DE2804040C3 - Process for the preparation of cephem compounds - Google Patents
Process for the preparation of cephem compoundsInfo
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- DE2804040C3 DE2804040C3 DE19782804040 DE2804040A DE2804040C3 DE 2804040 C3 DE2804040 C3 DE 2804040C3 DE 19782804040 DE19782804040 DE 19782804040 DE 2804040 A DE2804040 A DE 2804040A DE 2804040 C3 DE2804040 C3 DE 2804040C3
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Description
in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann. R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und B eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -CHzS-Het-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den t-MtthyI-tetrazol-2-yl- oder 2-MethyI- 13.4-thiadiazol-5-yI-Rest steht und in der die Riü-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Ilin which A stands for a hydrogen atom or for one equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an organic nitrogen base, Ri is alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkenyl with 2 to 6 Carbon atoms which can be substituted by halogen. R2 one through an amino group substituted thiazolyl radical and B represents a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl or -CHzS-Het group, in which Het is a 5-membered ring in which 1 to 4 carbon atoms are replaced by sulfur and / or nitrogen atoms are replaced, or for the t-MtthyI-tetrazol-2-yl- or 2-MethyI-13.4-thiadiazol-5-yI radical and in which the Riü group is in the syn position, characterized in that one Carboxylic acid of the general formula II
Es ist bekannt, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Oximinoäther-Gruppierung der allgemeinen FormelIt is known that in compounds of the general Formula I the oximino ether grouping of the general formula
2020th
2525th
(II)(II)
Rj—C—COOHRj-C-COOH
ι
OR1 ι
OR 1
oder deren Salz, in der Ri und R? die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0.1 bis 3.0 Mol eine* Amides der allgemeinen Formel IVor their salt, in the ri and r? the above Have meanings in the presence of 0.1 to 3.0 mol of an * amide of the general formula IV
N-CN-C
R,R,
R,R,
in der die Reste Rj. R4 und Rs gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste Ri und R4 b/w. R) und R<, gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Hetero atom unterbrochen sein kann, mit Phosgen. Phospharpentachlorid. Phosphoroxychlorid oder Oxniylchiorid umset/i und den erhaltenen Komplex mil einer Cephemsäure der allgemeinen Formel IIIin which the radicals Rj. R 4 and Rs are identical or different and stand for an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or optionally the radicals Ri and R 4 b / w. R) and R <, together form a ring, which can optionally be interrupted by a hetero atom, with phosgene. Phosphorous pentachloride. Phosphorus oxychloride or oxychloride reacted and the complex obtained with a cephemic acid of the general formula III
—c—coll —C — coll
OR,OR,
in der Ri die angegebene Bedeutung hat in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können und daß deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind.in which Ri has the meaning given in a syn- and an anti-form and that their biological activities are different.
Es ist weiterhin bekannt daß die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leichtIt is also known that the syn oximino ethers very easily under different reaction conditions
jo in die anti-Verbindungen übergehen können, so daß sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten. So ist beispielsweise aus der DE-OS 27 02 501jo can pass into the anti compounds, so that very special procedures must be applied to prevent this isomerization and to ensure uniformity syn products. For example, from DE-OS 27 02 501 bekannt daß man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. in denen die RiO-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, daß man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, daßknown that one to compounds of the general Formula I. in which the RiO group is in the syn position, achieved by the acylation with the symmetrical anhydride of 2-alkoximino-acetic acid performs. This implementation has the disadvantage that dabei die 2-AIkoximino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente. eingesetzt werden muß.the 2-alkoximino-acetic acid in double the amount, based on the amino component to be acylated. must be used.
