DE2560239C2 - 2,3-Dioxopiperazine derivatives and processes for their preparation - Google Patents
2,3-Dioxopiperazine derivatives and processes for their preparationInfo
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- DE2560239C2 DE2560239C2 DE2560239A DE2560239A DE2560239C2 DE 2560239 C2 DE2560239 C2 DE 2560239C2 DE 2560239 A DE2560239 A DE 2560239A DE 2560239 A DE2560239 A DE 2560239A DE 2560239 C2 DE2560239 C2 DE 2560239C2
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Description
wobeiwhereby
η für 0 oder 1 steht;η is 0 or 1;
A fiir ein Wasserstoflatom oder eine C, »-Alkyl-, 2-Hydroxyelhyl-, 2-Chlorethyt-, 2-Acetoxyethyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Allylgruppe steht undA for a hydrogen atom or a C1-alkyl, 2-hydroxyethyl, 2-chloroethyl, 2-acetoxyethyl, cyclohexyl, Phenyl, benzyl or allyl group and
B für eine Carboxylgruppe, ein Salz derselben oder ein übliches reaktives Derivat derselben steht, und wobei im Falle π - 0, B ausschließlich ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe bedeutetB represents a carboxyl group, a salt thereof, or a common reactive derivative thereof, and where in the case of π - 0, B denotes exclusively a reactive derivative of the carboxyl group
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für eine C|. j-Alkylgruppe; R2 fur ein Wasserstoflatom oder eine Methylgruppe, B fiir -COCI und η fur O steht.2. A compound according to claim 1, wherein A is a C |. j-alkyl group; R 2 stands for a hydrogen atom or a methyl group, B for -COCI and η for O.
3. VsrbinduriR nach Anspruch 1, wobei η für 1, A für eine C|. j- Alkylgruppe, R2 für ein Wasserstoflatom oder eine Methylgruppe, R1 für eine Phenyl· oder p-Hydroxyphenylgruppe und B für eine Carboxylgruppe, ein Salz derselben oder einen Säurehalogenidrest oder einen gemischten Säureanhydridrest steht.3. VsrbinduriR according to claim 1, wherein η for 1, A for a C |. j- alkyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 1 represents a phenyl or p-hydroxyphenyl group and B represents a carboxyl group, a salt thereof or an acid halide radical or a mixed acid anhydride radical.
4. ^Ethyl^J-dioxo-l-piperazinocarbonylchlorid.4. ^ Ethyl ^ J-dioxo-1-piperazinocarbonyl chloride.
5. Di-Ve-iEthyW^-dioxo-l-piperazinocarbonylamino^phetiylessigsäure.5. Di-Ve-iEthyW ^ -dioxo-l-piperazinocarbonylamino ^ phetiylacetic acid.
6. D(-)-e-(4-Ethyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylcssigsäurc.6. D (-) - e- (4-Ethyl-23-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetic acid c.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ul)7. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that in a compound of the general formula (Ul) in a manner known per se
O OO O
V/V /
A-N N-R3 TO NO 3
(HD(HD
wobei R3 für ein Wasserstoffatom steht und R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen oder dem Trichlormethyiester der Chlorameisensäure umsetzt und gegebenenralls das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (V)where R 3 stands for a hydrogen atom and R 2 and A have the meaning given in claim 1, reacts with phosgene or the trichloromethyl ester of chloroformic acid and optionally the reaction product obtained in a manner known per se with an amino acid salt of the general formula (V)
H2N --CH-COOR5 H 2 N --CH-COOR 5
(V)(V)
wobei R5 Für ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein Kation einer Stickstoffhalligen organischen Base steht und wobei R1 die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und anschließend gegebenenralls das erhaltene Produkt nach einem herkömmlichen Verfahren in ein entsprechendes Salz oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe überführt. where R 5 stands for an alkali metal or alkaline earth metal ion or a cation of a nitrogenous organic base and where R 1 has the meaning given in claim I, in an inert solvent in the presence of an acid-binding agent and then optionally the product obtained by a conventional method in transferred a corresponding salt or a reactive derivative of the carboxyl group.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ul), bei der R3 eine Trimethylsilyl-Gruppe bedeutet, mit Phosgen umsetzt.8. The method according to claim 7, characterized in that a compound of the general formula (Ul), in which R 3 is a trimethylsilyl group, is reacted with phosgene.
Die Erfindung betrifft 2,3-Dioxopiperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemätten Verbindungen sind 2,3-Dioxopiperazinderivate der allgemeinen Formel (I)The invention relates to 2,3-dioxopiperazine derivatives and processes for their preparation. The invented Compounds are 2,3-dioxopiperazine derivatives of the general formula (I)
VY ,VY,
^f II I^ f II I
ι II L0 ι II L 0
xyl-v Phenyl-, Benzyl- oder Allylgruppc steht;
λ für 0 oder 1 steht undxyl- v phenyl, benzyl or allyl group;
λ stands for 0 or 1 and
B Tür eine Carboxylgruppe, ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat derselben steht und wobei, falls nfür 0 steht, B lediglich ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe bedeutet.B denotes a carboxyl group, a salt thereof or a reactive derivative thereof and where, if n for 0 stands, B only means a reactive derivative of the carboxyl group.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen der Formel (I) zu schaffen. Diese dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen mit breiter und effektiver antibakterieller Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae und Proteus-Species, welche gegenwärtig vom klinischen Standpunkt aus besonders signifikant sind; die genannten Penicilline und Cephalosporine weisen außerdem eine hohe Resistenz gegenüber durch Bakterien produzierter jS-Lactamase auf.The object of the present invention is to create new compounds of the formula (I). These serve as Intermediates for the production of penicillins and cephalosporins with broader and more effective antibacterial Activity against gram-positive and gram-negative bacteria, especially against Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae and Proteus species, which at present are particularly special from a clinical standpoint are significant; the penicillins and cephalosporins mentioned also show a high level of resistance to jS-lactamase produced by bacteria.
