DE2804040B2 - Process for the preparation of cephem compounds - Google Patents
Process for the preparation of cephem compoundsInfo
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Description
in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht, Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis b Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann, R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazoiylrest darstellt und B eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -CH2S —Het-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffiilome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den l-Methyl-tetrazol-2-yl- oder 2-Methyl-!.3.4-thiadiazol-5-yl-Rest steht, und in der die RiO-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Ilin which A stands for a hydrogen atom or for one equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an organic nitrogen base, Ri is alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkenyl with 2 to b carbon atoms, which can be substituted by halogen, R2 a thiazoiyl radical substituted by an amino group and B denotes a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl or —CH2S —Het group, in which Het denotes a 5-membered ring in which 1 to 4 carbon atoms have been replaced by sulfur and / or nitrogen atoms, or for 1-methyl -tetrazol-2-yl- or 2-methyl -!. 3.4-thiadiazol-5-yl radical, and in which the RiO group is in the syn position, characterized in that a carboxylic acid of the general formula II
R2-C-COOH (II)R 2 -C-COOH (II)
OR1 OR 1
oder deren Salz, in der Ri und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0,1 bis 3,0 Mol eines Amides der allgemeinen Formel IVor its salt, in which R 1 and R 2 have the above Have meanings in the presence of 0.1 to 3.0 mol of an amide of the general formula IV
N-CN-C
(IV)(IV)
R4 R 4
in der die Reste Ri, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste Rj und R4 bzw. Ri und R^ gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit Phosgen, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäurc der allgemeinen Formel III Es ist bekannt, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Oximinoäther-Gruppierung der allgemeinen Formelin which the radicals Ri, R 4 and R 5 are identical or different and represent an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or optionally the radicals Rj and R 4 or Ri and R ^ together form a ring which is optionally interrupted by a heteroatom can be, reacts with phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride and the complex obtained with a cephemic acid of the general formula III. It is known that in compounds of the general formula I the oximino ether grouping of the general formula
—c—coil —C — coil
N
I
OR1 N
I.
OR 1
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können und daß deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind.in which Ri has the meaning given, in a syn- and an anti-form and that their biological activities are different.
Es ist weiterhin bekannt, daß die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht in die anti-Verbindungen übergehen können, so daß sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten.It is also known that the syn-oximino ethers very easily under different reaction conditions can pass into the anti-compounds, so that very special procedures must be used to to prevent this isomerization and to obtain uniform syn products.
So ist beispielsweise aus der DE-OS 27 02 501 bekannt, daß man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die R|O-Gruppt in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, daß man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, daß dabei die 2-Alkoximino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente, eingesetzt werden muß.For example, from DE-OS 27 02 501 it is known that compounds of the general Formula I in which the R | O group is in the syn position, achieved by the acylation with the symmetrical anhydride of 2-alkoximino-acetic acid performs. This implementation has the disadvantage that the 2-alkoximino-acetic acid in twice the amount, based on the amino component to be acylated, must be used.
Es ist weiterhin aus der DE-OS 22 23 375 und 22 65 234 bekannt, daß man Säurechloride der Verbin- v-, düngen der allgemeinen Formel Il im Gemisch mit ihrer Anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Natriumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phosphorpentachlorid umsetzt. Weiterhin wird in der DE-OS 25 56 736 für Aminothiazolverbindungen beschrieben, daß bei Verwendung von Oxalylchlorid als Säurechloridbildungsmittel aus dem Natriumsalz eine Verbindung entsteht, deren NMR Spektrum zeigt, daß es sich um die anti-Verbindung handelt.It is also known from DE-OS 22 23 375 and 22 65 234 that acid chlorides of the compounds , fertilizers of the general formula II in a mixture with their anti-compound can be prepared by adding the sodium salts of the corresponding carboxylic acids with oxalyl chloride using catalytic amounts of dimethylformamide or the free acids with phosphorus pentachloride. Furthermore, DE-OS 25 56 736 describes for aminothiazole compounds that when oxalyl chloride is used as the acid chloride-forming agent from the sodium salt, a compound is formed whose NMR spectrum shows that it is the anti-compound.
