AT396238B - Novel process and intermediates for the preparation of 3- vinylcephalosporin compounds - Google Patents
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Abstract
Description
AT396238BAT396238B
Die Eifindung betrifft ein neues, über neue Zwischenverbindungen verlaufendes, wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephalosporinverbindungen der FormelThe invention relates to a new, economical and simple process for the preparation of 3-vinylcephalosporin compounds of the formula which runs via new intermediate compounds
COOH 10 worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen.COOH 10 wherein Rj and R2 may be the same or different and each represents hydrogen or an organic radical.
In den Substituenten Rj und R2 kann der organische Rest beispielsweise eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, einen ganz oder teilweise gesättigten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Heterocyclus bedeuten. Die Reste können zusätzlich in beliebiger Position 15 substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe wie eine Carbalkoxy- oder Caiboxamidogruppe. R j und 1¾ können auch Teil eines gegebenenfalls substituierten Ringsystems sein.In the substituents Rj and R2, the organic radical can mean, for example, an optionally branched alkyl group or alkenyl group, a completely or partially saturated cycloalkyl radical, an optionally substituted aryl radical or a heterocycle. The radicals can additionally be substituted in any position 15, for example by halogen, by an alkoxy or aryloxy group, a nitrogen or sulfur substituent or a functional group such as a carbalkoxy or caiboxamido group. R j and 1¾ can also be part of an optionally substituted ring system.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verbindungen der Formel I sind jedoch nach den literaturbekannten Methoden nur über extensive Schutzgruppentechnologie über mehrereZwischen-20 stufen herstellbar.Processes for the preparation of compounds of the formula I are known. However, the compounds of the formula I can only be prepared by extensive protective group technology over several intermediate-20 steps using the methods known from the literature.
So wird eine durch eine Acylgruppe geschützte 7-Acylaminocephalospoiansäure oder eine Schiffbase-geschützte 7-Benzylidenaminocephalosporansäure entweder vor oder nach der Einführung eines trisubstituierten Phosphins oder eines Dialkoxyphosphinylrestes in Position 3 mit einem Alkohol veresterL Vorzugsweise werden Benzhydryl-oder p-Methoxybenzylester hergestellt. Diese Verbindungen werden dann unter Einwirkung ein»- Base mit dem 25 entsprechenden Aldehyd zum doppelt geschützten Produkt umgesetzt. Das Anbringen und Abspalten der Schutzgruppen erfordert in den meisten Fällen anlagenintensive chemischeReaktionen. Nach einer anderen Vorgangsweise, wie sie beispielsweise in der DE-OS 2 103 014 beschrieben ist, wird die Methylengruppe in Position 3 eines 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäureesters in eine Aldehydfunktion überfuhrt und diese anschließend einer Wittigieaktion unterworfen. Nach beiden Methoden müssen in der Folge die Estergruppen chemisch entfernt und in 30 einem weiteren Schritt je nach Wahl der Acylschutzgruppe diese gegebenenfalls chemisch oder enzymatisch abgespalten werden.For example, a 7-acylaminocephalospoic acid or a Schiff base-protected 7-benzylideneaminocephalosporanic acid protected by an acyl group is esterified with an alcohol either before or after the introduction of a trisubstituted phosphine or a dialkoxyphosphinyl residue in position 3. Benzhydryl or p-methoxybenzyl esters are preferably prepared. These compounds are then reacted under the action of a base with the corresponding aldehyde to give the double-protected product. The attachment and removal of the protecting groups in most cases requires chemical reactions which are intensive in the plant. According to another procedure, as described for example in DE-OS 2 103 014, the methylene group in position 3 of a 7-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid ester is converted into an aldehyde function and this is then subjected to a Wittig reaction. According to both methods, the ester groups must subsequently be removed chemically and, in a further step, depending on the choice of the acyl protective group, these may be split off chemically or enzymatically.
