JP2004002339A - ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンとその一部の誘導体の精製方法と得られた溶媒和物 - Google Patents
７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンとその一部の誘導体の精製方法と得られた溶媒和物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004002339A JP2004002339A JP2003081323A JP2003081323A JP2004002339A JP 2004002339 A JP2004002339 A JP 2004002339A JP 2003081323 A JP2003081323 A JP 2003081323A JP 2003081323 A JP2003081323 A JP 2003081323A JP 2004002339 A JP2004002339 A JP 2004002339A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isomer
- mixture
- solvent
- dhea
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
【課題】簡単で効率的で工業的規模で実施できる７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ及びその誘導体の精製方法並びに得られた溶媒和物を提供する。
【解決手段】次の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物を含んでなる粗反応生産物を、アルコール溶媒あるいはアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物から、再結晶化させる。次の式の溶媒和物が得られる。
［上式中、
− Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である−Ｏ−（ＣＨ２）Ｘ−Ｏ−環を表し、
− ｎが０より大きく９より小さい値であり、
− Ｘが１から１０の炭素原子を含むアルコールを表す］
【選択図】 なし
【解決手段】次の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物を含んでなる粗反応生産物を、アルコール溶媒あるいはアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物から、再結晶化させる。次の式の溶媒和物が得られる。
［上式中、
− Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である−Ｏ−（ＣＨ２）Ｘ−Ｏ−環を表し、
− ｎが０より大きく９より小さい値であり、
− Ｘが１から１０の炭素原子を含むアルコールを表す］
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）及び７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体の新規な精製方法と、得られた溶媒和物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化３】
［上式中、
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表す］
の化合物の精製方法に関する。
Ｒ１及びＲ２がＨを表す式（Ｉａ）の化合物は７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）に相当する。
【０００３】
本発明の説明において、「アルキル」という用語は、１から６の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭素系（ｃａｒｂｏｎａｃｅｏｕｓ）基を表す。
「アルコキシ」という用語は、Ｒがアルキルを表すＲＯ−基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表す。
「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキル基に関連する。「アリール」という用語は芳香環又は二重環、例えば、アルキル、ハロゲン又はアルコキシのような、１から３の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はインダニルに関する。
【０００４】
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒがアルキルを表すＲ−ＣＯ−基を意味する；特にアセチルを挙げることができる。
「アリールカルボニル」はＡｒがアリールであるＡｒ−ＣＯ−基を意味する。
「置換されていてもよい」という表現は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−基が一又は複数の基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルによって置換されているか、もしくは置換されていないことを意味する。
本発明の他の主題事項は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の誘導体とアルコールによって形成される新規化合物の発見である。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
７α−ＯＨ−ＤＨＥＡは科学文献によく記載されている誘導体である。先行技術に記載されている様々な合成方法では一般に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡと７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体とその他の副産物からなる混合物の形態の粗生産物を生じる結果となる。
純粋な７α立体異性体形態の製造は特に仏国特許出願公開第２７７１１０５号、国際公開第９２／０３９２５号及び仏国特許出願公開第２７９３４９１号に述べられている。
【０００６】
仏国特許出願公開第２７７１１０５号公報は、フザリウム属モニリフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）という真菌を使用してＤＨＥＡから７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造する方法を開示している。生成された生産物は酢酸エチル中に配したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製され酢酸エチルで溶出させられる。この方法は費用が嵩み多量の化合物を製造するには再現性に困難を伴う。