Es ist weiterhin aus der DEOS 22 23 375 und (IV) 22 65 234 bekannt daß man Säurechloride der VerbinIt is also known from DEOS 22 23 375 and (IV) 22 65 234 that acid chlorides of the connec
v-i düngen der allgemeinen Formel Il im Gemisch mit ihrer Anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Nairiumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phos vi fertilizer of the general formula II in a mixture with its anti-compound can be prepared by the nairium salts of the corresponding carboxylic acids with oxalyl chloride using catalytic amounts of dimethylformamide or the free acids with Phos phorpentachlorid umsetzt. Weiterhin v. ,rd in der DE-OS 25 56 736 für Aminothia/olverbindungen beschrieben, daß bei Verwendung von Oxalylchlorid als SäurechlondbildungsmiiUi aus dem Nairiurmalz eine Verbindung entsteht, deren NMR Spektrum zeigt daß es sich um diephosphorus pentachloride converts. Furthermore v. , rd in the DE-OS 25 56 736 for aminothia / olverbindungen described that when using oxalyl chloride as an acid chloride formation from the Nairiurmalz a compound arises, whose NMR spectrum shows that it is the
v, anti Verbindung handeltv, anti connection acts
H2NH 2 N
(III)(III)
OCH,OCH,
I B COOHI B COOH
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besii/i. in Form eines Aminsal/es oder eines Si'ylesters /ur Umsetzung bringt und - falls CHjOCOCH1, COOH in B the meaning given above besii / i. in the form of an amine salt / it or a Si'ylester / ur reaction and - if CHjOCOCH 1 , COOH
syn H 6,75 (D2O) DE-OS 2702 501
anti H 7,58 (D2O) DE-OS 25 56 736syn H 6.75 (D 2 O) DE-OS 2702 501
anti H 7.58 (D 2 O) DE-OS 25 56 736
In der l.itcraliir ist schließlich beschrieben, daß hei Verwendung von Dimethylformamid und Phosphoroxy-In the 1st itcraliir it is finally described that he Use of dimethylformamide and phosphorus oxy-
chlorid. Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7-Amino-cephemverbindungen mit 2-(2-Amino-4-ihiazolylj-alkoximinoessigäure gut gelingen soIL Eigene Untersuchungsn zeigten, daß das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mäßigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht Wie bereits in der Literatur beschrieben, muß eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.chloride. Thionyl chloride or phosgene the acylation Of 7-amino-cephem compounds with 2- (2-amino-4-ihiazolylj-alkoximinoacetic acid, soIL own Investigations showed that the product produced in this way only in moderate yields and in Inadequate purity arises As already described in the literature, a chromatographic one must be used Cleaning must be connected in order to obtain a clean product.
Außerdem ist aus der Literatur bekannt, daß Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe3 f heftig zersetzen kana Schließlich ist aus der DE-OS 24 39 880 bekannt, daß man das syn-Isomere der 2-(Fur-2-yI)-2-methoximino-essigsäure nach Einwirkung von Phosphorpentachlorid und N,N-Dimethylacetamid in einem inerten Lösungsmittel mit einem 7-Aminocephalosporansäurederivat zu einem Cephalosporin in der syn-Form umsetzen kann. Sowohl der Furylrest als auc!> die weiterhin noch offenbarten Thienyl- und Phenylreste sind unsubstiturert Im Gegensatz hierzu werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Acylierung Essigsäurederivate eingesetzt die einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest enthalten. Es mußte erwartet werden, daß an dieser ungeschützten Aminogruppe eine Reihe von Nebenreaktionen auftreten würden. Überraschenderweise fand jedoch keine der erwarteten Nebenreaktionen statt sondern eine eindeutige Selektivität in Richtung auf die Aktivierung der Carboxylgruppe. Es war demnach nichtsorherzusehen, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formet I in hoher Reinheit, kristallin und in hohen Ausbeuten anfallen würc-n.It is also known from the literature that dimethylformamide forms a compound with thionyl chloride which is not very stable and which can decompose violently with traces of Fe 3 f - (Fur-2-yI) -2-methoximino-acetic acid can convert to a cephalosporin in the syn form after the action of phosphorus pentachloride and N, N-dimethylacetamide in an inert solvent with a 7-aminocephalosporanic acid derivative. Both the furyl radical and the thienyl and phenyl radicals still disclosed are unsubstituted. In contrast to this, acetic acid derivatives which contain a thiazolyl radical which is substituted by an amino group are used for acylation in the process according to the invention. It was to be expected that a number of side reactions would occur at this unprotected amino group. Surprisingly, however, none of the expected side reactions took place, but rather a clear selectivity towards the activation of the carboxyl group. Accordingly, it could not be seen that the compounds of the general formula I obtained according to the invention would be obtained in high purity, crystalline form and in high yields.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Verbindungen er allgemeinen Formel IV nach Zugabe von Phosgen. Oxalylchlorid. Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid Umsetzungsprodukte entstehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der allgemeinen Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der allgemeinen Formel I reagieren. 4">Surprisingly, it has now been found that in the use of compounds he general formula IV after adding phosgene. Oxalyl chloride. Phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride reaction products arise, which are due to a higher Distinguish stability. From these reaction products arise with the carboxylic acids of the general Formula II active complexes, which in turn surprisingly with 7-aminocephem compounds of the general formula III in unexpected excellent yield and high purity to the derivatives of the general formula I react. 4 ">
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IThe process according to the invention for the preparation of cephem compounds of the general formula I.