Die Funktionalisierung der Position 3 eines Cephalosporins zu einem Phosphoniumsalz oder Dialkoxyphosphinylderivat, welches als Zwischenprodukt zur Wittig bzw. Homer Reaktion geeignet ist, gestaltet sich nach dem bisherigen Stand der Technik schwierig und über einige Stufen verlaufend. In der DE-OS 3 307 550 35 wird beispielsweise 7-Phenylacetamidocephalosporansäure-Na-Salz enzymatisch zur 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure verseift und anschließend mit Diphenyldiazomethan zum 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester umgesetzt. Entweder kann nun diese Verbindung mit einem Reagens, wie Triphenylphosphoniumbromid, direkt oder nach Austausch der Alkoholfunktion gegen Chlor mit Triphenylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz überführt werden, wie in der 40 EPA 292 808 beschrieben. Analog kann, wie in Chem. Pharm. Bull. 36(7)/2354 (1988) beschrieben, beispielsweise die 3-Dimethoxyphosphinylverbindung über die Chlorverbindung durch Umsatz mit Trimethylphosphit erzeugt werden.Functionalization of position 3 of a cephalosporin to a phosphonium salt or dialkoxyphosphinyl derivative, which is suitable as an intermediate for the Wittig or Homer reaction, is difficult according to the prior art and proceeds over a number of stages. In DE-OS 3 307 550 35, for example, 7-phenylacetamidocephalosporanic acid Na salt is enzymatically saponified to 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid and then with diphenyldiazomethane to give 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3 -cephem-4-carboxylic acid benzhydrylester implemented. Either this compound can be converted into the corresponding phosphonium salt with a reagent such as triphenylphosphonium bromide directly or after replacing the alcohol function with chlorine with triphenylphosphine, as described in 40 EPA 292 808. Analogously, as described in Chem. Pharm. Bull. 36 (7) / 2354 (1988), for example the 3-dimethoxyphosphinyl compound can be generated via the chlorine compound by conversion with trimethyl phosphite.
Eine andere Möglichkeit ist in der US-PS 4 705 851 beschrieben. Hier gelangt man zu einem für eine Wittigreaktion geeigneten Derivat der 7-Aminocephalosporansäure, indem man 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-45 cephem-4-carbonsäure, zugänglich aus 7- Amino-3 -acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Verseifung derAnother possibility is described in US Pat. No. 4,705,851. Here, a derivative of 7-aminocephalosporanic acid suitable for a Wittig reaction is obtained by using 7-amino-3-hydroxymethyl-3-45 cephem-4-carboxylic acid, obtainable from 7- amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylic acid by saponification of the
Acetoxygruppe in starker Konkurrenz zur Zerstörung des ß-Laktams oder durch Aufarbeitung und Spaltung des entsprechenden Cephalosporin-C-Analogen, erst mit Salicylaldehyd zur entsprechenden Schiffbase umsetzt,danach mit Diphenyldiazomethan verestert und den Salicyliden-Ester mit Triphenylphosphin/Jod in den entsprechenden 7-Salicylidenamino-3-triphenylphosphoniummethylcephem-4-carbonsäurebenzhydrylester überführt. 50 Ein weiterer bekannter Weg zu einem 7-Acylamino-3-chlormethyl-3-cephern-4-carbonsäureester als Ausgangs material zur Herstellung eines 3-vinylsubstituierten Cephalosporins geht nicht von einem Cephalosporin-, sondern von einem Penicillinderivat aus. So läßt sich in einer mehrstufigen Synthese obige Verbindung aus Penicillin G hersteUen (vergleiche z. B. DE-OS 3 443 225, EPA 0122 002 und THL 23(21)/2187 (1982)). Die Vielstufigkeit der Herstellung vonz.B. 7-Phenylacetylamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-caibonsäure-p-methoxybenzylesterzusam-55 men mit dem ca. nur 50 gewichtsprozentigem Anteil an nutzbarem Cephalosporin machen diese Verbindung zu einem teuren Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen.Acetoxy group in strong competition to destroy the ß-lactam or by working up and cleaving the corresponding cephalosporin C analog, first reacted with salicylaldehyde to the corresponding ship base, then esterified with diphenyldiazomethane and the salicylidene ester with triphenylphosphine / iodine in the corresponding 7-salicylideneamino -3-triphenylphosphonium methyl cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester transferred. 50 Another known route to a 7-acylamino-3-chloromethyl-3-cephern-4-carboxylic acid ester as the starting material for the preparation of a 3-vinyl-substituted cephalosporin does not start from a cephalosporin but from a penicillin derivative. Thus, the above compound can be prepared from penicillin G in a multistage synthesis (compare, for example, DE-OS 3 443 225, EPA 0122 002 and THL 23 (21) / 2187 (1982)). The diversity of the production of e.g. 7-phenylacetylamino-3-chloromethyl-3-cephem-4-caibonic acid-p-methoxybenzyl ester together with the approximately 50 percent by weight share of usable cephalosporin make this compound an expensive intermediate for the production of cephalosporins.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet demgegenüber über neue Zwischenstufen einen leichten, ökonomischen -2-In contrast, the method according to the invention offers a light, economical -2- via new intermediate stages
