CH629223A5 - Process for the preparation of a steroid which is methylated in the 16-alpha position - Google Patents
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Description
L'invention a pour objet un procédé de préparation de 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le 3,20-dioxo 9a-fiuoro 1 lß-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,4,16-triène, un halogénure de méthyl magnésium en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux, effectue la protonation du magnésien, acétyle le produit brut résultant par action d'un agent d'acétylation, purifie par un solvant organique le produit brut réacétylé, effectue, en solution, un traitement par un agent de peroxydation, purifie à nouveau par un solvant organique pour obtenir le 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16cc-méthyl 21 -acétoxy pregna-1,4-diène à l'état pur. The subject of the invention is a process for the preparation of 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, characterized in that one reacts on 3, 20-dioxo 9a-fiuoro 1 lß-hydroxy 21-acetoxy pregna-1,4,16-triene, a methyl magnesium halide in the presence of a catalytic amount of cuprous halide, performs the protonation of the magnesium, acetyl the crude product resulting by the action of an acetylating agent, purifies with an organic solvent the crude reacetylated product, performs, in solution, a treatment with a peroxidizing agent, purifies again with an organic solvent to obtain 3.20-dioxo 9a -fluoro 11 ß-hydroxy 16cc-methyl 21 -acetoxy pregna-1,4-diene in the pure state.
Dans le procédé de l'invention, Fhalogénure de méthyl magnésium est, de préférence, le bromure de méthyl magnésium, et Fhalogénure cuivreux est, de préférence, le chlorure cuivreux. In the process of the invention, the methyl magnesium halide is preferably methyl magnesium bromide, and the cuprous halide is preferably cuprous chloride.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation du 3,20-dioxo 9<x-fluoro 11 ß-hydroxy 16ct-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,4,16-triène une quantité de bromure de méthyl magnésium comprise entre 1,8 et 3,20 moles pour une mole de stéroïde mise enjeu, en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux, à une température comprise entre -60°C et -20°C, traite le mélange réactionnel à basse température par du méthanol, puis par une solution aqueuse de sel minéral, isole le produit brut, l'acétyle par action de l'anhydride acétique, purifie le produit brut réacétylé par empâtage ou cristallisation dans un solvant organique, effectue, en solution, un traitement par l'acide perphtalique et purifie à nouveau par empâtage ou cristallisation dans un solvant organique pour obtenir le 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, à l'état pur. The invention more specifically relates to a process for the preparation of 3,20-dioxo 9 <x-fluoro 11 ß-hydroxy 16ct-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, characterized in that one reacts on the 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 21-acetoxy pregna-1,4,16-triene an amount of methyl magnesium bromide between 1.8 and 3.20 moles for one mole of steroid involved , in the presence of a catalytic amount of cuprous chloride, at a temperature between -60 ° C and -20 ° C, treats the reaction mixture at low temperature with methanol, then with an aqueous solution of mineral salt, isolates the product crude, acetyl by the action of acetic anhydride, purifies the crude reacetylated product by pasting or crystallization in an organic solvent, performs, in solution, a treatment with perphthalic acid and purifies again by pasting or crystallization in a solvent organic to obtain 3.20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, in the p state ur.
On pourrait effectuer la condensation du magnésien avec le stéroïde à des températures différentes de celles indiquées ci-dessus, mais le rendement de la réaction serait alors nettement inférieur. The magnesium could be condensed with the steroid at temperatures other than those indicated above, but the reaction yield would then be much lower.
La température réactionnelle la plus avantageuse est de -45°C±3°C. A cette température, le stéroïde de départ réagit complètement et les réactions secondaires sont limitées au maximum. The most advantageous reaction temperature is -45 ° C ± 3 ° C. At this temperature, the starting steroid reacts completely and side reactions are minimized.
La quantité de bromure de méthyl magnésium utilisée pour effectuer la réaction est, de préférence, comprise entre 1,8 mole et 3,2 moles pour une mole de stéroïde de départ, la quantité théorique de bromure de méthyl magnésium étant de 2 moles pour 1 mole de stéroïde, à cause de la présence du groupement cétonique en position 20. The amount of methyl magnesium bromide used to carry out the reaction is preferably between 1.8 mole and 3.2 moles for one mole of starting steroid, the theoretical amount of methyl magnesium bromide being 2 moles for 1 mole of steroid, because of the presence of the keto group at position 20.