H2N-H 2 N-
-N-N
(III) «> H2N S(III) «> H 2 NS
CH2OCOCH3 COOHCH 2 OCOCH 3 COOH
COOHCOOH
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsalzes oder einesin which B has the meaning given above, in the form of an amine salt or one
SiivicMCt s /Ui' urnsL'i/.UMg uinigi Uhu — uiils VorSiivicMCt s / Ui'urnsL'i / .UMg uinigi Uhu - uiils vor
syn H 6,75 (D2O) DE-OS 27 02 501 anti H 7,58 (D2O) DE-OS 25 56 736syn H 6.75 (D 2 O) DE-OS 27 02 501 anti H 7.58 (D 2 O) DE-OS 25 56 736
In der Literatur ist schließlich beschrieben, daß beiFinally, it is described in the literature that with
DimDim
ethyethy
formamid und Phosformamide and Phos
chlorid. Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7-Amino-cephemverbindungen mit 2-(2-Amino-4-thiazolylj-alkoximinoessigäure gut gelingen soll. Eigene Untersuchungen zeigten, daß das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mäßigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht. Wie bereits in der Literatur beschrieben, muß eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.chloride. Thionyl chloride or phosgene the acylation of 7-amino-cephem compounds with 2- (2-amino-4-thiazolylj-alkoximinoacetic acid should work well. Our own investigations showed that the product produced in this way only in moderate yields and in insufficient purity arises. As already described in the literature, a chromatographic Cleaning must be connected in order to obtain a clean product.
Außerdem ist aus der Literatur bekannt, daß Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe3 + heftig zersetzen kann. Schließlich ist aus der DE-OS 24 39 880 bekannt, daß man das syn-Isomere der 2-(Fur-2-yl)-2-methoximino-essigsäurenach Einwirkung von Phosphorpentachlorid und Ν,Ν-Pimethylacetamid in einem inerten Lösungsmittel mit einem 7-Aminocephalosporansäurederivat zu einem Cephalosporin in der syn-Form umsetzen kann. Sowohl der Furylrest als auch die weiterhin noch offenbarten Thienyl- und Phenylresie sind unsubstituiert. Im Gegensatz hierzu werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Acylierung Essigsäurederivate eingesetzt, die einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest enthalten. Es mußte erwartet werden, daß an dieser ungeschützten Aminogruppe eine Reihe von Nebenreaktionen auftreten würden. Überraschenderweise fand jedoch keine der erwarteten Nebenreaktionen statt, sondern eine eindeutige Selektivität in Richtung auf die Aktivierung der Carboxylgruppe. Es war demnach nicht vorherzuseher., daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Reinheit, kristallin und in hohen Ausbeuten anfallen wurden.It is also known from the literature that dimethylformamide forms a compound with thionyl chloride which is not very stable and can violently decompose with traces of Fe 3 +. Finally, it is known from DE-OS 24 39 880 that the syn isomer of 2- (fur-2-yl) -2-methoximino-acetic acid after the action of phosphorus pentachloride and Ν, Ν-pimethylacetamide in an inert solvent with a 7 -Aminocephalosporanic acid derivative can convert to a cephalosporin in the syn form. Both the furyl radical and the thienyl and phenylresia still disclosed are unsubstituted. In contrast to this, acetic acid derivatives which contain a thiazolyl radical substituted by an amino group are used for acylation in the process according to the invention. It was to be expected that a number of side reactions would occur at this unprotected amino group. Surprisingly, however, none of the expected side reactions took place, but rather a clear selectivity towards the activation of the carboxyl group. It could therefore not be foreseen that the compounds of the general formula I obtained according to the invention would be obtained in high purity, crystalline form and in high yields.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen j5 Formel IV nach Zugabe von Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid Umsetzungsprodukte entstehen, die sich ciurch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der allgemeinen Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und honer Reinheit zu den Derivaten der allgemeinen Formel I reagieren.Surprisingly, it has now been found that when using compounds of the general j5 Formula IV after addition of phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride reaction products arise, which are characterized by a higher stability. From these conversion products arise with the carboxylic acids of the general formula II active complexes, which in turn, surprisingly with 7-Aminocephemverbindungen of the general formula III in unexpectedly excellent The yield and purity react to give the derivatives of general formula I.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IThe process according to the invention for the preparation of cephem compounds of the general formula I.