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Weg zu 3-vinylsubstituierten 7-Aminocephalosporansäuren, ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure, ohne Isolierung von Zwischenstufen - im Eintopfverfahren - unter Verwendung von Silylschutzgruppen, die am Schluß der Reaktionsfolge durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfembar sind.Path to 3-vinyl-substituted 7-aminocephalosporanic acids, starting from 7-aminocephalosporanoic acid, without isolation of intermediates - in a one-pot process - using silyl protective groups which can be removed at the end of the reaction sequence by simple hydrolysis or alcoholysis.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema: RHN—._jXsN. O^Vvon,,The process according to the invention proceeds according to the following reaction scheme: RHN —._ jXsN. O ^ Vvon ,,
COOR 15 RHN__ 1 er γ\ COOR ‘CH2.X 20 + Base 25 ςχ COOR QQ 'CH.X + >- 30COOR 15 RHN__ 1 er γ \ COOR ’CH2.X 20 + Base 25 ςχ COOR QQ 'CH.X + > - 30
Verbindungen da Formel 1Compounds since Formula 1
In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für *P(R^) j J oda -P(0).(0R4)2 und X® für 35 -P® (R^ß oda -PiOMOR^.Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus da Alkalireihe oder die protonierte Form einer starken organischen Base bedeuten.In this formula, R stands for a silyl protective group, X for * P (R ^) j J oda -P (0). (0R4) 2 and X® for 35 -P® (R ^ ß oda -PiOMOR ^ .Y, where R4 is a lower alkyl group or an aryl group and Y is a cation from the alkali series or the protonated form of a strong organic base.
Die Verbindungen der Formel ΙΠ und IV sind neu.The compounds of formula ΙΠ and IV are new.
Die Verbindungen der Formel Π sind bekannt und können nach dem in da AT-PS 382 875 offengelegten Verfahren hergestellt waden. Beispielsweise wird Aminocephalosporansäure in einem inerten Lösungsmittel 40 suspendiert und mit einem Überschuß an Silylierungsmittel rückflußerhitzt. Als Lösungsmittel für die Silylierung eignen sich insbesonderehalogenierteKohlenwasserstoffe.BeihöhersiedendenLösungsmitteleifolgtdieBissilylierung durch exzessives Erhitzen im Lösungsmittel, bei niedersiedenden Lösungsmitteln kann die Silylierung durch Zugabe von organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, beschleunigt werden. Die Silyliaung kann auch mit den in der EPA 043 630 beschriebenen stickstoffhaltigen Silylierungskatalysatoren erfolgen. Als 45 Silylierungsmittel können vorzugsweise Hexamethyldisilazan allein oder Hexamethyldisilazan im Gemisch mit anderen Silylierungsmitteln, wie Trimethylchlorsilan, Bistrimethylsilylacetamid, Monosilylacetamid oder daen Trifluoranaloga oder auch Bistrimethylsilylhamstoff, verwendet werden. Die so erhaltenen bissilylierten Verbindungen waden anschließend mit einan Trialkylsilyljodid, vorzugsweise mit Trimethyljodsilan, zu Verbindungen da Formel Π, wie in der AT-PS 382 875 beschrieben, umgesetzt. 50 Die Verbindungen da Formel Π werden dann in situ mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin oda einemThe compounds of the formula Π are known and can be prepared by the process disclosed in AT-PS 382 875. For example, aminocephalosporanic acid is suspended in an inert solvent 40 and refluxed with an excess of silylating agent. Halogenated hydrocarbons are particularly suitable as solvents for the silylation. In the case of higher boiling solvents, bissilylation is followed by excessive heating in the solvent; in the case of low-boiling solvents, the silylation can be accelerated by adding organic acids such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid. The silylation can also be carried out using the nitrogen-containing silylation catalysts described in EPA 043 630. Hexamethyldisilazane alone or hexamethyldisilazane in a mixture with other silylating agents, such as trimethylchlorosilane, bistrimethylsilylacetamide, monosilylacetamide or their trifluoro analogs or also bistrimethylsilylurea, can preferably be used as the silylating agent. The bissilylated compounds thus obtained were then reacted with a trialkylsilyl iodide, preferably with trimethyl iodosilane, to give compounds of the formula Π, as described in AT-PS 382 875. 50 The compounds of formula Π are then in situ with a trialkyl or triarylphosphine or one
Trialkyl- oder Triarylphosphit zu den neuen Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oda Lösungsmittelgemisch, beispielsweise im selben Lösungsmittel, das in den vorhergehenden Stufen eingesetztworden ist, odernachZugabeeinesZusatzlösungsmittels, beispielsweise eines inerten Ethas, wie Tetrahydrofuran, Diethyletha, eines Ethylenglykoldialkylethers oda tat. 55 Butylmethylethers, eines inerten Amids, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oda N-Methylpyrrolidon, eines Harnstoffes, wie Tetramethylhamstoff, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidons oder 1,3,2-Imidazolidinons,afolgen.DieTanperaturbeiderUmsetzungvon Verbindungen derFormelllmitdaentsprechenden -3-Trialkyl or triaryl phosphite implemented to the new compounds of formula III. The reaction can be carried out in a solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions, for example in the same solvent which has been used in the preceding steps, or after the addition of an additional solvent, for example an inert ethane such as tetrahydrofuran, diethyletha, an ethylene glycol dialkyl ether or the like. 55 butyl methyl ether, an inert amide such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone, a urea such as tetramethyl urea, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidone or 1,3,2 -Imidazolidinons, follow. The temperature when converting compounds of the formula I with the corresponding -3-
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Phosphorverbindung zu Verbindungen der Formel ΙΠ ist nicht kritisch. Die Umsetzung gelingt bei tieferTemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur.Phosphorus compound to compounds of formula ΙΠ is not critical. The reaction succeeds at low temperature, at room temperature or at elevated temperature.
