Procédé de préparation de nouveaux pyrazolostéroides
La présente invention a pour objet un procède de préparation de nouveaux pyrazolo-stéroldes, les pyra zolo-estra-1, 3, 5 (10)-trienes 17-hydroxylés.
On connaît de nombreux travaux sur es pyrazolo- stéroïdes dont l'hétérocycle se trouve accolé aux carbones 16 et 17 du noyau D. La plupart des auteurs emploient pour la préparation de ces composés le chlorhydrate d'hydrazine, ce qui les conduit aux dérivés pyrazoliques non hydroxylés.
Certains auteurs ont décrit aussi l'emploi comme matière première d'hydrate d'hydrazine ou d'hydrazine etie-même. On citera parmi ces derniers M. J. Michelson
Thèse 1962 Univ. Mic., 63, 2003 (1963) intitulée Synthesis and stereo-chemistry of 2-pyrazolines et
P. Ruggieri et Coll. Gazz. Chim. Ital. 93, 269 (1963).
Toutefois, comme ces, auteurs opèrent à chaud, au reflux du solvant, ils ne sont pas parvenus Ó isoler les dÚrivÚs hydroxylÚs qui se forment intermÚdiairement quand on fait réagir l'hydrazine sur un stéroïde dicar bonylé.
Or, il a été trouvé à présent qu'il est possible de condenser l'hydrazine ou son hydrate avec des dérivés estra-1, 3, 5 (10)-triéno-16-hydroxyméthylène-17-cétoni- ques, à froid, et que l'on aboutit ainsi à des pyrazoloestra-1, 3, 5 (10)-triénos 17-hydroxylés qui présentent des propriÚtÚs physiologiques utiles.
Lesdits composÚs sont les 17-hydroxy-estra-1,3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazoles de formule I :
EMI1.1
dans laquelle les'traits pointillés représentent l'une ou l'autre des deux positions que peut occuper la double liaison du cycle dihydropyrazolique et qui correspondent aux deux formes tautomères possibles de ces composés, et St représente un reste estra-1, 3, 5 (10)-triénique qui peut porter des substituants sur les cycles A, B, C choisis parmi un halogène, un radical hydroxyle, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un acyloxy inférieur, un cétal, un thiocétal, un éther énolique, un thioéther énolique, un acylate énolique inférieur,
le noyau stéroïde pouvant, en outre, comporter une double liaison en position 9 (11).
Les produits obtenus par le procédé de l'invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques utiles.
Ils exercent une action anticholestérolémique intéressante et présentent peu ou pas d'effets estrogènes.
Parmi les composés de l'invention un intérêt tout particulier est présenté par ceux dont les noms suivent : -le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, -le 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, -le 2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)
triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, --le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-
tétraéno- [16c-17]-dihydropyrazole, ¯ le 2-±1uoro-3, 17-dihydroxymestra-1, 3, 5 (10) triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, -le 3-méthoxy-11,
17-dihydroxyaestra-1, 3, 5 (10) triéno- [16c-17]-dihydroxypyrazole.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on, condense l'hydrazine ou son hydrate sur un 16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène en opérant au voisinage de la température ambiante et en conduisant la réaction au sein d'un solvant organique tel que les alcools inférieurs, l'éther ou le benzène.
On effectue avantageusement la réaction dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol dans un intervalle de 0 à 30O C.
Selon la température de réaction et la nature des stéroïdes de départ, la réaction s'effectue avec plus ou moins de rapidité ; dans certains cas, il suffit de quel ques minutes.
On citera comme exemples de produits de départ les stéroïdes suivants : -le 3-méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra 1, 3, 5 (10)-tri¯ne, -le 2-méthyl-3-méthoxy-16-hydroxyméthylène-
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne, -le 3-chloro-16-hydroxyméthylene-17-oxo-
estra-l, 3, 5- (10)-triene,, -le 3-méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-
estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tétraène, -le 3-méthoxy-llp-hydroxy-17-oxo-16-hydroxy-
méthylène-estra-l, 3, 5 (10)-triene, et -le 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxyméthylene
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triene.