O OO O
V/ s /H) V / s / H)
COOR1 COOR 1
wobei R' ein WasserstofTatom, ein nicht-toxisches Katton oder eine Phthalidyl-, Methoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-,
2-Piperidinoäthyl- oder 2-Morpholinoäthyl-Gruppe bedeutet; wobei R2 ein WasserstofTatom oder eine
Methylgruppe bedeutet; wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Ci-«-Alkyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Chloräthyl-,
2-Acetoxyäthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Allyl-Gruppe bedeutet; und κ eine Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-,
Cyclohexadienyl- oder Thienyl-Gnippe bedeutet,
und die Cephalosporine die allgemeine Formel (II*) (DE-PS 25 59 932)where R 'denotes a hydrogen atom, a non-toxic calico or a phthalidyl, methoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-piperidinoethyl or 2-morpholinoethyl group; wherein R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group; where A is a hydrogen atom or a Ci - «- alkyl, 2-hydroxyethyl, 2-chloroethyl, 2-acetoxyethyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl or allyl group; and κ is a phenyl, p-hydroxyphenyl, cyclohexadienyl or thienyl group,
and the cephalosporins have the general formula (II *) (DE-PS 25 59 932)
A-N N — C—NH — CH—CONH—ι S \ (H')AN N - C - NH - CH - CONH - ι S \ (H')
Ίί. O R> oJ—N J-CH1R4 Ίί. O R> oJ-N J-CH 1 R 4
COOR1 *COOR 1 *
wobei R1 ein WasserstofTatom oder nicht-toxisches Kation bedeutet; wobei R2 ein WasserstofTatom oder eine Ci-4-Alkylßruppe bedeutet; wobei A ein WasserstofTatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe substituierte C|_g-Alkyl-, Cj^-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzyl-Gruppe oder eine Propenyl- oder Butenylgruppe bedeutet; wobei R eine Phenyl-, Mono-hydroxyphenyl-, Cyclohexadienyl-, Furyl- oder Thienyl-Gruppe bedeutet und wobei R4 eine Pyridiniumgruppe, eine Acetoxygruppc oder eine Carbamoyloxygruppe oder eine gegebenenfalls durch C|.4-Alkyl substituierte 4-Methyl-l-piperazinothiocarbonylthio-, Oxadiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Triazolylthio- oder Tetrazolylthio-Gruppc bedeutet.wherein R 1 represents a hydrogen atom or a non-toxic cation; where R 2 is a hydrogen atom or a Ci-4-alkyl group; where A denotes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, phenyl or benzyl group or a propenyl or butenyl group which is optionally substituted by a halogen atom or a hydroxyl group; where R denotes a phenyl, monohydroxyphenyl, cyclohexadienyl, furyl or thienyl group and where R 4 denotes a pyridinium group, an acetoxy group or a carbamoyloxy group or a group optionally represented by C |. 4- alkyl-substituted 4-methyl-1-piperazinothiocarbonylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, triazolylthio or tetrazolylthio groups.
Die ausgezeichneten Eigenschaften der Verbindungen gemäß Formel (II) und (ΙΠ und ihrer nicht-toxischen Salze werden der folgenden Einheit im Molekül zugeschriebenThe excellent properties of the compounds according to formula (II) and (ΙΠ and their non-toxic Salts are assigned to the following unit in the molecule
O OO O
A—N N—C— "A — N N — C— "
R" °R "°
wobei R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemäßen Ver- μ bindungen der allgemeinen Formel (I) äußerst wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (ΙΓ) und ihrer nicht-toxischen Salze.where R 2 and A have the meanings given above. For this reason, the compounds of the general formula (I) according to the invention are extremely valuable intermediates for the preparation of compounds of the general formulas (II) and (ΙΓ) and their non-toxic salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) werden nach den folgenden an sich bekannten Verfahren (1) oder (2) hergestellt.The compounds of the invention according to the general formula (I) are per se according to the following known method (1) or (2) produced.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (111)
O OThe process is characterized in that a compound of the general formula (111)
OO
V/V /
A-NN-R'A-NN-R '
R2 R 2
wobei R3 für ein Wasserstoffatom steht und R2 und A die oben gegebene Bedeutung haben, mit Phosgen oder dem Trichlormethylester der Chlorameisensäure umsetzt.where R 3 stands for a hydrogen atom and R 2 and A have the meanings given above, with phosgene or the trichloromethyl ester of chloroformic acid.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das nach oben angegebenem Verfahren (1) erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (V)The process is characterized in that the process (1) given above is obtained Reaction product with an amino acid salt of the general formula (V)
|_I| _I
H2N-C-COOR5 (V)H 2 NC-COOR 5 (V)
1.1.
wobei R5 für ein Alkali- oder Erdalkaliion oder ein Kation einer stickslolThaltigen organischen Base steht und wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, und anschlieUend gegebenenfalls das erhaltene Produkt nach einem herkömmlichen Verfahren in ein entsprechendes Salz oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe überfuhrt.where R 5 stands for an alkali metal or alkaline earth metal ion or a cation of an organic base containing stickslolT and where R 1 has the meaning given above, reacts in the presence of an acid-binding agent in an inert solvent under the reaction conditions, and then optionally the product obtained by a conventional one Process converted into a corresponding salt or a reactive derivative of the carboxyl group.