Anschließend werden die Verbindungen der Formel ΠΙ mit einer Base zu den neuen Verbindungen der Formel IV, die im Gleichgewicht mit Mesomeren stehen können, umgesetzt. Als Basen eignen sich starke organische Basen, beispielsweise Guanidine und Amidine, wie DBU und DBN, vorzugsweise Alkalisalze von stickstoffhaltigen Verbindungen, wie dasLi- oder Na-Salz des Hexamethyldisilazans oder Li-Diisoprppylamid, Butyllithium, Hydride von Alkalimetallen oder Iminophosphorane. Die Basen müssen frei von jeder Feuchtigkeit sein und dürfen keine silylierbaren Anteile enthalten, um den Bissilylierungsgrad der Verbindung aufrecht zu erhalten. Die zugegebene Basenmenge kann der stöchiometrisch berechneten Menge entsprechen, vorzugsweise wird aber ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge der eingesetzten 7-Aminocephalosporansäure, verwendet Diese Bildung des entsprechenden Anions kann bei tiefen Temperaturen von -70 °C bis zu Raumtemperatur «folgen. Als Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wobei gegebenenfalls vor Zusatz der Base das halogenierte Lösungsmittel (teilweise) entfernt wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV werden dann durch Umsetzen mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel R1 r2The compounds of the formula ΠΙ are then reacted with a base to give the new compounds of the formula IV, which can be in equilibrium with mesomers. Suitable bases are strong organic bases, for example guanidines and amidines, such as DBU and DBN, preferably alkali metal salts of nitrogen-containing compounds, such as the Li or Na salt of hexamethyldisilazane or Li-diisoprppylamide, butyllithium, hydrides of alkali metals or iminophosphoranes. The bases must be free of all moisture and must not contain any silylable components in order to maintain the degree of bissilylation of the compound. The amount of base added can correspond to the stoichiometrically calculated amount, but an excess of 0.1 to 0.5 equivalents, based on the amount of 7-aminocephalosporanic acid used, is preferably used. This formation of the corresponding anion can occur at low temperatures of -70 ° C. up to room temperature «. Suitable solvents are the solvents or solvent mixtures mentioned above, the halogenated solvent being removed (in part) before the base is added, if appropriate. The compounds of formula IV thus obtained are then r2 by reaction with an aldehyde or ketone of the general formula R1
v worin Rj und R2 obige Bedeutung besitzen, in Verbindungen der Formel I überführt.v where Rj and R2 have the above meaning, converted into compounds of the formula I.