Les groupes réactifs, tels que les cétones en posi tions autres que 17 de la molécule du stéroïde de départ, qui risquent de donner lieu à des réactions secondaires lors de la condensation avec l'hydrazine, peuvent être protégés préalablement selon les méthodes habituelles.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Préparaton du 3-methoxy-17-hydroxy-estra-
1, 3, 5 (10)-triÚno-[16c-17]dihydropyrazole
On introduit, sous atmosphère d'azote, 2 g de 3méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) triène [décrit par Bardhan < (Journal of the Chemical Society p. 1848 (1936)], dans 20cm3 d'éthanol, ajoute 2, 44 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite le mélange réac- tionnel pendant dix minutes à la température de 30O C.
On gtace, essore, lave à l'éthanol glacé et sèche. Le résidu obtenu,recristallisédansl'acétone au reflux, fournit 1, 17 g de 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)triÚno-[16c-17]-dihydropyrazole, F.=174-176¯(C, [α]20 = + 163,5¯(c = 1%, chloroforme).
D
Ce composé se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, le propyl¯ne glycol, l'acÚthylamine, peu solubles dans l'alcool, l'Úther, le benz¯ne, solubles dans l'acétone et le chloroforme.
Le produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le composé de départ a été préparé suivant la mé- thode décrite dans J. Chem. Soc. 1936, p. 1848.
Exemple 2
Préparation du 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)
trient [16c-17]-dihydropyrazole
On agite sous azote à température ambiante un mélange de 3-chloro-16-hydroxyméthylène-17-oxo-
estra-1, 3, 5 (10)-triène 1, 56 g
éthanol......... 15 cm3
hydrate d'hydrazine 1 cm3
Après dix minutes d'agitation, la dissolution est totale ; elle est suivie d'une reprécipitation. On agite encore dix minutes, additionne 15 cm3 d'eau glacée et essore. Le précipité est lavé à l'éthanol glacé et séché.
On obtient le 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, sous forme de cristaux inco- lores fondant aux.environs de 120 C. Bandes I. R. à 3600 cm-1, 3380 cm-1, 1590 cm-t et 1485 cm-1.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après.
Preparation du 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-
oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne
Stade A : Préparation du 3-chloro-17-oxo-estra-1, 3,
S (10)-estradiène :
On dissout 5 g de 3-chloro-17p-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triène (décrit dans le brevet américain No 3117140), dans 100 cm8 d'acétone, ajoute 8 cm3 d'une solution sulfochromique 8 N, agite quelques minutes à température ambiante, puis additionne 5 cm3 de métha- nol.
Après un court repos, on dilue le mélange réactionnet avec 100 cm3 d'eau, essore le précipité qui s'est formé, le lave à l'eau jusqu'à neutralité, le sèche, puis dissout le produit brut obtenu (4, 970 g) dans le chloroforme, traite la solution obtenue au noir animal, la filtre, concentre le filtrat, ajoute du méthanol tout en distillant, essore le produit cristallisé et sèche ; on obtient 4, 360 g du produit que l'on purifie par des em pâtages successifs dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle.
On isole ainsi 4, 1 g de produit pur, F. = 2520 C, [a] 2D0 = + 150 1, 5 (c = 0, 75 O/o, chloroforme).
Le produit est soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, très peu soluble dans les alcools, insoluble dans l'eau.
Analyse :C18H21OCI = 288,805
CalculÚ:C 74,85 % H 7,33 % Cl 12,28%
Trouvé : C 74, 8 /o ! H 7, 5 /o C1 12, 1 /o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : 3-chloro-16-hydroxymÚthyl¯ne-l7-oxo-estra
1, 3, 5(1O)-tri¯ne:
On introduit 3 g de 3-chloro-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) triène dians 300cm3 de benzène anhydre, puis ajoute 30 cm3 de formiate d'éthyle anhydre, 3 g d'hydrure de sodium à 50 /o, 1, 8 cm3 de méthanol et chauffe au reflux pendant deux heures, en agitant sous atmosphère d'azote.
