -4-hydro xycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 2-thienylae et amido) -eeph- -3-em-4-carbonsäure.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Bezeichnung Natrium-3-/{o(- -methoxy-4-sulf oxycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß~( 2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbQxylat.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Bezeichnung Natrium-7-ß- -(D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3-/Io(-metho xy-^4-hydro xycinnamoyl) -oxymethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat·
8. 8. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Bezeichnung Dinatrium-7-ß- -(D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3-Ztoi-iQ^e'tl¹oxy-4-sulf oxycinnamoyl) -oxymethyl7-ceph^-3-em-4-carboxylat.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   - 25 -

   409807/116

   R³R⁴CHCNH-

   JL

   und deren nicht-toxischen, pharmsikologisch verträglichen Salzen, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet und R²* ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe, eine SuIfo-, Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, SuIfο- oder SuIfaminogruppe bedeutet und R einen 'V-Amino-Y-carboxy-nieder-alkylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel— oder Stickstoffheteroatom(e) enthält, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   \^NCH OC

   OCC=CH
   J

   1²I \ —

   C-OR¹ * ^V—

   OR

   OCH-

   1 2*

   in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

   R³R⁴CHC-X

   in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, zu jenen Verbindungen umsetzt,

   p»

   bei denen R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist,

   und gegebenenfalls aus jenen Verbindungen, bei denen R em Wasserstoffatom darstellt, nach herkömmlichen Methoden die Verbindungen herstellt, bei denen R eine Sulfo-, Phosphono-,

   - 26 -

   A09807/11b1

   V* 233904b

   Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
10. 10. Verfahren nach. Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

    in der R eine Schutzgruppe in Form einer Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Methoxymethylgruppe be-2»

    deutet, R ein Wasserstoff atom, eine SuIf o-, Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest oder aber eine Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- oder tert.-Butyloxyearbonylgruppe darstellt, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder SuIf amino gruppe bedeutet und R einen y-Amino-^-carboxy-nieder-alkylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen mono cyclischen heterocyclischen Rest, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom(e) enthält, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    1 9*

    in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

    - 27 -

    409807/1 1 b1

    *ί 233.904b

    mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

    0
    R³R⁴CHC-X

    in der R^ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, zu jenen Verbindungen umsetzt, bei denen R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, und gegebenenfalls aus jenen Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, nach herkömmlichen Methoden die

    pt

    Verbindungen herstellt, bei denen R eine SuIfo-, Phosphono-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff atom bedeutet, R³ ein Wasserstoff atom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe darstellt und R eine 3-Amino- -3-carboxypropylgruppe, eine Phenylgruppe oder ein ein oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatom(e) enthaltender 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstelluug von Benzhydryl-3- -/(o(,-methoxy-4-methoxymethoxycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 2- -thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzhydryl-7-ß-amino-3-Z^-^me'fch^oxy-4-methoxymethoxy)-oxymethyi7-ceph-3-em-4-carboxylat mit 2-Thienylacetylchlorid umsetzt.
13. 13· Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 7-ß-Z5-5-tert.- -Butyloxycarbonylamino-5-(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonylvaleramido/-3-Z(ol-methoxy-4-hydroxycinnamoyl) -oxymethylZ-ceph^-em- -4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Trimethylsilyl- -7-ß-amino-3-/Ic(.-me tho xy-4-t rime thyl silo xy c innamo yl)-o xyme t hyi^ -ceph-3-em-4-ca"rboxylat mit D-S-tert.-Butyloxycarbonylamino^- -(2,2,2-trichloräthoxy) -carbonylvalerylchlorid umsetzt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von Natrium-3-/foi.- -methoxy-4-sulfoxycinnamoyl)-oxymethyl7-7~ß-(2-thienylacetami-

    - 28 -

    409807/ I 1 b1

    do)-ceph-3-em-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzhydryl-7-ß-amino-3-/Io[-methoxy-4-methoxyniethoxy)'-oxymethy^· -ceph-3-em-4-carboxylat mit 2-Thienylacetylchlorid umsetzt, anschließend die Benzhydrylgruppe abspaltet, danach die erhaltene 3~Z(o(-Methoxy-4-hydroxycinnamoyl) -oxymethyl7-7-ß-( 2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Pyridin-Schwefeltrioxid zur Umsetzung bringt und schließlich das Sulfoderivat durch eine die Natriumform aufweisende Ionenaustauschersäule hindurchlaufen läßt.
15. 15. Verbindungen der allgemeinen Formel

    :=ch

    CH.,

    ^B_aoL

    -°^r1

    1 2*

    in der R eine Schutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen die Aminogruppe schützenden Rest bedeutet.
16. 16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Schutzgruppe in Form einer Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Tri-

    2* tyl-, Trimethylsilyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe darstellt und R eine tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Triphenylmethylgruppe bedeutet.
17. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

    - 29 -

    4 0 9 8 Ü 7 / I 1 b 1

    f ^r1

    CH-OCC=CH-C

    ι² ι Λ—

    1 2·

    in der R eine Schutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    ■j 2¹
    in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Amino-Schutzgruppe darstellt, mit einem Reduktionsmittel oder einem Säure-Katalysator behandelt.

    - 30 -

    409807/11S1