In der allgemeinen Formel (I) kommen als reaktive Derivate der Carboxylgruppe fur B Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Ester, aktive Säureamide und Säurecyanide als Reste in Frage. Säurechloride, gemischte Säureanhydride und aktive Säureester sind als Reste besonders bevorzugt. Beispiele gemischter Säureanhydridc sind gemischte Säureanhydride mit substituierten Essigsäuren, Alkylcarbonsäuren, Arylcarbonsäuren und AralkylcaTbonsäuren; Beispiele fürIn the general formula (I), the reactive derivatives of the carboxyl group for B include acid halides, Acid anhydrides, mixed acid anhydrides with organic or inorganic acids, active esters, active Acid amides and acid cyanides as residues in question. Acid chlorides, mixed acid anhydrides and active acid esters are particularly preferred as residues. Examples of mixed acid anhydrides are mixed acid anhydrides with substituted acetic acids, alkyl carboxylic acids, aryl carboxylic acids and aralkyl carboxylic acids; examples for
aktive Ester sind Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester; und Beispiele Tür aktive Säureamide sind Säureamide mit Saccharinen, !midazolen, Benzoylamiden, Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoffen, Sulfonamiden.active esters are cyanomethyl esters, substituted phenyl esters, substituted benzyl esters, substituted thienyl esters; and examples of active acid amides are acid amides with saccharines, midazoles, benzoylamides, Ν, Ν'-dicyclohexylureas, sulfonamides.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (HI), bei der RJ Tür ein Wasserstoffatom steht können leicht durch Umsetzung nach dem in der Veröffentlichung von J. L. Riebsomer in J. Org. Cbem.. 15, 68 bis 73 (1950),The compounds of the general formula (HI) in which R J is a hydrogen atom can easily be prepared by reaction according to the method described in the publication by JL Riebsomer in J. Org. Cbem .. 15, 68 to 73 (1950),
beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei man ein N-substituiertes Ethylendiamin mit einem Diester der Oxalsäure umsetzt.described method can be obtained, wherein an N-substituted ethylenediamine with a diester the oxalic acid converts.
In der folgenden Tabelle I sind einige Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit R3=H angegeben.Some examples of the compounds of the general formula (III) with R 3 = H are given in Table I below.
O OO O
VYVY
A-N NHA-N NH
O OO O
VYVY
<* CH3-N NH 158°C (IPA) v, u 1695. 1660<* CH 3 -N NH 158 ° C (IPA) v, u 1695, 1660
N / VW. 3220 N / VW. 3220
O OO O
N ' vN„ 3300-3200 N ' v N "3300-3200
O OO O
VYVY
CHjCH2-N NHCHjCH 2 -N NH
OO
VYVY
CH3CH2CH2-N NH O OCH 3 CH 2 CH 2 -N NH OO
VYVY
CHi(CH,),- N NH O OCHi (CH,), - N NH O O
VYVY
(CHACH—N NH(CHACH — N NH
OO
V/ CHi(CHACH2-N NHV / CHi (CHACH 2 -N NH
VYVY
OO
VYVY
CHi(CHACH2-N NH OCHi (CHACH 2 -N NH O
VYVY
CHi(CHACH2-N NH OCHi (CHACH 2 -N NH O
VYVY
CHj=CHCH2-N NH O OCHj = CHCH 2 -N NH OO
~v VY~ v VY
-N NH O-N NH O
VYVY
O)O)
98-1000C98-100 0 C.
ni-U3°C (CCI4)ni-U3 ° C (CCI 4 )
166-1670C166-167 0 C
(0)(0)
104-1060C (IPE)104-106 0 C (IPE)
111-1150C (IPE)111-115 0 C (IPE)
112-1150C (IPE)112-115 0 C (IPE)
H6-120°C (IPE)H6-120 ° C (IPE)
136-137°C (Aceton)136-137 ° C (acetone)
2O2-2O4°C (IPA)2O2-2O4 ° C (IPA)
128-1290C (EtOH)128-129 0 C (EtOH)
V1-.,, 1680, 1650 vnh 3250V 1 -. ,, 1680, 1650 vnh 3250
vc.o 1680, 1650 vnh 3200,3100v c . o 1680, 1650 vnh 3200,3100
ν,·.,, 1695,1670 Vn11 3240,3150ν, ·. ,, 1695.1670 Vn 11 3240.3150
v, -o 1650v, -o 1650
Vn,, 3300-3200V n ,, 3300-3200
vt .„ 1700, 1660 Vn,, 3200.3100v t . "1700, 1660 V n ,, 3200.3100
vc-o 1700, 1660 vN„ 3200,3100vc-o 1700, 1660 v N "3200,3100
vc-o 1700, 1660 VnH 3200,3100v c -o 1700, 1660 V n H 3200,3100
v{ ο 170*. '660 Vn,, 3225,3100v { ο 170 *. '660 V n ,, 3225,3100
vc-o 1680, 1655 Vr411 3200,3100vc-o 1680, 1655 vr 411 3200,3100
vc-o 1690, 1645 vnh 3260vc-o 1690, 1645 vnh 3260
vc-o 1700-1650 vn„ 3200-3100vc-o 1700-1650 vn "3200-3100
1010
1515th
2020th
2525th
3030th
3535
4545
5050
5555
6060
6565
Tabelle 1 (Fortsetzung)Table 1 (continued)
Verbindunglink
O OO O
VYVY
CH3CH2-N NH 127-128°C (AcOHUCH 3 CH 2 -N NH 127-128 ° C (AcOHU
CH3 CH 3
O OO O
VYVY
CHj—N NH 146-147°CCHj-N NH 146-147 ° C
CH,CH,
OO
VYVY
-CH2-N NH-CH 2 -N NH
(nachgereicht am 18.3.80) O O(submitted on March 18, 1980) O O
VYVY
-N NH (nachgereicht am 18.3.80) In der Tabelle I bedeuten:-N NH (subsequently submitted on March 18, 1980) In Table I:
239-24O0C (EtOH)239-24O 0 C (EtOH)
V1-. ο 1660V 1 -. ο 1660
vN„ 3200,3080v N "3200,3080
1-, ο 1660 1 -, ο 1660
n,, 3200,3100 n ,, 3200,3100
vc.o 1695, 1675, 1650 Vn11 3200,3125v c . o 1695, 1675, 1650 Vn 11 3200,3125
2I8°C (UtOH)2I8 ° C (UtOH)
Vf.» Π0Ο-1660 Vn,, 3200, 3100Vf. » Π0Ο-1660 V n ,, 3200, 3100
IPA - (CH,),CHOH
IPE - (CHO2CHOCH(CHj)2
40 AcOEt = CH)COOCH,CH)IPA - (CH,), CHOH
IPE - (CHO 2 CHOCH (CHj) 2
40 AcOEt = CH) COOCH, CH)
EtOH -CHjCH2OH.EtOH -CHjCH 2 OH.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei der π für 0 steht und B ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe bedeutet:Compounds of the general formula (I) in which π is 0 and B is a reactive derivative of the carboxyl group means:
OO
VYVY
A—N Ν —ΒA — N Ν —Β
Verbindunglink
Physik. EigenschaftenPhysics. properties
IR (cm'1) i'c-oIR (cm ' 1 ) i'c-o
OO ·OO
VYVY
1.CH3-N N-COCI Fp.94-95°C (Zers.) 1790.16801. CH 3 -N N-COCI m.p. 94-95 ° C (dec.) 1790.1680
\-^ (aus CH2CI2-Et2O)\ - ^ (from CH 2 CI 2 -Et 2 O)
O OO O
VYVY
2, CH)COOCHjCH2-N N-COCI öliges Material 1790,1720,16702, CH) COOCHjCH 2 -N N-COCI oily material 1790,1720,1670
IR (cm ΊIR (cm Ί
ο οο ο
VYVY
3. CH3CH2-N N-COCl3. CH 3 CH 2 -N N -COCl
O OO O
VYVY
4. CHjCH1CH2-N N-COCl4. CHjCH 1 CH 2 -N N -COCl
O OO O
Fp. 95-960C (Zcrs.) (aus AcOBu)Mp. 95-96 0 C (Zcrs.) (From AcOBu)
öliges Materie!oily matter!