【０００７】
国際公開第９２／０３９２５号公報は３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから出発して３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡ誘導体を介する化学経路による合成方法を開示している。所望の生産物は、粗生産物をアセトン又はメタノール中に溶解させた後、ヘキサンで沈殿させることからなる方法によって精製される。該文献は得られた収率を示しておらず、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの異性体純度を特定していない。この方法を繰り返して、本出願人会社は７α−及び７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体の混合物を単離したが、その７β異性体の割合は３０％である。
【０００８】
仏国特許出願公開第２７９３４９１号公報は３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡの７位のアリル酸化による立体選択的合成からなる方法を開示している。所望の生産物は、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製され、溶出はヘキサン／酢酸エチル混合物にて、初期割合５０／５０から、酢酸エチル１００％まで酢酸エチルを徐々に多くして、実施される。
【０００９】
要約すると、上述の方法では、純粋な７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体を取得することは非常に大変である。シリカゲルでのクロマトグラフィー法によれば、７α及び７β異性体の溶出回数は非常に類似しているので、精製作業が困難で、費用が嵩み、工業的規模に移すことが困難である。沈殿法では７β異性体は７α異性体との混合物として得られる。
【００１０】
本発明の目的は簡単で効率的で工業的規模に移行させることが可能な式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの精製方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段と発明の実施の形態】
本発明に係る式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の精製方法は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物を含んでなる粗反応生産物を、アルコール溶媒あるいはアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物から、再結晶化させることからなる。
上記アルコール溶媒と混和性である溶媒は炭化水素、例えばヘプタン、石油エーテル及び／又はトルエンから選択することができる。
【００１２】
「７α−ＯＨ異性体」という用語は、本発明においては、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体を意味するものと理解される。また、「７β−ＯＨ異性体」という用語は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体に対応するβ異性体を意味するものと理解される。
【００１３】
本発明の方法によれば有利には少なくとも９０％を越え、好ましくは９５％を越え、より好ましくは９７％を越える７α−ＯＨ異性体の異性体純度を得ることが可能になる。本発明の方法は中程度のコスト価格の非毒性溶媒を利用する。最後に、実施が容易である。
【００１４】
より詳細には、本発明の第一の主題事項は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物から式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ誘導体を精製する方法であって、
− 上記７α−ＯＨ及び７β−ＯＨ異性体を含んでなる混合物を、適切な容量の、１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒、又は１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物中に溶解させ、
− ７α−ＯＨ異性体を結晶化させ、
− ７α−ＯＨ異性体を濾過して洗浄する、
ことからなる段階を含む方法である。
【００１５】
本発明の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がＨを表す（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）か、あるいはＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す（３−Ｏ−アセチル−７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
アルコール溶媒は好ましくは１から６、より好ましくは２から４の炭素原子を含む。それは好適にはエタノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びｎ−ブタノール、並びにそれらの混合物から選択される。イソプロパノールが好適に選択される。
【００１６】
７α−ＯＨ異性体と７β−ＯＨ異性体を含む混合物は、７α−ＯＨ及び７β−ＯＨ異性体の混合物当たり、好ましくは１から４ｍｌ／ｇ、より好ましくは１から２ｍｌ／ｇ、より好ましくはおよそ２ｍｌ／ｇに等しい、適切な容量の上記アルコール溶媒あるいは上記溶媒混合物に溶解される。
再結晶化は温度を下げることによるか、あるいは溶媒の単純な蒸発によって実施することができる。
【００１７】
粗反応生産物は、好適には上記アルコール溶媒又は上記溶媒混合物に、好ましくは環流させて、高温条件下で溶解させる。この場合、７α−ＯＨ異性体の溶媒和物は好適には低温条件下で、特に溶液を約１０℃より低いか等しい温度まで冷却することによって、結晶化する。
アルコール溶媒又は溶媒混合物は場合によっては真空乾燥により除去される。
【００１８】
本発明の方法は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体の出発混合物で少なくとも７０重量％の７α−ＯＨ異性体を含むものからなる粗反応生産物に対して好適に実施されるが、本発明の方法はあらゆる割合の７α／７β混合物に対して実施可能である。
