DE3686979T2 - Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.

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DE3686979T2 DE8686101938T DE3686979T DE3686979T2 DE 3686979 T2 DE3686979 T2 DE 3686979T2 DE 8686101938 T DE8686101938 T DE 8686101938T DE 3686979 T DE3686979 T DE 3686979T DE 3686979 T2 DE3686979 T2 DE 3686979T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephem-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Sie betrifft insbesondere neue Cephem-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
  • In FR-A-2 388 817 sind Cephem-Verbindungen und ihre nicht-toxischen Derivate für die Verwendung als antibiotische Verbindungen beschrieben. Die antimikrobielle Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch nichtausreichend.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Aktivität gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen aufweisen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der Cephem-Verbindungen und ihrer Salze zu schaffen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zu schaffen, die als einen aktiven Bestandteil (Wirkstoff) diese Cephem-Verbindungen oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Cephem-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten: R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl, Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiazolyl und Thiadiazolyl, von denen jede einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, geschütztes Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen (C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • R² Carboxy oder geschütztes Carboxy,
  • R³ Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy; Acyloxy, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy und Carbamoyloxy; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl; Dihalogen(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl; Pyridylthio(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, worin der Pyridylrest durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl substituiert sein kann; Heterocyclo(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio und substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl; (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl; Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo; eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridinio, Tetrahydropyridyl, Dihydropyrindinio und Pyrazolio, die substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl;
  • R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, Halogen oder Arylthio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und Naphthylthio,
  • A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen und
  • n die ganze Zahl 0 oder 1.
  • Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wird auf die folgenden Punkte hingewiesen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon in dem Oxim-Teil. Unter dem syn-Isomeren ist ein geometrisches Isomeres mit einer Partialstruktur der folgenden Formel zu verstehen:
  • (worin R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind), und unter dem anti-Isomeren ist das andere geometrische Isomere mit einer Partialstruktur der folgenden Formel zu verstehen:
  • (worin R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind) und alle diese geometrischen Isomeren und ihre Mischung liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • In der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen wird die Partialstruktur dieser geometrischen Isomeren und der Mischung davon aus Gründen der Einfachheit dargestellt durch die folgende Formel:
  • (worin R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind).
  • Ein anderer Punkt, auf den hingewiesen wird, ist der, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) am Cyclopropylring ein cis-Isomeres, ein trans-Isomeres und eine Mischung davon umfassen können. Wenn beispielsweise einer der Reste R&sup4; und R&sup5; für Halogen steht und der andere für Wasserstoff steht, ist unter dem cis-Isomeren ein geometrisches Isomeres mit Partialstrukturen der nachstehend angegebenen Formeln zu verstehen:
  • (worin Hal für Halogen steht),
  • und unter dem trans-Isomeren ist das andere geometrische Isomere mit Partialstrukturen der folgenden Formeln zu verstehen:
  • (worin Hal wie oben definiert ist)
  • und alle diese geometrischen Isomeren und ihre Mischung liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Partialstrukturen dieser geometrischen Isomeren und ihrer Mischung aus Gründen der Einfachheit dargestellt durch die folgende Formel:
  • (worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind).
  • Die erfindungsgemäßen Cephem-Verbindungen (I) können nach Verfahren dargestellt werden, wie sie nachstehend erläutert werden. Verfahren 1 [II] oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon [III] Carboxygruppe [I] oder ihr Salz Verfahren 2 Eliminierung der Aminoschutzgruppe [Ia] oder ihr Salz [Ib] Verfahren 3 Eliminierung der Carboxyschutzgruppe [Ic] oder ihr Salz [Id] Verfahren 4 oder ihr Salz Verfahren 5 Reduktion oder ihr Salz Verfahren 6 (C&sub1;-C&sub6;) Alkylierung oder ihr Salz Verfahren 7 Reduktion oder ihr Salz Verfahren 8 Hydrolyse oder ihr Salz
  • worin bedeuten:
  • R²a geschütztes Carboxy,
  • R³a (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio; Heterocyclo(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio, und substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl;
  • Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo;
  • eine heterocyclische Gruppe mit einem quaternären Stickstoffatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridinio, Dihydropyrindinio und Pyrazolio, die substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl;
  • R³c Pyridyl(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio oder Pyridylthio(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl,
  • R³d [1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio] (C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio oder [1- Niedrigalkylpyridinio]thio (C&sub2;-C&sub6;) alkenyl,
  • R³e Acyloxy, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy und Carbamoyloxy,
  • R&sup6;a geschütztes Amino,
  • R&sup7; eine N enthaltende ungesättigte heterocyclische Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridin, Dihydropyrindin und Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Carbamoyl, oder eine Verbindung der Formel R³b-H, worin R³b steht für (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio; Heterocyclo(C&sub2;-C&sub6;) alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio und substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl;
  • Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo;
  • m die ganze Zahl 0 oder 1, Q CH oder N,
  • X¹ eine austretende (abspaltbare) Gruppe,
  • Y ein Anion und
  • R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind.
  • In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung werden geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen im Detail wie folgt erläutert:
  • Der Ausdruck "niedrig" steht für 1 bis 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann sein ein gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl" kann sein Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl oder Pivaloyl.
  • Das "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl" umfaßt sein Derivat an der Carbonylgruppe, wie z. B. Acetal (wie Dimethylacetal, Diethylacetal oder Ethylenacetal) oder Thioacetal (wie Dimethyldithioacetal, Diethyldithioacetal oder Ethylendithioacetal).
  • Ein geeignetes "Aryl" kann sein Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl.
  • Ein geeignetes "Ar((C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann sein Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl oder Trityl.
  • Die heterocyclische Gruppe und der heterocyclische Rest der Heterocyclothiogruppe können umfassen eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, enthält.
  • Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrolyl, Pyrolinyl, Imidazolyl, Imidazolio, Pyrazolyl, Pyrazolio, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl), Pyrimidyl, Pyrimidinio, Pyrazinyl, Pyrazinio, Pyridazinyl, Pyridazinio, Triazinyl (z. B. 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,2,3-Triazinyl), Tetrahydrotriazinyl (z. B. 1,2,5,6-Tetrahydro-1,2,4- triazinyl oder 1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazinyl), Triazinio, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und (H-1,2,3-Triazolyl), Triazolio, Tetrazinyl, Tetrazinio, Tetrazolyl (Z.B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl) und Tetrazolio;
  • eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinio oder Piperazinyl; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolio, Chinolyl, Chinolinio, Isochinolyl, Isochinolinio, Indazolyl, Indazolio, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, Dihydrotriazolopyridazinyl, 1H-1-(1-Pyrindinyl), 5H-1-(1-Pyrindinio), 1H-2-(1-Pyrindinyl), 1H-2-(2-Pyrindinio), 6,7-Dihydro-5H- 1-(1-pyrindinio) oder 6,7-Dihydro-5H-1-(2-pyrindinyl);
  • eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Oxazolyl, Oxazolio, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl) oder Oxadiazolio;
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Morpholino oder Sydnonyl; eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl; eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolyl, Thiazolio, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl), Thiadiazolio oder Dihydrothiazinyl;
  • eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolidinyl;
  • eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z. B. Thienyl;
  • eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl; eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie z. B. Furyl; eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z. B. Oxathiolyl oder Oxathiinyl;
  • eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z. B. Benzothienyl; eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z. B. Benzoxathiinyl.
  • Ein geeignetes "geschütztes Carboxy" kann sein eine konventionelle derartige Gruppe, wie sie auf dem Penicillin- oder Cephalosporin-Gebiet verwendet wird, wie z. B. verestertes Carboxy, und konkrete Beispiele für den Esterrest in dieser veresterten Carboxygruppe können solche sein, wie z. B. (C&sub1;-C&sub6;)Alkylester (beispielsweise Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester oder 1-Cyclopropylethylester), der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyloxy((C&sub1;-C&sub6;)alkylester (beispielsweise Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, 2-Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester oder Hexanoyloxymethylester), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (beispielsweise 2-Mesylethylester) oder Mono (oder Di- oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (beispielsweise 2-Jodoethylester oder 2,2,2,-Trichloroethylester); (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylester (beispielsweise Vinylester oder Allylester); (C&sub2;-C&sub6;)Alkinylester (beispielsweise Ethinylester oder Propinylester); Ar(ar)alkylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis (methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester oder 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester); oder Arylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Phenylester, 4-Chlorophenylester, Tolylester, 4-tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester oder Cumenylester).
  • Ein geeignetes "Halogen" kann umfassen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy" kann sein Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy, wobei (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "Acyloxy" kann sein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy (beispielsweise Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Hexanoyloxy oder Pivaloyloxy), Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy (beispielsweise Chloroacetoxy, Bromopropionyloxy oder Trifluoroacetoxy), (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyloxy (beispielsweise Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy, tert-Pentyloxycarbonyloxy oder Hexyloxycarbonyloxy), Aroyloxy (beispielsweise Benzoyloxy, Toluoyloxy oder Naphthoyloxy), Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy (beispielsweise Phenylacetoxy oder Phenylpropionyloxy), Aryloxycarbonyloxy (beispielsweise Phenoxycarbonyloxy oder Naphthyloxycarbonyloxy), Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy beispielsweise Phenoxyacetoxy oder Phenoxypropionyloxy), Arylglyoxyloyloxy (beispielsweise Phenylglyoxyloyloxy oder Naphthylglyoxyloyloxy), Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyloxy (beispielsweise Benzyloxycarbonyloxy oder Phenethyloxycarbonyloxy), Carbanoyloxy (C&sub1;-C&sub6;) alkansulfonyloxy (beispielsweise Methansulmonyloxy oder Ethansulfonyloxy), Arensulfonyloxy (beispielsweise Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy), wobei (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyloxy und Carbamoyloxy bevorzugt sein können.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio" kann sein Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio oder Hexylthio, wobei (C&sub1;-C&sub4;)Alkylthio bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl" kann sein Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl oder Isopropenyl, wobei (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenylthio" kann sein Vinylthio, Allylthio, 3-Butenylthio, 4-Pentenylthio, 5-Hexenylthio oder Isopentenylthio, wobei (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenylthio bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "(C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl" kann sein Ethinyl, 1- Propinyl, Propargyl, 3-Butinyl, 4-Pentinyl oder 5-Hexinyl, wobei C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "Arylthio" kann sein Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio oder Naphthylthio, wobei C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylthio bevorzugt sein kann.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" kann sein ein gerader oder verzweigter derartiger Rest, wie z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen) Ethylethylen, Propylethylen, Isopropylethylen oder Methylpentamethylen, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkylen bevorzugt sein kann und der am meisten bevorzugte Rest Methyl ist.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe mit einem quaternären Stickstoffatom" kann sein Pyridinio, Imidazolio, Pyrazolio, Pyrimidinio, Pyrazinio, Pyridazinio, Triazinio, Triazolio, Tetrazinio, Tetrazolio, Oxazolio, Oxadiazolio, Thiazolio, Thiadiazolio, Pyrindinio (beispielsweise 5H-1- 1-Pyrindinio), 1H-2-(2-Pyrindinio) oder 6,7-Dihydro-5H-1- 1-pyrindinio)), Benzimidazolio, Indazolio, Chinolinio oder Isochinolinio.
  • Eine geeignete "N-enthaltende ungesättigte heterocyclische Verbindung" kann sein Pyridin, Imidazol, Pyrazol, Primidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin, Triazol, Tetrazin, Tetrazol, Oxazol, Oxadiazol, Thiazol, Thiadiazol, Pyrindin (beispielsweise 5H-1-Pyrindin, 1H-2-Pyrindin oder 6,7-Dihydro-5H-1-pyrindin), Benzimidazol, Indazol, Chinolin oder Esochinolin.
  • Ein geeignetes "Pyridyl(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio" kann sein 2-(2-Pyridyl)vinylthio, 2-(3-Pyridyl)vinylthio, 2-(4-Pyridyl)vinylthio, 3-(3-Pyridyl)allylthio oder 4-(3-Pyridyl)- 3-butenylthio.
  • Ein geeignetes "Pyridylthio(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl" kann sein 2-(2-Pyridyl)thiovinyl, 2-(3-Pyridyl)thiovinyl, 2-(4-Pyridyl)thiovinyl, 3-(3-Pyridyl)thioallyl oder 4-(3-Pyridyl) thio(3-butenyl.
  • Ein geeignetes "[1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio]-(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio" kann sein 2-(1-Methyl-2-pyridinio)vinylthio, 2-(1-Methyl-3-pyridinio)vinylthio, 2-(1- Ethyl-3-pyridinio) Vinylthio, 2-(1-Methyl-4-pyridinio)vinylthio, 3-(1-Methyl-3-pyridinio)allylthio oder 4- (1-Methyl-3-pyridinio)-3-butenylthio.
  • Ein geeignetes "[1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio]thio (C&sub2;-C&sub6;)alkenyl" kann sein 2-(1-Methyl-2-pyridinio)thiovinyl, 2-(1-Methyl-3-pyridinio)thiovinyl, 2-(1-Ethyl-3-pyridinio)thiovinyl, 2-(1-Methyl-4-pyridinio)thiovinyl, 3-(1-Methyl-3-pyridinio)thioallyl oder 4-(1-Methyl-3-pyridinio)thio-3-butenyl.
  • Eine geeignete Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe kann sein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl oder Pivaloyl), Mono(oder Di- oder Tri) halogen (C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (beispielsweise Chloroacetyl oder Trifluoroacetyl), (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl), Aroyl (beispielsweise Benzoyl, Toluoyl oder Naphthoyl), Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (beispielsweise Phenylacetyl oder Phenylpropionyl), Aryloxycarbonyl (beispielsweise Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl), Aryloxy (C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (beispielsweise Phenoxyacetyl oder Phenoxypropionyl), Arylglyoxyloyl (beispielsweise Phenylglyoxyloyl oder Naphthylglyoxyloyl), Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl), Ar(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, z. B. Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl oder Trityl).
  • Die (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl-, Aryl-, Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und heterocyclischen Gruppen für R&sub1; können einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Amino, Hydroxy, das obengenannte (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Fluor und Jod), geschütztes Amino, wie oben beispielhaft angegeben, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy), Halogen(C&sub1;-C&sub6;) alkyl (beispielsweise Chloromethyl, Chloroethyl, Dibromomethyl, Trifluoromethyl oder Jodopropyl).
  • Die (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio-&sub1; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylthio, und Heterocyclothiogruppen für R³, R³a und R³b, die (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl- und heterocyclischen Gruppen für R³; die heterocyclische Gruppe mit einem quaternären Stickstoffatom für R³a und die N enthaltende ungesättigte heterocyclische Verbindung für R&sup7; können einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Hydroxy; Oxo; Carboxy; Cyano; Carbamoyl; oder das obengenannte Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, eine Heterocyclo- oder Heterocyclothiogruppe, wie beispielhaft für R¹ und R³ angegeben; worin eine Heterocyclo- und Heterocyclothio-Gruppe substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, wie beispielhaft oben angegeben.
  • Eine geeignete "austretende bzw. abspaltbare Gruppe" für X¹ kann sein ein Säurerest, wie z. B. das obengenannte Acyloxy, Azido, Halogenid (beispielsweise Chlorid, Bromid oder Jodid).
  • Ein geeignetes Anion kann sein ein Halogenidanion, wie z. B. ein Chloridanion, Bromidanion, Fluoridanion oder Jodidanion.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Symbole "R¹", "R²", "R³", "R&sup4;", "R&sup5;", "A" und "n" der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind insbesondere folgende:
  • Das Symbol "R¹" kann dargestellt werden durch die folgende Formel
  • worin R&sup6; steht für Amino oder geschütztes Amino (vorzugsweise Acylamino {insbesondere (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino (beispielsweise Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Valerylamino, Pentanoylamino oder Hexanoylamino) und Mono (oder Di- oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino (beispielsweise Chloroacetylamino, Dichloroacetylamino oder Trifluoroacetylamino)} und Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino {insbesondere Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (beispielsweise Benzylamino, Phenethylamino, Benzhydrylamino oder Tritylamino)}]) und Q steht für CH oder N.