La quantité de bromure de méthyl magnésium la plus avantageuse à utiliser se situe aux environs de 2,5 moles pour 1 mole de stéroïde de départ. The most advantageous amount of methyl magnesium bromide is around 2.5 moles per 1 mole of starting steroid.
Avec une telle quantité de magnésien, le stéroïde de départ réagit pratiquement en totalité, et les réactions secondaires demeurent limitées. With such an amount of magnesium, the starting steroid reacts almost entirely, and side reactions remain limited.
Comme halogénure cuivreux, on peut utiliser le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. As the cuprous halide, there may be used the cuprous chloride, bromide or iodide.
Le chlorure cuivreux convient particulièrement bien pour effectuer la réaction selon l'invention. Cuprous chloride is particularly suitable for carrying out the reaction according to the invention.
La quantité de chlorure cuivreux utilisée pour effectuer la réaction est, de préférence, comprise entre 1 et 5% du poids du stéroïde de départ. The amount of cuprous chloride used to carry out the reaction is preferably between 1 and 5% of the weight of the starting steroid.
s s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
49 49
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
629223 629223
La réaction est effectuée commodément avec une quantité de chlorure cuivreux de 2% par rapport au poids du stéroïde de départ. The reaction is conveniently carried out with an amount of cuprous chloride of 2% relative to the weight of the starting steroid.
La protonation du dérivé magnésien (sur le carbone en position 20) peut être effectuée dans des conditions classiques, par exemple en versant le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. The protonation of the magnesium derivative (on the carbon at position 20) can be carried out under conventional conditions, for example by pouring the reaction mixture into an aqueous solution of ammonium chloride.
Dans de telles conditions, les rendements sont irréguliers. Les études de la titulaire ont montré que la protonation du dérivé magnésien était avantageusement effectuée par addition de méthanol, en opérant à une température de -35°C± 10°C. Dans ces conditions, les rendements sont constants et plus élevés qu'en utilisant les modes classiques de protonation. Under such conditions, yields are irregular. The licensee's studies have shown that the protonation of the magnesium derivative is advantageously carried out by adding methanol, operating at a temperature of -35 ° C ± 10 ° C. Under these conditions, the yields are constant and higher than using the conventional modes of protonation.
L'acétylation du produit brut peut être effectuée par action des réactifs classiques d'acétylation. L'emploi de l'anhydride acétique, en présence de pyridine, est particulièrement commode pour effectuer cette réaction. The acetylation of the crude product can be carried out by the action of conventional acetylation reagents. The use of acetic anhydride in the presence of pyridine is particularly convenient for carrying out this reaction.
Cette acétylation est indispensable, car l'action du magnésien a pour effet de désacétyler partiellement l'hydroxyle en position 21. This acetylation is essential, because the action of magnesium has the effect of partially deacetylating the hydroxyl in position 21.
Après la réacétylation du produit brut, on effectue une première purification par empâtage ou cristallisation dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le chlorobenzène, les alcanols comportant de 1 à 4 atomes de carbone, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène. After the re-acetylation of the crude product, a first purification is carried out by pasting or crystallization in a solvent chosen from the group consisting of dichloroethane, methylene chloride, chlorobenzene, alkanols containing from 1 to 4 carbon atoms, acetate ethyl, benzene, toluene.
Cette première purification est, de préférence, effectuée par empâtage par le dichloréthane. This first purification is preferably carried out by pasting with dichloroethane.
Le traitement perphtalique qui prend place après la première purification par solvant est, de préférence, effectué en dissolvant le produit brut réacétylé et purifié par un solvant, dans le chloroforme, et en ajoutant une solution éthérée d'acide perphtalique. The perphthalic treatment which takes place after the first purification by solvent is preferably carried out by dissolving the crude product reacetylated and purified by a solvent, in chloroform, and by adding an ethereal solution of perphthalic acid.
