MXPA00000670A - Proceso para la preparacion de furoato de mometasona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de 17-furoato de mometasona, un derivado esteroideútil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por esterificación directa del grupo 17 hidroxilo sin protección previa de la función 11 hidroxi libre.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE FUROATO DE MOMETASONA CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El furoato de mometasona es un esteroide antiinflamatorio bien conocido (Shapiro and Grove, USP 4,472,393 and Kwo , Tsi, Tan and Fu; WO98/00437) y potente que tiene la estructura: El documento USP 4,472,393 describe dos procesos para la producción de furoato de mometasona. En el Ejemplo 12, el Método I utiliza 9ß, llß-epoxi-17a, 21-dihidroxi-lda-metil-l , 4-pregnadien-3 , 20 -diona como material de partida, mientras que el Método II utiliza 21-cloro-17a-hidroxi-16 -metil-l, 4, 9 (11) -pregnatrieno-3 , 20-diona . El documento WO98/00437 describe un proceso mejorado a partir de 9ß, llß-hepoxi-17oc, 21-dihidroxi-16a-metil-l , 4-pregnanien-3-20-diona. La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de furoato de mometasona llevado a cabo por la esterificación del grupo 17 hidroxi de la mometasona sin la protección previa del grupo 11 hidroxi.

Varios esteroides clínicamente útiles en donde el grupo 17 hidroxi se esterificó y en donde el grupo 11 hidroxi existe en la forma libre son bien conocidos como corticoesteroides clínicamente útiles, i Típicamente, la función 17 éster es introducida mientras que ningún otro grupo hidroxilo está presente en la molécula, otros grupos hidroxilo libres se forman o desenmascaran posteriormente en la síntesis. Cuando los grupos hidroxilo, por ejemplo la función 11 hidroxi, están presentes, se utilizan métodos indirectos. Es posible introducir el grupo éster 17 por hidrólisis de los 17 , 21-ortoésteres o llevando a cabo la esterificación después de la protección con otros grupos hidroxilo en la molécula. Por ejemplo, la protección de una función 11-hidroxi como un éster de trihaloacetato , como un éter de trialquilsililo o enmascarada como un 9,11 epóxido se ha utilizado bien para poder lograr esto. Sorprendentemente, se ha descubierto en el proceso actual que el grupo 17 hidroxi puede esterificarse sin recurrir a la protección del grupo 11 hidroxi o de un grupo 11 hidroxi enmascarado. En la técnica anterior la introducción de la función 17 furoato siempre se ha llevado a cabo con una función 9,11 epóxido presente en la molécula que posteriormente se convierte en el derivado 9a-cloro, llß-hidroxi deseado. La mometasona por si misma puede prepararse con diferentes métodos como se describe en la técnica anterior. Sorprendentemente se ha encontrado hoy día que cuando la mometasona se hace reaccionar con cloruro de 2-furoilo en presencia de una amina terciaria en un solvente inerte, el 17- ( 2-furoato) de mometasona se obtiene con un buen rendimiento. El cloruro de 2-furoilo debe utilizarse en exceso, entre 2.5 y 4 equivalentes molares se prefieren, pero las cantidades dentro de este intervalo también son aceptables. No hay limitaciones respecto a la naturaleza de la amina terciaria cuya función es activar al cloruro de 2-furoilo y neutralizar el ácido clorhídrico liberado durante la reacción, aunque se prefiere la trietilamina. La amina terciaria se utiliza como un exceso de 3 a 6 equivalentes molares, pero pueden utilizarse cantidades mayores o menores . El solvente de preferencia es un solvente no polar inmiscible en agua y debe tener características tales para que todos los componentes de la mezcla de reacción, en especial cualquier forma activada del agente ascilante, se conserven en solución durante la reacción. El diclorometano se ha encontrado como solvente útil, aunque también otros solventes pueden cumplir los criterios antes mencionados y utilizarse en la presente. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de bajas a moderadas, típicamente entre 0 a 25°C, durante varias horas, aunque pueden emplearse temperaturas superiores o menores que pueden, concordantemente, ya sea acortar o extender el tiempo de reacción. Cuando la reacción se lleva a cabo en diclorometano a 10°C y se utiliza trietilamina, la reacción se completa típicamente dentro de las 10 a 15 horas. Durante la reacción se forman productos colaterales como son fluoratos de enol en las posiciones 3 y 20. Esto de ninguna manera es perjudicial ni para el rendimiento ni para la pureza del producto final ya que estos compuestos se convierten fácilmente en furoato de mometasona mediante un tratamiento corto con ácido clorhídrico acuoso diluido. Típicamente después de que completa la esterificación, la solución de la reacción se trata con ácido clorhídrico acuoso durante varias horas, después de retirar el exceso de base con un breve lavado con ácido, para convertir estos productos colaterales en el furoato de mometasona deseado. El tratamiento puede llevarse a cabo en un sistema de dos fases a una temperatura de 10 a 25°C, aunque pueden emplearse otras temperaturas . A fin de reducir los tiempos de reacción se prefiere un mezclado íntimo y el uso de grandes volúmenes de ácido clorhídrico acuoso para asegurar que una gran área de superficie de las dos fases esté en contacto. Alternativamente, un solvente orgánico que es miscible en agua y en el solvente de la reacción, podrá añadirse para aumentar la concentración del ácido clorhídrico en la fase orgánica. Por ejemplo, puede utilizarse ya sea etanol o ácido acético en proporción de 0.5 a 2 volúmenes para este fin, en cuyo caso el tiempo de reacción a 25°C es típicamente de 3 a 5 horas . El furoato de mometasona puede aislarse por procedimientos estándar. Los lavados acuosos sirven para retirar los materiales solubles en agua, posteriormente se reemplaza el diclorometano con un alcohol de peso molecular inferior, como por ejemplo metanol o etanol, a partir de los cuales se cristaliza el producto en una forma pura y en alto rendimiento. Puede llevarse a cabo mayor recristalización a partir de varios solventes adecuados para la purificación de los productos farmacéuticos, por ejemplo acetona, metanol y etanol. El siguiente ejemplo ilustra de manera no limitativa la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de 17- ( 2-furoato ) de mometasona La mometasona (30 g) se suspendió en cloruro de metileno (300 ml ) y la suspensión resultante se enfrió a 0°C-5°C. Esta temperatura se añadió trietilamina (57 ml ) . Posteriormente se añadió cloruro de 2-furoilo (24 ml ) lentamente a una temperatura de 5°C hasta 10°C. La mezcla después se agitó a 8°C hasta 12°C hasta que el nivel de mometasona presente fue menor a 0.2% por HPLC. La solución de reacción se enfrió entonces entre -5°C y 5°C y se añadió agua (120 ml ) con agitación. Después de agitar 1 hora a 10°C hasta 15°C, la mezcla se enfrió entre 0°C y 5°C y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH de la capa acuosa entre 1 y 2. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (60 ml ) . A las capas orgánicas combinadas se añadió ácido clorhídrico concentrado (90 ml ) y ácido acético (30 ml ) a una temperatura entre 15°C a 25°C. Después la mezcla de reacción de dos fases se agitó a 20°C hasta 25°C hasta que menos de 0.1% de los productos colaterales permanecieron en la forma supervisada por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C hasta 5°C y se añadió (120 ml ) . La capa orgánica inferior se separó, se añadió agua (120 ml ) y solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (aproximadamente 30 ml ) para ajustar el pH entre 5 y 6. Después de la agitación por 2 horas la capa orgánica se separó y se lavó con agua (120 ml ) . La solución orgánica [que contenía 17- ( 2 -furoato) de mometasona] se concentró por destilación a un volumen de 120 ml . Se añadió más metanol (120 ml ) y la mezcla se concentró a 120 ml . Se añadió más metanol (120 ml ) y la mezcla se concentró a 120 ml . Este procedimiento se repitió dos veces más. La mezcla de reacción se enfrió lentamente entre 20°C y 25°C y después se enfrió entre 0°C y 5°C y se agitó por 2 horas. El 17- (2 furoato) de mometasona crudos se separó por filtración y se lavó con metanol frío (0o a 5°C, 2x 24 ml ) .