  • Die Partialformel
  • kann sein ein syn-Isomeres der Formel,
  • worin R&sup4; und R&sup5; jeweils stehen für Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Fluor, Jod) und Arylthio [vorzugsweise C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio (beispielsweise Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Cumenylthio oder Naphthylthio)].
  • Die Partialformel: kann alternativ durch das Einzelsymbol "Z" dargestellt werden, worin Z steht für Wasserstoff; Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Fluor, Jod); (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy); (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio (beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio); (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl (beispielsweise Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl oder Isopropenyl); Dihalogen(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl (beispielsweise Dichlorovinyl, Dibromovinyl, Difluorovinyl); (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl (beispielsweise Ethinyl, 1- Propinyl, Propargyl, 3-Butinyl, 4-Pentinyl oder 5-Hexinyl); Hydroxymethyl; Acyloxymethyl [vorzugsweise (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxymethyl (beispielsweise Formyloxyinethyl, Acetoxymethyl, Propenyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl) und Carbamoyloxymethyl]; Halogenmethyl (beispielsweise Chloromethyl, Bromomethyl oder Jodomethyl); Heterocyclomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl (vorzugsweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heteromonocyclomethyl, das 1 bis 2 Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl {insbesondere Pyridiniomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl (beispielsweise Pyridiniomethyl, Methylpyridiniomethyl, Dimethylpyridiniomethyl oder Carbamoylpyridiniomethyl), Pyrazoliomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (beispielsweise Pyrazoliomethyl oder Methylpyrazoliomethyl) und Tetrahydropyridylmethyl (beispielsweise 1,2,3,6-Tetrahydropyridylmethyl)} und Pyrindiniomethyl {insbesondere Dihydropyrindiniomethyl (beispielsweise 6,7-Dihydro-5H-pyrindiniomethyl){]; Heterocyclothiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Oxo und Carboxy (vorzugsweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heteromonocyclothiomethyl, das 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl und Oxo, {insbesondere Tetrazolylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl (beispielsweise Tetrazolylthiomethyl, Methyltetrazolylthiomethyl, Ethyltetrazolylthiomethyl, Vinyltetrazolylthiomethyl oder Allyltetrazolylthiomethyl), Tetrahydrotriazinylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Oxo (beispielsweise 5,6- Dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazinyl, 5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazinyl und 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridiniothiomethyl (beispielsweise 1-Methylpyridiniothiomethyl}, ungesättigtes 5-gliedriges Heteromonocyclothiomethyl, das 1 bis 2 Stickstoffatome und ein Schwefelatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy und Carboxy (insbesondere Isothiazolylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy und Carboxy (beispielsweise Isothiazolylthiomethyl oder 3-Hydroxy-4-carboxyisothiazolylthiomethyl), Thiadiazolylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (beispielsweise 1,2,3-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,4-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,5-Thiadiazolylthiomethyl, 1,3,4-Thiadiazolylthiomethyl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolylthiomethyl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthiomethyl)} und Tetrazolopyridazinylthiomethyl (beispielsweise Tetrazolo[1,5-b]pyridazinylthiomethyl)]; Heterocyclothio(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (vorzugsweise ungesättigtes 6-gliedriges Heteromonocyclothio(C&sub2;-C&sub6;) alkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl {insbesondere Pyridylthio (C&sub2;-C&sub6;) alkenyl (beispielsweise Pyridylthiovinyl) und 1-(C&sub1;-C&sub6;) Alkylpyridiniothio (C&sub2;-C&sub6;) alkenyl (beispielsweise 1-Methylpyridiniothiovinyl)}; Heterocyclo(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl [vorzugsweise ungesattigtes 6 gliedri ges Heteromonocyclo(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthio, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl {insbesondere Pyridyl(C&sub2;-C&sub6;) alkenylthio (beispielsweise Pyridylvinylthio) und 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio(C&sub2;-C&sub6;) alkenylthio (beispielsweise 1-Methylpyridiniovinylthio]; oder Heterocyclo (C&sub2;-C&sub6;)alkenylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl [vorzugsweise ungesättigdes 6-gliedriges Heteromonocyclo(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthiomethyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl {insbesondere Pyridyl(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthiomethyl (beispielsweise Pyridylvinylthiomethyl) und 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio(C&sub2;-C&sub6;)alkenylthiomethyl (beispielsweise 1-Methylpyridiniovinylthiomethyl].
  • Das Symbol "R²" kann sein Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables oder leicht entfernbares verestertes Carboxy [vorzugsweise Ar((C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro, insbesondere Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro (beispielsweise Benzyl, Nitrobenzyl, Benzhydryl oder Trityl) und die Carboxygruppe kann auch durch das Carboxyanion der Formel COO dargestellt werden für den Fall, daß der heterocyclische Rest in R³ ein quaternäres Stickstoffatom in seinem Rest trägt.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind konventionelle nichttoxische Salze und sie umfassen ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (beispielsweise Natriumsalz oder Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise Calciumsalz oder Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz (beispielsweise ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz oder N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz), ein organisches Säuresalz (beispielsweise ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), ein anorganisches Säuresalz (beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.), ein Salz mit einer Aminosäure (beispielsweise ein Argininsalz, Asparaginsäuresalz oder Glutaminsäuresalz) oder ein intermolekulares oder intramolekulares quaternäres Salz.
  • Das genannte intermolekulare quaternäre Salz kann gebildet werden, wenn das Symbol "R³" der Verbindungen (I) einen heterocyclischen Rest mit einem oder mehr Stickstoffatomen trägt, wie z. B. Pyridyl, Pyrazolyl oder Pyrindinyl, und geeignete Beispiele für solche Salze können sein Pyridiniumtrifluoroacetat, Pyridiniumchlorid, Pyridiniumjodid, Pyridiniumnitrat, Pyrazoliumtrifluoroacetat, Pyrazoliumchlorid, Pyrazoliumjodid, Pyrindiniumtrifluoroacetat, Pyrindiniumchlorid oder Pyrindiniumjodid.
  • Außerdem kann das genannte intramolekulare quaternäre Salz gebildet werden, wenn das Symbol "R³" der Verbindungen (I) einen heterocyclischen Rest mit einer oder mehr quaternären Stickstoffatomen trägt, wie z. B. Pyridinio, Pyrazolio oder Pyrindinio, und in diesem Falle wird das Symbol "R2"h dargestellt durch ein Carboxyanion der Formel COO .
  • In Bezug auf die Salze der Verbindungen (Ia) bis (Ik) sei bemerkt, daß diese Verbindungen innerhalb des Rahmens der Verbindungen (I) liegen und daß bezüglich der geeigneten Salze dieser Verbindungen Bezug genommen wird auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) angegeben sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die Verbindung (I) und ihr Salz kann hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) kann umfassen ein schiff'sche Basen-Typ Imino- oder sein tautomeres Enamin-Isomer, das gebildet wird durch die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie z. B. einem Aldehyd oder Keton; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie z. B. Bis(trimethylsilyl)acetamid, N-Trimethylsilylacetamid oder Bis(trimethylsilyl)harnstoff; oder ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
  • Bezüglich geeigneter Salz der Verbindung (II) und ihres reaktionsfähigen Derivats kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben sind.
  • Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid oder einen aktivierten Ester.
  • Geeignete Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (beispielsweise Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure (beispielsweise Methansulfonsäure), einer aliphatischen Carbonsäure (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (beispielsweise Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (beispielsweise Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester oder 8-Chinolylthioester) oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (beispielsweise N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol oder 1-Hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazol).
  • Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebiger Weise aus den angegebenen ausgewählt werden, je nach Art der zu verwendenden Verbindung (III).
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (III) und ihres rektionsfähigen Derivats kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben sind.
  • Die Reaktion (Umsetzung) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, einem Alkohol (beispielsweise in Methanol oder Ethanol), Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Wenn die Verbindung (III) in Form einer freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion (Umsetzung) vorzugsweise in Gegenwart eines koventionellen Kondensationsmittels, wie z. B. N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexylcar bodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N- cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxyl-1-chloroethylen, Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylhalogenformiat (z. B. Ethylchloroformiat oder Isopropylchloroformiat); Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(msulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p- Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; oder des sogenannten Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichloromethylchloroformiat oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallbicarbonats, eines Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamins, von Pyridin, N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylmorpholin oder N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die Verbindung (Ib) und ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ia) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  • Diese Reaktion wird nach einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure. Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium oder Kalium), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium oder Calcium), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Alkalimetallalkanoat (wie Natriumacetat), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin oder Triethylamin), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure) und einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure). Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Trihalogenessigsäure (beispielsweise Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure) wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationeneinfangmitteln (wie Anisol oder Phenol) durchgeführt.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt durchgeführt. Eine flüssige Basel oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reaktionsemthode kann umfassen eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung in der chemischen Reduktion sind eine Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink oder Eisen) oder einer Metallverbindung (wie Chromchlorid oder Chromacetat) mit einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure).
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wie z. B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid oder Platindraht), Palladiumkatalysatoren (wie Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid oder Raney-Nickel), Kobaltkatalysatoren (wie reduziertes Kobalt oder Raney-Kobalt), Eisenkatalysatoren (wie reduziertes Eisen oder Raney-Eisen) oder Kupferkatalysatoren (wie reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer oder Ullmann-Kupfer).
  • Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Außerdem können für den Fall, daß die obengenannten Säuren, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden sollen, flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet werden kann, kann das obengenannte Lösungsmittel sein sowie ein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie Diethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon. Die Reaktionstemepratur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 3
  • Die Verbindung (Id) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ic) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie diejenige des vorstehend beschriebenen Verfahrens 2 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (wie z. B. Base, Säure, Katalysator, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) dieser Reaktion auf diejenigen Bezug genommen, wie sie in dem Verfahren 2 erläutert worden sind.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (Id) intermolekulare quaternäre Salze darstellen, können sie mittels einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Einstellung des pH-Wertes, durch Behandlung an einem nichtionischen Adsorptionsharz, wie z. B. eine makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz oder dgl., in die entsprechenden intramolekularen quaternären Salze überführt werden.
    • Verfahren 4
  • Die Verbindung (Ie) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (V) oder ihrem Salz.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IV) und (V) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben worden sind, und außerdem kann für den Fall, daß die Verbindung (V) eine solche der Formel R³b-H ist, worin R³b wie oben definiert ist, auch ein Metallsalz (beispielsweise ein Silbersalz) derselben verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in Wasser, in einem Phosphatpuffer, in Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) in einer freien Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats oder einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids (wie Natriumjodid oder Kaliumjodid) oder eines Alkalimetallthiocyanats (wie Natriumthiocyanat oder Kaliumthiocyanat) durchgeführt.
    • Verfahren 5
  • Die Verbindung (I) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (VI) oder ihres Salzes.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die erfindungsgemäße Reduktion kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden, wie sie angewendet wird für die Umwandlung von
  • in -S-, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortrichlorid, einer Kombination von Zinn(II)chlorid und Acetylchlorid, einer Kombination von Alkalimetalljodid (wie Naressigsäureanhydrid).
  • Die erfindungsgemäße Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
    • Verfahren 6
  • Die Verbindung (Ig) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Alkylierung einer Verbindung (If) oder ihres Salzes mit einem niederen Alkylierungsmittel.
  • Bei dieser Reaktion wird der Pyridylrest in R³c der Ausgangsverbindung in den 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyridinio-Rest in der erfindungsgemäßen Verbindung (Ig) umgewandelt.
  • Geeignete (C&sub1;-C&sub6;)Alkylierungsmittel können sein ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Ethyljodid, Propyljodid, Butyljodid, Butylchlorid oder Pentylchlorid), ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonat (wie Methylbenzolsulfonat oder Ethylmesylat) oder ein Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat) u Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Propanol), in Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Methylenchlorid, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethyläther oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Für den Fall, daß das obengenannte (C&sub1;-C&sub6;)Alkylierungsmittel flüssig ist, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemepratur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 7
  • Die Verbindung (Ii) und ihr Salz können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (Ih) oder ihres Salzes.
  • Die erfindungsgemäße Reduktion kann umfassen beispielsweise eine Reduktion unter Verwendung eines Hydrid- Übertragungsreagens, einer Kombination aus Metall und einer organischen Säure oder eine katalytische Hydrierung.
  • Bei Verwendung eines Hydrid-Übertragungsreagens, können geeignete Hydrid-Übertrgungsreagentien umfassen ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid), ein Alkalimetallaluminiumhydrid (wie Lithiumaluminiumhydrid), ein Alkalimetallcyanoborhydrid (wie Natriumcyanoborhydrid) oder ein Alkalimetallalkoxyborhydrid (wie Lithium-tritert-butoxyaluminiumhydrid).
  • Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ausgewählt werden je nach Art des zu verwendenden Hydrid-Übertragungsreagens und die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), in einem Äther (wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Diinethoxyethan) oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
  • Bei Verwendung einer Kombination aus einem Metall und einer organischen Säure können geeignete Metalle z. B. Eisen oder Zink sein und geeignete organische Säuren können z. B. Ameisensäure oder Essigsäure sein.
  • Bei Anwendung der katalytischen Hydrierung können geeignete Katalysatoren solche sein, wie z. B. Platinmetallkatalysatoren (wie Platinoxid), Palladiummetallkatalyatoren (wie Palladium auf Kohle) und geeignete Lösungsmittel können solche sein, wie sie üblicherweise bei dieser Reaktion verwendet werden, wie z. B. ein Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), Essigsäure, ein Äther (wie Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), Cyclohexan, Wasser, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid.
    • Verfahren 8
  • Die Verbindung (Ik) und ihr Salz können hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung (Ij) oder ihres Salzes.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium-oder Kalium), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium oder Calcium), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin oder Triethylamin), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8- Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Es kann auch eine flüssige Base als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen (III) und (VI) sind neu und können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie nachstehend erläutert werden.
    • Herstellung der Ausgangsverbindung (III) Verfahren A Verfahren B Verfahren C Verfahren D Verfahren E Verfahren F Verfahren G Verfahren H Herstellung der Ausgangsverbindung (VI) Verfahren I Verfahren J
  • worin bedeuten: einer der Reste R&sup4;a und R&sup5;a Halogen und der andere Wasserstoff oder Halogen,
  • einer der Reste R&sup4;b und R&sup5;b Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Halogen,
  • R&sup8; Carboxy oder geschütztes Carboxy,
  • R&sup8;a geschütztes Carboxy,
  • R&sup9; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl,
  • M ein Alkalimetall,
  • X² eine austretende (abspaltbare) Gruppe und
  • R¹, R², R³, R³a, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;a, R&sup7;, A, n, Q und X¹ jeweils die oben definiert sind.
  • Geeignete Beispiele für die austretende (abspaltbare) Gruppe für X² können sein Halogen (wie Chlor, Brom oder Tod) oder Sulfonyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzol- Sulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy).
  • Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindunden (III) und (VI) werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (IX) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VII) oder ihres Salzes mit einem Carben (VTII) oder indem man eine Verbindung (VII) einer Simmons-Smith-Reaktion unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (VII) und (IX) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben sind.
  • Das Carben (VIII) kann hergestellt werden, indem man eine Diazoverbindung (wie Diazomethan, Chlorodiazomethan, Bromodiazomethan oder Diethyldiazomalonat) ultraviolettem Licht aussetzt; durch Umsetzung der obengenannten Diazoverbindung mit einem Katalysator (wie Kupfer(II)acetat oder Rhodiumacetat); durch Pyrolysieren von Phenyl (Trihalogenmethyl)quecksilber (wie Phenyl-(tribromomethyl) Quecksilber, Phenyl-(trichloromethyl)quecksilber oder Phenyl-(bromodichloromethyl) Quecksilber) oder Natrium-(trihalogen)acetat (wie Natriumchlorodifluroacetat oder Natriumtrichloroacetat); durch Umsetzung von halogeniertem Methan mit einer starken Base.
  • Geeignete Beispiele für das halogenierte Methan können sein Chloroform, Bromoform, Methylenjodid, Methylenchlorid, Methylenbromid, Chloromethylphenylsulfid, Dichlorofluoromethan oder Dibromofluoromethan.