On peut évidemment utiliser d'autres solvants permettant d'opérer en solution. It is obviously possible to use other solvents making it possible to operate in solution.
Le but du traitement par l'acide perphtalique est d'époxyder sélectivement le méthylène en position 3 du 3-méthylène 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 20-céto 21-acétoxy 16a-méthyl pregna-1,4-diène, impureté formée, en faible quantité, malgré les conditions opératoires spécialement adaptées du procédé de l'invention. Il s'est avéré que cette impureté était très difficile à éliminer par empâtage ou cristallisation dans un solvant. The purpose of the treatment with perphthalic acid is to selectively epoxidize the methylene in position 3 of the 3-methylene 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 20-keto 21-acetoxy 16a-methyl pregna-1,4-diene, impurity formed, in small quantities, despite the specially adapted operating conditions of the process of the invention. It turned out that this impurity was very difficult to remove by pasting or crystallization from a solvent.
Par contre, l'époxyde résultant du traitement perphtalique est facilement éliminé par une purification ultérieure à l'aide d'un solvant convenablement choisi. On the other hand, the epoxide resulting from the perphthalic treatment is easily removed by further purification using a suitably chosen solvent.
Après traitement perphtalique, le produit peut être purifié efficacement par empâtage ou cristallisation dans un alcanol comportant de 1 à 4 atomes de carbone. After perphthalic treatment, the product can be effectively purified by pasting or crystallization in an alkanol containing from 1 to 4 carbon atoms.
La cristallisation dans le méthanol est particulièrement avantageuse pour effectuer cette purification. Crystallization from methanol is particularly advantageous for carrying out this purification.
On connaissait déjà des réactions consistant à introduire un méthyle en position 16a sur un dérivé stéroïde, par action du bromure de méthyl magnésium, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux. Reactions consisting of introducing methyl at position 16a on a steroid derivative have already been known, by the action of methyl magnesium bromide, in the presence of a catalytic amount of cuprous halide.
Par exemple, le brevet français 2 244 530 décrit la préparation du 3,20-dioxo 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4,9 ( 11 )-triène au départ du 3,20-dioxo 21 -acétyloxy pregna-1,4,9 (11) 16-tétraène. Le rendement réactionnel obtenu est très médiocre. For example, French patent 2 244 530 describes the preparation of 3,20-dioxo 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4,9 (11) -triene from 3,20-dioxo 21 -acetyloxy pregna-1 , 4.9 (11) 16-tetraene. The reaction yield obtained is very poor.
En effet, les molécules stéroïdes complexes comportant de nombreuses fonctions pouvant réagir avec le réactif magnésien peuvent conduire à de nombreuses réactions parasites. Indeed, complex steroid molecules with many functions that can react with the magnesium reagent can lead to many parasitic reactions.
C'est ainsi que la réaction de méthylation en position 16a, du 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,4,16-triène, pour obtenir le 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, Thus, the methylation reaction in position 16a, of 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 21-acetoxy pregna-1,4,16-triene, to obtain 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene,
n'avait jamais été tentée jusqu'à ce jour. En effet, la molécule du triène de départ présente de nombreuses fonctions pouvant réagir sur le magnésien (cétone en position 3, doubles liaisons en position 1,4, cétone en position 20, acétate en position 21), en plus de la double liaison en position 16. On pouvait donc s'attendre à priori à la formation d'un grand nombre de réactions parasites et à l'obtention d'un rendement très bas en produit désiré. had never been attempted until this day. Indeed, the starting triene molecule has many functions which can react on the magnesium (ketone in position 3, double bonds in position 1.4, ketone in position 20, acetate in position 21), in addition to the double bond in position 16. One could therefore expect a priori the formation of a large number of parasitic reactions and obtaining a very low yield of the desired product.