Der zur Doppelbindungsbildung erforderliche Aldehyd bzw. das Keton kann in seiner Struktur beliebig sein. Der Aldehyd kann Formaldehyd sein; es können gleichfalls gesättigte oder ungesättigte aliphatische Aldehyde verwendet werden, fern« aromatische Aldehyde bzw. heterocyclische Aldehyde. Alle angeführten Aldehyde können gegebenenfalls in beliebiger Position beliebig substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, durch eine Alkoxygruppe, einen Stickstoff- oder Schwefelsubstituenten oder eine funktionelle Gruppe, wie eine Carbalkoxy- oder Carboxamidogruppe. Sollteein Substituent eine leichtsilylierbare Funktion enthalten, muß diese gegebenenfalls vor der Umsetzung mit einem geeigneten Silylierungsmittel blockiert werden. Dasselbe gilt für Ketone mit beliebigen organischen Resten. Ab einem C2*Aldehyd oder bei Einsatz eines unsymmetrischen Ketons können dabei E- und Z-Doppelbindungsisomere entstehen. Der Einsatz an Aldehyd bzw. Keton kann stöchiometrisch oder im Überschuß, bezogen auf das Ausgangsmaterial, erfolgen. Diese Olefinierungsreaktion kann in einem breiten Temperaturbereich erfolgen, vorzugsweise wird die Wittig- oder Homer Reaktion bei einer Temperatur zwischen -70 °C und +70 °C durchgeführt.The structure of the aldehyde or ketone required for double bond formation can be any. The aldehyde can be formaldehyde; saturated or unsaturated aliphatic aldehydes can also be used, as well as aromatic aldehydes or heterocyclic aldehydes. All of the aldehydes mentioned can optionally be substituted in any position, for example by halogen, by an alkoxy group, a nitrogen or sulfur substituent or a functional group such as a carbalkoxy or carboxamido group. If a substituent contains an easily silylatable function, it may have to be blocked with a suitable silylating agent before the reaction. The same applies to ketones with any organic residues. From a C2 * aldehyde or when using an asymmetrical ketone, E and Z double bond isomers can be formed. Aldehyde or ketone can be used stoichiometrically or in excess, based on the starting material. This olefination reaction can take place over a wide temperature range, preferably the Wittig or Homer reaction is carried out at a temperature between -70 ° C and +70 ° C.
GegebenenfallskannzurAufrechterhaltungeines absolut wasserfreien Systems der LösungeinerVerbindung der Formel IV oder dem Aldehyd bzw. dem entsprechenden Keton vor dessen Zugabe ein wasserbindendes Silylierungsmittels, wie Bistrimethylsilylacetamid, Bissilylhamstoff oder Mono- oder Bis-Trimethylsilyl-trifluoracetamid, zugegeben werden.If necessary, a water-binding silylating agent such as bistrimethylsilylacetamide, bis-silylurea or mono- or bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamide can be added to maintain an absolutely anhydrous system of dissolving a compound of formula IV or the aldehyde or the corresponding ketone prior to its addition.
DieUmsetzung der Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel listneu und nichtnaheliegend. Eine Silylschutzgruppe an einer Aminofunktion erhöht in starkem Maße deren Reaktivität So wird nach vielen Verfahren eine Acylierung einer 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure in der bevorzugten Form am Ν,Ο-bissilylierten Derivat durchgeführt, beispielsweise wie in der US-PS 4 504 657 beschrieben. Bei rasch« Bildung der Schiffbase könnte das entstehende Trimethylsilanol als Entsilylierungsmittel die vorhandenen Verbindungen der Formel IV zu den Ausgangsverbindungen der Formel ΠΙ protonieren und/oder gleichzeitig entsilylieren. Durch die Protonierung bzw. das Ausfallen der entsilylierten Verbindungen aufgrund deren Schwerlöslichkeit würde die oben dargestellte Reaktionskaskade in sich zusammenbrechen. Läßt man beispielsweise Ν,Ο-bissilylierte 7-Aminocephalosporansäure mit einem Überschuß an Benzaldehyd stehen, so fällt nach einig« Zeit durch einen Entsilylierungsprozeß freie 7- AC A aus. Überraschenderweise tritt diese Reaktionsfolge nicht od« nur in verschwindend kleinem Maße auf und die Reaktion läuft nach dem erfindungsgemäßen Reaktionsschema ab.The conversion of the compounds of the formula IV to the compounds of the formula is new and not obvious. A silyl protecting group on an amino function greatly increases its reactivity. In many processes, acylation of a 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid in the preferred form is carried out on the Ν, Ο-bissilylated derivative, for example as described in US Pat. No. 4,504,657 . With rapid formation of the ship base, the trimethylsilanol formed as a desilylating agent could protonate and / or simultaneously desilylate the compounds of formula IV present to the starting compounds of formula ΠΙ. The protonation or the precipitation of the desilylated compounds due to their poor solubility would cause the reaction cascade shown above to collapse. If, for example, Ν, Ο-bissilylated 7-aminocephalosporanic acid is left to stand with an excess of benzaldehyde, free 7-AC A precipitates out after some time through a desilylation process. Surprisingly, this reaction sequence does not occur or only occurs to a negligibly small extent and the reaction proceeds according to the reaction scheme according to the invention.