  • Geeignete Beispiele für die starke Base können sein ein Alkalimetall (wie Lithium, Natrium oder Kalium), ein Alkalimetallhydrid (wie Natriumhydrid), ein Erdalkalimetallhydrid (wie Calciumhyxdrid), ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Die Simmons-Smith-Reaktion wird in Gegenwart von Methylenjodid und Zinkreagens (wie z. B. Diethylzink oder des Zink-Kupfer-Paares) durchgeführt.
  • Die Reaktion dieses Verfahrens wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, 1,8-Dimethylformamid, Diethyläther oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Dieses organische Lösungsmittel kann auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Das di(oder tri)halogenierte Methan kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (IXb) und ihr Salz können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (IXa) oder ihres Salzes.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IXa) und (IXb) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben sind.
  • Die Reduktion wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt.
  • Geeignete Beispiele für das Reduktionsmittel können sein eine Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink oder Eisen) oder einer Metallverbindung (wie Chromchlorid oder Chromacetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure); Natriumborhydrid; Trialkylzinnhydrid (wie Trimethylzinnhydrid oder Tri-n-butylzinnhydrid); Triphenylzinnhydrid; oder eine Kombination aus flüssigem Ammoniak und einem Alkalimetall (wie Lithium, Natrium oder Kalium). Wenn das Trialkylzinnhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion in der Regel in Gegenwart eines radikalischen Initiators, wie z. B. Azobisisobutyronitril, tert-Butylperbenzoat, Dibenzylperoxid oder Di-tert-butylperoxid, durchgeführt.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), in Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethyläther, Benzol, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren C
  • Die Verbindung (IXd) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IXc) oder ihres Salzes mit Thioharnstoff.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IXc) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben worden sind, und bezüglich derjenigen der Verbindung (IXd) kann Bezug genommen werden auf alle Salze, wie sie beispielhaft für dieselben angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren D Stufe 1
  • Die Verbindung (X) und ihr Salz können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung (IXe) u Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (X) kann Bezug genommen werden auf die Basensalze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Diese Oxidationsreaktion wird in Gegenwart eines konventionellen Oxidationsmittels durchgeführt, das in der Lage ist, eine Acetylgruppe in eine Carboxygruppe zu überführen, wie z. B. Ozon.
  • Bei dieser Reaktion kann auch die Enolform der Verbindung (IXe) als Ausgangsverbindung verwendet werden und diese Enolform der Verbindung (IXe) kann hergestellt werden aus der Verbindung (IXe) nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung-der Verbindung (IXe) mit einer Silanverbindung (wie tert-Butyldimethylchlorsilan) in Gegenwart einer starken Base.
  • Diese Oxidationsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie z. B. Methylenchlorid oder Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Stufe 2
  • Die Verbindung (XI) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (X) oder ihres Salzes mit Ammoniak.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie das obengenannte Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (wie Reagens, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie für das Verfahren 1 angegeben sind.
    • Stufe 3
  • Die Verbindung (12) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (XI) einer Iminoverätherungsreaktion unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XII) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben sind.
  • Diese Reaktion kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Triethyloxoniumfluorborat in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Stufe 4
  • Die Verbindung (XIII) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XII) oder ihres Salzes mit einer Ammoniakverbindung (wie Ammoniak oder Ammoniumchlorid). Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XIII) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Methanol.
  • Die Reaktionstemepratur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren E
  • Die Verbindung (IXf) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) oder ihres Salzes mit einem Halogenierungsmittel und dann mit der Verbindung (XIV).
  • Bei diesem Verfahren wird die Verbindung der nachstehend angegebenen Formel zuerst erhalten durch Umsetzung der Verbindung (XIII) oder ihres Salzes mit einem Halogenieungsmittel
  • worin x³ für Halogen steht und R&sup4;, R&sup5; und R&sup8;a jeweils wie oben definiert sind.
  • Ein geeignetes Halogenierungsmittel, das in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet werden kann, kann umfassen Brom oder Chlor.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IXf) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben sind.
  • Ein geeignetes Alkalimetall für M kann umfassen beispielsweise Natrium oder Kalium.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base oder einer organischen Base, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, Akalimetallalkylats oder Trialkylamins, durchgeführt.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol) oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
    • Verfahren F
  • Die Verbindung (IXh) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IXg) oder ihr Reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Einführung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter reaktionsfähiger Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (IXg) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben worden sind.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IXg) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe und der Verbindung (IXh) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die in dieser Reaktion verwendeten Agentien können solche sein, die in der Lage sind, die Aminoschutzgruppe einzuführen, wie sie beispielhaft oben angegeben ist, wie z. B. ein konventionelles Acylierungsmittel oder ein Ar(C&sub1;- C&sub6;)alkylierungsmittel.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie diejenige des obengenannten Verfahrens 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (wie Base, Reagens, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren G
  • Die Verbindung (IXg) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IXh) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie diejenige des vorstehend beschriebenen Verfahrens 2 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (wie Base, Säure, Katalysator, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) dieser Reaktion auf diejenigen Bezug genommen werden, wie sie in dem Verfahren 2 erläutert worden sind.
    • Verfahren H
  • Die Verbindung (III) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IXi) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IXi) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie diejenige des oben beschriebenen Verfahrens 2 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und Reaktionsbedingungen (wie z. B. der Base, der Säure, des Katalysators, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur) dieser Reaktion auf diejenigen Bezug genommen werden, wie sie in dem Verfahren 2 erläutert worden sind.
    • Verfahren I
  • Die Verbindung (VI) und ihr Salz können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung (I) oder ihres Salzes.
  • Das bei dieser Reaktion verwendete Oxidationsmittel ist ein konventionelles Oxidationsmittel, das in der Lage ist, eine Thiogruppe in eine Sulfinylgruppe umzuwandeln, wie z. B. m-Chloroperbenzoesäure.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beinflußt, z. B. in Methylenchlorid, unter Kühlen bis Erhitzen.
    • Verfahren J
  • Die Verbindung (VIb) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VIa) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (V) oder ihrem Salz.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (VIa) und (VIb) kann Bezug genommen werden auf die Salze, wie sie beispielhaft für die Verbindungen (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie diejenige des vorstehend beschriebenen Verfahrens 4 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z. B. des Reagens, Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur, der Base) dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 4 erläutert worden sind.
  • Die nach den vorstehend erläuterten Verfahren erhaltenen Verbindungen (I), (Ib), (Id), (Ie), (Ig), (Ii), (Ik), (III), (VI), (VIb), (IX) bis (XIII), (IXb), (IXd), (IXf), (IXg) und (IXh) können auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Umfällung.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen (I) bis (VIII), (Ia) bis (Ik), (VIa), (VIb), (IX) bis (XIII) und (IXa) bis (IXi) auch ein oder mehrere Stereoisomere umfassen können aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome und/oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (d. h. Z-Isomer und E-Isomer) und daß alle diese Isomeren und Mischungen davon innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind neu und weisen eine hohe antimikrobielle Aktivität auf, sie inhibieren das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gram-negativer Mikroorganismen und sind verwendbar als antimikrobielle Agentien.
  • Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) zu zeigen, sind nachstehend Testdaten in bezug auf die MIC (minimale Hemmkonzentration) von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen (I) angegeben.
    • Testverfahren
  • Die antibakterielle in vitro- Aktivität wurde bestimmt nach der 2-Fach-Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie sie nachstehend beschrieben wird. Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Soja- Brühe (106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Harz-Infusions-Agar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindung enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in ug/ml nach 20-stündiger Inkubation bei 37ºC bestimmt.
    • Testverbindungen
  • (1) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(cyclopropyloxylimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyi-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)
  • (2) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino) acetainido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboflsäure (syn-Isomer)
  • (3) 7β-[2-(2-Aminothiazoi-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino) acetaiitido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • (4) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino) acetamido]-3-(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • (5) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • (6) 7β-[2-(2-Antinothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
  • (7) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)acetamido]3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäuere (syn-Isomer, Isomer B)
  • (8) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropy1oxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • (9) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomer)
  • (10) 74β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (cyciopropyloxyimino)acetarnido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) Testergebnisse MIC (ug/ml) Teststamm Testverbindung S. aureus E. coli P. mirabilis P. vulgaris
  • Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, oder sie können in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion und Limonade.
  • Erforderlichenfalls können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und andere üblicherweise verwendete Zusätze, wie z. B. Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter und Ethylenglycol, enthalten sein.
  • Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann und auch abhängt beispielsweise vom Alter und Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I), können im allgemeinen Mengen zwischen 1 und etwa 4000 mg oder sogar noch mehr pro Tag an einen Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sind angegeben zum Zwecke der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Eine Mischung von Ethyl-2-(2-bromoethoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer) (218,9 g), Ethylenglycol (156 ml) und Benzol (400 ml) wurde in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat unter azeotropen Dehydratationsbedingungen 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde bei 144 bis 149ºC bei 2 mm Hg destilliert, wobei man Ethyl-2- (2-bromoethoxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (333,3 g) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) :. 3000, 2900, 1730, 1615, 1375, 1290, 1230, 1215 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=7Hz) , 4,02 (4H, s) , 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (2H, t, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2-chloroethoxyimino)-3- oxobutyrat (syn-Isomer) (10,0 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,72 ml) in Methanol (20 ml) wurde Trimethylorthoformiat (15,9 ml) innerhalb von 20 min unter Rückfluß in Gegenwart von Molekularsieben 4 A (Warenzeichen, Hersteller Union Carbide Co.) (3 g) zugetropft. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in eine Lösung von Natriumbicarbonat (2,3 g) in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Diisopropyläther (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2-chloroethoxyimino)-3,3-dimethoxybutyrat (syn-Isomer) (11,7 g) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) : 1740, 1630, 1460, 1370, 1300,:1245, 1195 cm&supmin; NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.59 (3H, s), 3.27 (6H, s), 3.66 (2H, t, J=6Hz), 4.31 (2H, g, J=7Hz), 4,32 (2H, t, J=6Hz)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-2-bromoethoxyimino)-3,3- ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (50 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde Kalium-tert-butylat (21,7 g) in Tetrahydrofuran (190 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit
  • Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man Ethyl-2-vinyloxyimino-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (35,1 g) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) : 1735, 1620, 1375, 1280, 1230, 1160, 1140, 1065, 1035, 985 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.35 (3H, t, J=7Hz),1.69 (3H, 5), 4.03 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J=2Hz,7Hz), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (1H, dd, J=2Hz, 15Hz), 6.86 (1H, dd, J=7Hz, 15Hz)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Ethyl-2-vinyloxyimino-3,3-dimethoxybutyrat (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 beschrieben erhalten.
  • IR (Film) : 1730, 1610, 1455, 1365, 1290, 1240, 1160 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, t, LT=7Hz), 1.62 (3H, s), 3.27 (6H, s), 4.17 (1H, dd, J=7Hz und 2Hz), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (1H, dd, J=14Hz und 2Hz), 6.85 (1H, dd, J=14Hz und 7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-vinyloxyimino-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (15 g) und Benzyltriethylammmoniumchlorid (164 mg) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (13 ml), Bromoform (11,4 ml) und Ethanol (0,65 ml) wurde eine 50 %ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (105 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatogaphie an Silicagel unterworfen unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Ethylacetat (4 : 1 Volumen/Volumen) als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-2-(2,2-dibromocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (15,4 g) in Form eines Öls erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.50§2.12 (2H, in), 1.70 (3H, s), 4.05 (4H, s), 4.25-4.50 (1H, in), 4.30 (2H, q, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Ethyl-3,3-dimethoxy-2-(2-phenylthiocyclo-propyloxyimino)butyrat syn-Isomer) wurde erhalten unter Verwendung von Chloromethylphenylsulfid anstelle von Bromoform auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 beschrieben.
  • IR (Film) : 1730, 1580, 1475, 1435, 1365, 1300, 1240, 1185, 1150 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.83-1.63 (2H, in), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (3H, s), 2.21-2.46 (1H, in), 3.18 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4,23-4.55 (1H, in), 6.92-7.64 (5H, in).
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-vinyloxyimino-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (1,15 g) und Benzyltriethylammoniumchlorid (114 mg) in einem Gemisch aus Chloroform (2,4 ml) und Ethanol (0,05 ml) wurde 50 %iges Natriumhydroxid (2,4 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur, 3 h lang bei Umgebungstemperatur und schließlich 1 h lang bei 50ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (1,41 g) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) : 3000, 2910, 1735, 1375, 1300-1280, 1220, 1165, 1060, 1030 cm&supmin;¹1
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.33-1.95 (2H, m), 1.69 (3H, s), 4.04 (4H, s), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 4.20-4.43 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Ethyl-2-(2-chloro-2-fluorocyclopropyloxyimino)-3,3- ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) wurde erhalten unter Verwendung von Dichlorofluoromethan anstelle von Chloroform auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben.
  • IR (Film) : 1735, 1630, 1450, 1380,1280, 1225, 1170 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23-2.05 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (3H, s), 4.03 (4H, s), 4.15-4.56 (1H, m), 4.28 (2H, g, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Ethyl-2-(2-bromo-2-fluorocyclopropyloxyimino)-3,3- ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) wurde erhalten unter Verwendung von Dibromofluoromethan anstelle von Chloroform auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben.
  • IR (Film) : 1735, 1630, 1430, 1380, 1280, 1225, 1165, 1125 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 und 1.32 (3H, jedes t, J=7Hz), 1.38-2.11 (2H, m) , 1.67 und 1.68 (3H, jedes s) 4.01 und 4.02 (4H, jedes s), 4.16-4.56 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2,2-dibromocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (16,4 g) in Benzol (300 ml) wurde Tri-n-butylzinnhydrid (33 ml) zugetropft. Zu der Mischung wurde 2,2'-Azobisisobutyronitril (0,5 g) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Ethylacetat (4 : 1, V/V) als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (10,36 g) in Form eines Öls erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.50-0.73 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.66 (3H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 4.00 (4H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz).
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(2,2-Dichlorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (312 mg) und Tri-n-butylzinnhydrid (0,55 ml) in Toluol (2 ml) wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge von 2,2'-Azabisisobutyronitril 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (24 g) unterworfen und mit einem Gemisch aus Diethyläther und n-Hexan (1 : 2, V/V) eluiert. Die Fraktionen, welche die Verbindung enthielten, die bei der TLC einen höheren Rf-Wert hatten [Entwicklungslösungsmittelsystem: Diethyläther und n-Hexan (2 : 1 V/V)] wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (94 mg) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90-1.70 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.65 (3H, s), 3.18 (1H, ddd, J=8.5Hz, 6Hz, 1.5Hz), 4.01 (4H, s), 4.05-4.30 (1H, m), 4.28 (2H, q' J=7Hz)
  • Bezüglich der stereochemischen Konfiguration an dem Cyclopropylrest wird dieser Isomer-Typ nachstehend als "Isomer A" bezeichnet.
  • Die Fraktionen, welche die Verbindung enthielten, die einen niedrigeren Rf-Wert hatten, wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (80 mg) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90-1.55 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.68 (3H, s), 3.05 (1H, dt, J=8Hz,6Hz), 4.00-4.25 (1H, m), 4.03 (4H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz)
  • Dieser Isomer-Typ wird nachstehend als "Isomer B" bezeichnet.
    • Herstellungsbeispiel 12
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(2-bromo-2-fluorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (4 g) und Tri-n-butylzinnhydrid (2,28 mg) in Benzol (30 ml) wurde in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril (250 mg) 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Benzol eluiert. Die Fraktionen, welche die Verbindung enthielten, die bei der TLC [Entwicklungslösungsmittelsystem: Benzol] einen höheren Rf-Wert hatten, wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (1,36 g) erhielt.
  • IR (Film) : 1740, 1630, 1450, 1380, 1300, 1290, 1230, 1155 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;: δ) : 1.06-1.66 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7H-z), 1.63 (3H, s), 4.00 (4H, s), 4.10-4.45 (1.5H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.90-5.07 (0.5H, m).
  • Bezüglich der stereochemischen Konfiguration an dem Cyclopropyl-Rest wird dieser Isomer-Typ nachstehend als "Isomer A" bezeichnet.