しかして、９５／５の７α／７β比を有する粗生産物から出発して、９９／１より大きい７α／７β比の精製生産物が一般に得られる。７０／３０の比を有する粗生産物から出発して、精製後の比は一般に９８／２である。
【００１９】
本発明の実施態様では、粗反応生産物は、出典明示によって本出願に取り込まれる仏国特許出願公開第２７７１１０５号、国際公開第９２／０３９２５号及び国際公開第９４／０３１７６号の特許出願に開示された方法の一つによって得られる。
仏国特許出願公開第２７７１１０５号公報は、フザリウム属モニリフォルメなる真菌を用いてデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から一段階で７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを調製する方法を開示している。
【００２０】
国際公開第９４／０３１７６号及び国際公開第９２／０３９２５号公報は、四段階の化学経路によって３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを調製する方法を開示している。この方法の第一段階では臭素化剤での処理によって３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡを得ることが可能になる。第二段階では、７α−ブロモ異性体が主要形態であるラセミ混合物である。平衡後、氷酢酸と酢酸銀の混合物で処理した３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡにより３−Ｏ−アセチル−７α−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを得ることができる。次に水とメタノールからなる混合物中で炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）で３−Ｏ−アセチル−７α−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを処理する。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、粗反応生産物が、出典明示により本出願に取り込まれる仏国特許出願ＦＲ２８２０７４５に開示された方法に従って得られる。
【００２２】
この方法は、（ｉ）３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル位に酸化反応を実施した後、（ｉｉ）還元剤としてＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を用いて３−Ｏ−アセチル−７−オキソ−ＤＨＥＡを位置選択的かつジアステレオ選択的に還元し、（ｉｉｉ）エステル交換によって７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡアセテートを脱保護して、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを得ることから本質的になる。
【００２３】
本発明の他の主題事項は、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体とのアルコールとによって形成された溶媒和物であって、次の式：
【化４】
［上式中、
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表し、
− ｎが０より大きく９より小さい値であり、
− Ｘが１から１０の炭素原子、好ましくは１から６、より好ましくは２から４の、炭素原子を含むアルコールを表す］
の一つを有する溶媒和物である。
特に好適な溶媒和物は、ｎが１の値をとり、Ｘが脂肪族アルコール、例えばイソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール及び／又はｎ−ブタノールを表すものである。
【００２４】
特に好ましい溶媒和物は式（ＩＩａ）のものである。
特に好適な溶媒和物は、Ｒ１とＲ２がＨを表す（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの溶媒和物）か、又はＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す（３−Ｏ−アセチル−７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの溶媒和物）ものである。
ｎが１の値をとり、Ｘがイソプロパノールを表す７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ溶媒和物の物理化学的特性は以下の実施例に示す。
アルコール溶媒の分子は７α−ＯＨ異性体の二種の異なった分子と結合を形成することができるので、ｎの値は例えば０．５、１、１．５、２又は２．５に等しいものとできる。
【００２５】
【実施例】
参考例１：７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの３段階での合成（ＦＲ２８２０７４５の実施例１）
次式で表わされる３−Ｏ−アセチル−７−オキソ−ＤＨＥＡの合成：
【化５】
【００２６】
方法１：
２００ｍｌのアセトニトリル中に１０ｇの３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを含む溶液を調製する。不活性雰囲気中で６０ｍｇのＣｕｌを加える。溶液を５から１０℃の温度に冷却して、８０％のｔ−ＢｕＯＯＨを滴下して１９．６ｍｌ加える。その後、反応媒質の温度を室温まで再上昇させ、２時間にわたって攪拌し、次に、５０℃に加温して２０時間維持する。次に、反応媒質を冷却し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の１０％溶液３００ｇに注ぐ。ジエチルエーテルによって３回、抽出を行い、次に、有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液と、更には塩化ナトリウムＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。乾燥と蒸発の後、固体状の粗生産物が得られる。残留物を、アセトン／ヘキサン中で再結晶させる。
− 融点：１９０℃−１９２℃；
− 収率：９１％；
−［α］ｄ＝−７６°（メタノール）；
−１Ｈ ＮＭＲと質量スペクトル分析一致。
【００２７】
方法２：