(D(D
in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht, Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann, R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und b eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -CH2S-Het-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den I -Meihyl-tctrazol-2-yl- oder 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-Rest steht, und in OCr uiC i\iv-*-vjrUppC ΪΠ Syn-SiCin which A stands for a hydrogen atom or for one equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an organic Nitrogen base, Ri is alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, which can be substituted by halogen, R2 is a thiazolyl radical substituted by an amino group represents and b represents a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl or -CH2S-Het group, wherein Het stands for a 5-membered ring in which 1 to 4 carbon atoms are replaced by sulfur and / or nitrogen atoms are replaced, or for the I -Meihyl-tctrazol-2-yl- or 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl radical, and in OCr uiC i \ iv - * - vjrUppC ΪΠ Syn-SiC
5555
bO gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IIbO characterized in that a carboxylic acid of the general formula II
R2-C-COOH (II)R 2 -C-COOH (II)
OR1 OR 1
oder deren Salz, in der Ri und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0,1 bis 3,0 Mol eines Amides der allgemeinen Formel IVor its salt, in which R 1 and R 2 have the above Have meanings in the presence of 0.1 to 3.0 mol of an amide of the general formula IV
N-N-
(IV)(IV)
in der die Reste R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste R3 und R4 bzw. R3 und R5 gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit Phosgen, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel IIIin which the radicals R3, R 4 and R5 are identical or different and represent an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or optionally the radicals R3 and R 4 or R3 and R5 together form a ring which can optionally be interrupted by a heteroatom , with phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride and the complex obtained with a cephemic acid of the general formula III
H, NH, N
(IM)(IN THE)
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsalzes oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und — falls erforderlich — eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.in which B has the meaning given above, in the form of an amine salt or a silyl ester for Implementation brings and - if necessary - an optionally obtained carboxyl group in itself converted into another of the groups mentioned under A in a known manner.
In den Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium oder einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin, Diäthanolamin oder Procain.In the cephem compounds of the general formula I, A can have the meaning of hydrogen, a Alkali metal, especially sodium, an equivalent of an alkaline earth metal, especially calcium or an equivalent of an organic nitrogen base, in particular of diethylamine, diethanolamine or Procaine.
Ri kann beispielsweise die Bedeutung haben von Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl, oder Alkenyl mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann durch I lalogen, insbesondere Chlor oder Brom.Ri can, for example, have the meaning of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, Propyl, butyl, preferably methyl, or alkenyl having 2 to 6, preferably 3 to 5 carbon atoms, such as. B. allyl or Crotonyl, which can be further substituted by halogen, in particular chlorine or bromine.
Als durch eine Aminogruppe substituierter Thiazolylrest in der Bedeutung von R; kommt insbesondere der 4-Thiazolylrest in Betracht.As a thiazolyl radical substituted by an amino group in the meaning of R; comes especially the 4-thiazolyl radical into consideration.
B kann die Bedeutung besitzen einer Methyl-, Acetoxymethyl-. Carbamoyloxymethyl- oder einer -CH2S- Het-Gruppe, in der Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoifatome durch Schwcfclund/odcr Stickstoffatome ersetzt sind, steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyl-, vorzugsweise 1.3.4-Thiadiazolylrest oder einen Tetrazolrest.B can have the meaning of a methyl, acetoxymethyl. Carbamoyloxymethyl or one -CH2S- Het group, in which Het stands for a 5-membered ring in which 1 to 4 carbon atoms are replaced by Schwcfclund / orcr Nitrogen atoms are replaced, stands how for example a thiadiazolyl, preferably 1,3,4-thiadiazolyl radical or a tetrazole residue.
Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il ist in der Patentliteratur beschrieben.The synthesis of carboxylic acids of the general formula II is described in the patent literature.
5tCiii, iSi uSuüPCh5tCiii, iSi uSuüPCh
Die Synthesen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.The syntheses of the starting compounds of the general formula III are known from the literature.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der allgemeinen Formel il werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aminocephemverbindungen umgesetzt.The active complexes of the carboxylic acids required for carrying out the process according to the invention of the general formula II are advantageously used directly after formation with the 7-aminocephem compounds implemented.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel il werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder auch Aminsalze, wie beispielsweise das Triäthylaminsalt einzusetzen.The carboxylic acids of the general formula will be il preferably used as free acids. However, it is also possible for the reactions to use their salts, such as for example alkali salts, especially the sodium salt or amine salts, such as the Use triethylamine salt.
Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV R3, R4 und R5 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, so Γι kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl in Betracht, vorzugsweise Methyl. Sind R3 und Ra bzw. R3 und Rs zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Als Ringe kommen vorzugsweise solche mit 4 bis 8, insbesondere mit 5 bis 6 Ringgliedern in Betracht, wie z. B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring. If R 3 , R 4 and R 5 in the compounds of the general formula IV are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, then, for example, methyl, ethyl, propyl or butyl come into consideration, preferably methyl. If R 3 and Ra or R 3 and Rs are closed to form a ring which is optionally interrupted by a heteroatom, then, in particular, oxygen and nitrogen may be mentioned as heteroatoms. As rings are preferably those with 4 to 8, in particular with 5 to 6 ring members into consideration, such as. B. a piperidine, morpholine, pyrrolidone, pyrrolidine, azetidinone-2 or piperazine ring.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide, wc iei die beiden Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8gliedrigen Ring, der ggf. noch durch Heteroatome wie z. B. Stickstoff jo oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. Als Beispiele seien genanntParticularly suitable compounds of the general formula IV are N-disubstituted carboxamides, such as dialkylacetamides, for example, the two alkyl groups, each with 1 to 4 carbon atoms, too a ring, preferably a 4- to 8-membered ring, which is optionally also replaced by heteroatoms such as. B. nitrogen jo or oxygen can be interrupted, can be closed. Examples are given
N-Methyl-pyrrolidon,N-methyl-pyrrolidone,
N-Methyl-azetidinon,N-methyl-azetidinone,
N,N-Diäthylbutyramid, Dialkylpropionamide undN, N-diethylbutyramide, dialkylpropionamides and
Dialkylacetamide,Dialkylacetamides,
in denen die Alkylsubstituenten niedrigmolekular sind, wie z. B.in which the alkyl substituents are of low molecular weight, such as B.
Dimethylacetamid, 4nDimethylacetamide, 4n
Diäthylacetamid,Diethylacetamide,
N-Acetyl-piperidin,N-acetyl-piperidine,
N-Acetyl-morpholin,N-acetyl-morpholine,
N-Propionyl-piperidin-N-Butyryl-pyrrolidin,N-propionyl-piperidine-N-butyryl-pyrrolidine,
N-Butyryl-piperidin.N-butyryl piperidine.
Als bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IV seienPreferred compounds of the general formula IV are
Diäthylacetamid,Diethylacetamide,
Ν,Ν-Dimethylpropionamid,Ν, Ν-dimethylpropionamide,
N.N-DiäthylpropionamidundN.N-diethylpropionamide and
N-Acetylpiperidin,
als besonders bevorzugt Dimethylacetamid genannt.N-acetylpiperidine,
mentioned as particularly preferred dimethylacetamide.
Als überaus wichtig für die eriindungsgemäße Verwendbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel IV hat sich die Stabilität der entsprechenden Umsetzungsprodukte mi; Phosgen, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxaljlchlorid herausgestellt. As extremely important for the according to the invention Usability of the compounds of general formula IV has the stability of the corresponding Conversion products mi; Phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride highlighted.
Die Herstellung der aktiven Komplexe mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il erfolgt in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: hiilogenierte Kohlenwasserstoffe wie Mcthylcnchlorid oder Chloroform. Ester wie beispielsweise Essigsiiureäthylcstcr oder aromatische Kohlenwasscr- b5 sloffc wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, aber auch Äther wie beispielsweise Diäthyläthcr oder Diisopronv!ä!hcr. The active complexes with the carboxylic acids of the general formula II are prepared in a dry, inert solvent that does not hinder the further reaction. As solvents are called: halogenated hydrocarbons such as methyl chloride or chloroform. Esters such as, for example, ethyl acetate or aromatic hydrocarbons sloffc such as toluene, or xylene, but also Ethers such as diethyl ether or diisoprene ether.
Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Carbonsäuren der allgemeine!". Formel II in mindestens stöchiomctrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Aminocephemverbindung, eingesetzt. Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat. kann man vorteilhafter so verfahren, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer Menge von 0,1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0.1 bis 1.5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge an Phosgen, Phosphorpentachlorid. Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid hinzufügt und sodann die Carbonsäure der allgemeinen Formel Il umsetzt. Die 17CiIgC der Zugaben ist nicht kritisch.For optimal implementation of the process according to the invention, the carboxylic acids of the general formula II are used in at least a stoichiometric amount, based on the 7-aminocephem compound to be reacted. Since isolation of the active complex has been found not to be necessary. that the compound of general formula IV in an amount of 0.1 to 3 equivalents, is preferably, 0.1 to submit to 1.5 equivalents, of the appropriate amount of phosgene, phosphorus pentachloride. phosphorous oxychloride or added oxalyl chloride, and then the carboxylic acid of the general formula II are reacted. the 17 CiIgC of the encores is not critical.
Die erfindungsgemäße Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem weiten Temperaturbereich, z. B. zwischen -700C und +30 C durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwischen -20° C und + lO'Cals besonders zweckmäßig erwiesen hat.The activation according to the invention of the carboxylic acids of the general formula II by the complex formation described can be carried out over a wide temperature range, e.g. B. be carried out between -70 0 C and +30 C, the range between -20 ° C and + 10'C has proven to be particularly useful.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Trialkylaminsalze. wie z. B. dem Triäthylaminsalz, dem Trimethylbenzylamin- oder Äthyldicyclohexylaminsalz. aber auch einem Dialkylarylaminsalz, wie beispielsweise dem N.N-Dimethylanilinsalz eingesetzt werden. Sie können auch in Form ihrer Silylester zum Einsatz kommen, wobei die spätere Überführung in eine freie Carboxylgruppe durch Hydrolyse erfolgt. Als Silylester kommen insbesondere Trialkyl-, vorzugsweise Trimethylsilylester in Betracht, die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden.The second step of the process according to the invention, the acylation, is followed directly after the active complex has been formed. For this purpose, the carboxylic acids of the general formula III can be used, for example, in the form of their amine salts, in particular the trialkylamine salts. such as B. the triethylamine salt, the trimethylbenzylamine or ethyldicyclohexylamine salt. but also a dialkylarylamine salt, such as, for example, the NN-dimethylaniline salt, can be used. They can also be used in the form of their silyl esters, the later conversion into a free carboxyl group taking place by hydrolysis. Particularly suitable silyl esters are trialkyl, preferably trimethylsilyl esters, which are obtained in a manner known from the literature with the corresponding silylating agents.
Der bei der Acylierung frei werdende Halogenwasserstoff wird — soweit erforderlich — durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine, wie z. B. Triethylamin, Trimethylbenzylamin, Äthyldicyclohexylamin, aber auch Dialkylarylamine. wie beispielsweise N,N-Dimethylanilin. The hydrogen halide released during acylation is - if necessary - neutralized by an added base, whereby especially have proven trialkylamines such. B. triethylamine, trimethylbenzylamine, ethyldicyclohexylamine, but also Dialkylarylamines. such as N, N-dimethylaniline.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -8O°C und +30°C, vornehmlich jedoch zwischen -2O0C und +200C erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet.The acylation reaction can be carried out at temperatures between, for example -8O ° C and + 30 ° C, however, take place primarily between -2O 0 C and +20 0 C. At this temperature, the reaction is generally complete after about 30 to 60 minutes.
Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, ggf. nach Abspaltung der Silylgruppe gut isolieren.The acylation products obtained in this way can be purified in a known manner, if necessary after the cleavage of the Isolate the silyl group well.
Erhält man erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Aminsalze, so lassen sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisalze überführen.If, according to the invention, the compounds of general formula I are obtained in the form of their amine salts, leave them these are also converted into the free acids of the alkali salts in a manner known per se.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren illustrieren.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention.