  • Die Fraktionen, welche die Verbindung enthielten, die einen niedrigeren Rf-Wert hatte, wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)-3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (0,83 g) erhielt.
  • IR (Film) : 1730, 1630, 1435, 1370, 1335, 1285, 1205, 1145 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84-1.55 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (3H, s), 3.66-4.22 (1.5H, m), 4.02 (4H, s), 4.30 (211, q, J=7Hz), 4.73-4.92 (0.5H, m)
  • Dieser Isomer-Typ wird nachstehend als "Isomer B", bezeichnet.
    • Herstellungsbeispiel 13
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2-bromoethoxyimino)-3,3- ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (50 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde portionsweise Kalium-tert-butylat (21 g) bei unter -10ºC zugegeben und die resultierende Mischung wurde 20 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (400 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (200 ml·3) und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und es wurde Methylenjodid (16,2 ml) zugegeben. Zu der Lösung wurde eine 35 gew./gew.-%ige Lösung von Diethylzink in Cyclohexan (55 ml) innerhalb von 40 min unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach 18-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung in Eiswasser (400 ml) gegossen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) unterworfen unter Verwendung von Diisopropyläther als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-2-cyclopropyloxyimino- 3,3-ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (15 g) erhielt, dessen physikalische Daten identisch waren mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung.
    • Herstellungsbeispiel 14
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-3,3- ethylendioxybutyrat (syn-Isomer) (487 mg) in Methylenchlorid (0,8 ml) wurde 90%ige Trifluoressigsäure (0,8 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Diethyläther gelöst und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-3- oxobutyrat (syn-Isomer) (382 mg) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) : 1725, 1690, 1595, 1440, 1365, 1340, 1305, 1230, 1155, 1060, 1010, 970 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.62-0.95 (4H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 3.87-4.30 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 15 bis 20) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbespiel 14 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 15
  • Ethyl- 2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)-3- oxo-butyrat (syn-Isomer).
  • IR (Film) : 1740, 1700, 1610, 1415, 1370, 1310, 1215, 1155, 1055, 1015 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, s) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (3H,
  • s) , 1.64-2.07 (2H, m) , 4.32-4.57 (1H, m) 4.34 (2H, q, J=7Hz).
    • Herstellungsbeispiel 16
  • Ethyl- 2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (rem) : 3550, 2980, 1785, 1740, 1700, 1605, 1370, 1310, 1230, 1170, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.15-1.65 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 3.28 (1H, ddd, J=8.5Hz, 6Hz, 1.5Hz), 4.15-4.50 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7Hz).
    • Herstellungsbeispiel 17
  • Ethyl- 2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (rein ) : 3550, 3000, 1790, 1740, 1700, 1610, 1370, 1310, 1240, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10-1.60 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.44 (3H, s), 3.12 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz), 4.10-4.50 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 18
  • Ethyl-2-(2-phenylthiocyclopropyloxyimino)-3- oxobutyrat (syn-Isomer).
  • IR (Film) : 1740, 1690, 1600, 1580, 1480, 1435, 1370, 1310, 1240, 1200 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.70 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s) , 2.28-2.70 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7Hz) 4.27-4.67 (1H, m), 7.00-7.50 (5H, m).
    • Herstellungsbeispiel 19
  • Ethyl-2-2-fluorocyclopropyloxyimino)-3- oxobutyrat (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (Film) : 1740, 1700, 1605, 1445, 1370, 1310, 1235, 1145 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10-1.73 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz) , 2.42 (3H, s) , 4.24-4.65 (1.5H, m), 4.32 (2H, g, J=7Hz) , 5.00-5.17 (0.5H, m)
    • Herstellungsbeispie 20
  • Ethyl-2-2-fluorocyclopropyloxyimino)-3- oxobutyrat (syn-Isomer, Isomer B)
  • IR (Film) : 1735, 1695, 1600, 1430, 1370, 1310, 1240, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92-1.68 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 3.83-4.52 (1.5H, m), 4.33 (2H, q, J=7Hz) , 4.80-5.00 (0.5H, m)
    • Herstellungsbeissiel 21
  • Eine Lösung von Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomer) (358 mg) und Pyridiniumhydrobromidperbromid (633 mg) in Essigsäure (2 ml) wurde 30 min lang auf 50ºC erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-4-bromo-2-cyclopropyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomer) (470 mg) erhielt. Zu einer Lösung der oben erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylacetamid (2,2 ml) wurde Thioharnstoff (126 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Ethylacetat (4 : 1, V/V) als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyiminio)acetat (syn-Isomer) (177 mg) in Form von Kristallen erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.57-0.90 (4H, m), 1.36 (3H, t, J=7Hz), 4.02-4.23 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 5.57 (2H, br s), 6.72 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 22 bis 27) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 21 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 22
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO -d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.73 (1H, dd, J=6Hz, 9Hz), 2.03 (1H, t, J=9Hz), 4.27 (2H, g, J=7Hz), 4.50 (1H, dd, J6Hz, 9Hz), 7.00 (1H, s), 7.25 (2H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 23
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (Nujol) : 3470, 3270, 3120, 1725, 1620, 1545, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80-1.60 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.30 (1H, ddd, J=8Hz, 6Hz, IRz),
  • 4.00-4.40 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.70-7.50 (2H, br ), 6.96 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 24
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (Nujol) : 3450, 3270, 3130, 1725, 1620, 1545, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.10-1.70 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.40 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz),
  • 4.10-4.40 (1H, m), 4.29 (2H, g, J=7Hz), 6.98 (1H, s), 7.26 (2H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 25
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-phenylthiocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer) IR (Nujol) : 3430, 3250, 3110, 1715, 1620, 1540, 1455, 1370, 1250 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90-1.63 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 2.20-2.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.27-4.60 (1H, m), 5.77 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 7.00-7.53 (5H, m)
    • Herstellungsbeispiel 26
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2- fluorocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (Nujol) : 3460, 3250, 3100, 1720, 1610, 1535, 1300, 1280, 1190 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.95-1.70 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 4.20-4.62 (1.5H, m), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 5.10-5.30 (0.5H, m), 6.97 (1H, s), 7.23 (2H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 27
  • Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2- fluorocyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (Nujol) : 3460, 3270, 3150, 1730, 1620, 1545, 1335, 1270, 1220, 1195 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.85-1.55 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz) , 3.77-4.05 (1H, m) , 4.25-4.45 (0.5H, m) 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.92-5.13 (0.5H, m), 6.94 (1H, s), 7.20 (2H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 28
  • Zu einer Lösung von Ethyl2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetal (syn-Isomer) (1,88 g) in 1,4- Dioxan (16,7 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (16,7 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang bei 33ºC gerührt. Nachdem die Mischung in einem Eisbad abgekühlt worden war, wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (16,7 ml) zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Ethanol suspendiert, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat verrieben, wobei man die rohe 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (2,63 g) erhielt. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für das Herstellungsbeispiel 33 verwendet.
    • Herstellungsbeispiel 29
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 28 beschrieben erhalten:
  • (a) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer)
  • (b) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer, Isomer A)
  • (c) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer, Isomer B)
  • (d) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-phenylthiocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer)
  • IR (Nujol) : 3250, 1640, 1590, 1430, 1380, 1290 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.70-1.07 (1H, m), 1.28-1.77
  • (1H, m) , 2.33-2.63 (1H, m), 4.18-4.52 (1H, m) 6.75 (1H, 5), 6.88-7.60 (7H, m).
    • Herstellungsbeispiel 30
  • Zu einer Suspension von Ethyl-2-cyclopropyloxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomer) (9,92 g) in Methanol (99,2 ml) wurde eine wäßrige 2 N Natriumhydroxidlösung (122 ml) unterhalb 10ºC zugetropft. Die Mischung wurde 4 h lang unter Eiskühlen gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat gewaschen, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 ,eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben, wobei man 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)essigsäure (syn-Isomer) (6,97 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 3190, 1700, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.57-0.80 (4H, m), 3.93-4.19 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.50 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 31
  • 2-(2-Fluorocyclopropyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer, Isomer A) wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 30 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3200, 1690, 1620, 1550, 1290 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.60 (2H, m), 4.20-4.66 (1.5H, m), 5.15-5.35 (0.5H, m), 7.59 (1H, s), 8.49 (1H, s), 12.53 (1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 32
  • 2-(2-Fluorocyclopropyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer, Isomer B) wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 30 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3180, 1690, 1590, 1545, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.96-1.38 (2H, m), 3.80-4.04 (1H, m), 4.23-4.45 (0.5H, m), 4.93-5.15 (0.5H, m), 7.57 (1H, s), 8.50 (1H, s), 12.53 (1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 33
  • Zu einer Suspension von rohem 2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(cyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (2,63 g) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (50 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Pyridin (2 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,77 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben, wobei man 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (1,70 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • IR (Nujol) : 1730, 1580, 1345, 1290, 1265, 1220, 1210, 1180, 1160, 975 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3; - DMSO-d&sub6;, δ) : 0.58-0.95 (4H, m), 3.97-4.25 (1H, m), 7.47 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 34
  • Zu einer Lösung von rohem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (2,03 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (40 ml) und Pyridin (1,68 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,47 ml) bei -20ºC zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2-(2-Trifluoroacetamidothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (1,88 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.85 (1H, dd, J=6Hz, 9Hz), 2.08 (1H, t, J=9Hz), 4.58 (1H, dd, J=6Hz, 9Hz), 7.82 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 35 bis 37) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 33 beschrieben erhalten:
    • Herstellungsbeispiel 35
  • 2-(2-Chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (Nujol) : 1725, 1585, 1350, 1295, 1265, 1215 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.80 (2H, m), 3,55 (1H, ddd, J=2Hz, 6Hz, 9Hz), 4.30 (1H, ddd, J=2Hz, 4Hz, 6Hz) , 7.77 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 36
  • 2-(2-Chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (Nujol) : 1730, 1580, 1350, 1290, 1260, 1220 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.90-1.70 (2H, m), 3.35 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz), 4.00-4.40 (1H, m), 7.77 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 37
  • 2-(2-Phenylthiocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1715, 1580, 1345, 1265, 1210, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.82-1.08 (1H, m), 1.36-1.69 (1H, m), 2.33-2.64 (1H, m), 4.29-4.55 (1H, m), 6.95-7.62 (5H, m), 7.53 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 38
  • Eine Mischung von Ameisensäure (13,1 ml) und Essigsäureanhydrid (32,6 ml) wurden 45 min lang auf 45ºC erwärmt. Nachdem die Mischung bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyloxyiminoacetat (syn-Isomer) (22 g) zugegeben. Die Suspension wurde zu einer klaren Lösung und bald trat ein Niederschlag auf. Zu der Suspension wurde Diisopropyläther (50 ml) zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag wurde gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetat (syn-Isomer) (20,5 g) erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.60-0.87 (4H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.90-4.30 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 7.63 (1H, s), 8.53 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 39
  • Ethyl-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomer, Isomer A) wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 38 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3150, 3050, 1725, 1690, 1560, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23-1.78 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 4.33-4.70
  • (1.5H, m), 5.20-5.38 (0.5H, m), 7.67 (1H, s), 8.55 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 40
  • Ethyl-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomer, Isomer B) wurde auf ähnliche Weise im Herstellungsbeispiel 38 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3140, 3040, 1715, 1675, 1550, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ):: 0.87-1.30 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.87-4.13 (1H, m), 4.23-4.43 (0.5H, m), 4.33 (2H, q, J=7Hz) , 5.00-5.17 (0.5H, m) 7.65 (1H, s), 8.56 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 41
  • Zu einer Suspension von 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (761 mg) und Triethylamin (1,04 ml) in Tetrahydrofuran (3,8 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,05 ml) bei -20ºC zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4- yl)essigsäure (syn-Isomer) (400 mg) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1730, 1580, 1345, 1290, 1265, 1220, 1210, 1180, 1160, 975 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 42
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,32 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1,55 N n-Butyllithium in n- Hexan (4,57 ml) bei 0ºC zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang bei 0ºC gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-3-oxobutyrat (syn- Isomer) (940 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) bei -60ºC zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,42 g) bei -60ºC zugegeben und die Mischung wurde vorsichtig auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit kalter 1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung schnell gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (15 g) unterworfen unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan und Diisopropyläther (3 : 1, V/V) als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopropyloxyimino-3-butenoat (syn-Isomer) (1,09 g) in Form eines Öls erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (3H, s) , 0.10 (3H, s) , 0.24-0.80 (4H, m) , 0.82 und 0.85 (9H, jedes s) 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.78-4.05 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.55 (2H, s).
    • Herstellungsbeispiel 43
  • Ozon wurde in eine Lösung von Ethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopropyloxyimino-3-butenoat (syn-Isomer) (1,2 g) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (24 ml) und Methanol (3 ml) bei -55ºC einperlen gelassen, bis eine blaue Farbe erschien. Das überschüssige Ozon wurde durch Einperlenlassen von Stickstoffgas entfernt und das Ozonid wurde durch Zugabe von Dimethylsulfid (2 ml) bei -55ºC zersetzt. Die Mischung wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) unterworfen unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (100 : 1, V/V) als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-hydrogen-α-(cyclopropyloxyimino)malonat (syn-Isomer) (385 mg) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (Film) : 1730-1700, 1600, 1440 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.55-0.95 (4H, m), 1.34 (3H, t, J=7Hz), 4.10-4.35 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 6.97 (1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 44
  • Eine aktivierte Säure, hergestellt aus Ethylhydrogenα-(cyclopropyloxyimino)malonat (syn-Isomer) (19,78 g), Phosphoroxychlorid (11,9 ml) und N,N-Dimethylformamid (9,91 ml) auf konventionelle Weise, wurde zu einer gesättigten Ammoniaklösung in Tetrahydrofuran bei -30ºC zugegeben. Die Mischung wurde vorsichtig auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde in ein Gemisch von Ethylacetat (1 l) und Eiswasser (1 l) gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) unterworfen unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel, wobei man Ethyl-2-carbamoyl-2- (cyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer) in Form von Kristallen (10,51 g) erhielt.
  • F. 48-50ºC
  • IR (Nujol) : 3410, 3300, 3170, 1720, 1680, 1610, 1445, 1410, 1350, 1290, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSOd&sub6;, δ) : 0.60-0.80 (4H, m), 1.21 (3H, t, J=7Hz), 4.03-4.25 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 7.70 (2H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 45
  • Eine Mischung von Ethyl-2-carbamoyl-2-(cyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer) (8,14 g) und Triethyloxoniumfluorborat (11,5 g) in Methylenchlorid (110 ml) wurde 16 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Triethylamin (17 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Ethyl-3-ethoxy-3-imino-2-(cyclopropyloxyimino)propionat (syn-Isomer) (9,60 g) in Form eines Öls erhielt.
  • IR (rem) : 3320, 3000, 1760, 1655, 1605, 1455, 1375, 1335, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.60-0.90 (4H, m), 1.32 (6H, t, J=7Hz), 4.00-4.30 (1H, m), 4.27 (2H, g, J=7Hz), 4.31 (2H, q, J=7Hz).
    • Herstellungsbeispiel 46
  • Eine Mischung von Ethyl-3-ethoxy-3-imino-2- cyclopropyloxyimino)propionat (syn-Isomer) (9,6 g) und Ammoniumchlorid (3,27 g) in Methanol (70 ml) wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Diethyläther verrieben, wobei man rohes Ethyl-2-amidino-2-(cyclopropyloxyimino)acetathydrochlorid (syn-Isomer) (9,00 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
    • Herstellungsbeispiel 47
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-amidino-2-(cyclopropyloxyimino)acetathydrochlorid (syn-Isomer) (1,44 g) in Methanol (11 ml) wurde Triethylamin (3,06 ml) bei -15ºC zugetropft. Zu der Lösung wurde Brom (852 mg) bei -5ºC zugetropft. Nachdem die Lösung 2 min lang bei -5ºC gerührt worden war, wurde zu der Lösung eine Lösung von Kaliumthiocyanat (518 mg) in Methanol (5 ml) bei -5ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethyläther verrieben, wobei man Ethyl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer) (769 mg) in Form von Kristallen erhielt.