無水酢酸６．５ｍｌ（Ａｃ２Ｏ）と、酢酸（ＡｃＯＨ）２３ｍｌと、酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）１．７ｇと、３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡ ２ｇからなる溶液を調製する。反応媒質を攪拌して５６ないし５８℃に加温する。次に、三酸化クロム（ＣｒＯ３）２ｇを３０分にわたって、温度を５６〜５８℃の一定温度に維持しながら添加する。添加後、１時間にわたって温度を維持しながら溶液を攪拌した後、冷却し、（攪拌しながら）６００ｍｌの氷水にゆっくりと加える。沈殿物を濾過し、緑色がなくなるまで水で洗浄する。五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５）と共に真空乾燥を行い、メタノール中で再結晶させて、前述の化学式で表わされる固体状の生産物を得る。
− 融点：１９１−１９２℃；
− 収率：５０−７０％
【００２８】
実施例１：７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ・イソプロパノール溶媒和物の調製
３０ｇの３−Ｏ−アセチル−７−ケト−ＤＨＥＡを用いて開始して、上記の参考例１に記載された方法を繰り返し、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ及び７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体の混合物を合成した。このようにして得られた粗生産物を還流して６０ｍｌのイソプロパノール（すなわち２ｍｌ／ｇ）中に溶解させた。続いて溶液を＋１０℃まで冷却した。結晶を濾過し、冷ヘプタン／イソプロパノール（１／１）混合物で洗浄して１４．６ｇの白色粉末を得た。
【００２９】
キャラクタリゼーション：
− １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：予想した生産物に一致
− ＨＰＬＣによる７α／７β比：＞９９％
− ＤＳＣプロフィール：溶媒の分離（ｄｅｐａｒｔｕｒｅ）ピークが１１６．０℃に、ついで融解ピークが１７０．６℃にあり、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ・イソプロパノール溶媒和物に相当する。
− ガスクロマトグラフィーによるイソプロパノールの定量分析：〜１６％。
【００３０】
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３・Ｃ３Ｈ８Ｏに対する元素分析：
％理論値：Ｃ：７２．４８ Ｈ：９．９５ Ｏ：１７．５６
％実測値：Ｃ：７２．８８ Ｈ：９．８８ Ｏ：１６．７６
【００３１】
実施例２
他のアルコール溶媒を使用して実施例１を繰り返した。得られた結果を次の表に併せてまとめる。
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）及び７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体の新規な精製方法と、得られた溶媒和物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化３】
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表す］
の化合物の精製方法に関する。
Ｒ１及びＲ２がＨを表す式（Ｉａ）の化合物は７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）に相当する。
【０００３】
本発明の説明において、「アルキル」という用語は、１から６の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭素系（ｃａｒｂｏｎａｃｅｏｕｓ）基を表す。
「アルコキシ」という用語は、Ｒがアルキルを表すＲＯ−基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表す。
「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキル基に関連する。「アリール」という用語は芳香環又は二重環、例えば、アルキル、ハロゲン又はアルコキシのような、１から３の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はインダニルに関する。
【０００４】
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒがアルキルを表すＲ−ＣＯ−基を意味する；特にアセチルを挙げることができる。
「アリールカルボニル」はＡｒがアリールであるＡｒ−ＣＯ−基を意味する。
「置換されていてもよい」という表現は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−基が一又は複数の基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルによって置換されているか、もしくは置換されていないことを意味する。
本発明の他の主題事項は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の誘導体とアルコールによって形成される新規化合物の発見である。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
７α−ＯＨ−ＤＨＥＡは科学文献によく記載されている誘導体である。先行技術に記載されている様々な合成方法では一般に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡと７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体とその他の副産物からなる混合物の形態の粗生産物を生じる結果となる。
純粋な７α立体異性体形態の製造は特に仏国特許出願公開第２７７１１０５号、国際公開第９２／０３９２５号及び仏国特許出願公開第２７９３４９１号に述べられている。
【０００６】
仏国特許出願公開第２７７１１０５号公報は、フザリウム属モニリフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）という真菌を使用してＤＨＥＡから７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造する方法を開示している。生成された生産物は酢酸エチル中に配したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製され酢酸エチルで溶出させられる。この方法は費用が嵩み多量の化合物を製造するには再現性に困難を伴う。
【０００７】