R2 C CONHR 2 C CONH
I OR1 I OR 1
-r-r
(I)(I)
JOJO
ί Β
COOA ί Β
COOA
in der A 'ür ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht. Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann. R; einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und b eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -Cf-hS-Hel-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem I bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den l-Methyl-tetrazol-2-yl- oder 2-Methyl-l,J,4-thiadiazol-5-yl-Rest steht, und in der die RiO-Gruppe in syn-Stellung steht, ist dadurchin the A 'for a hydrogen atom or for an equivalent an alkali or alkaline earth metal or an organic nitrogen base. Ri alkyl with 1 to 4 Carbon atoms, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, which can be substituted by halogen. R; a represents a thiazolyl radical substituted by an amino group and b represents a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl or -Cf-hS-Hel group, wherein Het for a 5-membered ring in which I to 4 carbon atoms are replaced by sulfur and / or nitrogen atoms, or for the l-methyl-tetrazol-2-yl or 2-methyl-l, I, 4-thiadiazol-5-yl radical, and in which the RiO group is in the syn position, is thereby
M) gekennzeichnet, daß Tian eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Il M) characterized in that Tian is a carboxylic acid of the general formula II
R2-C-COOH (II)R 2 -C-COOH (II)
OR,OR,
oder deren Salz, in der Ri und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von O1J bis 3,0 MoI eines Amides der allgemeinen Formel IV or their salt, in which R 1 and R 2 have the above meanings, in the presence of O 1 I to 3.0 mol of an amide of the general formula IV
*3 K5 * 3 K 5
N-CN-C
/ V/ V
R4 OR 4 O
(IV)(IV)
in der die Rsste Rj. R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit ! bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste R3 und R4 bzw. R3 und Rs gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit Phosgen. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid umsetzt und den erhaltenen Komplex -lit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel 111in which the backs Rj. R 4 and R 5 are identical or different and represent an alkyl group with! to 4 carbon atoms or optionally the radicals R 3 and R 4 or R3 and Rs together form a ring, which can optionally be interrupted by a hetero atom, with phosgene. Phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride and the resulting complex -lit a cephemic acid of the general formula III
H2NH 2 N
(III)(III)
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsal/cs oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und — falls erfoHsrlich — eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.in which B has the meaning given above, in the form of an amine salt or a silyl ester Implementation brings and - if necessary - an optionally obtained carboxyl group in itself in a known manner in another of those mentioned under A. Groups convicted.
In den Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium oder einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin. Diethanolamin oder Procain.In the cephem compounds of the general formula I, A can have the meaning of hydrogen, a Alkali metal, especially sodium, one equivalent an alkaline earth metal, in particular calcium or an equivalent of an organic nitrogen base, especially diethylamine. Diethanolamine or procaine.
Ri kann beispielsweise die Bedeutung haben von Alkyl mit I bis 4 C Atomen, wie z.B. Methyl. Äthyl. Propyl. Butyl, vorzugsweise Methvl. oder Alkenyl mit 2 bis 6. vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl oder Crotonyl. das noch weiter substituiert sein kann durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.Ri can mean, for example, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl. Ethyl. Propyl. Butyl, preferably Methvl. or alkenyl with 2 to 6, preferably 3 to 5 carbon atoms, such as. B. allyl or Crotonyl. which can be further substituted by halogen, in particular chlorine or bromine.
Als durch eine Aminogruppe substituierter Thiazolylrest in der Bedeutung von R; kommt insbesondere der 4-Thiazolylrest in Betracht.As a thiazolyl radical substituted by an amino group in the meaning of R; comes especially the 4-thiazolyl radical into consideration.
B kann die Bedeutung besitzen einer Methyl-, Acetoxymethyl·. Carbamoyloxymethyl- oder einer -CHjS-Het-ünippe. in der HcI für einen Sgliedrigen Ring, in clem I bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefelund/odcr Stickstoffatome ersetzt sind, steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyk vorzugsweise 1.3.4-Thiadia/.olylrest oder einen Tetrazolrest.B can have the meaning of a methyl, Acetoxymethyl ·. Carbamoyloxymethyl or a -CHjS-Het-ünippe. in the HcI for a member Ring in which from 1 to 4 carbon atoms have been replaced by sulfur and / or nitrogen atoms, stands as for example a thiadiazolyk, preferably a 1,3,4-thiadia / .olyl radical or a tetrazole radical.
Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il ist in der Patentlileralur beschrieben, beispielsweise in der DFvOS 27 02 501.The synthesis of carboxylic acids of the general formula II is described in the Patentlileralur, for example in DFvOS 27 02 501.
Die Synthesen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IH sind literaturbekannt.The syntheses of the starting compounds of the general formula IH are known from the literature.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der allgemeinen Forme} Il werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aminocephemverbindungen umgesetzt.For the implementation of the invention Process required active complexes of the carboxylic acids of the general formula II are advantageous reacted with the 7-aminocephem compounds immediately after formation.
Die Carbonsäuren dei allgemeinen Formel Il werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt Cs ist jedoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsaiz oder auch Aminsalze, wie beispielsweise das Triäthylaminsalz einzusetzen.The carboxylic acids of the general formula II are however, Cs is preferably used as free acids also possible for the reactions of their salts, such as for example alkali salts, especially sodium salts or amine salts, such as the triethylamine salt, for example.
Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV R1, R4 und Rs für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, so kommen beispielsweise Methyl. Äthyl, Propyl oder Butyl in Betracht, vorzugsweise Methyl. Sind Ri und R4 bzw. R1 und Rs zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Ais R;nge kommen vorzugsweise solche mit 4 bis S. insbesondere mit 5 bis 6 Ringgliedern in Betracht, wie z. B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring. If R 1 , R 4 and Rs in the compounds of the general formula IV are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, then there are, for example, methyl. Ethyl, propyl or butyl into consideration, preferably methyl. If Ri and R 4 or R 1 and Rs are closed to form a ring which may be interrupted by a heteroatom, then in particular oxygen and nitrogen may be mentioned as heteroatoms. Ais rings are preferably those with 4 to S., in particular with 5 to 6 ring members, such as B. a piperidine, morpholine, pyrrolidone, pyrrolidine, azetidinone-2 or piperazine ring.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen «ich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide. wobei die beiden Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8gliedrigen Ring, der ggf. noch durch Heteroatome wie z. B. Stickstoff so oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. Als Beispiele seien genanntParticularly suitable compounds of the general formula IV are N-disubstituted carboxamides, such as, for example, dialkyl acetamides. where the two alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms also form a ring, preferably a 4- to 8-membered ring, which is optionally also replaced by heteroatoms such as. As nitrogen, may be closed so or oxygen may be interrupted. Examples are given
N-Methyl-pyrrolidon.N-methyl-pyrrolidone.
N-Methyl-azetidinon.N-methyl-azetidinone.
N.N-Diäthylbutyramid. J">N.N-diethylbutyramide. J ">
Dialkylpropionamide undDialkylpropionamides and
Dialkylacetamide.Dialkyl acetamides.
in denen die Alkylsubstituenten niedrigmolekular sind, wie z. B.in which the alkyl substituents are of low molecular weight, such as B.
Dir ethylacetamid. ■»>Thee ethylacetamide. ■ »>
Diäthyiacetamid.Diet hyiacetamide.
N-Acetyl-pipendin.N-acetyl-pipendin.
N-Acetyl-morpholin.N-acetyl-morpholine.
N-Propionyl-piperidin-N-Butyryl-pyrrolidin.N-propionyl-piperidine-N-butyryl-pyrrolidine.
N-Butyryl-pipcridin. *'< N-butyryl-pipcridine. * '<
Als bc'-'or/ugtc Verbindungen ci.-r allgemeinen Formel IV seienAs bc '-' or / ugtc compounds ci.-r general formula IV are
Diäthylacctamid.Diethylacctamide.
N.N Dimcthylpropionamid.N.N dimethylpropionamide.
N.N-Diäthylprcpionamid und inN.N-diethylprcpionamide and in
NAcetylpiperidin.
■Is besonders bevorzugt Dimcthylaeetamid genannt.N acetylpiperidine.
■ Is particularly preferably called Dimcthylaeetamid.
Als überaus wichtig für die erfindungsgemäße Verwendbarkeil der Verbindungen der allgemeinen Formel IV hui sich die Stabilität der entsprechenden v. IJmsei/ungsproduktc mn Phosgen. Phosptiorpenuiclilorid. Phosphoroxychlond oder Oxalylchlorid herausgestellt. As extremely important for the inventive usability of the compounds of the general Formula IV hui the stability of the corresponding v. Preparation products with phosgene. Phosphorpenuiclilorid. Phosphorus oxychloride or oxalyl chloride highlighted.