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazoly])-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em- 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazoly]) - 2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
4 g (0,02 Mol) 2-(2-Amino-4-thia/.olyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 600C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylendichlorid suspendiert, 1,86 ml (0,02 Mol) NJ NJ - OJmPt hylijnnl umiH -/iitrrnrpHpn nnH auf — IH0C ^f1-4 g (0.02 mol) of 2- (2-Amino-4-thia / .olyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene at a bath temperature of 60 0 C in vacuo distilled off. The residue is suspended in 100 ml of methylene dichloride, 1.86 ml (0.02 mol) of NJ NJ - OJmPt hylijnnl umiH - / iitrrnrpHpn nnH on - IH 0 C ^ f 1 -
kühlt, lintel- Rühren wird sodann während 10 Minuten
eine Lösung von 3 g (0.03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol zugegeben und 5 Stunden bei -5Γ nachgerührt. In die
klare hellgelbe Lösung wird sodann bei -5 C bis — 8'C eine mit Kohlc/usal/ nitrierte Lösung von 5.4 g
7-Amino-ccphalosporiinsäure (0.02 Mol) und 11 ml
Triethylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft. Ks wird '/>
Stunde bei — 5' C und 1 Stunde bis +15"C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) von
Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80proz. Ameisensäure gelöst
und innerhalb I1/.' Stunden in 300 ml gerührte 35proz.
wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser
portionsweise gewaschen und i. Vakuum über NaOH-Plälzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in
10 ml 98proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei 500C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit
Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration.
NMR(DMSO.60 MHz):6.68 ppm(Thiazolringproton)cools, lintel stirring, a solution of 3 g (0.03 mol) of phosgene in 10 ml of toluene is then added over a period of 10 minutes and the mixture is stirred at -5Γ for 5 hours. A solution of 5.4 g of 7-amino-ccphalosporic acid (0.02 mol) and 11 ml of triethylamine in 100 ml of methylene dichloride is then added dropwise to the clear, pale yellow solution at -5 ° C. to -8 ° C. over a period of 10 minutes. Ks is stirred for 1 hour at -5 ° C and 1 hour to +15 ° C and the mixture is then freed of solvent in vacuo (at the end with the oil pump). The brown-yellow colored, amorphous residue is dissolved in 45 ml of 80% formic acid solved and within I 1 /. ' Dripped hours in 300 ml stirred 35proz. Aqueous ammonium sulfate solution. The precipitate is filtered off, washed portionwise with 150 ml of water and i. Vacuo over NaOH Plälzchen dried. The crude product is suspended then in 10 ml 98proz. Of ethanol and 30 minutes at 50 0 C. After cooling, it is filtered off with suction, washed with alcohol and dried. The title compound obtained in this way has the syn configuration.
NMR (DMSO. 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton)
3-Acetoxymethvl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-eeph-3-em-2- (syn) -methoximino-acetamido] -eeph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
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2020th
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4 g (0,02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60°C im js
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. 2,8 ml (0.03 Mol) N,N-Dimeihylacetamid
zugegeben und nach Kühlen auf — 100C unter Rühren tropfenweise während 10 Minuten
mit einer Lösung von 2.55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in d<\
10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende klare hellgelb gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei — 10°C
gerührt und sodann ein Gemisch aus 5.2 g 7-Amino-cephalosporansäure. 11ml Triäthylamin und 100 ml
Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1,5 Stunden bis zu einer Temperatur von + 15CC nachgerührt und sodann
im Vakuum, zum Schluß mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml
80proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden in 350 ml 35proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend in 15 ml
98proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei +50'C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit
Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau gefärbte Produkte besitzt die syn-Konfiguration.
(NMR, DMSO. 6.68 ppm Thiazolringproton).4 g (0.02 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off at a bath temperature of 60 ° C. in a vacuum. The residue is suspended in 100 ml of methylene chloride. 2.8 ml (0.03 mol) of N, N-Dimeihylacetamid added and after cooling to - 10 0 C with stirring was added dropwise during 10 minutes with a solution of 2:55 ml (0.03 mol) of oxalyl chloride in d <\ 10 ml of methylene chloride. The resulting clear, light yellow colored solution is stirred for 5 hours at -10 ° C. and then a mixture of 5.2 g of 7-aminocephalosporanic acid. 11 ml of triethylamine and 100 ml of methylene chloride were added. The mixture is stirred for 1.5 hours up to a temperature of + 15 ° C. and then the solvent is removed in vacuo, finally with the oil pump. The residue is in 50 ml 80 per cent. Formic acid dissolved and for 1.5 hours in 350 ml 35 per cent. aqueous ammonium sulfate solution was added dropwise. The precipitate is filtered off, washed with water and dried, then in 15 ml 98 per cent. Suspended ethanol and stirred at + 50'C for 30 minutes. After cooling, it is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. The light gray colored product has the syn configuration.