国際公開第９２／０３９２５号公報は３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから出発して３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡ誘導体を介する化学経路による合成方法を開示している。所望の生産物は、粗生産物をアセトン又はメタノール中に溶解させた後、ヘキサンで沈殿させることからなる方法によって精製される。該文献は得られた収率を示しておらず、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの異性体純度を特定していない。この方法を繰り返して、本出願人会社は７α−及び７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体の混合物を単離したが、その７β異性体の割合は３０％である。
【０００８】
仏国特許出願公開第２７９３４９１号公報は３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡの７位のアリル酸化による立体選択的合成からなる方法を開示している。所望の生産物は、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製され、溶出はヘキサン／酢酸エチル混合物にて、初期割合５０／５０から、酢酸エチル１００％まで酢酸エチルを徐々に多くして、実施される。
【０００９】
要約すると、上述の方法では、純粋な７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体を取得することは非常に大変である。シリカゲルでのクロマトグラフィー法によれば、７α及び７β異性体の溶出回数は非常に類似しているので、精製作業が困難で、費用が嵩み、工業的規模に移すことが困難である。沈殿法では７β異性体は７α異性体との混合物として得られる。
【００１０】
本発明の目的は簡単で効率的で工業的規模に移行させることが可能な式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの精製方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段と発明の実施の形態】
本発明に係る式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の精製方法は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物を含んでなる粗反応生産物を、アルコール溶媒あるいはアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物から、再結晶化させることからなる。
上記アルコール溶媒と混和性である溶媒は炭化水素、例えばヘプタン、石油エーテル及び／又はトルエンから選択することができる。
【００１２】
「７α−ＯＨ異性体」という用語は、本発明においては、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体を意味するものと理解される。また、「７β−ＯＨ異性体」という用語は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体に対応するβ異性体を意味するものと理解される。
【００１３】
本発明の方法によれば有利には少なくとも９０％を越え、好ましくは９５％を越え、より好ましくは９７％を越える７α−ＯＨ異性体の異性体純度を得ることが可能になる。本発明の方法は中程度のコスト価格の非毒性溶媒を利用する。最後に、実施が容易である。
【００１４】
より詳細には、本発明の第一の主題事項は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体と任意の他の化合物の混合物から式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ誘導体を精製する方法であって、
− 上記７α−ＯＨ及び７β−ＯＨ異性体を含んでなる混合物を、適切な容量の、１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒、又は１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物中に溶解させ、
− ７α−ＯＨ異性体を結晶化させ、
− ７α−ＯＨ異性体を濾過して洗浄する、
ことからなる段階を含む方法である。
【００１５】
本発明の実施態様では、Ｒ１及びＲ２がＨを表す（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）か、あるいはＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す（３−Ｏ−アセチル−７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
アルコール溶媒は好ましくは１から６、より好ましくは２から４の炭素原子を含む。それは好適にはエタノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びｎ−ブタノール、並びにそれらの混合物から選択される。イソプロパノールが好適に選択される。
【００１６】
７α−ＯＨ異性体と７β−ＯＨ異性体を含む混合物は、７α−ＯＨ及び７β−ＯＨ異性体の混合物当たり、好ましくは１から４ｍｌ／ｇ、より好ましくは１から２ｍｌ／ｇ、より好ましくはおよそ２ｍｌ／ｇに等しい、適切な容量の上記アルコール溶媒あるいは上記溶媒混合物に溶解される。
再結晶化は温度を下げることによるか、あるいは溶媒の単純な蒸発によって実施することができる。
【００１７】
粗反応生産物は、好適には上記アルコール溶媒又は上記溶媒混合物に、好ましくは環流させて、高温条件下で溶解させる。この場合、７α−ＯＨ異性体の溶媒和物は好適には低温条件下で、特に溶液を約１０℃より低いか等しい温度まで冷却することによって、結晶化する。
アルコール溶媒又は溶媒混合物は場合によっては真空乾燥により除去される。
【００１８】
本発明の方法は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体の出発混合物で少なくとも７０重量％の７α−ＯＨ異性体を含むものからなる粗反応生産物に対して好適に実施されるが、本発明の方法はあらゆる割合の７α／７β混合物に対して実施可能である。
しかして、９５／５の７α／７β比を有する粗生産物から出発して、９９／１より大きい７α／７β比の精製生産物が一般に得られる。７０／３０の比を有する粗生産物から出発して、精製後の比は一般に９８／２である。
【００１９】
本発明の実施態様では、粗反応生産物は、出典明示によって本出願に取り込まれる仏国特許出願公開第２７７１１０５号、国際公開第９２／０３９２５号及び国際公開第９４／０３１７６号の特許出願に開示された方法の一つによって得られる。