Die Herstellung der aktiven Komplexe mn den Carbonsäuren der allgemeinen Formel H crfcilgi in wi einem trockenen, inerten I .ösungsmiltel. das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Mcihylcnchlorid oder Chloroform. Fster wie beispielsweise Lssigsätircälhylestcr oder aromatische Kohlcnwiisser- i>", stoffe wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, über auch Äther wie beispielsweise Diäthyläthcr oder Diisopiopyläthcr. The preparation of the active complexes with the carboxylic acids of the general formula H crfcilgi in wi a dry, inert solvent. that the other Reaction not hindered. The following solvents may be mentioned: halogenated hydrocarbons such as methyl chloride or chloroform. Windows such as ethyl acetate or aromatic carbohydrates substances such as toluene, or xylene, about too Ethers such as diethyl ether or diisopiopyl ether.
Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemäOen Verfahrens werden die Carbonsauron der allgemeinen Formel Il in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Aminocephemverbindung, eingesetzt. Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat. kann man vorteilhafter so verfahren, daß man dir Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer Menge von 0.1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0.1 bis 1.5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge an Phosgen. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlond oder Oxalylchlorid hinzufügt und sodann die Carbonsäure der allgemeinen Formel II umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch.For optimal implementation of the invention Process are the carboxylic acid of the general formula II in at least a stoichiometric amount, based on the 7-aminocephem compound to be converted, used. As there is an isolation of the active Complex has turned out to be unnecessary. one can proceed more advantageously in such a way that one gives you Compound of the general formula IV in an amount of 0.1 to 3 equivalents, preferably 0.1 to 1.5 Equivalents submit the appropriate amount of phosgene. Phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride is added and then the carboxylic acid of the general formula II is reacted. The consequence of the Encores is not critical.
Die erfindungsgemäße Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem α eilen Temperaturbereich. z.B. zwischen -70C und + 3GX durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwischen —20'C und + 10GC als besonders zweckmäP erwiesen hat.The activation according to the invention of the carboxylic acids of the general formula II by the complex formation described can take place in a rapid temperature range. For example, between -70C and + 3GX, the range between -20'C and + 10 G C has proven to be particularly useful.
Der zweite Schritt des erfind; ngsgemäßen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IN beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Tnalkylaminsalze. wie z. B. dem Triäthylaminsalz. dem Trimethylbenzylamin- oder Äthyldicyclohexylaminsalz. aber auch einem Dialkylarylaminsalz. wie beispielsweise dem N.N-Dimethylanilinsalz eingesetzt werden. Sie können auch in Form ihrer Silylester zum Kinsat/ kommen, wobei die spatere Überführung in eine freie Carboxylgruppe durch Hydrolyse erfolgt. Als Silylester kommen insbesondere Trialkvl-, vorzugsweise Trimethylsilylesier in Betracht.die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden.The second step of the invent; according to the procedure, the acylation is followed directly after the active complex has been formed. For this, the Carboxylic acids of the general formula IN, for example in the form of their amine salts, especially the alkylamine salts. such as B. the triethylamine salt. to the Trimethylbenzylamine or ethyldicyclohexylamine salt. but also a dialkylarylamine salt. like for example the N.N-dimethylaniline salt can be used. she can also come to the Kinsat / in the form of their silyl esters, the later conversion into a free one Carboxyl group takes place by hydrolysis. Trialkyl, preferably, are particularly preferred as the silyl esters Trimethylsilylesier under consideration. Those known in the literature Manner can be obtained with the appropriate silylating agents.
Der bei der Acylierung frei werdende Halogenwasserstoff wird — soweit erforderlich — durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine. wie t. B. Triäthylamin. Trimethylben/ylamin. Äthyldicyclohexylamin. aber auch Dialkylarylamine. wie beispielsweise N.N-Dimethylanilin. The hydrogen halide released in the acylation is - if necessary - neutralized by an added base, trialkylamines having proven particularly useful. like t. B. triethylamine. Trimethylbenylamine. Ethyldicyclohexylamine. but also dialkylarylamines. such as NN-dimethylaniline.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -80 C und + 30'C. vornehmlich jedoch /wischen -20C und +20"C erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet.The acylation reaction can take place at temperatures between -80 ° C and + 30'C, for example. primarily however / between -20C and +20 "C. At At this temperature, the reaction is generally complete after about 30 to 60 minutes.
Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, ggf. nach Abspaltung der Silylgruppe gut isolieren.The acylation products obtained in this way can be Isolate well in a known manner, if necessary after splitting off the silyl group.