DieIsoli«ung der Verbindungen d« Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Schutzgruppen lassen sich durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernen. Dies kann entwed« durch Zugabe d« Entsilylierungsmittel zum Reaktionsgemisch erfolgen, oder das Produkt wird durch Zugabe von Wasser entweder alkalisch oder sauer in eine abtrennbare wäßrige Phase extrahiert und durch Adjustierung des pH-Wertes auf den entsprechenden isoelektrischen Punkt, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, ausgefällt.The isolation of the compounds of formula I can be carried out by methods known per se. The protective groups can be removed by simple hydrolysis or alcoholysis. This can be done either by adding the desilylating agent to the reaction mixture, or the product is extracted into a separable aqueous phase either by adding alkaline or acidic water and by adjusting the pH to the corresponding isoelectric point, optionally with the addition of an organic solvent , failed.
Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika. In 3-Stellung vinylsubstituierte Cephalosporine werden entweder oral resorbiert, od« sie zeichnen sich bei parenteraler Applikation durch ein sehr breites, effizientes Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise können folgende Verbindungen hergestellt werden:The compounds of formula I are important starting materials for the production of valuable cephalosporin antibiotics. In the 3-position vinyl-substituted cephalosporins are either resorbed orally, or they are characterized by a very broad, efficient spectrum of action when administered parenterally. For example, the following connections can be made:
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H2NH2N
jD -C-CO-NH -i—r^Sv|jD -C-CO-NH -i — r ^ Sv |
S N ch=ch2 o.ch2cooh cooh N—n-C-CO-NH I f ^ "·0Η O^V^CH^OHjS N ch = ch2 o.ch2cooh cooh N — n-C-CO-NH I f ^ " · 0Η O ^ V ^ CH ^ OHj
COOH HO- O -ipH-CO-NH-r-r''8^ OH.CH3COOH HO- O -ipH-CO-NH-r-r''8 ^ OH.CH3
nh2 0^Y^CHsInh2 0 ^ Y ^ CHsI
COOHCOOH
J-C-CO.NH —I—r'' η ii I ] IJ-C-CO.NH -I-r '' η ii I] I
N .OCH3 0<M*V*v'ObCHJN .OCH3 0 < M * V * v'ObCHJ
COOH IN —jj-C-CO-NH -|— H2" N.OCH3 O^V^CfeCH-Ol CH3 COO.CH2.O.CO.C(CH3)3 ^-jj-C-CO-NH-H2N-*»g^N “COOH IN —jj-C-CO-NH - | - H2 " N.OCH3 O ^ V ^ CfeCH-Ol CH3 COO.CH2.O.CO.C (CH3) 3 ^ -jj-C-CO-NH-H2N - * »g ^ N“
Q?2"5 CH=CH-CH2- N -CH2-CONH2 COO^ CH3Q? 2 " 5 CH = CH-CH2-N -CH2-CONH2 COO ^ CH3
OHOH
O.C.COOH COOH IO.C.COOH COOH I
CH3 0HCH3 0H
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. -5-In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius. -5-
AT 396 238 BAT 396 238 B
Beispiel 1:7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carbonsäure a) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoniummethvl-3-cepheni-4-carfaonsäure-trimethvlsilvlesteriodid Zu 1,53 g 7-Trimethylsilylamino-3-jodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester in 10 ml hexamethyldisilazanliältigem Dichlormethan gibt man bei 10° 0,8 g getrocknetes Triphenylphosphin. Die Lösung wird anschließend eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Zur Charakterisierung mittels %-NMR wird ein Teil der Reaktionslösung im Vakuum größtenteils vom Dichlormethan befreit, der Rückstand in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und Dichlormethan^ aufgenommen und analysiert %-NMR(THF-dg/CD2Cl2,CH2Cl2als interner Standardinppm):0.0068(s,N-Trirnethylsilyl);0.155(s,COO-Trimethylsilyl); 1.485 (d,J=13.4Hz,N-H); 3.261 (AB, J=19.1Hz, JH p=2.4Hz,JH p^l8.9Hz,CH2-S); 4.701 (dd, J=13.4Hz, J=4.8Hz, H?); 4.923 (d, J=4.8Hz, Hg); 5.247 (AB, J=14.5Hz, JH p=4.5Hz, JR p=16.4Hz, CH2-P); 7.574 - 7.858 (m, P-Phenyl). b) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoranvlidenmethvl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethvlsilvlester Eine Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure- trimethylsilylester-jodid wird im Vakuum unter Luft- und Feutigkeitsausschluß eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man gibt unter Eiskühlung eine Lösung von 0.68 g 1,1,1,333-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Die Lösung verfärbt sich schlagartig tiefrot Zur Charakterisierung wird eine kleine Menge des Ylides eingedampft und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-dg und CD2C12 ^H-NMR-spektroskopisch wie folgt identifiziert: 1H-NMR (THF-dg/CD2Cl2, CH2C12 als interner Standard in ppm): 0.177 (s, COO-Trimethylsilyl); 1.610 (d, J=13.5Hz, N-H); 2.770 (AB, J=14Hz, CH2-S); 4.190 (dd, J=13.5Hz, J=3.8Hz, H7); 4.910 (d, J=3.8Hz, Hg); 7.480 - 7.723 (m,P-Phenyl).Example 1: 7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carboxylic acid a) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoniummethvl-3-cepheni-4-carfaonic acid-trimethvlsilvlesteriodide To 1.53 g of 7-trimethylsilylamino-3-iodomethyl 3-cephem-4-carboxylic acid trimethylsilyl ester in 10 ml of hexamethyldisilazane-containing dichloromethane are added at 10 ° to 0.8 g of dried triphenylphosphine. The solution is then stirred at this temperature for one hour. For characterization by means of% -NMR, part of the reaction solution is largely freed from dichloromethane in vacuo, the residue is taken up in a mixture of tetrahydrofuran-dg and dichloromethane ^ and analyzed% -NMR (THF-dg / CD2Cl2, CH2Cl2 as internal standard ppm): 0.0068 ( s, N-trimethylsilyl); 0.155 (s, COO-trimethylsilyl); 1,485 (d, J = 13.4Hz, N-H); 3,261 (AB, J = 19.1Hz, JH p = 2.4Hz, JH p ^ l8.9Hz, CH2-S); 4,701 (dd, J = 13.4Hz, J = 4.8Hz, H?); 4,923 (d, J = 4.8Hz, Hg); 5,247 (AB, J = 14.5Hz, JH p = 4.5Hz, JR p = 16.4Hz, CH2-P); 7,574 - 7,858 (m, P-phenyl). b) 7-Trimethvlsilvlamino-3-triphenvlphosphoranvlidenemmethvl-3-cephem-4-carboxylic acid-trimethvlsilvlester A solution of 7-trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trimethylsilyl ester under vacuum and imidium vapor is added from iodide to vacuum . The residue is dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran. A solution of 0.68 g of 1,1,1,333-hexamethyldisilazane / lithium salt in 2 ml of tetrahydrofuran is added while cooling with ice. The solution suddenly turns deep red.For characterization, a small amount of the ylide is evaporated and identified in a mixture of tetrahydrofuran-dg and CD2C12 ^ H NMR spectroscopy as follows: 1H-NMR (THF-dg / CD2Cl2, CH2C12 as internal standard in ppm): 0.177 (s, COO-trimethylsilyl); 1,610 (d, J = 13.5Hz, N-H); 2,770 (AB, J = 14Hz, CH2-S); 4,190 (dd, J = 13.5Hz, J = 3.8Hz, H7); 4,910 (d, J = 3.8Hz, Hg); 7,480 - 7,723 (m, P-phenyl).
Die Isolierung dieses Zwischenprodukts ist zur Durchführung des Verfahrens nichtnotwendig; eskann direkt der Aldehyd bzw. das Keton zugesetzt werden. c) 7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carbonsäureIsolation of this intermediate is not necessary to carry out the process; the aldehyde or the ketone can be added directly. c) 7-Amino-3-stvrvl-3-cephem-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 2,4 g Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesteijodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0.70 g 1,1,1333-Hexa-methyldisilazanJLithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0° versetzt Zur dunkelroten Lösung gibt man 13g Bistrimethylsilylacetamid und 0.68 g Benzaldehyd. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die dem Feststoff überstehende Lösung wird abdekantiert und auf ein Gemisch aus Essigsäureethylester und verdünnte Salzsäure gegossen, wobei das Produkt als Feststoff ausfällt Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet !H-NMR (CF3COOD): 2.93 (AB, J=15,6Hz, S-C% für Z-Isomeres); 3.43 (AB, J=15,6Hz, S-CH2 für E-Isomeres); 4.89 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 5.05 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 6.41-7.29 (m, Ar-H, H-C=C-H für ß-Styryl-H und α-Styryl-H, Z-Isomeres); 7.80 (d, J= 17,5Hz, a-Styryl-H für E-Isomeres). Verhältnis der Isomeren E/Z=72/28.A solution of 2.4 g of trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trimethylsilyleste iodide in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with a solution of 0.70 g of 1,1,1333-hexamethyldisilazane / lithium salt in 2 ml of absolute tetrahydrofuran at 0 ° added 13 g of bistrimethylsilylacetamide and 0.68 g of benzaldehyde are added to the dark red solution. The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature. The solution supernatant from the solid is decanted off and poured onto a mixture of ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, the product precipitating as a solid. The product is filtered off, washed with ethyl acetate and ether and dried! H-NMR ( CF3COOD): 2.93 (AB, J = 15.6Hz, SC% for Z isomer); 3.43 (AB, J = 15.6Hz, S-CH2 for E isomer); 4.89 (d, J = 4.5Hz, β-lactam-H); 5.05 (d, J = 4.5Hz, β-lactam-H); 6.41-7.29 (m, Ar-H, H-C = C-H for β-styryl-H and α-styryl-H, Z isomer); 7.80 (d, J = 17.5Hz, a-styryl-H for E isomer). Ratio of the isomers E / Z = 72/28.