仏国特許出願公開第２７７１１０５号公報は、フザリウム属モニリフォルメなる真菌を用いてデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から一段階で７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを調製する方法を開示している。
【００２０】
国際公開第９４／０３１７６号及び国際公開第９２／０３９２５号公報は、四段階の化学経路によって３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを調製する方法を開示している。この方法の第一段階では臭素化剤での処理によって３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡから３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡを得ることが可能になる。第二段階では、７α−ブロモ異性体が主要形態であるラセミ混合物である。平衡後、氷酢酸と酢酸銀の混合物で処理した３−Ｏ−アセチル−７−ブロモ−ＤＨＥＡにより３−Ｏ−アセチル−７α−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを得ることができる。次に水とメタノールからなる混合物中で炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）で３−Ｏ−アセチル−７α−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを処理する。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、粗反応生産物が、出典明示により本出願に取り込まれる仏国特許出願ＦＲ２８２０７４５に開示された方法に従って得られる。
【００２２】
この方法は、（ｉ）３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル位に酸化反応を実施した後、（ｉｉ）還元剤としてＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を用いて３−Ｏ−アセチル−７−オキソ−ＤＨＥＡを位置選択的かつジアステレオ選択的に還元し、（ｉｉｉ）エステル交換によって７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡアセテートを脱保護して、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを得ることから本質的になる。
【００２３】
本発明の他の主題事項は、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体とのアルコールとによって形成された溶媒和物であって、次の式：
【化４】
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表し、
− ｎが０より大きく９より小さい値であり、
− Ｘが１から１０の炭素原子、好ましくは１から６、より好ましくは２から４の、炭素原子を含むアルコールを表す］
の一つを有する溶媒和物である。
特に好適な溶媒和物は、ｎが１の値をとり、Ｘが脂肪族アルコール、例えばイソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール及び／又はｎ−ブタノールを表すものである。
【００２４】
特に好ましい溶媒和物は式（ＩＩａ）のものである。
特に好適な溶媒和物は、Ｒ１とＲ２がＨを表す（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの溶媒和物）か、又はＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す（３−Ｏ−アセチル−７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの溶媒和物）ものである。
ｎが１の値をとり、Ｘがイソプロパノールを表す７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ溶媒和物の物理化学的特性は以下の実施例に示す。
アルコール溶媒の分子は７α−ＯＨ異性体の二種の異なった分子と結合を形成することができるので、ｎの値は例えば０．５、１、１．５、２又は２．５に等しいものとできる。
【００２５】
【実施例】
参考例１：７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの３段階での合成（ＦＲ２８２０７４５の実施例１）
次式で表わされる３−Ｏ−アセチル−７−オキソ−ＤＨＥＡの合成：
【化５】
方法１：
２００ｍｌのアセトニトリル中に１０ｇの３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡを含む溶液を調製する。不活性雰囲気中で６０ｍｇのＣｕｌを加える。溶液を５から１０℃の温度に冷却して、８０％のｔ−ＢｕＯＯＨを滴下して１９．６ｍｌ加える。その後、反応媒質の温度を室温まで再上昇させ、２時間にわたって攪拌し、次に、５０℃に加温して２０時間維持する。次に、反応媒質を冷却し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の１０％溶液３００ｇに注ぐ。ジエチルエーテルによって３回、抽出を行い、次に、有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液と、更には塩化ナトリウムＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。乾燥と蒸発の後、固体状の粗生産物が得られる。残留物を、アセトン／ヘキサン中で再結晶させる。
− 融点：１９０℃−１９２℃；
− 収率：９１％；
−［α］ｄ＝−７６°（メタノール）；
−１Ｈ ＮＭＲと質量スペクトル分析一致。
【００２７】
方法２：
無水酢酸６．５ｍｌ（Ａｃ２Ｏ）と、酢酸（ＡｃＯＨ）２３ｍｌと、酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）１．７ｇと、３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡ ２ｇからなる溶液を調製する。反応媒質を攪拌して５６ないし５８℃に加温する。次に、三酸化クロム（ＣｒＯ３）２ｇを３０分にわたって、温度を５６〜５８℃の一定温度に維持しながら添加する。添加後、１時間にわたって温度を維持しながら溶液を攪拌した後、冷却し、（攪拌しながら）６００ｍｌの氷水にゆっくりと加える。沈殿物を濾過し、緑色がなくなるまで水で洗浄する。五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５）と共に真空乾燥を行い、メタノール中で再結晶させて、前述の化学式で表わされる固体状の生産物を得る。