5. CHjiCHjijCHj—N N-COCl öliges Material5. CHjiCHjijCHj — N N-COCl oily material
OO
VYVY
6.(CHj)1CH-N N—COCI OO6. (CHj) 1 CH-N N-COCI OO
VYVY
7. CH3CH1-N N-COOCCl3 7. CH 3 CH 1 -N N -COOCCl 3
(nachgereicht am 18.3.80)(submitted on March 18, 1980)
OO
VYVY
8. CH3(CHj)JCH2-N N—COCI8. CH 3 (CHj) JCH 2 -NN-COCI
OO
VYVY
9. CH3(CHj)4CHj-N Ν—COCl9. CH 3 (CHj) 4 CHj -N Ν-COCl
OO
VYVY
10. CHj(CHj)JCH1-N N—COCI10. CHj (CHj) JCH 1 -NN-COCI
OO
VYVY
11. CHjiCHjXCHj—N N—COCI öliges Material11. CHjiCHjXCHj-N N-COCI oily material
OO
VYVY
12. CH2=CHCH2-N N—COCI12. CH 2 = CHCH 2 -NN-COCI
O OO O
1313th
N-COC.N-COC.
öliges Materialoily material
öliges Materialoily material
öliges Materialoily material
KristalleCrystals
1780. 1660 ίο1780. 1660 ίο
1780. 1710-1640 15 1780. 1710-1640 15
1780, 16601780, 1660
Fp. 130-1310C (Zers.) 1780, 1660Mp 130-131 0 C (dec.). 1780, 1660
Fp. 115-1170C (Zers.) 1810, 1710, 1675Mp. 115-117 0 C (dec.) 1810, 1710, 1675
1790, 1720-16651790, 1720-1665
1780, 1720-16401780, 1720-1640
1780, 1720-16401780, 1720-1640
1780, 1720-16401780, 1720-1640
Fp. 70-740C (Zers.) 1775, 1660-1620 «,Mp. 70-74 0 C (dec.), 1775, 1660-1620 "
17«5, 1720-1650 6517 «5, 1720-1650 65
v'c-o , v 'co,
O OO O
V-/V- /
14. ClCH2CH2-N N—COCI Fp. 85-90°C (Zers.) 1790,1730,168014. ClCH 2 CH 2 -NN-COCI m.p. 85-90 ° C (dec.) 1790.1730.1680
O OO O
V/V /
15. CH3CH2-N N—COCI Fp. 65-700C (Zers.) 1785,168015. CH 3 CH 2 -NN-COCI mp. 65-70 0 C (dec.) 1785.1680
CHjCHj
OOOO
/~s VY/ ~ s VY
16. ^ \_CHi—N N-COCl Krislalle 1790,1720-165016. ^ \ _CHi-N N-COCl crystals 1790, 1720-1650
(nachgereicht am 18.3.80)(submitted on March 18, 1980)
O OO O
VYVY
17. CHjCH2-N N-CONj Fp. 191-I93oC (Zers.) Vn, 215017. CHjCH 2 -N N-CONj m.p. 191-193 o C (dec.) V n , 2150
(nachgereicht am 18. 3. 80) Vc"° 1750' 1655 (Submitted on March 18, 1980) Vc "° 1750 ' 1655
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen η für 1 steht und B eine Carboxylgruppe bedeutet: O OCompounds of the general formula (I) in which η is 1 and B is a carboxyl group: O O
■ · "X ° *■■ · "X ° * ■
o-(4-Aceloxyelhyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure, flK4-lsopropyl-2^3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure, '■' a-(4-n-Pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure,o- (4-Aceloxyelhyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylacetic acid, flK4-isopropyl-2 ^ 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylacetic acid, '■' a- (4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylacetic acid,
e-(4-n-Hexyl-">,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessi|'.säure, ff-(4-n-Heptyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure, os(4-jS-Chlorethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure, o-(4-n-FTopyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyctohexadienylessigsäure, <H4-n-Butyl-2,3-dioxo- l-piperazinocarbonylamino)-1 ^-cyclohexadienylessigsäure, a-(4-n-Butyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-?-thienylessigsäure, o-(4-n-Propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsäure.e- (4-n-hexyl- ">, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylessi | '. acid, ff- (4-n-heptyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylacetic acid, os (4-jS-chloroethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylacetic acid, o- (4-n-FTopyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -l, 4-cyctohexadienylacetic acid, <H4-n-Butyl-2,3-dioxo- l-piperazinocarbonylamino) -1 ^ -cyclohexadienyl acetic acid, a- (4-n-Butyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -? - thienylacetic acid, o- (4-n-Propyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -2-thienylacetic acid.