F>häli man erfincSungsgemaß die Verbindung!.;; der allgemeinen Formel ι in Form ihrer Aminsalze, so lassen Sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisal/e überführen.According to the invention, the connection is kept!. ;; the general formula ι in the form of their amine salts, these can also be converted into the free ones in a manner known per se Convert acids to alkaline salts.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäUe Verführen illustrieren.The following examples are intended to illustrate the invention Illustrate seduction.
i-Acetoxy methyl-7-[2(2-amino 4 thia/o!yl)
2-^yn)-mcthoximin(>acetaniido]=ceph-J.cm·i-acetoxy methyl-7- [2 (2-amino 4 thia / o! yl)
2- ^ yn) -mcthoximin (> acetaniido] = ceph-J.cm ·
4-carbonsäurc4-carboxylic acid c
4 g (0.02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-mcthoxiirino-cssigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60"C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Mcthylendichlorid suspendiert. 1.86 ml (0.02 Mol) N.N-Dimcthvlacctamid zugegeben und auf — 10"C gc-4 g (0.02 mol) 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -mcthoxyirino-acetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene at a bath temperature of 60 "C im Distilled off under vacuum. The residue is suspended in 100 ml of methylene dichloride. 1.86 ml (0.02 mol) N.N-Dimcthvlacctamid added and to - 10 "C gc-
kühlt. Unter Rühren wird sodann während IO Minuten eine Lösung von 3 g (0,03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol
zugegeben und 5 Stunden bei -5°C nachgerührt. In die
klare hellgelbe Lösung wird sodann bei -5Xbis -80C
eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5.4 g 7-Amino-cephalosporansäure (0,02 Mol) und 11 ml
Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft. Es wird Ui Stunde bei -50C und 1
Stunde bis +150C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluß mit der ölpumpe) von
Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80proz. Ameisensäure gelöst
und innerhalb P/2 Stunden in 300 ml gerührte 35proz.
wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser
portionsweise gewaschen und i. Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in
10 ml 98proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei >G'C gcrüiiri. Nach uCiTi Erkalten wird Sugcsnugt, "i;t
Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration.
NMR(DMSO.60MHz):6.68 ppm (Thiazolringproton)cools. A solution of 3 g (0.03 mol) of phosgene in 10 ml of toluene is then added over 10 minutes, while stirring, and the mixture is stirred at -5 ° C. for 5 hours. A solution, filtered with the addition of charcoal, of 5.4 g of 7-amino-cephalosporanic acid (0.02 mol) and 11 ml of triethylamine in 100 ml of methylene dichloride is then added dropwise to the clear, light yellow solution at -5X to -8 0 C over a period of 10 minutes. The mixture is stirred Ui hour at -5 0 C and 1 hour to +15 0 C and the mixture was then in vacuo (finally with the oil pump) of solvent removed. The brown-yellow colored, amorphous residue is 80 per cent in 45 ml. Formic acid dissolved and stirred in 300 ml 35 per cent within 1/2 hour. aqueous ammonium sulfate solution was added dropwise. The deposited precipitate is filtered off with suction, washed in portions with 150 ml of water and i. Vacuum dried over NaOH pellets. The crude product is then in 10 ml 98 per cent. Ethanol suspended and gcrüiiri at>G'C for 30 minutes. After cooling, the mixture is sucked in, washed with alcohol and dried. The title compound obtained in this way has the syn configuration.
NMR (DMSO.60MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton)
3-Acetoxyrnethvl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-Acetoxyrnethvl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
4 g (0,02 Mol) 2-(2Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60 C" im
Vakuum abdestillicrt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. 2.8 ml (0,03 Mol) N,N-Dimethylacetamid
zugegeben und nach Kühlen auf — 10 C unter Rühren κ jpfenweise während 10 Minuten
mit einer Lösung von 2.55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende klare
hellgelb gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei -10;C
gerührt und sodann ein Gemisch aus 5.2 g 7-Amino-cephalosporansäure.
HmI Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1.5 Stunden bis zu
einer Temperatur von + 155C nachgerührt und sodann im Vakuum, zum Schluß mit der Ölpumpe, das
Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden
in 350 ml 35proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, anschließend in 15 ml 98pro/. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei + 50° C
gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau
gefärbte Produkte besitzt die syn-Konfiguration.