Les études de la titulaire ont en effet montré qu'en général, lorsque l'on effectue la réaction dans des conditions opératoires non spécialement étudiées, diverses réactions parasites ont effectivement lieu. On note la formation en quantité importante du 3-méthylène 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 20-céto 16a-méthyl 21 -acétoxy pregna-1,4-diène par attaque de la cétone en position 3, et du 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß, 21 -dihy-droxy 16a-méthyl pregna-1,4-diène, par saponification de l'acétate en 21. On décèle également, dans un pourcentage plus faible, la formation du la-méthyl 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-méthyl 21 -acétoxy pregn-1 -ène, par attaque de la double liaison 1,2 et la formation de 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy pregna-1,4,16-triène par réduction de l'hydroxyle en 21. The licensee's studies have in fact shown that in general, when the reaction is carried out under operating conditions not specially studied, various parasitic reactions do take place. We note the formation in significant quantity of 3-methylene 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 20-keto 16a-methyl 21 -acetoxy pregna-1,4-diene by attack of the ketone in position 3, and of 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß, 21 -dihy-droxy 16a-methyl pregna-1,4-diene, by saponification of acetate at 21. We also detect, in a smaller percentage, the formation of la-methyl 3.20 -dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy 16a-methyl 21 -acetoxy pregn-1 -ene, by attack of the 1,2 double bond and the formation of 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy pregna-1, 4,16-triene by reduction of the hydroxyl to 21.
Le caractère original du procédé, objet de la présente invention, consiste à avoir mis au point des conditions opératoires dans lesquelles la réaction du magnésien sur la double liaison 16,17 soit prédominante, les réactions non désirées étant limitées au maximum. De plus, l'utilisation d'une molécule stéroïde de départ, possédant des fonctions aussi réactives que celle qui est utilisée, ne permettant pas, malgré tout, de supprimer complètement certaines des réactions indésirables, le procédé de l'invention a résolu avec efficacité le problème de l'élimination des impuretés formées, à savoir le composé désacétylé en position 21, par simple réacétylation par l'anhydride acétique, et le composé comportant un méthylène en position 3, par transformation en composé époxydé correspondant, à l'aide d'un traitement par l'acide perphtalique, composé époxydé qui, contrairement au composé comportant un méthylène en 3, est facilement éliminé en utilisant une purification par un solvant convenable. The original character of the process, object of the present invention, consists in having developed operating conditions in which the reaction of the magnesium on the double bond 16,17 is predominant, the unwanted reactions being limited to the maximum. In addition, the use of a starting steroid molecule, having functions as reactive as that which is used, not making it possible, despite everything, to completely suppress some of the undesirable reactions, the process of the invention has effectively resolved the problem of eliminating the impurities formed, namely the deacetylated compound in position 21, by simple reacetylation with acetic anhydride, and the compound comprising a methylene in position 3, by transformation into the corresponding epoxidized compound, using treatment with perphthalic acid, an epoxidized compound which, unlike the compound comprising a methylene at 3, is easily removed using purification by a suitable solvent.
Finalement, contrairement à ce qu'aurait pu prévoir un homme de métier, le procédé de l'invention, malgré l'ensemble des réactions secondaires prévisibles, a permis d'obtenir avec un rendement satisfaisant le 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène. Finally, contrary to what a skilled person could have foreseen, the process of the invention, despite all the foreseeable side reactions, made it possible to obtain with satisfactory yield 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 1-hydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene.
Ce composé est un intermédiaire utile dans la préparation du 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß,17a-dihydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène ou 21-acétate de déxamétha-sone, composé très employé en thérapeutique humaine (The Merck Index, 8ème éd. 1968, p. 334). This compound is a useful intermediate in the preparation of 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß, 17a-dihydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene or 21-dexametha-sone acetate, a compound widely used in human therapy (The Merck Index, 8th ed. 1968, p. 334).
L'exemple suivant illustre l'invention. The following example illustrates the invention.
Exemple Example
3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène. 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene.
Stade A: Préparation du magnésien. Stage A: Preparation of the magnesium.