  • F. 154-155ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 1725, 1615, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.63-0.95 (4H, m), 1.36 (3H, t, J=7Hz , 4.06-4.35 (1H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz) 6.22 (2H, brs)
    • Herstellungsbeispiel 48
  • Eine Suspension von Ethyl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetal (syn-Isomer) (763 mg) in 1 N Natriumyhdroxid (6 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Mischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Diethyläther kristallisiert, wobei man 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopropyloxyiminoessigsäure (syn-Isomer) (110 mg) in Form von Kristallen erhielt.
  • F. 163ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3600, 3440, 3350, 3250, 1715, 1610, 1525, 1410, 1345, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.57-0.80 (4H, m), 4.00-4.23 (1H, m), 8.13 (2H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 49
  • Eine Mischung von Ethyl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetat (syn-Isomer) (5,26 g), Tritylchlorid (12,9 g) und 4-Dimethylaminopyridin (224 mg) in Pyridin (25 ml) wurde 4 h lang bei 50 bis 60ºC gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mit n-Hexan und Diisopropyläther gewaschen, in Methanol (80 ml) unter Rückfluß erhitzt und schließlich abgekühlt, wobei man Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomer) (11 g) in Form von Kristallen erhielt.
  • IR (Nujol) : 1730, 1530, 1405 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.60-1.00 (4H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 4.06-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 7.10-7.40 (15H, m), 7.50 (1H, br s).
    • Herstellungsbeispiel 50
  • Eine Lösung von Ethyl-2-cyclopropyloxyimino-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomer) (11 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (72 ml), Methanol (72 ml) und 2 N Natriumhydroxid (72 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst und mit 3 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und mit Petroläther verrieben, wobei man 2-Cyclopropyloxyimino-2-(5-tritylamino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomer) (7,75 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 173-176ºC IR (Nujol) : 1710, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.95 (4H, m), 4.05-4.33 (1H, m), 7.10-7.40 (15H, m)
    • Herstellungsbeispiel 51
  • Zu einer Lösung von 2-Cyclopropyloxyimino-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomer) (1 g) in Anisol (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (8 ml) unter Eiskühlung zugegeben.
  • Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser (50 l) gegossen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und es wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Nach dem Waschen mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran wurde das Filtrat mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) in Form von Kristallen erhielt.
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 48 erhaltenen Verbindung.
    • Herstellungsbeispiel 52
  • Eine Mischung von 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (255 mg) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,21 ml) in Methanol (1,3 ml) wurde 1,5 h lang bei 30 bis 32ºC gerührt.
  • Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und nacheinander mit Diisopropyläther, Diethyläther und Ethylacetat verrieben. Der resultierende Feststoff wurde über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-cyclopropyloxyiminoessigsäurehydrochlorid (syn-Isomer) (265 mg) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1735-1690, 1620, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.85 (4H, m), 3.93- 4.38 (1H, m), 7.05 (1H, s), 8.24 (3H, br s)
    • Beispiel 1
  • Phosphoroxychlorid (0,24 ml) wurde zu einer Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) und Tetrahydrofuran (0,4 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung abgekühlt, bis ein Niederschlag auftrat. Zu der Suspension wurden 2- Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4- yl)essigsäure (syn-Isomer) (647 mg) und weiteres Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde eine Mischung von 7β-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (793 mg) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (2 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) 30 min lang bei 30ºC gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu der klaren Lösung wurde die oben hergestellte aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei -20ºC bis -15ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,2 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (1,21 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • IR (Nujol) : 1780, 1715, 1660, 1580, 1540, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.54-0.93 (4H, m), 3.56 und 3.83 (2H, ABq, J=18Hz), 3.96-4.17 (1H, m), 4.25 und 4.59 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.56 (1H, 5), 9.53 (1H, s), 9.64 (1H, d, J=8Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 2 bis 20) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 2
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1790, 1730, 1660 cm&supmin;¹
    • Beispiel 3
  • 7β-[2-(2,2-Dichlorocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothlazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thioinethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomer)
  • IR (Nujol) : 1770, 1710, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.67-2.20 (2H, m), 3.57 und 3.80 (2H, ABg, J=18Hz), 4.26 und 4.57 (2H, ABq, J=14Hz), 4.40-4.60 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.72-5.92 (1H, m), 7.65 und 7.70 (1H, jedes s) , 9.57 (1H, s) , 9.76 und 9.82 (1H, jedes d, J=8Hz)
    • Beispiel 4
  • 7-[2-(2-Chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2- yl)thlomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer A)
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1655, 1260, 1205 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.80 (2H, m), 3.40-3.80 (1H, m), 3.58 und 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.40 (1H, m), 4.26 und 4.61 (2H, ABg, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.62 und 7.63 (1H, jedes s), 9.53 (1H, s), 9.66 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 5
  • 7β-[2-(-2chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670, 1260, 1210 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.60 (2H, m), 3.20-3.60 (1H, m) , 3.55 und 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.30 (1H, m) , 4.25 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 7.55 und 7.60 (1H, jedes s) 9.53 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 6
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1780, 1655, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.47-0.85 (4H, m), 3.49 und 3.75 (2H, ABg, J=18Hz) , 3. 85-4.10 (1H, m), 4.16 und 4.52 (2H, ABg, J=I4Hz), 5.07 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.34 (1H, s) , 8.42 (1H, s) , 9.46 (1H, s) , 9.49 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 7
  • 7β[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
    • Beispiel 8
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m) , 3.51 und 3.87 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.30 (1H, m), 4.27 und 4.65 (2H, ABq, J=14Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, j=5Hz und 8Hz), 7.43 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.56 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 9
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.63 (2H, br s), 3.85-4.20 (1H, m), 4.23 (2H, br s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 10
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 2.33 (3H, s), 3.73 (2H, breit s), 3.83-4723 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz and 8Hz), 7.43 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.54 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 11
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.57 (2H, m), 3.80-4.27 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz, 811z) , 6.37-6.57 (1H, m) 7.40 (1H, s) , 8.43 (1H, s) , 9.50 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 12
  • 7β- 7β[2-Cyclopropyloxymino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.47 und 3.87 (2H, ABq, J=18Hz), 3.80-4.20 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.27 (1H, d, J=12Hz), 5.53 (1H, d, J=18Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6.90 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 7.40 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 13
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.90-4.17 (1H, m), 4.30 und 4.50 (2H, ABq, J=14Hz), 4.87-5.47 (5H, m), 5.77- 6.37 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 14
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethy)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.51 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.17 und 4.61 (2H, ABq, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=8Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.56 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 15
  • 7β-[2-(2-Phenylthiocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1780, 1675, 1580, 1260, 1215, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83-1.20 (1H, m), 1.30-1.73 (1H, m), 2.33-2.66 (1H, m), 3.45-3.80 (2H, m), 4.33 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 4.27-4.57 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.00-7.53 (6H, m), 9.53 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 16
  • 7β-[2-(2-FIuorocyclopropyloxyimino)-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thioinethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iomer, Isomer A).
  • IR (Nujol) : 1765, 1655, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.03-1.53 (2H, m), 3.50 und 3.74 (2H, ABq, J=18Hz), 3.93-4.67 (1.5H, m), 4.18 und 4.53 (2H, ABq, J=14Hz), 5.02-5.23 (0.5H, m), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.40 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 17
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2(2-foramidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(2,2-dibromovinyl)-3-cephem-4-carbon säure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.50-0.90 (4H, m), 3.63 (2H, br s), 3.93-4.20 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.42 (2H, s), 8.50 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 18
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formainidothlazol-4 yl)acetamldo]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.53-0.80 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.50 und 3.83 (2H, ABq, J=18Hz), 3.93-4.17 (1H, m), 4.20 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J= 5Hz und 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 19
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formarnidothiazol 4-yl)acetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1770, 1710, 1660, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.40-0.90 (4H, m), 3.42 and 3.79 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.04 und 4.28 (2H, ABg, J=14Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.41 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 20
  • 7β[2-Cyclopropyloxyimino-2(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetainido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.90 (4H, m), 3.48 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.20 (1H, m), 4.26 und 4.58 (2H, ABq, J=14Hz) , 5.06 (1H, d, J=8Hz), 5.67 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.10-7.50 (15H, m), 9.40 (1H, d, J=8Hz), 9.52 (1H, s)
    • Beispiel 21
  • Phosphoroxychlorid (0,64 ml) wurde zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (0,536 ml) in Ethylacetat (1,3 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Tetrahydrofuran (26 ml) zugegeben und die Mischung wurde weitere 10 min lang-unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurde 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (766 mg) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde Benzhydryl-7β-amino-3-(5,6-dioxo-4-methyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (1,61 g) in einer Lösung von Bis(trimethylsilyl)acetamid (4,4 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei -20ºC bis -10ºC gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Eis-Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- (5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,13 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1775, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.52-0.87 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 3.75-4.25 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.92 (1H, s), 7.10-7.70 (11H, m), 8.47 (1H, s), 9.59 (1H, d, J=8Hz), 12.39 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiel 22 bis 27) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 21 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 22
  • Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-chloromethyl-3-cephem 4-carboxylat (syn-Isomer).#
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1650, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.67 (2H, breit s), 3.83-4.20 (1H, m), 4.30 (2H, breit s), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.93 (1H, s), 7.10-7.67 (11H, m), 8.47 (1H, s) , 9.60 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 23
  • Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-ethynyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.51 und 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.20 (1H, m), 4.65 (1H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.91 (1H, s), 7.10-7.63 (11H, m), 8.50 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 24
  • Benzhydry-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formainidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(E)-2-(3-pyridylthio)vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.87 (4H, m), 3.65 und 4.10 (2H, ABq, J=18Hz), 3.80-4.20 (1H, m), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.83 und 7.25 (2H, ABg, J=16Hz), 6.90 (1H, s), 7.30-7.63 (13H, m), 7.72-8.00 (1H, m), 8.40-8.70 (2H, m), 9.63 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 25
  • Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1775, 1720, 1685, 1655, 1560, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.90 (4H, m), 3.78 und 4.11 (2H, ABq, J=18Hz), 3.92-4.13 (1H, m), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, ,J=5Hz und 8Hz), 6.77 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.04-7.56 (13H, m), 7.62-7.83 (1H, m), 8.35-8.62 (2H, m), 9.64 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 26
  • p-Nitrobenzyl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2- formarnidothiazol-4-yl)acetamido]-3-chloro-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.50-0.90 (4H, m), 3.60 and 4.03 (2H, ABq, J=18Hz), 3.85-4.10 (1H, m), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.45 (2H, s), 5.88 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) , 7.08 (1H, s) , 7.67 und 8.24 (4H, ABq, J=10Hz), 8.50 (1H, s), 9.69 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 27
  • p-Nitrobenzyl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2- formaimidothiazol-4-yl)acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.53-0.93 (4H, m), 3.56 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 3.90-4.22 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.36 (2H, s), 5.67 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) , 7.46 (1H, s) , 7.64 und 8.26 (4H, ABq, J=9Hz), 8.51 (1H, s), 9.54 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von 7β-Amino-3-(5,6-dioxo-2-methyl- 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (966 mg) und Natriumbicarbonat (437 mg) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde die aktivierte Säurelösung, hergestellt aus 2- Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (500 mg) auf ähnliche Weise wie im ,Beispiel 1 beschrieben, unter Rühren bei 0 bis 5ºC zugetropft, wobei der pH-Wert mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bei 7,0 bis 8,0 gehalten wurde. Die Mischung wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylacetat (40 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Das resultierende unlösliche Material wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde von dem Filtrat getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)aceamido]-3-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) (685 mg) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1780, 1665, 1545, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.83-4.20 (1H, m), 4.06 und 4.41 (2H, ABq, J=14Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz), 12.48 (1H, br s)
    • Beispiel 29
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 28 beschrieben erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.74 (2H, br s), 3.97 (3H, s), 3.93-4.17 (1H, m), 4.34 (2H, br s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.47 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.62 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 30
  • Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus N,N-Dimehylformamid (0,36 ml) und Phosphoroxychlorid (0,42 ml) auf übliche Weise. Das Vilsmeier-Reagens wurde in Ethylacetat (7,5 ml) suspendiert und unter Eiskühlung wurde 2- Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer, 0,98 g)zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Eine Lösung der Bis(trifluoroessigsäure)-Salze von 7β-Amino-3-(2-methyl-1- pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (2 g) und N,O- Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,79 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -30ºC zu der obengenannten aktivierten Säurelösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei -20 bis -10ºC gerührt. Die Mischung wurde zu Diethyläther (300 ml) zugetropft und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man das Trifluoroessigsäuresalz von 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, 2,41 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1780, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ) : 0.55-0.83 (4H, m), 3.43 (2H, br s), 3.96-4.08 (1H, m), 4.10 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz) , 5.56 (2H, br s) , 5.88 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6.92 (1H, t, J=3Hz), 7.43 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=3Hz), 8.52 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=3Hz), 9.63 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 31
  • Zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid (240 mg) in Methylenchlorid (22 ml) wurde 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (250 mg) bei -20ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei -20 bis -10ºC und dann 30 min lang bei -10 bis 0ºC gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 7β-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure in einem Gemisch aus Wasser (12 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung zugetropft, wobei der pH-Wert mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bei 8 gehalten wurde. Nach 30-minütigem Rühren unter den gleichen Bedingungen wurde die Mischung mit Ethylacetat gewaschen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethyläther verrieben, wobei man 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (300 mg) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 146ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670, 1629, 1520, 1405, 1260, 1215 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.90 (4H, m), 3.54 and 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.20 (1H, m), 4.25 (2H, s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.79 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 8.10 (2H, br s), 8.88 (1H, s), 9.52 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 32
  • Zu einer Suspension von 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2- (2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) (1,1 g) in einem Gemisch aus Wasser (23,5 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Natriumacetattrihydrat (2,35 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Mischung wurde mit Tetrahydrofuran zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (780 mg) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 135ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1770, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.52-0.85 (4H, m), 3.56 und 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.25 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.83 -(1H, s), 9.55 (1H, s),und 9.57 (1H, d, J=8Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 33 bis 33d) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 32 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 33
  • 7β[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxymino)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomer).
  • F. : 139ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1720, 1650, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ) : 0.53-0.74 (4H, m), 2.04 (3H, s), 3.42 und 3.67 (2H, ABq, J=18Hz), 3.87-4.12 (1H, m), 4.66 und 4.98 (2H, ABq, J=14Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6.78 (1H, s) , 9.50 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 34
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 163ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,.67-2.17 (2H, m), 3.53 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 4.25 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 4.34-4.60 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.67-5.87 (1H, m), 6.85 und, 6.90 (1H, jedes s), 7.26 (2H, br s), 9.53-9.70 (1H, m), 9.55 (1H, s)
    • Beispiel 35
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer B).
  • F.: 161ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1620, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.90-1.50 (2H, m), 3.10-3.40 (1H, m), 3.54 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m) , 4.24 und 4.58 (2H, ABq, J=14Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6.76 und 6.79 (1H, jedes s) 9.43 (1H, s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)
    • Bespiel 36
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-phenylthiocyclopropyl oxyimino)acetamldo]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • F. : 130ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.82-1.08 (1H, m), 1.33-1.66 (1H, m), 2.20-2.55 (1H, m), 3.63 (2H, br s), 4.05-4.40 (1H, m), 4.22 und 4.58 (2H, ABq, J=14Hz),
  • 5.09 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.66 und 6.69 (1H, jedes s) , 6.95-7.60 (7H, m), 9.38 (1H, d, J=8Hz), 9.51 (1H, s)
    • Beispiel 37
  • Eine Mischung von 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (1,1 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,404 ml) in Methanol (10,5 ml) wurde 1,5 h lang auf 33 bis 35ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (786 mg) erhielt.
  • F. 135ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660 cm&supmin;¹
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 38 bis 54) wurlen auf ähnliche Weise wie im Beispiel 37 beschrieben erfalten.