On laisse refroidir ensuite et verse dans l'eau. On lave à l'éther la phase aqueuse, chasse le solvant par barbotage d'azote, filtre et acidifie Ó pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique. On essore, lave Ó l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et obtient 2, 4g de 3-chloro-16-hydroxyméthylène-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne, F.=193¯C, [a] 2D=+108 + 1 (c=l /o, diméthylformamide).
Le produit est incolore, il est peu soluble dans l'alcool et le chloroforme.
Analyse : Cl9H2102C'= 316, 815
Calculé : C 72, 02'0/o. H 6, 68 % Cl 11,2%
Trouvé : C 71, 5 /o, H 6, 6'O/o Cl 11, 1 O/o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 3
Préparation du 2 methyl-3-methoxy-17-hydroxy-estra-
1, 3, 5 (10)-triéno-[16c-17]-dihydropyrazole
On agite sous azote à température ambiante, un mé- lange de :
2-mÚthyl-3-mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne 1, 1 g
éthanol..................... 11 CM-"
hydrate d'hydrazine. 1, 2 ces
Il y a dissolution presque totale après quinze minutes d'agitation, puis reprécipitation. On refroidit à 00 C, essore le précipité, lave à l'éthanol glacé et sèche. On obtient ainsi le 2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra- 1,3,5(10)-triÚno-[16c-17]-dihydropyrazole.
Bandes I.R.
Ó 3600 cm-1 et 3400 cm-1 et dans la rÚgion de 1600 cm-1 et 1500 cm?-1 dues au noyau aromatique substitué.
Le produit est insoluble dans l'eau, assez peu soluble dans l'alcool, soluble dans le chloroforme.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ est prépaie suivant la méthode décrite ci-après :
Préparation du 2-methyl-3-methoxy-16-hydroxy-
mÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10)-tri¯ne
Stade A : Priparation du 2-methyl-3-methoxy-17p-
hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triène :
On introduit 15, 9 g de 2-méthyl-estradiol dans 80 cm3 d'acétone, ajoute 43 cm3 d'une solution normale de soude et 16 cm3 d'eau, porte au reflux ; on introduit 8, 8 cm3 de sulfate de méthyle et maintient sous reflux pendant 30 minutes environ, puis refroidit à la tempé- rature ambiante, verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité tourné, le lave à l'eau, le sèche sous vide.
Le produit brut obtenu est recrista4lisé dans l'éther isopropylique ; on obtient 14, 65 g de produit pur.
F. = 142 C.
Le produit est insiluble dans l'eau, les acides et les a] calis dilués.
Analyse : CBoH2802 = 300, 42
Calculé : C 79, 97 ouzo H 9, 39% O 10, 64 ouzo
Trouvé : C 79, 85 /o H 9, 45 O/o 0 10, 7 /o
Le produit de départ est décrit dans USP. 3. 166. 577,
Stade B :
Preparation du 2-methyl-3-methoxy-17-oxo- estra-1, 3, 5 (1 0)-triène :
On introduit, sous azote et en refroidissant, 5 g d'anhydride chromique dans 50 cm3 de pyridine, ajoute 5 g de 2-méthyl-3-méthoxy-177p-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)triène dissous dans 25 cm3 de pyridine, soumet à l'agitation Ó tempÚrature ambiante pendant 25 heures environ, verse le mÚlange rÚactionnel dans l'eau, sÚpare la phase organique que l'on extrait Ó plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On lave la solution méthy- lénique successivement par l'acide chlorhydrique normal, par une solution saturÚe de bicarbonate de sodium et Ó l'eau jusqu'Ó neutralitÚ et la s¯che sur du sulfate de sodium.
On traite la solution au noir animal, l'essore et la concentre à sec. Par recristallisation dans le métha- nol, on obtient 4 g de produit pur, F. = 153¯C, [α]20D = + 161,4¯ (c = 0,5%, mÚthanol).
Le produit est soluble au reflux dans le méthanol, peu soluble dans l'éther isopropylique, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués.