Beispiel 2:7-Amino-3-vinvl-3-cephem-4-carbonsäureExample 2: 7-Amino-3-vinvl-3-cephem-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 235 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester-jodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0° mit einer Lösung von 0.68 g 1,1,1,333-Hexamethyldisilazanl.ithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Zur tiefroten Lösung leitet man bei 0° einen leichten Überschuß gasförmigen Formaldehyd ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mitEthanol verdünnt und filtriert Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 5.4 gestellt, wobei das Produkt ausfällt Die Suspension läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen und isoliert anschließend das Produkt durch Filtration. 1H-NMR (D20, DCI, TSP): 3.84 (AB, J=17,7Hz, S-CH2); 5.18 (d, J=4,5Hz, ß-Laktam-H); 534 (d, J=43Hz, ß-Laktam-H); 5.55 (d, J=ll,4Hz, -C=CH2 cis); 5.78 (d, J=18Hz, -C=CH2 trans); 7.18 (dd, CH=C, J=ll,4Hz, J=18Hz).A solution of 235 g of 7-trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-trimethylsilyl ester iodide in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is dissolved at 0 ° with a solution of 0.68 g of 1,1,1,333-hexamethyldisilazane / lithium salt in 2 ml of absolute tetrahydrofuran added to the deep red solution, a slight excess of gaseous formaldehyde is introduced at 0 °. The reaction mixture is then diluted with ethanol and filtered. The filtrate is adjusted to pH 5.4 with acetic acid, during which the product precipitates. The suspension is left to stand in the refrigerator overnight and the product is then isolated by filtration. 1H NMR (D20, DCI, TSP): 3.84 (AB, J = 17.7Hz, S-CH2); 5.18 (d, J = 4.5Hz, β-lactam-H); 534 (d, J = 43Hz, β-lactam-H); 5.55 (d, J = 11, 4Hz, -C = CH2 cis); 5.78 (d, J = 18Hz, -C = CH2 trans); 7.18 (dd, CH = C, J = ll, 4Hz, J = 18Hz).
Beispiel 3:7-Amino-3-fprop-l-envl>>-3-cephem-4-carbonsäureExample 3: 7-Amino-3-fprop-l-envl > > -3-cephem-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 2.16 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylesterjodid in Dichlormethan wird eingedampft Der Rückstand wird in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 0.64 g 1,1,1,3,33-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Zur dunkelroten Lösung gibt man 1,4 ml Bistrimethylsilylacetamid, gefolgt von 0.33 ml wasserfreiem Acetaldehyd. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mitdemgleichen Volumen Methanol versetzt. DieLösungwirdmitEssigsäureaufpH 5.4 gestellt, wobei das Produkt -6-A solution of 2.16 g of 7-trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-trimethylsilyl ester iodide in dichloromethane is evaporated. The residue is dissolved in 8 ml of absolute tetrahydrofuran and at 0 ° with a solution of 0.64 g of 1.1.1 , 3,33-Hexamethyldisilazan.Lithiumsalz added in 2 ml of absolute tetrahydrofuran 1.4 ml of bistrimethylsilylacetamide are added to the dark red solution, followed by 0.33 ml of anhydrous acetaldehyde. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then the same volume of methanol is added. The solution is brought to pH 5.4 with acetic acid, the product -6-
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| AT382875B (en) * | 1984-11-23 | 1987-04-27 | Biochemie Gmbh | METHOD FOR PRODUCING NEW CEPHALOSPORATE DERIVATIVES |
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