− 融点：１９１−１９２℃；
− 収率：５０−７０％
【００２８】
実施例１：７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ・イソプロパノール溶媒和物の調製
３０ｇの３−Ｏ−アセチル−７−ケト−ＤＨＥＡを用いて開始して、上記の参考例１に記載された方法を繰り返し、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ及び７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ異性体の混合物を合成した。このようにして得られた粗生産物を還流して６０ｍｌのイソプロパノール（すなわち２ｍｌ／ｇ）中に溶解させた。続いて溶液を＋１０℃まで冷却した。結晶を濾過し、冷ヘプタン／イソプロパノール（１／１）混合物で洗浄して１４．６ｇの白色粉末を得た。
【００２９】
キャラクタリゼーション：
− １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：予想した生産物に一致
− ＨＰＬＣによる７α／７β比：＞９９％
− ＤＳＣプロフィール：溶媒の分離（ｄｅｐａｒｔｕｒｅ）ピークが１１６．０℃に、ついで融解ピークが１７０．６℃にあり、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ・イソプロパノール溶媒和物に相当する。
− ガスクロマトグラフィーによるイソプロパノールの定量分析：〜１６％。
【００３０】
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３・Ｃ３Ｈ８Ｏに対する元素分析：
％理論値：Ｃ：７２．４８ Ｈ：９．９５ Ｏ：１７．５６
％実測値：Ｃ：７２．８８ Ｈ：９．８８ Ｏ：１６．７６
【００３１】
実施例２
他のアルコール溶媒を使用して実施例１を繰り返した。得られた結果を次の表に併せてまとめる。
【表１】
Claims (10)
- ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）又は７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ誘導体のアルコールとの溶媒和物であって、次の式：
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表し、
− ｎが０より大きく９より小さい値であり、
− Ｘが１から１０の炭素原子、好ましくは１から６、より好ましくは２から４の、炭素原子を含むアルコールを表す］
の一つを有する溶媒和物。 - Ｒ１とＲ２がＨを表すか、又はＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す式（ＩＩａ）のものであることを特徴とする請求項１に記載の溶媒和物。
- Ｘが、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール及び／又はｎ−ブタノール等の、脂肪族アルコールを表すことを特徴とする請求項１又は２に記載の溶媒和物。
- Ｘがイソプロパノールを表し、ｎが１の値をとることを特徴とする請求項１ないし３の何れか１項に記載の溶媒和物。
- 式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
− Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを表し、
− ＯＲ３及びＯＲ４は、互いに独立して、１から６の炭素原子を含むアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシを表し、又はＯＲ３及びＯＲ４は共同して、ｘが１と６の間である置換されていてもよい−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−環を表す］
の化合物を、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の７α−ＯＨ異性体と対応する７β−ＯＨ異性体を含む混合物から精製する方法であって、
− 上記７α−ＯＨ及び７β−ＯＨ異性体を含む混合物を、適切な容量の、１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒、あるいは１から１０の炭素原子を含むアルコール溶媒と該アルコール溶媒と混和性である少なくとも１種の溶媒を含んでなる溶媒混合物に溶解させ、
− ７α−ＯＨ異性体を結晶化させ、
− ７α−ＯＨ異性体を濾過して洗浄する、
段階を含む方法。 - 化合物が、Ｒ１とＲ２がＨを表す（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）か、又はＲ１がＨを表しＲ２がアセチルを表す式（Ｉａ）のものであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
- アルコール溶媒が、１から６、好ましくは２から４の、炭素原子を含み、イソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項５又は６に記載の方法。
- アルコール溶媒又は上記溶媒混合物の適切な容量が、７α−ＯＨ異性体及び７β−ＯＨ異性体の混合物当たり、１から４ｍｌ／ｇの間、好ましくは１から２ｍｌ／ｇの間、より好ましくは２ｍｌ／ｇにほぼ等しいことを特徴とする請求項５ないし７の何れか１項に記載の方法。
- ７α−ＯＨ異性体及び７β−ＯＨ異性体の混合物が高温条件下で、特に還流下で、アルコール溶媒又は溶媒混合物に溶解させられることを特徴とする請求項５ないし８の何れか１項に記載の方法。
- ７α−ＯＨ異性体及び７β−ＯＨ異性体の出発混合物が少なくとも７０重量％の７α−ＯＨ異性体を含むことを特徴とする請求項５ないし９の何れか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0203629A FR2837491B1 (fr) | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Procede de purification de la 7alpha-hydroxy- dehydroepiandrosterone et de certains de ses derives, et solvates obtenus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004002339A true JP2004002339A (ja) | 2004-01-08 |