Analyse : C20H26O2 = 298, 41 Calculé C 80, 49"/. H 8, 78%
Trouvé : C 80, 5 /. H 8, 7 o/o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C Preparation du 2-methyl-3-methoxy-16-hy-
droxy-mÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10)
trière :
On introduit 3 g de 2-méthyl-3 méthoxy-17-oxo- estra-1, 3, 5 (10)-triène dans 300 cm3 de benzène anhydre puis ajoute 30 cm3 de formiate d'éthyle anhydre, 3 g d'hydrure de sodium à 50 O/o et 1, 8 cm3 de méthanol, porte le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures environ en agitant sous atmosph¯re d'azote.
On laisse refroidir et verse ensuite dans l'eau; on lave la phase aqueuse à l'éther, chasse le solvant par barbotage d'azote, filtre et acidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique; on essore le prÚcipitÚ formÚ, le lave Ó l'eau jusqu'Ó neutralitÚ, le s¯che et obtient 2,5 g de produit brut que l'on emploie directement pour la prépa- ration du 2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-4riéno- [16c-17]-dihydropyrazole.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 4
PrÚparation du 3-mÚthoxy-17-hydroxy-estra-1,3,5(10),
9(11)-tÚtraÚno-[16c-l7]-dihydropyrazole
On opère de la même façon que dans le cas de l'exemple 3. A partir d'hydrate d'hydrazine et du 3mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10), 9 (11)-tÚtra¯ne, on obtint, sous forme de cristaux incolores, le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)- tétraéno- [16c-17]-dihydropyrazole. Bandes I. R. à 3600 et 3400 cm-1.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le composé de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après :
PrÚparation du 3-mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne
17-oxo-estra-1,3,5(10),9(11)-tÚtra¯ne
On agite sous azote une solution de 7, 7 g de 3-méthoxy-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tétraène dans 300 cm3 de benzène et 23 cm3 de formiate d'éthyle, puis ajoute 10 g d'hydrure de sodium Ó 50%; on maintient le mÚlange rÚactionnel en agitant Ó la tempÚrature ambiante pendant 5 heures environ ; ensuite, on chauffe le mÚlange en agitant au reflux pendant 45 minutes, le refroidit et ajoute 300cm3 d'eau.
On sÚpare la phase aqueuse, extrait la phase benzÚnique Ó l'eau, lave les différentes phases aqueuses réunies à l'éther, acidifie par l'acide chlorhydrique, essore le prÚcipitÚ formÚ, le lave Ó l'eau, le s¯che et recristallise dans la mÚthylÚthylcÚtone. On recueille 7,2 g de produit pur. F. = 162¯C, [α]20D = +215¯ ¯ 1 (c = 1%, dimÚthylformamide).
Le produit est soluble dans le chloroforme et les alcalis dilués aqueux, peu soluble dans les alcools et l'acétone.
Analyse : C20H2203 = 310, 38
Calculé : C 77, 39 ouzo H 7, 14 O/o
Trouvé : C 77, 4 ouzo H 7, 1 ouzo
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ a été préparé suivant la méthode décrite dans J. Chem. Soc. (1963) p. 5086.
Exemple 5 Preparation du 2-fluoro-3, 17-dihydroxy-estra
1, 3, 5 (10)-tri6no- [16c-171-dihydro-pyrazole
On opère de la même façon que dans le cas de l'exemple 3. A partir d'hydrate d'hydrazine et du 2fluoro-3-hydroxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène, on obtient le 2-fluoro-3, 17-dihydroxyestra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17] dihydropyrazole.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le composé de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après.
Préparation du 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxy méthylène-l 7-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène
On met en suspension 1,6 g de 2-fluoro-estrone dans 140 cm3 de benz¯ne, ajoute 18 cm3 de formiate d'éthyle et 0, 8 g d'hydrure de sodium, puis, lentement, 0,8 cm3 de mÚthanol, porte au reflux une heure et demie, refroidit, dilue Ó l'eau et dÚcante la phase alcaline qu'on lave avec un mÚlange benz¯ne-Úther, filtre, dÚgaze sous azote et acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique ; on essore le précipite que l'on sèche ;
on obtient 1, 57g de 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxyméthylène-17 oxo-estra-1, 3, 5 (10)-4Griène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans les alcalis dilués aqueux, l'alcoyl, le benzène et le chloroforme, insoluble dans 1'eau et les acides dinués aqueux, fondant à 2500 C.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ a été préparé suivant la méthode décrite dans Biochem. Z. 1963, p. 628, 328.