    • Beispiel 38
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 170ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1765, 1665, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.83 (4H, m), 3.58 und 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 3.87-4.10 (1H, m), 4.16 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.15 (2H, br s), 7.72 (1H, d, J=10Hz), 8.56 (1H, d, J=10Hz), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 39
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-2-(cyclopropyloxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 156ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.80 (4H, m), 3,51 und 3.78 (2H, ABq, J=18Hz), 3.83-4.10 (1H, m), 4.26 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.14 (2H, br s), 8.67 (1H, s), 9.44 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 40
  • 7β-[2-(2-Aminothiazo-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 145ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3,52 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.12 (1H, m), 4.25 (2H, br s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 7.17 (2H, br s), 8.86 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 41
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyiminoacetamido]-3-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 175ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1630, 1410, 1345 cm&supmin;¹ NMR (DMSOd&sub6;, δ) : 9.50-0.90 (4H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.80-4.10 (1H, m), 4.07 und 4.40 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), ,6.74 (1H, s), 7.16 (2H, br s), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 42
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-methylthio-3-cephem-4-carbosäure (syn-Isomer).
  • F.: 155ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1765, 1670, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.51-0.92 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.76 (2H, breit s), 3.82-4.18 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.66 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6.77 (1H, s) , 7.16 (2H, b-reit s) 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 43
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxylmino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäuere (syn-Isomer).
  • F. : 164ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1765, 1660, 1620, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.43-0.86 (4H, m), 3.60 (2H, breit s), 3.81-4.20 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.45 (1H, m) , 6.73 (1H, s) , 7.17 (2H, breit s) , 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 44
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • F.: 155ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.93 (4H, m), 3.52 und 3.88 (2H, ABq, J=18Hz), 3.80-4.15 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.30 (1H, d, J=12Hz), 5.57 (1H, d, J=16Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.76 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J=12Hz, 16Hz), 7.16 (2H, breit s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 45
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-(cyclopropyloximino)acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 136ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1770, 1665, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.52 und 3.78 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.10 (1H, m), 4.18 und 4.46 (2H, ABq, J=14Hz), 4.82-5.37 (5H, m), 5.60-6.20 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.16 (2H, breit s), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 46
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 164ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1775, 1670, 1630, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3.50 und 3.78 (2H, ABq, J=18Hz), 3.80-4.20 (1H, m), 4.15 und 4.59 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.74 (1H, s), 6.80-7.70 (2H, breit.), 8.73 (1H, s), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 47
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-Cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer A).
  • F. : 152ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1775, 1665, 1530 cm&supmin;¹¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.53 (2H, m), 3.56 und 3u82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.65 (1.5H, m), 4.23 und 459 (2H, ABg, J=14Hz), 5.0 5.40
  • (0.5H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.78 (1H, s), 7.18 (2H, br s), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 9.51 (1H, s)
    • Beispiel 48
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl-3- cephem-4-carbosäure (syn-Isomer).
  • F.: 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1515 cm&supmin;¹¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.66 (2H, br s), 3.85-4.10 (1H, m), 3.91 (3H, s),
  • 4.18 und 4.39 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.73 (1H, s), 7.15 (2H, br s), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 49
  • 7b-2-(2-Aminothial-4-yl-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(2,2-dibromovinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 135ºC (Zer.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.48-0.93 (4H, m), 3.74 (2H, br s), 3.85-4.05 (1H, m), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.73 (1H, s), 6.90-7.36 (2H, br), 7.40 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 50
  • 7β-[2-2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer)
  • 135ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.63 und 3.98 (2H, ABq, J=18Hz), 3.87-4.05 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.73 (1H, s), 7.16 (2H, br s), 9.51 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 51
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer).
  • F. : 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1655, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.62-0.92 (4H, m), 3.39 und 3.72 (2H, ABq, J=18Hz), 3.73 (3H, s), 4.02-4.30 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.60 (1H, d, J=5Hz), 7.07 (1H, s)
    • Beispiel 52
  • 7β-[2-(²-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.87 (4H, m), 2.50 (3H, verdeckt), 3 50 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.83-4.10 (1H, m), 4.22 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.72 (1H, s), 6.83-7.57 (2H, br), 9.42 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 53
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3'-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 149ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.52 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.85-4.10 (1H, m), 4.05 und 4.27 (2H, ABq, J=14Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.73 (1H, s), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 54
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio)vinylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • F. : 160ºC (Zers.) IR (Nujol) : 1750, 1655, 1590, 1520, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.43-0.87 (4H, m), 3.18-3.76 (2H, verdeckt), 3.81-4.08 (1H, m), 4.19 und 4.52 (2H, ABq, J=14Hz), 4.38 (3H, s), 5.01 (1H, d, J=5Hz) , 5.56 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) , 6.58 (1H, d, J=I2Hz), 6.72 (1H, s), 7.19 (2H, br s), 7.95-8.28 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=12Hz), 8.42-8.63 (1H, m), 8.64-8.85 (1H, m), 9.10-9.27 (1H, m), 9.40 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 55
  • Zu einer Suspension von Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5,6- dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,10 g) in einem Gemisch aus Methanol (7,5 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,44 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei 35ºC gerührt.
  • Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat 100 ml) und Eiswasser (100 ml) gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen unter Verwendung ,eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (30 : 1, V/V) als Eluierungsmittel, wobei man Benzhydryl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (356 mg) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1780, 1710, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 3.80-4.30 (311, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, j=5Hz, 8Hz), 6.76 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.10-7.70 (10H, m), 9.50 (1H, d, J=8Hz), 12.34 (1H, s)
    • Beispiel 56
  • Benzhydryl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyri- [yl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 55 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 1770, 1720, 1665, 1605, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.55-0.92 (4H, m), 3.78 und 4.12 (2H, ABq, J=18Hz), 3.85-4.15 (1H, m), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.78 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.03-7.59 (13H, m), 7.62-7.85 (1H, m), 8.35-8.64 (2H, m), 9.54 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 57
  • Benzhydryl-7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise im Beispiel 55 beschrieben erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.47-0.90 (4H, m), 3.53 und 3.88 (2H, ABq, J=18Hz), 3.83-4.15 (1H, m), 4.65 (1H, s), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.91 (1H, dd, J=5Hz, und 8Hz), 6.78 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.00-7.70 (12H, m), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 58
  • Zu einer Lösung des Trifluoroessigsäuresalzes von 7β- [2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, 2,35 g) in Methanol (12 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,8 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Diethyläther (300 ml) zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden in Wasser (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem mikroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industrles) unterworfen und mit einer 15 %igen wäßrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 7β- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, 0,68 g) erhielt.
  • IR (Nujol): 1770, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : , 0.63-0.97 (4H, m), 3.22 und 3.53 (2H, ABq, J=17Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 4.13 (3H, s) , 5.26 (1H, d, J=5Hz) , 5.28 und 5.55 (2H, ABq, J=16Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 6.81 (1H, t, J=3Hz), 7.03 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=3Hz), 8.24 (1H, d, J=3Hz)
    • Beispiel 59
  • Zu einer Lösung von 7β-[2-(cyclopropyloxyimino)-2-(5- triethylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) (1,1 g) in Ameisensäure (11 ml) wurde konzenrierte Chlorwasserstoffsäure (0,29 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 3,5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und in ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegossen.
  • Nachdem die Mischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,2 eingestellt war, wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethyläther verrieben, wobei man 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (459 mg) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 156ºC (Zers.).
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.88 (4H, m), 3.57 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.96-4.15 (1H, m) 4.24 und 4.61 (2H, ABq, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und. 8Hz), 8.12 (2H, br s), 9.50 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s)
    • Beispiel 60
  • Die aktivierte Lösung der 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (824 mg) wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Andererseits wurde zu einer Suspension von 1- [ (7βAmino-4-carboxy-3-cephem-3- yl)methyl]pyridiniumchloridhydrochlorid (1,24 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) eine Mischung von N-Trimethylsilylacetamid (1,61 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (3 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 1 h lang bei 30ºC gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu der klaren Lösung wurde die aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei -20ºC bis -15ºC gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6 eingestellt. Zu der Lösung wurde Natriumacetattrihydrat (7,94 g) zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde weiteres Natriumacetattrihydrat (7,94 g) zugegeben und die Lösung wurde 5 h lang auf 37ºC erwärmt. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (25 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 3 %igem Isopropylalkohol und danach mit 5 %igem Isopropylalkohol durchgeführt. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und lyophilisiert, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-py ridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (420 mg) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DSS, δ) : 1.57-1.88 (4H, m), 3.17 und 3.65 (2H, ABq, J=18Hz), 4.03-4.24 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.32 und 5.57 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H, s), 8.08 (2H, t, J=7Hz), 8.57 (1H, t, J=7Hz), 8.92 (2H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 61
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-phenylthiocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 60 beschrieben erhalten.
  • 4 F. 165ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1605, 1520, 1350 cm&supmin;¹¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.74-1.10 (1H, m), 1.30-1.65 (1H, m), 2.24-2.45 (1H, m), 2.80-3.45 (2H, m), 4.10-4.43 (1H, m) , 5.04 (1H, d, J=5Hz) , 5.15 und 5.67 (2H, ABq, J=14Hz), 5.60 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.60 und 6.64 (1H, jedes s), 6.93-7.45 (5H, m), 7.97-8.27 (2H, m), 8.42-8.69 (1H, m), 9.20-9.55 (2H, m)
    • Beispiel 62
  • Phosphoroxychlorid (0,31 ml) wurde zu einer Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,246 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und die Mischung wurde abgekühlt, bis ein Niederschlag auftrat. Zu der Suspension wurden 2-(2,2-Dichlorocyclopropyloxyimino)- 2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (1 g) und Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde zu einer Suspension von 1-[7β-Amino-4-carboxy-3-cephem-3-yl)methyl]pyridiniumchloridhydrochlorid (1,24 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) eine Mischung von N-Trimethylsilylacetamid (1,61 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (3 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 1 h lang bei 30ºC gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu der Lösung wurde die oben hergestellte aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei -20 bis -15ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert.e Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in einer warigen Natriumacetattrihydratlösung (3,47 g, 35 ml) gelöst und die Lösung wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (20 ml) unterworfen. Nachem die Säule nacheinander mit Wasser, 3 %igem, 5 %igem und 10 %igem Isopropylalkohol gewaschen worden war, wurde die Elution durchgeführt nacheinander mit 15 %igem, 20 %igem und 30 %igem Isopropylalkohol. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt, vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und schließlich lyophilisiert, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (280 mg) in Form eines Pulvers erhielt.
  • IR (Nujol) : 1760, 1620-1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-2.17 (2H, m), 3.05 und 3.53 (2H, ABq, J=18Hz), 4.20-4.55 (1H, m), 5.13 und 5.70 (2H, ABq, J=14Hz), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 5.55-5.83 (1H, m), 6.70 und 6.83 (1H jedes s), 7.23 (2H, br s), 8.02-8.30 (2H, m), 8.45-8.77 (1H, m), 9.03-9.73 (3H, m)
    • Beispiel 63
  • 1-[(7β-Amino-4-carboxy-3-cephem-3-yl)methyl]pyridiniumchloridhydrochlorid (960 mg) wurde in einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid (1,5 g) und Bis(trimethylsi- Iyl)acetamid (2,8 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst.
  • Zu dieser Lösung wurde die aktivierte Säurelösung, die hergestellt worden war aus 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (500 mg) auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, bei -20ºC zugegeben. Die Mischung wurde 40 min lang bei -20 bis - 10ºC gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (250 ml) begossen. Der Niederschlag-wurde gesammelt und in Methanol suspendiert (20 ml). Zu der Suspension wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,62 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang auf 30 bis 35ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (30 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (300 ml), 1 %igem Isopropylalkohol (60 ml) und 3 %igem Isopropylalkohol (60 ml) nacheinander gewaschen worden war, wurde die Elution durchgeführt mit 5 %igem Isopropylalkohol (250 ml) und danach mit 10 %igem Isopropylalkohol (150 ml). Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt, vereinigt, im Vakuum eingeengt auf etwa 100 ml und lyophilisiert, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (553 mg) erhielt.
  • F. 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1600, 1520 cm&supmin;¹
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 64 bis 69) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 63 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 64
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetarnido]-3-(3-methyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer).
  • F. : 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3450-3150, 1770, 1670-1600, 1530, 1450 cm&supmin;¹¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.17 und 3.63 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.29 und 5.53 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.98 (1H, s), 7.80-8.07 (1H, m), 8.25-8.48 (1H, m), 8.65-8.84 (2H, m)
    • Beispiel 65
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[6,7-dihydro-5H-1-(1-pyrindinio))methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • F. : 165ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3450-3100, 1770, 1660, 1610, 1530, 1145, 1280, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.60-0.95 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.90-3.60 (6H, m), 4.00-4.30 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.26 und. 5.51 (2H, ABq, J=I4Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.97 (1H, s), 7.60-7.88 (1H, m), 8.13-8.46 (1H, m), 8.40-8.60 (1H, m)
    • Beispiel 66
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • 135ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1650, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.97 (4H, m), 3.50 und 3.69 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.13 (1H, m),
  • 4.33 (3H, s), 5.04 (1H, d, J=5Hz), 5.59 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.48 (1H, d, J=16Hz), 6.73 (1H, s), 7.19 (2H, br s), 7.41 (1H, d, J=16Hz), 7.83-8.06 (1H, m), 8.33-8.53 (1H, m), 8.66-8.83 (1H, m), 8.90-9.02 (1H, m), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 67
  • 7β[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorcyclopropyloxy imino)acetantido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4 carboxylat (syn-Isomer, Isomer A).
  • F. : 95ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1775, 1660, 1630, 1610, 1530 cm&supmin;¹ NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.13-1.75 (2H, m), 3.18 und 3.66 (2H, ABq, J=18Hz), 4.20-4.60 (1.5H, m), 5.13§w5.30 (0.5H, m), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.33 und 5.57 (2H, ABq, J=14Hz), 5.81 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H, s), 7.93-8.20 (2H, m), 8.42-8.68 (1H, m), 8.82-9.00 (2H, m)
    • Beispiel 68
  • 7β[2-(2-Amiflothiazol-4-yl)-2-(2-fluorocyclopropyloxyimino)acetamido]3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer, Isomer B).
  • F. : 95ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1775, 1660, 1630, 1610, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 0.98-1.63 (2H, m), 3.15 und 3.64 (2H, ABq, J=18Hz), 3.89-4.15 (1H, m), 4.20-4.40 (0.5H, m), 4.88-5.13 (0.5H, m), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.32 und 5.56 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.99 (1H, s), 7.92-8.16 (2H, m) , 8.40-8.66 (1H, m), 8.80-9.00 (2H, m)
    • Beispiel 69
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(2,3-dimethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer).
  • F.: 140ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1650, 1600, 1520 cm&supmin;¹ NMR (D&sub2;O, δ) : 0.60-0.93 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.11 und 3.46 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.25 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.28 und 5.62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.92 (1H, s), 7.16-7.81 (1H, m), 8.06-8.28 (1H, m), 8.42-8.62 (1H, m)
    • Beispiel 70
  • Ein Gemisch aus dem syn-Isomeren und dem anti-Isomeren von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat wurde erhalten aus dem syn-Isomeren der entsprechenden 2-Formamidothiazolyl- Verbindung auf ähnliche Weise wie im Beispiel 63 beschrieben. syn-Isomer:
  • F. 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1650, 1600, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3.13 und 3.64 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.16 (1H, m), 4.38 (3H, s), 5.03 (1H, d, J=5Hz), 5.57 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.64 und 6.98 (2H, ABq, J=12Hz), 6.74 (1H, s), 7.22 (2H, br s), 7.85-8.18 (1H, m), 8.34-8.58 (1H, m), 8.62-8.82 (1H, m), 9.16-9.30 (1H, m), 9.38 (1H, d, J=8Hz)
  • anti-Isomer:
  • F. 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1665, 1605, 1520, 1340cm
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0.45-0.90 (4H, m), 3.12 und 3.65 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.21 (1H, m), 4.38 (3H, s), 5.01 (1H, d, J=5Hz), 5.55 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.66 und 6.98 (2H, ABq, J=12Hz), 7.06 (2H, br 5), 7.38 (1H, 5), 7.86-8.14 (1H, m), 8.35-8.56 (1H, m), 8.60-8.80 (1H, m), 9.10-9.35 (2H, m)
    • Beispiel 71
  • Phosphoroxychlorid (0,53 ml) wurde zu N,N-Dimethylformamid (0,42 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Nach 10- minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung gekühlt, bis ein Niederschlag auftrat. Zu der Suspension wurde 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (1,12 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde eine Mischung von 7β-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,5 g), N-Trimethylsilylacetamid (1,4 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,2 g) in Tetrahydrofuran (26 ml) 30 min lang bei 30ºC gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu der klaren Lösung wurde die oben hergestellte aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei 20 bis -&sup0;C gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,2 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4- arbonsäure (syn-Isomer) (2,1 g) erhielt.