Dans 200 cm3 d'éther éthylique, on introduit 16 g de magnésium, puis sous atmosphère d'azote, à + 10°C, en 1 heure environ en agitant, 70 g de bromure de méthyle, agite encore 30 minutes. On chauffe progressivement tout en distillant l'éther, amène la température à 40°C, introduit en 30 minutes à 40°C, 500 cm3 de tétrahydrofuran, amène la température à 60°C, termine l'élimination de l'éther par distillation, et obtient une solution légèrement trouble titrant environ 1 mole par litre de bromure de méthyl magnésium. Into 200 cm 3 of ethyl ether, 16 g of magnesium are introduced, then under a nitrogen atmosphere, at + 10 ° C., in approximately 1 hour with stirring, 70 g of methyl bromide, is stirred for another 30 minutes. The mixture is gradually heated while distilling the ether, brings the temperature to 40 ° C, introduces in 30 minutes to 40 ° C, 500 cm3 of tetrahydrofuran, brings the temperature to 60 ° C, completes the elimination of the ether by distillation , and obtains a slightly cloudy solution titrating about 1 mole per liter of methyl magnesium bromide.
Stade B: Condensation. Stage B: Condensation.
Dans 470 cm3 de solution de bromure de méthyl magné5 In 470 cm3 of methyl magnesium bromide solution5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
629223 629223
4 4
sium obtenue au stade A précédent, on introduit la quantité nécessaire de tétrahydrofuran pour amener le titre de la solution de magnésium à 0,5 mole/litre, soit 470 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 1,5 g de chlorure cuivreux, agite pendant 15 minutes à 20°C, amène la température du mélange réactionnel à -45°C, ajoute en 1 heure environ à -45°C, une solution de 75 g de 3,20-dioxo 9cc-fluoro 1 lß-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,4,16-triène dans 675 cm3 de tétrahydrofuran, amène la température progressivement, en 30 minutes environ à -27°C, agite pendant 4 heures à cette température, amène la température du mélange réactionnel à -35°C, ajoute en 15 minutes environ à cette température, 150 cm3 de méthanol, agite pendant 15 minutes à -35°C, verse le mélange réactionnel à +5°C, rapidement, sous agitation, dans une solution de 450 g de chlorure d'ammonium dans 1500 cm3 d'eau, agite pendant 15 minutes à +5°C, amène la température du mélange réactionnel à 20°C, sépare, par décantation, la phase organique, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuran, lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse à 30% de chlorure d'ammonium, extrait les lavages aqueux au tétrahydrofuran, lave ces extraits par une solution aqueuse à 30% de chlorure d'ammonium, réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium, ajoute du charbon actif, agite, filtre, concentre par distillation à un volume de 150 cm3. sium obtained in previous stage A, the necessary amount of tetrahydrofuran is introduced to bring the titer of the magnesium solution to 0.5 mol / liter, or 470 cm3 of tetrahydrofuran, adds 1.5 g of cuprous chloride, stirred for 15 minutes at 20 ° C, brings the temperature of the reaction mixture to -45 ° C, adds in about 1 hour to -45 ° C, a solution of 75 g of 3,20-dioxo 9cc-fluoro 1 lß-hydroxy 21-acetoxy pregna -1,4,16-triene in 675 cm3 of tetrahydrofuran, brings the temperature gradually, in about 30 minutes at -27 ° C, stirred for 4 hours at this temperature, brings the temperature of the reaction mixture to -35 ° C, adds in about 15 minutes at this temperature, 150 cm 3 of methanol, stirred for 15 minutes at -35 ° C, poured the reaction mixture at + 5 ° C, quickly, with stirring, into a solution of 450 g of ammonium chloride in 1500 cm3 of water, stirred for 15 minutes at + 5 ° C, brings the temperature of the reaction mixture to 20 ° C, separates, by decantation, the organic phase pic, extract the aqueous phase with tetrahydrofuran, wash the combined organic phases with a 30% aqueous solution of ammonium chloride, extract the aqueous washes with tetrahydrofuran, wash these extracts with a 30% aqueous solution of ammonium chloride, combines the organic phases, dries them over magnesium sulphate, adds activated carbon, stirred, filters, concentrates by distillation at a volume of 150 cm3.