(NMR, DMSO. 6.68 ppm thiazole ring proton).
B e i s ρ i e 1 3 b0 B is ρ ie 1 3 b0
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em- 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure b54-carboxylic acid b5
In Analogie zu Beispiel 2 werden 4.5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-mctnoximino-cssigsäure-Natriumsal/ mi: 1.8b ml N.N-Dimeihylacetamid und 3 g Phosgen umgesetzt. Nach Acylierung und Reinigung über das l'ormiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten das die syn-Konfiguration besitzt.In analogy to Example 2, 4.5 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -mctnoximino-cssigsäure-sodium salt / mi: 1.8b ml of N.N-dimeihylacetamide and 3 g of phosgene implemented. After acylation and purification via the l'ormiate, a light yellow colored product is obtained that has the syn configuration.
3-Acetoxymeth\l-7-[2-(2-amiii()-4-thiazolyl)-3-acetoxymeth \ l-7- [2- (2-amiii () - 4-thiazolyl) -
2-(svn)-melho\imino-acclamido]-ceph-3-em-2- (svn) -melho \ imino-acclamido] -ceph-3-em-
carbonsäurccarboxylic acid c
201 g(0.1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazol>l)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert, - 10°C abgekühlt, 9,3 ml (0.1 Mol) N.N-Dimcthylacetaniid
zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol
(2molare Lösung = 0,l5 Mol) zugegeben. Zur hellgelb gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung
von 21.4 g (0.08 McI) 7-Aminocephalosporansäure und 39 ml (0.16 Mol) Bistrimethylsilylacctamid in 500 ml
Methylenchlorid während 30 Minuten so zugetroplt. daß die Temperatur -3'C nicht überschreitet. Während
dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes. Zur vollständigen Ausfällung
werden nach 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben. Die organische Lösung wird dekantiert und verworfen, der
Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum
bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand
enthält die Titelverbindung. Es wird in 150 ml 80pro/. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40pro/.
wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird enfernt und dreimal mit je
60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung
und besitzt die syn-Konfiguration.
NMR (DMSO: 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringprolon), 8,13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 ml
abs. Äthanol suspendiert. 30 Minuten bei 50°C gerührt nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äthanol
gewaschen. Die so erhaltene hellgrau gefärbte Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration:
NMR(DMSO:60 MHz):6.68 pp(Thiazolringproton).201 g (0.1 mol) 2- (2-amino-4-thiazole> l) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 350 ml methylene chloride, cooled to -10 ° C, 9.3 ml (0.1 mol) NN-Dimcthylacetaniid added and then within 5 minutes with stirring 75 ml of phosgene solution in toluene (2 molar solution = 0.15 mol) was added. After 25 minutes, a solution of 21.4 g (0.08 McI) of 7-aminocephalosporanic acid and 39 ml (0.16 mol) of bistrimethylsilylacctamide in 500 ml of methylene chloride is added dropwise to the light yellow colored solution over a period of 30 minutes. that the temperature does not exceed -3'C. During this time, the deposition of a resinous product begins. For complete precipitation, 3 ml of water are added after 30 minutes. The organic solution is decanted and discarded, the residue is digested with 200 ml of methylene chloride, the solvent is removed and the residue is freed from the remaining solvent in vacuo at room temperature. The pale yellow amorphous residue contains the title compound. It comes in 150 ml 80pro /. Formic acid dissolved and the solution in 700 ml 40pro /. aqueous ammonium sulfate solution was added dropwise. The resinous precipitate formed is removed and triturated three times with 60 ml of ice water each time. It is suctioned off and dried. The product is the formate of the title compound and has the syn configuration.
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring prolone), 8.13 ppm (formyl). For deformylation, abs in 50 ml. Ethanol suspended. Stirred for 30 minutes at 50 ° C., filtered off with suction after cooling and washed with ethanol. The light gray colored title compound obtained in this way has the syn configuration:
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 pp (thiazole ring proton).