Diese können als D-Isomere, L-Isomere oder Racemate vorliegen. Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert.These can exist as D-isomers, L-isomers or racemates. In the following the invention Process for the preparation of the compounds according to the invention explained in more detail by means of examples.
(1) In eine Mischung, umfassend 8 g eines Diethylesters der Oxalsäure und 8 ml Ethanol, wird bei Zimmertemperatur 4,4 g N-Ethylethylendiamin eingetropft. Die resultierende Mischung wird 3 h umgesetzt und danach erhitzt, um das Ethanol zu entfernen. Anschließend wird der Rückstand aus 10 ml Dioxan umkristallisiert, und man erhält 5,4 g l-Ethyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 1240C, Ausbeute 76,0%.(1) 4.4 g of N-ethylethylenediamine are added dropwise at room temperature to a mixture comprising 8 g of a diethyl ester of oxalic acid and 8 ml of ethanol. The resulting mixture is reacted for 3 hours and then heated to remove the ethanol. Subsequently, the residue is recrystallized from 10 ml of dioxane, and obtained 5.4 g of l-ethyl-2,3-dioxopiperazine, mp. 124 0 C, yield 76.0%.
(2) Zu einer Suspension von 0,71 g des obigen l-Ethyl-2,3-dioxopiperazins in 15 ml wasserfreiem Dioxan gibt man unter Rühren 0,70 g Trimethylsilylchlorid und 0,83 ml Triethylamin. Die resultierende Mischung wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt, um Triethylaminhydrochlorid auszufällen. Dieses Hydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird bei 5 bis 10°C in eine Lösung von 0.70 g Phosgen in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Die resultierende Mischung wird anschließend zunächst 30 min bei 5 bis 10°C und daraufhin 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter ver-(2) To a suspension of 0.71 g of the above 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine in 15 ml of anhydrous dioxane 0.70 g of trimethylsilyl chloride and 0.83 ml of triethylamine are added with stirring. The resulting mixture is 20 h stirred at room temperature to precipitate triethylamine hydrochloride. This hydrochloride is obtained by filtration separated, and the filtrate is at 5 to 10 ° C in a solution of 0.70 g of phosgene in 10 ml of anhydrous Added dropwise tetrahydrofuran. The resulting mixture is then initially 30 min at 5 to 10 ° C and then reacted for 2 h at room temperature. Then the solvent is removed by distillation under
8 .8th .
mindertem Druck abgetrennt, und man erhält 1,0 g4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -pipcrazinocarbonylchlorid in Form hollgelber Kristalle.separated off under reduced pressure, and 1.0 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-1-pipcrazinocarbonyl chloride is obtained in the form of pale yellow Crystals.
IR (KBr) cm"1: h>o 1780, 1660.IR (KBr) cm " 1 : h> o 1780, 1660.
Das oben erwähnte Verfahren wird unter Verwendung von Verbindungen der allüemeiicin Formel (111) wiederholt
und man erhält die entsprechenden angestrebten Verbindungen, die in Tabelle 3 zusammengestellt
sind.The above-mentioned procedure is repeated using compounds represented by the allüemeiicin formula (III), and corresponding aimed compounds shown in Table 3 are obtained
are.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man die in Tabelle 2 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen 1, 2,4, 5,6, 8, 12, 13, 14 und 15 aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ul). ίο 'Following the procedure of Example 1, the compounds according to the invention indicated in Table 2 are obtained 1, 2,4, 5,6, 8, 12, 13, 14 and 15 from the corresponding compounds of the general formula (Ul). ίο '
(1) Zu einer Lösung von 8,7 g Natriumsalz von D(-)-o-Phenylglycin in SO ml Wasser gibt man SO ml Ethylacetat
und 5,05 g Triethylamin. Die resultierende Mischung wird allmählich mit 9,5 g 4-Methyl-2,3-dioxo-l-piper- 15
azinocarbonylchlorid bei 0 bis 50C im Verlauf von 15 min versetzt und anschließend wird die Mischung 30 min
bei 5 bis IS0C umgesetzt. Nach der Reaktion wird die wäßrige Schicht abgetrennt mit Diethylether gewaschen «
und anschließend durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt Dabei J
fallen Kristalle aus. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt mit Wasser gewaschen <
und getrocknet Man erhält 14,1 g D(-)-a-{4-Methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)*phenylessigsäure, 20 Jj
Fp. 138 bis 1410C (Zers.), Ausbeute 87%. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Butanol erhält man weiße f
Kristalle, Fp. 140 bis 1420C (Zers.). |(1) To a solution of 8.7 g of the sodium salt of D (-) - o-phenylglycine in 50 ml of water are added 50 ml of ethyl acetate and 5.05 g of triethylamine. The resulting mixture is gradually added with 9.5 g of 4-methyl-2,3-dioxo-l-piper-15
azinocarbonyl chloride at 0 to 5 0 C in the course of 15 min and then the mixture is 30 min
implemented at 5 to IS 0 C. After the reaction, the aqueous layer is separated off, washed with diethyl ether and then adjusted to a pH of 1.5 by adding dilute hydrochloric acid. Crystals precipitate. The deposited crystals are collected by filtration, washed with water <and dried to give 14.1 g of D (-) - a- {4-methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) * phenylacetic acid, 20 Jj mp 138 to 141 0th C (dec.), Yield 87%. Recrystallization from aqueous butanol white f crystals, m.p. receives. 140 to 142 0 C (dec.). |
berechnet: C 52,01% H 530% N 13,00%; 2$ <Calculated: C 52.01% H 530% N 13.00%; 2 $ <
gefunden: C 52,24% H 532% N 12,87%. ;Found: C 52.24% H 532% N 12.87%. ;
IR(KBr)Cm"1: ?IR (KBr) Cm " 1 :?