Purificación de 17- ( 2-furoato ) de mometasona La torta húmeda se disolvió en acetona (395 ml ) y se añadió carbón activado (3 g) . Después de agitar a 15°C hasta 25°C durante por lo menos 24 horas, el carbón activado se separó por filtración y se lavó con acetona (90 ml) . El carbón activado (3 g) se añadió a la solución y la solución se agitó durante por lo menos 24 horas entre 15°C y 25°C. El carbón activado se separó por filtración y se lavó con acetona (75 ml ) . La solución se concentró por destilación a un volumen de 120 ml . Durante esta concentración el 17- ( 2-furoato ) de mometasona comenzó a cristalizarse.. Se añadió metanol (120 ml ) y la solución se concentró de nuevo a 120 ml . Este procedimiento se repitió dos veces. La suspensión se enfrió lentamente entre °C y 25°C y después se enfrió entre 0°C y 5°C y se agitó por 2 horas a esta temperatura. 17- ( 2-furoato) de mometasona pura se separaron por filtración y se lavaron con metanol frío (0°C a 5°C, 2x 24 ml ) . El producto se secó a 60°C hasta 70°C. Se obtuvo un rendimiento de 29.92 g.

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes j REIVINDICACIONES I 1. Un proceso para la preparación de furoato de mometasona haciendo reaccionar mometasona con cloruro de 2-furoilo en presencia de una amina terciaria en un solvente inerte.
2. 2. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la amina terciaria es trietilamina.
3. 3. Un proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente es un solvente no polar, inmiscible en agua, de manera que cualquier forma activa del cloruro de 2-furoilo se conserve en solución durante la reacción.
4. 4. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el solvente inerte es diclorometano.
5. 5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se utilizan de 2.4 a 4 equivalentes molares de cloruro de 2-furoilo por equivalente molar de mometasona.
6. 6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se utilizan 3 a 6 equivalentes molares de trietilamina por equivalente molar de mometasona.
7. 7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 25°C.
8. 8. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además tratar los productos de la reacción ácido clorhídrico acuoso para retirar los furoatos de enol formados en las posiciones 3 y 20 del furoato de mometasona.