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazol\l)-3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazole) -
2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-eni-2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-eni-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
10.0 g (0.05Mo!) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure
werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen auf -100C gibt man 4.65 ml (0.05 Mol) Dimethylacctamid
und tropfenweise 5.75 ml (0.062 Mo!) Phosphoroxychlorid zu und rührt 2.5 Stunden nach. In diese Suspension
tropft man bei - 10° C eine Lösung von 10.8 g (0.04 Mol)
7-Aminocephalosporansäure und 19,5 m! (0.08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu.
Man rührt 2 Stunden bei 0°C nach und arbeitet wie in Beispiel 3 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die
syn-Konfiguration:
NMR (DMSO; 60MHz): 6.68 ppm (Thiazolringproton).10.0 g (0.05Mo!) 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are dissolved in 200 ml of abs. Methylene chloride suspended. After cooling to -10 0 C., 4.65 ml (0.05 mol) Dimethylacctamid and dropwise 5.75 ml (0.062 Mo!) Of phosphorus oxychloride and stirred for 2.5 hours. A solution of 10.8 g (0.04 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 19.5 ml is added dropwise to this suspension at -10.degree. (0.08 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 250 ml of methylene chloride. The mixture is subsequently stirred at 0 ° C. for 2 hours and worked up as in Example 3. The title compound thus obtained has the syn configuration:
NMR (DMSO; 60MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton).
J-Aeeioxymethyl-7-[2-(2-ainino-4-ihiazc>lyl)· 2-(syn)-iiietli()xiniiii()-ao'clamid()]-ccpli- 3-em-J-Aeeioxymethyl-7- [2- (2-ainino-4-ihiazc> lyl) · 2- (syn) -iiietli () xiniiii () - ao'clamid ()] - ccpli- 3-em-
4-carbonsüure4-carbonic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5« (0.025 Mol) 2-(2-A mi no-4-thia/olyl)-2-(sy η)-niet hoxi mi no-essigsäure mit _i.l7g N-Acetylpiperidiii und 3,8g Phosgen umgeset/l. Das Produkt hat die syn-Konliguration.In analogy to Example 4, 5 «(0.025 mol) 2- (2-Amino-4-thia / olyl) -2- (sy η) -niet hoxi mi no-acetic acid with 1, 17 g of N-acetylpiperidiii and 3.8 g of phosgene converted / l. The product has the syn configuration.
3-Acetoxymeihyl-7-[2-(2-amino-thiazolyl)-3-acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazolyl) -
2-(syti)-niethoximino-aceianiido]-eeph-3-eiii-2- (syti) -niethoximino-aceianiido] -eeph-3-eiii-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2.5 g N-Methyl-pyrrolidon und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.In analogy to Example 4, 5 g (0.025 mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid with 2.5 g of N-methyl-pyrrolidone and 3.8 g of phosgene implemented. The product has the syn configuration.
3-Aeetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-lhia/.olyl)-2-(syn)-nielhoximino-acetamido]-eeph-3-em- 3-ethoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-lhia / .olyl) -2- (syn) -nielhoximino-acetamido] -eeph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2-(2-Am itio-4-thiazolyl )-2-(syn)-met hox im ino-essigsäure mit 2.5 g N.N-Diniethylpiopionaniid und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration. In analogy to Example 4, 5 g (0.025 mol) of 2- (2-Am itio-4-thiazolyl) -2- (syn) -methox in ino-acetic acid with 2.5 g of N.N-Diniethylpiopionaniid and 3.8 g Phosgene implemented. The product has the syn configuration.
3-Aceioxymethy!-7-[2-^2-amino-4-thiazoly!)-3-Aceioxymethy! -7- [2- ^ 2-amino-4-thiazoly!) -
2-(syn)-niethoxyimino-acetainido]-ceph-3-em-2- (syn) -niethoxyimino-acetainido] -ceph-3-em-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-e.ssigsäure mit 3,15 ml N.N-Diäthylacetamid und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.In analogy to Example 4, 5 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are used reacted with 3.15 ml of N.N diethylacetamide and 3.8 g of phosgene. That Product has the syn configuration.
Claims (2)
verwendet wird.N-methyl-pyrrolidone
is used.
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