*.ο 1710, 1700,1660; *„ 3280.
NMR (A-DMSO) inerte: M * .ο 1710, 1700, 1660; * "3280.
NMR (A-DMSO) inert: M.
0,1 (IH, D), 2,65 (5H, S), 4,60 (IH, D), 6,10 (2H, breites S), 6,50 (2H, breites S), 7.0 (3H, S). " ;0.1 (IH, D), 2.65 (5H, S), 4.60 (IH, D), 6.10 (2H, broad S), 6.50 (2H, broad S), 7.0 (3H , S). ";
(2) In eine Lösung von 10 g der oben erwähnten D(-)-eK4-Methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)- ;.(2) In a solution of 10 g of the above-mentioned D (-) - eK4-methyl-23-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) - ; .
phenylessigsäure in 200 ml Aceton tropft man unter Rühren eine Lösung von SJ. g Natriumsalz der 2-Ethy!-
hcx&nsäure in 50 ml Aceton zur Abscheidung der Kristalle ein. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtra- 35
tion gesammelt und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 9,6 g Natriumsalz von D(-)-<r<4*Methyl-23- iphenylacetic acid in 200 ml of acetone is added dropwise with stirring a solution of SJ. g sodium salt of 2-Ethy! -
acid in 50 ml of acetone to separate the crystals. The precipitated crystals are filtered through 35
tion collected and then washed with acetone. 9.6 g of the sodium salt of D (-) - <r <4 * methyl-23- i are obtained
dioxo-l-piperazinocarbonylaminoVphenylessigsäure, Fp. 1650C (Zers.), Ausbeute 95%. ( dioxo-l-piperazinocarbonylaminoVphenylessigsäure, mp. 165 0 C (dec.), yield 95%. (
nylamino)-phenylessigsäure in 80 ml Methylenchlorid gibt man 20 mg N-Methylmorpholin. Im Verlauf von
5 min wird eine Lösung aus 3,1 g Ethylchlorcarbonat in 20 ml Methylenchlorid bei -20 bis -5O0C in die resultie- 40
rende Mischung eingetropft Di: Mischung wird 1 h bei der genannten Temperatur unter Bildung des gemischten
Säureanhydrids von D(-)-<K4-Methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure umgesetzt >nylamino) phenylacetic acid in 80 ml of methylene chloride is added to 20 mg of N-methylmorpholine. In the course of
5 min a solution of 3.1 g of ethyl chlorocarbonate in 20 ml of methylene chloride at -20 to -5O 0 C in the resulting 40
The mixture is added dropwise Di: the mixture is reacted for 1 h at the temperature mentioned to form the mixed acid anhydride of D (-) - <K4-methyl-23-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetic acid>
setzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei -40 bis -20°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Tem pe- i'j puts. The resulting mixture is reacted at -40 to -20 ° C. for 1 hour. After the implementation, the tempe- i'j
retur der Reaktionslösung allmählich während 1 h auf O0C erhöht. Anschließend wird die Mischung mit 100 ml ?:< retur of the reaction solution gradually increased to 0 ° C. over 1 h. Then the mixture is made with 100 ml ? : <
ml Wasser extrahiert. Die resultierende, wäßrige Schicht wird mit der zuvor erwähnten wäßrigen Schicht ver- [. ml of water extracted. The resulting aqueous layer is combined with the aforementioned aqueous layer .
einigt. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden durch Zugabe von verdünnter Chlorwasscrstoffsäure unier · .agree. The combined aqueous layers are made clear by the addition of dilute hydrochloric acid.
Eiskühlung auf einen pH von 2 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kri- ·' stalle werden durch Filtration abgetrennt, ausreichend mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend inIce cooling adjusted to a pH of 2, whereupon crystals separate out. The eliminated Kri- · ' Stalls are separated by filtration, washed sufficiently with water, dried and then in
200 ml Aceto.i aufgelöst. In die resultierende Lösung tropft man eine Lösung von 4 g des Natriumsalzes der 55 \ 200 ml of Aceto.i dissolved. In the resulting solution is added dropwise a solution of 4 g of the sodium salt of the 55 \
2-Ethylhexansäure in 40 ml Aceton während 10 min zu, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschie- : \
denen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt mit Aceton ge.—jschen und dann getrocknet Man erhält
11,4 g des Natriumsalzes der 6-{D(-)-<K4-Methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido}-penicillansäure,
Fp. 1700C (Zers.); Ausbeute 80,8%. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch das FR- und2-Ethylhexanoic acid in 40 ml of acetone is added over 10 minutes, crystals separating out. The ausgeschie-: \ where crystals are separated by filtration with acetone ge.-jschen and then dried to give
11.4 g of the sodium salt of 6- {D (-) - <K4-methyl-23-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) -phenylacetamido} -penicillansäure, mp 170 0 C (dec.);. Yield 80.8%. The structure of this compound was determined by the FR and
das NMR-Spektrum bestätigt. Mthe NMR spectrum is confirmed. M.
(1) Zu einer Lösung von 2,28 g D(-)-a-Anvno-l,4-cyclohexadienylcssigsäurc in 15 ml N-NaOH gibt man 20
ml Ethylacetat und 2,1 ml Triethylamin und kühlt die resultierende Mischung auf 00C. Diese Mischung wird all- 65
mählich mit 1,69 g 4-Methyl-2,3-dioxo-l-pipcrazinocarbonylchlorid im Verlauf von 10 min versetzt. Ansciiließend
wird die Mischung 30 min unter Eiskühlung umgesetzt, und dann wird die v/äßrige Schicht abgetrennt.