(NMR. DMSO.6.68 ppm Thiazolringproton).4 g (0.02 mol) of 2- (2Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off in vacuo at a bath temperature of 60 ° C. The residue is suspended in 100 ml of methylene chloride.2.8 ml (0.03 mol) of N, N-dimethylacetamide were added and, after cooling to -10 ° C., while stirring, κ in pods for 10 minutes with a solution of 2.55 ml (0.03 mol) of oxalyl chloride in 10 ml of methylene chloride The resulting clear pale yellow solution for 5 hours at -10;... stirred C then a mixture of 5.2 g of 7-amino-cephalosporanic HMI triethylamine and 100 ml of methylene chloride is added and 1.5 hours up to a temperature of + 15 5 C stirred and then in a vacuum, and finally with the oil pump, the solvent was removed. the residue is dissolved in 50 ml 80proz. formic acid, and while dripped in 1.5 hours 350 ml 35proz. aqueous ammonium sulfate solution. the precipitate is filtered off with suction, washed with water washed and dried, a then in 15 ml 98pro /. Suspended ethanol and stirred at + 50 ° C for 30 minutes. After cooling, it is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. The light gray colored product has the syn configuration.
(NMR. DMSO.6.68 ppm thiazole ring proton).
Beispiel 3 w Example 3 w
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazoIyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em- 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazoIyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 2 werden 4.5 g 2-(2-Amino-4-thiazo!yl)-2-{syn)-methoximino-essigsäure-Natriumsalz mit 1.86 ml N.N-Dimethylacelamid und Jg Phosgen umgesetzt. Nach Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die syn-Konfiguration besitzt.In analogy to Example 2, 4.5 g of 2- (2-amino-4-thiazo! Yl) -2- {syn) -methoximino-acetic acid sodium salt are obtained with 1.86 ml of N.N-Dimethylacelamid and Jg phosgene implemented. After acylation and purification via the formate, a light yellow colored product is obtained. that has the syn configuration.
3Aeetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3Aeetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
carbonsäurecarboxylic acid
20,1 g (0,1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert, - 10X abgekühlt. 9.3 ml (0,1 Mol) N.N-Dimethylacetamid
zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol
'2"*c5l;:rc Lcvjrv* — 0.!5 Mc!* zu^e^eben. Znr ΗΗ!""·!!"1
gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung von 21.4 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und
39 ml (0,16 Mol) Bistrimethylsilylacctamid in 500 ml
Methylcnchlorid während 30 Minuten so zugetropft, daß die Temperatur -3X nicht überschreitet. Während
dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes. Zur vollständigen Ausfällung
werden nach 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben. Die organic \c Lösung wird dekantiert und verworfen, der
Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum
bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand
enthält die Titelverbindung. Es wird in 150 ml 80proz. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40proz.
wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird enfernt und dreimal mit je
60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung
und besitzt die syn-Konfiguration.
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 ppm (Thiazolringproton), 8.13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 ml
abs. Äthanol suspendiert, 30 Minuten bei 500C gerührt nach dem Erkalten abgesaugt und mit Ätnanoi
gewaschen. Die so erhaltene hellgrau gefärbte Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration:
NMR(DMSO:60 MHz):6.68 pp(Thiazolringproton).20.1 g (0.1 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 350 ml of methylene chloride, - cooled 10X. 9.3 ml (0.1 mol) of NN-dimethylacetamide were added and then within 5 minutes, while stirring, 75 ml of phosgene solution in toluene '2 "* c5l;: rc Lcvjrv * - 0.! 5 Mc! * To ^ e ^ even. Z n r ΗΗ! "" · !! " 1 colored solution, a solution of 21.4 g (0.08 mol) 7-aminocephalosporanic acid and 39 ml (0.16 mol) bistrimethylsilylacctamide in 500 ml methyl chloride is added dropwise over 30 minutes so that the temperature does not exceed -3X. During this time, the deposition of a resinous product begins. For complete precipitation, 3 ml of water are added after 30 minutes. The organic \ c solution is decanted and discarded, the residue is digested with 200 ml of methylene chloride, the solvent removed and the residue was removed in vacuo at room temperature from the remaining solvent. The pale yellow amorphous residue contains the title compound. It is in 150 ml 80 per cent. Formic acid dissolved and the solution in 700 ml 40 per cent. aqueous ammonium sulfate solution was added dropwise. The resinous precipitate formed is removed and triturated three times with 60 ml of ice water each time. It is suctioned off and dried. The product is the formate of the title compound and has the syn configuration.
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton), 8.13 ppm (formyl). For deformylation, abs in 50 ml. Ethanol suspended, stirred for 30 minutes at 50 0 C, filtered off with suction after cooling and washed with Ätnanoi. The light gray colored title compound obtained in this way has the syn configuration:
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 pp (thiazole ring proton).