  • Eine Mischung von 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (2,0 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,2 ml) in einem Gemisch aus Methanol (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 1,5 h lang auf 33 bis 35ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (0,86 g) erhielt.
  • F. 142ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1765, 1700, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.50-0.90 (4H, m), 3.50 (2H, br s), 3.80-4.10 (1H, m), 4.57 und 4.87 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.53 (2H, br s), 6.73 (1H, s), 7.15 (2H, br s), 9.42 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 72
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 71 beschrieben erhalten.
  • F.: 143ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1610, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, d) : 0.50-0.90 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.53 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.83-4.07 (1H, m), 4.16 und 4.52 (2H, ABq, J=14Hz), 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.13 (2H, br s), 9.43 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 73
  • Phosphoroxychlorid (0,256 ml) wurde zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (0,212 ml) in Ethylacetat (0,6 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Tetrahydrofuran (13 ml) zugegeben und die Mischung wurde weitere 10 min lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurde 2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (540 mg) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde Benzhydryl-7β-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (1,03 g) in einer Lösung von Bis(trimethylsilyl)acetamid (20 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei -20 bis -10ºC gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Eiswasser (50 ml) und Ethylacetat (70 ml) gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man Benzhydryl-7β- [2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (820 mg) erhielt.
  • Zu einer Suspension von Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) (1,32 g) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,44 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei 35ºC gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat und Eiswasser gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei man Benzhydryl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (806 mg) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.67 (2H, br s), 3.80-4.13 (3H, m), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) 6.37 und 6.52 (2H, ABq, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.00-7.88 (14H, m), 8.27-8.60 (2H, m), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 74
  • Phorphoroxychlorid (0,31 ml) wurde zu-einer Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,25 ml) und Ethylacetat (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine Suspension erhielt. Zu der Suspension wurden 2-Cyclopropyloxyimino-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomer) (1,18 g) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde zu einer Suspension von 1-[(7β-Amino-4- carboxy-3-cephem-3-yl)methyl]chloridhydrochlorid (1,3 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) N-Trimethylsilylacetamid (8,5 g) zugegeben. Die Suspension wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu der Suspension wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -30ºC zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei -20 bis -5ºc und 1 h lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen, wobei man Niederschläge erhielt. Die Niederschläge wurden gesammelt. Zu den Niederschlägen wurde ein Gemisch aus Anisol (14 ml) und Trifluoressigsäure (4,3 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und in Eiswasser (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (30 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 2 %igem Isopropylalkohol durchgeführt. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt, vereinigt, zur Entfernung von Isopropylalkohol im Vakuum eingedampft und schließlich lyophilisiert, wobei man 7β-[2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1- pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (260 mg) erhielt.
  • F. 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.85 (4H, m), 3.07 und 3.53 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=5Hz) , 5.37 und 5.68 (2H, ABq, J=14Hz), 5.67 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 8.00-8.27 (2H, m), 8.15 (2H, br s), 8.43-8.70 (1H, m), 9.30-9.50 (2H, m), 9.42 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 75
  • Zu einer Suspension von Benzhydryl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5,6- dioxy-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (350 mg) in einem Gemisch aus Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (1,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Diisopropyläther (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus Eiswasser und Ethylacetat zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5, 6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (157 mg) erhielt.
  • F. 170ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3250, 1770, 1700, 1590, 1530, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.29 (3H, s)., 3.50-3.80 (2H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 12.40 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 76 bis 79) wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 75 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 76
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer)
  • 175ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.52-0.85 (4H, m), 3.68 und 4.06 (2H, ABq, J=18Hz), 3.84-4.12 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.75 (1H, s), 6.80 (2H, s), 7.40-7.60 (1H, m), 7.83-8.04 (1H, m), 8.39-8.55 (1H, m), 8.55-8.74 (1H, m), 9.52 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 77
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-ethynyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer).
  • F. : 143ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1775, 1660, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.93 (4H, m), 3.47 und 3.77 (2H, Abq, J=18Hz), 3.83-4.20 (1H, m), 4.49 (1H, s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.14 (2H, br s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 78
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1770, 1670, 1605, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.95 (4H, m), 3.12 und 3.68 (2H, ABq, J=18Hz), 3.92-4.18 (1H, m), 4.38 (3H, s), 5.03 (1H, d, J=5Hz), 5.59 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.63 und 6.98 (2H, ABq, J=12Hz), 7.40 (1H, s), 7.83-8.10 (1H, m), 8.33-8.58 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.62-8.80 (1H, m), 9.12-9.28 (1H, m), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 79
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-[(E)-2-(3-pyridyl)thiovinyl]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.95 (4H, m), 3.55 und 4.05 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz 8Hz), 7.00 (2H, s), 7.23-7.55 (1H, m), 7.38
  • (1H, s), 7.73-7.97 (1H, m), 8.37-8.63 (3H, m), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 80
  • p-Nitrobenzyl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,9 g) wurde unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohle (0,9 g) in einem Gemisch aus Methanol (20 ml), Tetrahydrofuran (400 ml) und Essigsäure (0,01 ml) 2 h lang bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt-und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und in Diisopropyläther verrieben, wobei man 7β-2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (0,35 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.53-0.88 (4H, m), 3.60 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 3.92-4.16 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=5Hz) , 5.58 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.44 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.52 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 81
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4- yl)acetamido)-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 80 erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.62 und 4.02 (2H, Abq, J=18Hz), 3.83-4.17 (1H, m), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.41 (1H, s) , 8.50 (1H, s) , 9.67 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 82
  • Eine Lösung von Benzhydryl-7β-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,69 g), Anisol (0,69 ml) und Trifluoressigsäure (2,07 ml) in Methylenchlorid (1,38 ml) wurde 40 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde in Diisopropyläther gegossen, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde in einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,6 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromtographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (12 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 %igem Isopropylalkohol durchgeführt. Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt auf etwa 20 ml und lyophilisiert, wobei man Natrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)- 2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) (0,30 g) erhielt.
  • F. 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3.48 (2H, br s), 3.58-4.37 (3H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5.62 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.40 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 6.93-7.50 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=9Hz), 8.24-8.44 (1H, m), 8.52-8.67 (1H, m), 9.43 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 83
  • Zu einer Suspension von Benzhydryl-7β-(2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-3-pyridinio)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylattrifluoracetat (syn-Isomer) (1,65 g) in einem Gemisch aus Anisol (1,3 ml) und Methylenchlorid (2,3 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,6 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Diisopropyläther (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man das Trifluoressigsäuresalz von 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-methyl-3-pyridinio)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,27 g) erhielt.
  • Eine Mischung aus dem Trifluoressigsäuresalz von 7β- [2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-3-pyridinio)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,2 g) und konzentrierter Chlorwasserstotffsäure (0,63 ml) in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1,5 h lang auf 30 bis 35ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (30 ml) unterworfen. Nachdem die Säule nacheinander mit Wasser (300 ml), 1 %igem Isopropylalkohol (60 ml) und 3 %igem Isopropylalkohol (60 ml) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 5 %igem Isopropylalkohol (250 ml) und danach mit 10 %igem Isopropylalkohol (150 ml) durchgeführt. Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt, im Vakuum eingeengt auf etwa 100 ml und lyophilisiert, wobei man 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-3- pyridinio)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,26 g) erhielt.
  • F. 138ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1660, 1600, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.46-0.96 (4H, m), 3.43 und 3.73 (2H, ABq, J=18Hz) , 3.98 und 4.27 (2H, ABq, J=14Hz), 4.03-4.25 (1H, m), 4.32 (3H, s), 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.65 (1H, d, J=5Hz), 6.94 (1H, s), 7.74-7.96 (1H, m), 8.27-8.62 (2H, m), 8.73-8.87 (1H, m)
    • Beispiel 84
  • Eine Mischung aus dem Silbersalz von (Z)-2-(3-Pyridyl)ethenthiol (2,03 g) und Natriumjodid (3,36 g) in Acetonitril (40 ml) wurde 20 min lang bei 0ºC im Dunkeln gerührt. Zu der Mischung wurde Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (2,03 g) bei -20ºC zugegeben und die Mischung wurde 1,5 h lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man Benzhydryl-7β- [2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,41 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1770, 1700, 1650, 1550, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.67 (2H, m) , 3.76-4.20 (3H, m) , 5.23 (1H, d, J=5Hz) 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.37 und 6.53 (2H, ABq, J=12Hz), 6.93 (1H, s), 7.10-7.87 (13H, m), 8.23-8.63 (3H, m), 9.60 (1H, d, J=8Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 85 bis 111) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 84 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 85
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol): 1770, 1715, 1660, 1580, 1540, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.54-0.93 (4H, m), 3.56 und. 3.83 (2H, ABq, J=18Hz), 3.96-4.17 (1H, m), 4.25 und 4.59 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.56 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.64 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 86
  • 7β-[2-(2,2-Dichlorocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamidol-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • IR (Nujol) : 1770, 1710, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.67-2.20 (2H, m), 3.57 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 4.26 und 4.57 (2H, ABq, J=14Hz), 4.40-4.60 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz) , 5.72-5.92 (1H, m), 7.65 und 7.70 (1H, jedes s), 9.57 (1H, s), 9.76 und 9.82 (1H, jedes d, J=8Hz)
    • Beispiel 87
  • 7β-[2-(2-Chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamldo]-3-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl,1-3-cephem-4-carbonsäure- (syn-Isomer, Isomer A).
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1655, 1260, 1205 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.80 (2H, m), 3.40-3.80 (1H, m), 3.58 und 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.40 (1H, m), 4.26 und 4.61 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.62 und 7.63 (1H, jedes s), 9.53 (1H, s), 9.66 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 88
  • 7β-[2-(2-Chlorocyclopropyloxyimino)-2-(2- trifluoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4- thiadjazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer B).
  • IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670, 1260, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.00-1.60 (2H, m), 3.20-3.60 (1H, m), 3.55 und 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.30 (1H, m), 4.25 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.55 und 7.60 (1H, jedes s) , 9.53 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 89
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1780, 1655, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.47-0.85 (4H, m), 3.49 und 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 3.85-4.10 (1H, m), 4.16 und 4.52 (2H, ABq, J=14Hz), 5.07 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 90
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
    • Beispiel 91
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido)-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.51 und 3.87 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.30 (1H, m), 4.27 und 4.65 (2H, ABq, J=14Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz und, 8Hz), 7.43 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.56 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 92
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.63 (2H, br s), 3.85-4.20 (1H, m), 4.23 (2H, br s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 93
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.90-4.17 (1H, m), 4.30 und 4.50 (2H, ABq, J=14Hz), 4.87-5.47 (5H, m), 5.77- 6.37 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 94
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.51 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.17 und 4.61 (2H, ABq, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=8Hz) , 5.78 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) 7.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.56 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 95
  • Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
  • IR (Nujol) : 1775, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.52-0.87 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 3.75-4.25 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz 8Hz), 6.92 (1H, s), 7.10-7.70 (11H, m), 8.47 (1H, s), 9.59 (1H, d, J=8Hz), 12.39 (1H, s)
    • Beispiel 96
  • 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1780, 1665, 1545, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ : 0.50-0.90 (4H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.83-4.20 (1H, m), 4.06 und 4.41 (2H, ABq, J=14Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.42 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz), 12.48 (1H, br s)
    • Beispiel 97
  • β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 135ºC Zers.)
  • IR (Nujol) 1770, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.52-0.85 (4H, m), 3.56 und 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.25 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.83 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.57 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 98
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • 163ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.67-2.17 (2H, m), 3.53 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 4.25 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 4.34-4.60 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.67-5.87 (1H, m), 6.85 und 6.90 (1H, jedes s), 7.26 (2H, br s), 9.53-9.70 (1H, m), 9.55 (1H, s)
    • Beispiel 99
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer, Isomer B).
  • F. : 161ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1620, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.90-1.50 (2H, m), 3.10-3.40 (1H, m), 3.54 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 3.90-4.20 (1H, m), 4.24 and 4.58 (2H, ABq, J=14Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.76 und 6.79 (1H, jedes s), 9.43 (1H, s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 100
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • F. : 170ºC (Zers)
  • IR (Nujol): 1765, 1665, 1551 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.83 (4H, m), 3.58 und 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 3.87-4.10 (1H, m), 4.16 und 4.62 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.15 (2H, br s), 7.72 (1H, d, J=10Hz), 8.56 (1H, d, J=10Hz), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 101
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetainido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomer).
  • F.: 156ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.80 (4H, m), 3.51 und 3.78 (2H, Abq, J=18Hz), 3.83-4.10 (1H, m), 4.26 und 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (1H, s), 7.14 (2H, br s) 8.67 (1H, s), 9.44 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 102
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 145ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3.52 und 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.12 (1H, m), 4.25 (2H, br s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 7.17 (2H, br s), 8.86 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 103
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2 , 4-trlazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon - säure (syn-Isomer)
  • F. : 175ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 5770, 1630, 1410, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.80-4.10 (1H, m), 4.07 und 4.40 (2H, Abq, J=l4Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.74 (1H, s), 7.16 (2H, br s), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 104
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F. : 136ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1665, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.52 und 3.78 (2H, ABq, J=18Hz), 3.82-4.10 (1H, m), 4.18 und 4.46 (2H, ABq, J=14Hz), 4.82-5.37 (5H, m), 5.60-6.20 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.16 (2H, br s), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 105
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1,25-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
  • F.: 164ºC (Zers)
  • IR (Nujol) : 1775, 1670, 1630, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.45-0.90 (4H, m), 3.50 und 3.78 (2H, ABq, J=18Hz), 3.80-4.20 (1H, m), 4.15 und 4.59 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.74 (1H, s), 6.80-7.70 (2H, br), 8.73 (1H, s), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 106
  • Benzhydryl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1780, 1710, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 3.80-4.30 (3H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.76 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.10-7.70 (10H, m), 9.50 (1H, d, J=8Hz), 12.34 (1H, s)
    • Beispiel 107
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat syn-Isomer).
  • F.: 150ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1600, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DSS, δ) : 1.57-1.88 (4H, m), 3.17 and 3.65 (2H, ABq, J=18Hz), 4.03-4.24 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.32 und 5.57 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H, s), 8.08 (2H, t, J=7Hz), 8.57 (1H, t, J=7Hz), 8.92 (2H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 108
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dichlorocyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • IR (Nujol) : 1760, 1620-1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-2.17 (2H, m), 3.05 und 3.53 (2H, Abq, J=18Hz), 4.20-4.55 (1H, m), 5.13 und 5.70 (2H, ABq, J=14Hz), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 5.55-5.83 (1H, m), 6.70 und 6.83 (1H, jedes s), 7.23 (2H, br s), 8.02-8.30 (2H, m), 8.45-8.77 (1H, m), 9.03-9.73 (3H, m)
    • Beispiel 109
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(3-methyl-1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • F. : 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3450-3150, 1770, 1670-1600, 1530, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.17 und 3.63 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.29 und 5.53 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.98 (1H, s), 7.80-8.07 (1H, m), 8.25-8.48 (1H, m), 8.65-8.84 (2H, m)
    • Beispiel 110
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-[6,7-dihydro-5H-1-(1-pyrindinio)]methyl-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
  • F. : 165ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3450-3100, 1770, 1660, 1610, 1530, 1445, 1280, 1210 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 0.60-0.95 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.90-3.60 (6H, m), 4.00-4.30 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.26 und 5.51 (2H, ABq, J=14Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.97, (1H, s), 7.60-7.88 (1H, m), 8.13-8.46 (1H, m), 8.40-8.60 (1H, m)
    • Beispiel 111
  • 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)
  • F. : 170ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3250, 1770, 1700, 1590, 1530, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.50-0.90 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 12.40 (1H, s)
    • Beispiel 112
  • Eine Mischung von Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-chloromethyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,5 g) und Natriumjodid (2 g) in N,N-Dimethylformamid (19 ml) wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 3-Mercapto-1-methylpyridiniumjodid (1,45 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen, wobei Niederschläge erhalten wurden. Die Niederschläge werden mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (14 : 1, V/V) (50 ml) gelöst.