Stade C: Réacétylation et purification au dichloréthane. Aux 150 cm3 de mélange réactionnel obtenu au stade B, on ajoute 300 cm3 de pyridine, concentre à 150 cm3 par distillation pour éliminer l'eau résiduelle, refroidit à 20°C, ajoute 75 cm3 d'anhydride acétique, agite pendant 4 heures à 20°C, Stage C: Reacetylation and purification with dichloroethane. To the 150 cm3 of reaction mixture obtained in stage B, 300 cm3 of pyridine are added, concentrated to 150 cm3 by distillation to remove the residual water, cooled to 20 ° C., added 75 cm3 of acetic anhydride, stirred for 4 hours at 20 ° C,
sous atmosphère d'azote, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau, de glace et de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique à 22° Bé (187,5 cm3), agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche et obtient 5 75,1 g de produit brut. under a nitrogen atmosphere, pour the reaction mixture into a mixture of water, ice and concentrated aqueous hydrochloric acid solution at 22 ° Bé (187.5 cm3), stir, isolate the precipitate formed by spinning, wash it with water, dries it and obtains 5 75.1 g of crude product.
On purifie les 75,1 g de produit brut par empâtage au reflux, pendant 15 minutes, dans 3 volumes de dichloréthane, agite pendant 3 heures à 0°C, et obtient, après essorage et séchage, 44,6 g de 3,20-dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy io 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, brut. F = 245°C, (cOd = +127° (c = 1%, diméthylformamide). The 75.1 g of crude product is purified by pasting under reflux for 15 minutes in 3 volumes of dichloroethane, stirred for 3 hours at 0 ° C. and, after wringing and drying, 44.6 g of 3.20 are obtained. -dioxo 9a-fluoro 11 ß-hydroxy io 16a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, crude. M = 245 ° C, (cOd = + 127 ° (c = 1%, dimethylformamide).
Stade D: Traitement perphtalique et purification au méthanol. Stage D: Perphthalic treatment and methanol purification.
15 On dissout les 44,6 g de produit brut obtenu au stade C dans 1560 cm3 de chloroforme, ajoute 14,9 cm3 de solution éthérée d'acide perphtalique titrant 0,13g par cm3, agite pendant 17 heures à 20°C, ajoute de l'eau à 10% d'ammoniaque, agite, sépare, par décantation, la phase organique, la lave par 20 de l'eau à 10% d'ammoniaque, extrait les lavages aqueux au chloroforme, lave les extraits chloroformiques à l'eau, réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium, ajoute du charbon actif, agite, filtre, concentre par distillation jusqu'à obtention d'un volume de 225 cm3 ajoute 225 cm3 25 de méthanol, porte au reflux jusqu'à dissolution, ajoute 150 cm3 de méthanol, les élimine par distillation, et recommence une fois la même opération pour éliminer complètement le chloroforme, amène la température à 20°C, agite pendant 1 heure, isole par essorage le précipité formé, le lave au 30 méthanol, le sèche et obtient 40,9 g de 3,20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène. F = 248°C, (a)fj = +128° (c = 1%, diméthylformamide). The 44.6 g of crude product obtained in Stage C are dissolved in 1560 cm 3 of chloroform, 14.9 cm 3 of ethereal solution of perphthalic acid titrating 0.13 g per cm 3 are added, the mixture is stirred for 17 hours at 20 ° C. water containing 10% ammonia, stirred, separating, by decantation, the organic phase, washing it with water containing 10% ammonia, extracting the aqueous washes with chloroform, washing the chloroform extracts with 1 water, combines the organic phases, dries them over magnesium sulphate, adds activated carbon, stirred, filters, concentrates by distillation until a volume of 225 cm3 is added adds 225 cm3 of methanol, brings to reflux until when dissolved, add 150 cm3 of methanol, remove them by distillation, and repeat the same operation once to completely remove the chloroform, bring the temperature to 20 ° C, stir for 1 hour, isolate by wringing the precipitate formed, wash it with 30 methanol, dries it and obtains 40.9 g of 3.20-dioxo 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-methyl 21-acet oxy pregna-1,4-diene. Mp = 248 ° C, (a) fj = + 128 ° (c = 1%, dimethylformamide).
B B
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