Zu der wäßrigen Schicht gibt man weiters 20 ml Ethylacetat Die resultierer.ue Mischung wird durch(1) To a solution of 2.28 g of D (-) - a-Anvno-1,4-cyclohexadienyl acetic acid in 15 ml of N-NaOH is added 20
ml of ethyl acetate and 2.1 ml of triethylamine and the resulting mixture cooled to 0 0 C. This mixture is all- 65
1.69 g of 4-methyl-2,3-dioxo-1-pipcrazinocarbonyl chloride were gradually added over the course of 10 minutes. The mixture is then reacted for 30 minutes with ice cooling, and then the aqueous layer is separated off. A further 20 ml of ethyl acetate are added to the aqueous layer
Zugabe von 2 N ChlorwasserstofTsäure unter Eiskühlung auleir.sn pH von 2 eingestellt, und die Ethylacctatschicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird ausreichend mit Wasssr gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch Destillation unter vermindertem Druck vcm Lösungsmittel befreit und anschließend mit Isopropylalkohol zur Ausscheidung von Kristallen versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle $ werden durch Filtration abgetrennt, und man erhält 2,5 g D(-)-ff-(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienylessigsäure in Form weißer Kristalle, Fp. KO bis 1450C (Zers.); Ausbeute 74%.Addition of 2N hydrochloric acid while cooling with ice. The pH is adjusted to 2, and the ethyl acetate layer is separated off. The organic layer is sufficiently washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, freed from the solvent by distillation under reduced pressure, and then isopropyl alcohol is added to precipitate crystals. The crystals which have separated out are separated off by filtration, and 2.5 g of D (-) - ff- (4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -1, 4-cyclohexadienylacetic acid are obtained in the form of white crystals, m.p. . KO to 145 0 C (dec.); Yield 74%.
IR(KBr)Cm"1:IR (KBr) Cm " 1 :
vnH3300; vc-o 1715, 1660.
ίο NMR (dt-DMSO) r-Werte:vn H 3300; vc-o 1715, 1660.
ίο NMR (d t -DMSO) r values:
0,57 (1H, D), 4,26 (IH, S),4,36 (2H, S), 5,29 (1H, D), 6,07-6.18 (2H, M), 6,38-6,49 (2H, M), 7,05 (3H, S), 7,35 (4H, S).0.57 (1H, D), 4.26 (IH, S), 4.36 (2H, S), 5.29 (1H, D), 6.07-6.18 (2H, M), 6.38 -6.49 (2H, M), 7.05 (3H, S), 7.35 (4H, S).
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird D(-)-o-(4-Ethyl-2,3 dioxo-l-piperazinocarbonylaminoH,4-cyclohexadienylessigsäure erhalten.In the same way as described above, D (-) - o- (4-ethyl-2,3 dioxo-1-piperazinocarbonylaminoH, 4-cyclohexadienylacetic acid becomes obtain.
(2) Zu einer Suspension von 0,45 g dtr obigen D(-)-<r-(4-Methyl-2,3-üioxo-l-piperazinocarbonylamino)-1.4-cyclohexadienylessigsäure in 15 ml wasserfreiem Methyienchlorid gibt man unter Rühren 0,24 ml N-Methylmorpholin, wobei man eine Lösung erhält. Nach dem Abkühlen der Lösung auf - 100C wird diese tropfenweise mit 3 ml wasserfreier Methylenchloridlösung, die 0,24 g Ethylchlorcarbonat enthält, versetzt. Die resultierende Mischung wird 90 min bei der gleichen Temperatur unter Bildung des gemischten Säureanhydrids von D(-)-<r-(4-Methyl-2^-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienylessigsäure umgesetzt.(2) To a suspension of 0.45 g of the above D (-) - <r- (4-methyl-2,3-oxo-l-piperazinocarbonylamino) -1,4-cyclohexadienylacetic acid in 15 ml of anhydrous methylene chloride is added with stirring , 24 ml of N-methylmorpholine to obtain a solution. After cooling the solution to - 10 0 C it is treated dropwise with 3 ml anhydrous methylene chloride solution containing 0.24 g of ethyl chlorocarbonate was added. The resulting mixture is reacted for 90 minutes at the same temperature to form the mixed acid anhydride of D (-) - <r- (4-methyl-2 ^ -dioxo-1-piperazinocarbonylamino) 1,4-cyclohexadienylacetic acid.
Anschließend wird die im Herstellungsbeispiel 3 (2) erhaltene Reaktionslösung auf -200C abgekühlt und allmählich tropfenweise mit 5 ml Methylenchloridlösung, enthaltend 0,70 g Triethylaminsalz von 6-Aminopenicillansäure und 0,31 ml Triethylamin, versetzt. Die resultierende Mischung wird I h bei -200C, 1 h bei -20 bis 00C und schließlich 1 h bei 0 bis 50C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung durch Destillation unter vermindertem Diuck vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und dann mic 10 ml Ethylacetat gewaschen. Der wäßrigen Schicht werden erneut 15 ml Ethylacetat einverleibt, und die Mischung wird anschließend durch Zugabe von 2 N HCl unter Eiskühlung auf einen pH von 2,0 eingestellt. Nachfolgend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,74 g 6-(D(-)-e-(4-MethyI-2J-dir'xo-l-piperaz;nocitrbonylamino)-l,4-cyclohexadienylacetamido]-penicil!ansäure in Form weißer Kristalle, Fp. 84 bis 87°C (Zers.); Ausbeute 87%. Die Struktur dieser Verbindung wird durch das IR- und das NMR-Spektrum bestätigt.Subsequently, the reaction solution obtained in Preparation Example 3 (2) is cooled to -20 0 C and gradually treated dropwise with 5 ml of methylene chloride solution containing 0.70 g of triethylamine salt of 6-aminopenicillanic acid and 0.31 ml of triethylamine was added. The resulting mixture is reacted I h at -20 0 C, 1 h at -20 to 0 0 C and finally 1 h at 0 to 5 0 C. The reaction solution is then freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of water and then washed with 10 ml of ethyl acetate. 15 ml of ethyl acetate are again incorporated into the aqueous layer, and the mixture is then adjusted to pH 2.0 by adding 2N HCl while cooling with ice. The ethyl acetate layer is then separated off, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. This gives 0.74 g of 6- (D (-) - e- (4-methyl-2J-di r 'xo-l-piperaz;! Nocitrbonylamino) -l, 4-cyclohexadienylacetamido] -penicil ansäure in the form of white crystals; Melting point 84 to 87 ° C. (decomp.); Yield 87% The structure of this compound is confirmed by the IR and NMR spectrum.