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
10.0 g (0.05MoI) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen auf -100C gibt man 4,65 ml (0,05 MoI) Dimethylacetamid
und tropfenweise 5,75 ml (0,062 Mol) Phosphoroxychlorid zu und rührt 25 Stunden nach. In diese Suspension
tropft man bei - 10° C eine Lösung von 10,8 g (0,04 Mol)
7-Aminocephalosporansäure und 19.5 ml (0.08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu.
Man rührt 2 Stunden bei 0°C nach und arbeitet wie in Beispie! 3 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die
syn-Konfiguration:
NM R (DMSO: 60MHz): 6.68 ppm (Thiazolringproton).10.0 g (0.05MoI) 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are dissolved in 200 ml of abs. Methylene chloride suspended. After cooling to -10 0 C., 4.65 ml (0.05 MoI) of dimethylacetamide and added dropwise 5.75 ml (0.062 mol) of phosphorus oxychloride and stirred for 25 hours after. A solution of 10.8 g (0.04 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 19.5 ml (0.08 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 250 ml of methylene chloride is added dropwise to this suspension at -10.degree. The mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C and worked as in Example! 3 on. The title compound thus obtained has the syn configuration:
NM R (DMSO: 60MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton).
J-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thia/.olyl)-J-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thia / .olyl) -
2-(syn)-me:hoximino-acetamido]-ceph-3-em-2- (syn) -me: hoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (V.it 3.17 g N-Acetylpiperidin und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.In analogy to Example 4, 5 g (0.025 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are added (V. with 3.17 g of N-acetylpiperidine and 3.8 g of phosgene implemented. The product has the syn configuration.
3-Acetoxymethyl-7[2-(2-amino-thiazo!yl)-3-acetoxymethyl-7 [2- (2-aminothiazo! Yl) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-cm-2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-cm-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2(2-Amino-4thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2.5 g N Methyl-pyrrolidon und 3.8 g Phosgen umgesct/.t. Das Produkt hat die syn-Koniiguraiioii.In analogy to Example 4, 5 g (0.025 mol) of 2 (2-amino-4thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are obtained with 2.5 g of N methylpyrrolidone and 3.8 g of phosgene umgesct / .t. The product has the syn-Koniiguraiioii.
3-Aceto<cymethyl-7[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em- 3-Aceto <cymethyl-7 [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäiire4-carbonsäiire
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2.5 g N.N-Diniethylpropionamid und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration. In analogy to Example 4, 5 g (0.025 mol) 2 (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid with 2.5 g of N.N-diniethylpropionamide and 3.8 g Phosgene implemented. The product has the syn configuration.
B e i s ρ i e I 9B e i s ρ i e I 9
3Acetoxymethyl-7-[2-(2amino-4-thiazolyl)-3-acetoxymethyl-7- [2- (2 amino-4-thiazolyl) -
2-(syn)-methoxyimino-iicetamido]-ceph-3-em-2- (syn) -methoxyimino-iicetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäiire4-carbonsäiire
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3.15 ml N.N-Diäthylacetamid und 3.8 g Phosgen umgesetzt. DasIn analogy to Example 4, 5 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are used reacted with 3.15 ml of N.N diethylacetamide and 3.8 g of phosgene. That
Claims (2)
OR,N
OR,
Dimethylpropionamid, Diäthylpropionamid,
N-Acetyl-morphoIin, N-Acetyl-piperidin oder N-Methyl-pyrrolidon
verwendet wird.Dinitthylacetamide, diethylacetamide,
Dimethylpropionamide, diethylpropionamide,
N-acetyl-morpholine, N-acetyl-piperidine or N-methyl-pyrrolidone
is used.
Priority Applications (2)
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| DE19782804040 DE2804040C3 (en) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | Process for the preparation of cephem compounds |
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Applications Claiming Priority (1)
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| DE19782804040 DE2804040C3 (en) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | Process for the preparation of cephem compounds |
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ID=6030780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Family Cites Families (1)
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| GB1453049A (en) * | 1973-08-21 | 1976-10-20 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporing antibiotics |
-
1978
- 1978-01-31 DE DE19782804040 patent/DE2804040C3/en not_active Expired
-
1979
- 1979-07-25 BE BE0/196444A patent/BE877884A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385181A (en) | 1980-02-12 | 1983-05-24 | Rhone Poulenc Industries | Thioloesters |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE877884A (en) | 1979-11-16 |
| DE2804040A1 (en) | 1979-08-02 |
| DE2804040B2 (en) | 1980-07-24 |
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