Family
ID=27772273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003081323A Withdrawn JP2004002339A (ja) | 2002-03-22 | 2003-03-24 | ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンとその一部の誘導体の精製方法と得られた溶媒和物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1346997A1 (ja) |
| JP (1) | JP2004002339A (ja) |
| CN (1) | CN1446817A (ja) |
| FR (1) | FR2837491B1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707983A (en) * | 1990-08-29 | 1998-01-13 | Humanetics Corporation | Treatment of alzheimer's disease and modulation of immune system with Δ5-androstenes |
| US5292730A (en) * | 1990-08-29 | 1994-03-08 | Humanetics Corporation | Modulation of immune system with Δ5-androstenes |
-
2002
- 2002-03-22 FR FR0203629A patent/FR2837491B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-03 EP EP03290503A patent/EP1346997A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-03-21 CN CN 03107450 patent/CN1446817A/zh active Pending
- 2003-03-24 JP JP2003081323A patent/JP2004002339A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1346997A1 (fr) | 2003-09-24 |
| FR2837491A1 (fr) | 2003-09-26 |
| CN1446817A (zh) | 2003-10-08 |
| FR2837491B1 (fr) | 2006-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2577331C2 (ru) | Кристаллическое основание миноциклина и способы его получения | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| JP6100798B2 (ja) | １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法 | |
| JP3746174B2 (ja) | モメタゾンフロエートの製造方法 | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH04297490A (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| JP2004002339A (ja) | ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンとその一部の誘導体の精製方法と得られた溶媒和物 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP2002167521A (ja) | ジヒドロペリミジンスクエア化合物の製造方法 | |
| JP3298929B2 (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| EP0771816B1 (en) | Isomerisation of equilin | |
| US20030216588A1 (en) | Purification of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone and derivatives thereof and solvates obtained therefrom | |
| US5212323A (en) | Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| JP2001002621A (ja) | ポリプレニル系化合物の精製方法 | |
| FR2498607A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus | |
| JPH069547A (ja) | １−アシルオキシビタミンｄ誘導体 | |
| TW202308989A (zh) | 用於製備卡前列素及卡前列素緩血酸胺之方法及中間物，及由其製得之卡前列素緩血酸胺 | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| JP2000198779A (ja) | ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 | |
| EP0491924A1 (fr) | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention | |
| MXPA00000670A (es) | Proceso para la preparacion de furoato de mometasona | |
| WO2002024628A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE β-AMINO ACID DERIVATIVE | |
| JPH0713061B2 (ja) | ３―アリールオキシ―５―アミノピラゾール化合物 | |
| JPH05506438A (ja) | ２―ヨード―３―ケト―△↑４―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Effective date: 20060626 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 |