(1) Zu einer Lösung von 2,2 g DL-o-Amino-2-thienylessigsäure in 14 ml N-Natr.umhydroxidtösung gibt man bei O0C 2,2 g Triethylamin. Die resultierende Mischung wird weiterhin nach und nach bei der genannten Temperatur mit 3,6 g 4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylchlorid versetzt. Anschließend wird die Mischung 30 min bei 0°C und weitere 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung durch Zugabe von verdünnter Chlorwasscrstoflsäure zur Abscheidung der Kristalle auf einen pH von 1,0 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,5 g DL-ff-^-Methyl^J-dioxo-l-pipcrazinocarbonylamino^-thienylessigsäure, Fp. 214 bis 215°C (Zers.); Ausbeute 80,5%.(1) 2.2 g of triethylamine are added at 0 ° C. to a solution of 2.2 g of DL-o-amino-2-thienylacetic acid in 14 ml of sodium hydroxide solution. The resulting mixture is further added gradually at the stated temperature with 3.6 g of 4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonyl chloride. The mixture is then reacted for 30 minutes at 0 ° C. and for a further 30 minutes at room temperature. After the reaction, the reaction solution is adjusted to pH 1.0 by adding dilute hydrochloric acid to separate the crystals. The deposited crystals are separated by filtration, washed with water and then dried. 3.5 g of DL-ff - ^ - methyl ^ J-dioxo-1-pipcrazinocarbonylamino ^ -thienyl acetic acid, melting point 214 to 215 ° C (dec.); Yield 80.5%.
IR(KBr)Cm1:
vc.o 1710, 1680-1660.IR (KBr) Cm 1 :
v c .o 1710, 1680-1660.
(2) In eine Lösung von 3,5 g der obigen DL-o-^MethyW^-dioxo-l-piperazir.ocarbonylamino^-thienylessigsäure in 10 ml Aceton gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,86 g des Natriumsalzes von 2-Ethylhexansäure in 50 ml Aceton, worauf sich Kristalle abscheiden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 3,5 g Natriumsalz von DL-a-(4-Methyl-2,3-dioxo-lpiperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsäurc. Γρ. 175 bis 1760C (Zers.).(2) A solution of 1.86 g of the sodium salt of 2- Ethylhexanoic acid in 50 ml of acetone, whereupon crystals separate out. The precipitated crystals are separated off by filtration and then washed with acetone. 3.5 g of the sodium salt of DL-a- (4-methyl-2,3-dioxo-lpiperazinocarbonylamino) -2-thienyl acetic acid are obtained. Γρ. 175 to 176 0 C (dec.).
(3) Zu einer Suspension von 3,3 g des obigen Natriumsalzes von DL-a-(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsiiure in 50 ml Methylenchlorid gibt man 30 mg N-Methylmorpholin. Die resultierende Mischung wird dann auf -20 bis -15°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 13 g Ethylchlorcarbonat in 20 ml Methyienchlorid während 5 min versetzt. Die Mischung wird bei dergleichen Temperatur 90 min gerührt, wobei sich das gemischte Säureanhydrid von DL-a-(4-Methyl-2,3-dioxo-l-pipcrazinocarbonytatnino)-2-thienylessigsäure bildet.(3) To a suspension of 3.3 g of the above sodium salt of DL-a- (4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -2-thienyl acetic acid 30 mg of N-methylmorpholine are added to 50 ml of methylene chloride. The resulting The mixture is then cooled to -20 to -15 ° C and added dropwise with a solution of 13 g of ethyl chlorocarbonate added in 20 ml of methylene chloride for 5 min. The mixture is at the same temperature Stirred for 90 min, the mixed acid anhydride of DL-a- (4-methyl-2,3-dioxo-1-pipcrazinocarbonytatnino) -2-thienylacetic acid forms.
Anschließend wird eine Lösung von 3,3 g des Triethylaminsialzes von 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Methyienchlorid während 20 min in die im Herstellungsbeispiel 4 (3) erhaltene Mischung bei -50 bis -4O0C eingetropft. Die resultierende Mischung wird unter Rühren 30 min bei -40 bis -3O0C, sodann 30 min bei -30 bisSubsequently, a solution of 3.3 g of Triethylaminsialzes is of 6-aminopenicillanic acid in 50 ml Methyienchlorid for 20 min in the obtained in Preparation Example 4 (3) mixture at -50 to 0 -4o C then added dropwise. The resulting mixture is stirred for 30 min at -40 to -3O 0 C, then 30 min at -30 to
-20°C und schließlich 30 min bei -20 bis 00C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch
Destillation bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser aufßdöst. Die resultierende, wäßrige
Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoflsäure unter Eiskühlung auf einen pH von 2,0
eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt,
ausreichend mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,1 g 6-|DL-a-(4-Methyl-2,3-dioxol-pipcrazinocarbonylamino)-2-thienylucetamido|-penicillansäure,
Fp. 1850C (Zers.); Ausbeute 80,5%. Die
Struktur dieser Verbindung wird durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.-20 ° C and finally implemented at -20 to 0 0 C for 30 min. After the reaction, the solvent is through
Distillation removed under reduced pressure and the residue dissolved in water. The resulting aqueous solution is by adding dilute hydrochloric acid while cooling with ice to a pH of 2.0
set, whereby crystals are precipitated. The precipitated crystals are separated by filtration, sufficiently washed with water, and then dried. This gives 4.1 g of 6- | DL-a- (4-methyl-2,3-dioxol-pipcrazinocarbonylamino) -2-thienylucetamido | -penicillansäure, mp 185 0 C (dec.);. Yield 80.5%. the
Structure of this compound is confirmed by IR and NMR spectra.
1111th
Claims (1)
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