  • Die Lösung wurde durch eine Säule aus Amberlite IRA- 400 (Warenzeichen, hergestellt von der Firma Rohm und Haas Co.) (vom Trifluoroacetat-Typ) (15 ml) laufen gelassen und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (14 : 1, V/V) (45 ml) gewaschen. Das Eluierungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in Diisopropyläther verrieben und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-methyl-3-pyridinio)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylatjodid (syn-Isomer) (1,70 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.53-0.92 (4H, m), 3.30 (2H, br s), 3.83-4.36 (3H, m), 4.23 (3H, s), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.86 (1H, s), 7.10-7.60 (11H, m), 7.70-8.00 (1H, m), 8.18-8.47 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.70-8.87 (1H, m), 8.93-9.07 (1H, m), 9.67 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 113
  • Zu einer Suspension von Silber-(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio)ethanthiolatnitrat (4 g, Reinheit 60 %) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (85 ml) und Acetonitril (30 ml) wurde Natriumjodid (11,9 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur im Dunkeln gerührt. Zu der Mischung wurde Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4-yl)acetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde zu einer großen Menge Diethyläther zugetropft, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man rohes Benzhydryl-7β-[2-cyclopropyloxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl- 3-pyridinio)vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylatjodid (syn-Isomer) (7,0 g) erhielt. Diese Verbindung wurde einer Reaktion zur Eliminierung der Benzhydrylgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 75 beschrieben unterworfen, wobei man 7β-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio)vinyl- Lhiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,97 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1750, 1640 cm<
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 0.47-0.93 (4H, m), 3.17-3.80 (2H, verdeckt), 3.90-4.15 (1H, m), 4.19 und 4.48 (2H, ABq, J=14Hz), 4.36 (3H, s), 5.03 (1H, d, J=5Hz), 5.60 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.58 (1H, d, J=12Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=12Hz), 7.95-8.20 (1H, m), 8.43-8.63 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.63-8.86 (1H, m), 9.06-9.21 (1H, m), 9.51 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 114
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido -3-chloromethyl- 3-cephem-4-carbox1at (syn-Isomer) (3 g) in Methylenchlorid (300 ml) wurde eine Lösung von m-Chloroperbenzoesäure (0,79 g, Reinheit 80 %) in Methylenchlorid (10 ml) bei unter 5ºC zugetropft. Die Mischung wurde 1,5 h lang bei unter 5ºC gerührt, wobei man Niederschläge erhielt. Die Niederschläge wurden gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid syn-Isomer) in Form eines Feststoffest erhielt.
  • Eine Mischung von Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)aceamido]-3-chloromethyl- 3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (2,5 g) und Natriumjodid (3,4 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Isonicotinamid (0,91 g) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Diisopropyläther gegossen, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt und mit Wasser verrieben. Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und in Diisopropyläther verrieben, wobei man Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- (4-carbamoyl-1-pyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylat-loxidjodid (syn-Isomer) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl- 1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid-jodid (syn-Isomer) (2,95 g) und N,N-Dimethylanilin (1,4 ml) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Phosphortrichlorid (0,98 ml) bei -30ºC zugetropft. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Eiskühlung gerührt und in Diisopropyläther gegossen, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (14 : 1, V/V) (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch eine Säule von IRA-400 (vom Trifluoroacetat- Typ) (100 ml) laufen gelassen und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (14 : 1, V/V) (50 ml) gewaschen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, wobei man Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- (4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylattrifluoroacetat (syn-Isomer) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • Zu einer Suspension von Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-trifluoroacetat (syn-Isomer) (2,7 g) in einem Gemisch aus Anisol (5 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in Diisopropyläther (800 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man das Trifluoroessigsäuresalz von 7&beta;-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,63 g) erhielt.
  • Eine Mischung aus dem Trifluoressigsäuresalz von 7&beta;- [2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,6 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,76 ml) in einem Gemisch aus Methanol (16 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1,5 h lang auf 33 bis 35ºC erwärmt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatogaphie an einem dicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (30 ml) unterworfen. Nachdem die Säule nacheinander mit Wasser (300 ml), 1 %igem Isopropylalkohol (60 ml) und 3 %igem Isopropylalkohol (60 ml) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 5 %igem Isopropylalkohol (250 ml) und danach mit 10 %igem Isopropylalkohol (150 ml) durchgeführt. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden gesammelt, vereinigt, im Vakuum eingeengt auf etwa 100 ml und lyophilisiert, wobei man 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(4-carbamoyl-lpyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (180 mg) erhielt.
  • F. 140ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 0.45-0.95 (4H, m), 3.21 und 3.68 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.26 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.36 und 5.68 (2H, ABq, J=14Hz), 5.81 (1H, d, J=5Hz), 6.96 (1H, s), 8.33 und 9.10 (4H, ABq, J=6Hz)
    • Beispiel 115
  • Eine Lösung von Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (5 g) and Methyljodid (5 ml) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 2 h lang im Dunkeln bei Umgebungstemperatur gerührt. die Lösung wurde in eine große Menge Ethylacetat gegossen, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man Benzhydryl-7&beta;-[2-cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido)-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridinio) vinylthio)-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (5,32 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • IR (Nujol) : 1.770, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR DMSO-d&sub6; &delta;) : 0.55-0.95 (4H, m), 3.13 und 3.61 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95-4.20 (1H, m), 4.33 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=5Hz), 5.93 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) , 6.78 (1H, d, J=12Hz) 6.90 (1H, s) , 7.03-7.60 (12H, m) , 7.90-8.20 (1H, m), 8.27-8.43 (1H, m) , 8.49 (1H, s) 8.70-9.05 (2H, m) , 9.65 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 116
  • 7&beta;-[2-Cyclopropyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)aceamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3- cephem-4-carboxylathydrojodid (syn-Isomer) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 115 erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 0.53-0.90 (4H, m), 3.64 und 4.15 (2H, A3q, J=18Hz), 3.93-4.15 (1H, m), 4.35 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz) , 7.20 (2H, s), 7.45 (1H, s) 7.93-8.13 (1H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.73-8.92 (1H, m), 9.00-9.15 (1H, m), 9.63 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 117
  • Zu einer Lösung von 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carbonsäure-hydrogensulfat (syn-Isomer) (3 g) in Wasser (100 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (1,9 g) unter Eiskühlung zugegeben, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure bei 6,5 bis 7,0 gehalten wurde. Die Mischung wurde 2,5 h lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (90 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (630 ml) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 %igem Methanol durchgeführt. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt und lyophilisiert, wobei man 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropyloxyimino)acetamido]-3 -(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (0,35 g) erhielt.
  • F. 160ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1765, 1650, 1600, 1520, 1340 cm
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 0.60-1.00 (4H, m), 2.18-2.48 (2H, m), 2.80-3.20 (2H, m), 3.33 und 3.74 (2H, ABq, J=18Hz), 3.37 (2H, br s), 3.71 (2H, s), 4.00-4.30 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.52-6.05 (3H, m), 7.01 (1H, s)
    • Beispiel 118
  • Eine Suspension von 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (yclopropyloxyimino)acetamido]cephalosporansäure (syn- Isomer (0,97 g) in Wasser wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid unter Eiskühlung auf pH 13 eingestellt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Nach 3-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Lösung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (40 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (:80 ml) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 10 %igem Isopropylalkohol (120 ml) durchgeführt. Die Fraktionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthielten, wurden miteinander vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, wobei man Natrium-7&beta;-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (1 g) in Form eines Feststoffes erhielt.
  • F. 142ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1750, 1650, 1600, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 0.46-1.03 (4H, m) , 3.44 und 3.70 (2H, ABq, J=18Hz), 3.96-4.36 (3H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz),, 5.75 (1H, d, J=5Hz), 7.02 (1H, s)
    • Beispiel 119
  • Zu einer Lösung von 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido)-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (750 mg) in Wasser (50 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,0679 ml) zugegeben. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 7&beta;[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1- pyridinio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrogensulfat (863 mg) erhielt.
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 0.60-0.95 (4H, m), 3.31 und 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 4.10-4.40 (1H, m), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.40 und 5.75 (2H, ABq, J=l4Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 7.15 (1H, s) 7.95-8.25 (2H, m), 8.45-8.75 (1H, m), 8.80-9.05 (2H, m)
    • Beispiel 120
  • Zu einer Lösung von 7&beta;-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (cyclopropyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (750 mg) in Wasser (50 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,265 ml) zugegeben. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 7&beta;- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyloxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurechloridhydrochlorid (syn-Isomer) (874 mg) erhielt.
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 0.60-0.95 (4H, m), 3.32 und 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 4.10-4.30 (1H, m), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.41 und 5.77 (2H, ABq, J=14Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 7.16 (1H, s), 7.95-8.25 (2H, m), 8.45-8.75 (1H, m), 8.80-9.05 (2H, m).

Claims (1)

1. Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R¹ (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl, Ar(C&sub1;-&sub6;)alkyl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiazolyl und Thiadiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Hydroxy, (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, Halogen, geschütztes Amino, (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy und Halogen(C&sub1;-&sub6;)alkyl, aufweisen kann,
R² Carboxy oder geschütztes Carboxy,
R³ Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy;
Acyloxy, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyloxy und Carbamoyloxy; (C&sub1;-&sub6;)Alkylthio; (C&sub2;-&sub6;)Alkenyl; Dihalogen(C&sub2;- C&sub6;)alkenyl; Pyridylthio(C&sub2;-&sub6;) alkenyl, worin der Pyridylrest durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl substituiert sein kann; Heterocyclo(C&sub2;-&sub6;)alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio und substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl; (C&sub2;- C&sub6;)Alkinyl; Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub2;- C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo; eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridinio, Tetrahydropyridyl, Dihydropyrindinio und Pyrazolio, die substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl;
R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, Halogen oder Arylthio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und Naphthylthio, (C&sub1;-&sub6;)Alkylen und die ganze Zahl 0 oder 1, und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die dargestellt werden kann durch die folgende Formel:
worin bedeuten:
R&sup6; Amino oder geschütztes Amino,
Q CH oder N und
R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um ein syn-Isomer handelt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin bedeuten
R² Carboxy oder verestertes Carboxy,
R&sup6; Amino, (C&sub1;-&sub6;)Alkanoylamino, Trihalogen(C&sub1;- C&sub6;)alkanoylainino oder Triphenyl (C&sub1;-&sub6;)alkylamino und
A Methylen.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin eine Gruppe der Formel
bedeutet
2-Aminothiazol-4-yl oder 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, R² Carboxy und
A und R&sup5; jeweils Wasserstoff.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten: R¹ (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl, Ar(C&sub1;-&sub6;)alkyl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiazolyl und Thiadiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, Halogen, geschütztes Amino, (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy und Halogen(C&sub1;-&sub6;)alkyl,
R² Carboxy oder geschütztes Carboxy,
R³ Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy; Acyloxy, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyloxy und Carbamoyloxy; (C&sub1;-&sub6;)Alkylthio; (C&sub2;-&sub6;)Alkenyl; Dihalogen(C&sub2;-&sub6;)alkenyl; Pyridylthio(C&sub2;-&sub6;)alkenyl, worin der Pyridylrest durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl substituiert sein kann; Heterocyclo(C&sub2;- C&sub6;)alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio und substituiert sein kann durch (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl; (C&sub2;-&sub6;)Alkinyl; Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein-kann durch (CC)Alkyl, (C- C&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo; eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridinio, Tetrahydropyridyl, Dihydropyrindinio und Pyrazolio, die substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl;
R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, Halogen oder Arylthio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und Naphthylthio,
A (C&sub1;-&sub6;)Alkylen und
n die ganze Zahl 0 oder 1,
und eines Salzes davon, das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R², R³, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und die Eliminierung der Aminoschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
worin R&sup6;a geschütztes Amino und Q CH oder N bedeuten und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind,
der ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, Q und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und c) die Eliminierung der Carboxyschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
worin R²a geschütztes Carboxy bedeutet und R¹, R³&sub1; R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin X¹ für eine austretende (abspaltbare) Gruppe steht und R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; eine N-enthaltende ungesättigte heterocyclische Verbindung ist, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridin, Dihydropyrindin und Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-&sub6;)Alkyl und Carbamoyl, oder einer Verbindung der Formel
worin R³b steht für (C&sub1;-&sub6;)Alkylthio; Heterocyclo(C&sub2;- C&sub6;)alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio, und substituiert sein kann durch (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl; Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo; oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten: Ra
(C)Aylthio; Heterocyclo(C) alkenylthio, worin der heterocyclische Rest ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Pyridyl und Pyridinio und durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl substituiert sein kann; Heterocyclothio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiadiazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridiniothio, Isothiazolylthio, Tetrahydrotriazinylthio und Tetrazolopyridazinylthio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-&sub6;)Alkenyl, Hydroxy, Carboxy oder Oxo; eine heterocyclische Gruppe mit einem quaternären Stickstoffatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Pyridinio, Dihydropyrindinio und Pyrazolio, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl; und
R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
e) die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
f) die (C&sub1;-&sub6;)Alkylierung einer Verbindung der Formel
worin R³c steht für Pyridyl(C&sub2;-&sub6;)alkenylthio oder Pyridylthio(C&sub2;-&sub6;)alkenyl und R¹, R²f R&sup4;, R&sup5;&sub1; A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R³d [1-(C&sub1;-&sub6;)Alkylpyridinio) (C&sub2;-&sub6;)alkenylthio oder [1- (C&sub1;-&sub6;)Alkylpyridinio)thio(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl,
Y ein Anion und
R¹ R², R&sup4;, R&sup5; A und n jeweils wie oben definiert sind, der ihres Salzes; und
g) die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin m die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, A, kund n jeweils wie oben definiert sind, der ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
h) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel:
worin R³e steht für Acyloxy, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyloxy und Carbamoyloxy, und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, A und n jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch l zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankung.
9. Verbindung der Formel
R¹ (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl, Ar(C&sub1;-&sub6;)alkyl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiazolyl und Thiadiazolyl, von denen jede einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, Halogen, geschütztes Amino, (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy und Halogen (C&sub1;-&sub6;) alkyl,
R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, Halogen oder Arylthio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und Naphthylthio, und
R&sup8; Carboxy oder geschütztes Carboxy, und ein Salz davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-&sub6;)Alkanoyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl, Ar(C&sub1;-&sub6;)alkyl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Benzyl, Phenethyl, Benzhydroyl und Trityl, oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thiazolyl und Thiadiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Hydroxy, (C&sub1;-&sub6;)Alkyl, Halogen, geschütztes Amino, (C&sub1;-&sub6;)Alkoxy und Halogen(C&sub1;-&sub6;)alkyl,
R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, Halogen oder Arylthio, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und Naphthylthio, und R&sup8; Carboxy oder geschütztes Carboxy, and eines Salzes davon, das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder die Durchführung einer Simmons-Smith-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
b) die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin einer der Reste R&sup4;a und R&sup5;a für Halogen steht und der andere für Wasserstoff oder Halogen steht und R¹ und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin einer der Reste R&sup4;b und R&sup5;b für Wasserstoff steht und der andere für Wasserstoff oder Halogen steht und R¹ und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes und
c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin X² für eine austretende (abspaltbare) Gruppe steht und R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit Thioharnstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder anderes Salzes; und
d) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R&sup8;a geschütztes Carboxy und X³ Halogen bedeuten und R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
MSCN worin M für ein Alkalimetall steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup8;a jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
e) die Einführung einer Aminoschutzgruppe in eine Verbindung der Formel
worin Q für CH oder N steht und R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R&sup6;a für geschütztes Amino steht und R&sup4;, R&sup5;, R&sup8; und Q jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
f) die Eliminierung der Aminoschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;a, R&sup8; und Q jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup8; und Q jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes; und
g) die Eliminierung der Carboxyschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup4;, R&sup5; und R&sup8;a jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes.
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