D'une manière analogue, on prépare au départ du 3r)-m6thoxy-11 (3-hydroxy-16-hydroxyméthylène-17-oxo- estra-1, 3, 5 (10)-triène, composé nouveau obtenu lui-mê- me au départ du 3-méthoxy-llp-hydroxy-17-oxo-estra- 1, 3, 5 (10)-triène (décrit dans le brevet américain N} 2874173), le 3-mÚthoxy-11¯,17-dihydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, composé nouveau.
Comme il a été indiquéci-dessus,desproduits obtenus par le procédé de l'invention sont dotés de proprié- tés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent no tamment une action hypocholestérolémiante importante.
Ainsi, le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)- triéno- [16c-17]-dihydropyrazole peut être utilisé pour le traitement de l'hypercholestérolémie et, de ce fait, comme agent préventif ou curatif des maladies arté- rielles, artérites cérébrales, aortites, coronarites, angine ds poitrine, athéromiatose.
Ils peuvent être utilisés par voie buccale, perlinguale, transoutanée ou rectale.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples ; de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre un et cinquante milligrammes par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que : solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublingaux, capsules et suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.
Process for the preparation of new pyrazolosteroids
The present invention relates to a process for the preparation of new pyrazolo-sterols, the 17-hydroxylated pyra zolo-estra-1, 3, 5 (10) -trienes.
Numerous works are known on pyrazolo- steroids, the heterocycle of which is attached to carbons 16 and 17 of the D ring. Most authors use hydrazine hydrochloride for the preparation of these compounds, which leads them to pyrazole derivatives. non-hydroxylated.
Some authors have also described the use as a raw material of hydrazine hydrate or hydrazine itself. Among the latter we can cite Mr. J. Michelson
Thesis 1962 Univ. Mic., 63, 2003 (1963) entitled Synthesis and stereo-chemistry of 2-pyrazolines and
P. Ruggieri and Coll. Gazz. Chim. Ital. 93, 269 (1963).
However, since these authors operate at hot temperature, at reflux of the solvent, they have not succeeded in isolating the hydroxyl derivatives which form intermediately when hydrazine is reacted with a bonylated dicar steroid.
However, it has now been found that it is possible to condense hydrazine or its hydrate with estra-1, 3, 5 (10) -trieno-16-hydroxymethylene-17-ketonic derivatives, in the cold, and that thus results in pyrazoloestra-1, 3, 5 (10) -trienos 17-hydroxylés which exhibit useful physiological properties.
Said compounds are 17-hydroxy-estra-1,3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazoles of formula I:
EMI1.1
in which the dotted lines represent one or the other of the two positions which the double bond of the dihydropyrazole ring can occupy and which correspond to the two possible tautomeric forms of these compounds, and St represents an estra-1, 3, 5 residue (10) -trienic which can bear substituents on the rings A, B, C chosen from a halogen, a hydroxyl radical, a lower alkyl, a lower alkoxy, a lower acyloxy, a ketal, a thioketal, an enol ether, a enolic thioether, a lower enolic acylate,
the steroid nucleus being able, in addition, to comprise a double bond in position 9 (11).
The products obtained by the process of the invention possess useful pharmacodynamic properties.
They exert an interesting anticholesterolemic action and exhibit little or no estrogenic effects.
Among the compounds of the invention a very particular interest is presented by those whose names follow: - 3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazole , -3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazole, -2-methyl-3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)
trieno-[16c-17] -dihydropyrazole, --3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -
tetraeno- [16c-17] -dihydropyrazole, ¯ 2- ± 1uoro-3, 17-dihydroxymestra-1, 3, 5 (10) triéno- [16c-17] -dihydropyrazole, -3-methoxy-11,
17-dihydroxyaestra-1, 3, 5 (10) trieno [16c-17] -dihydroxypyrazole.
The process for preparing the new compounds of formula I, object of the invention, is characterized in that one, condenses the hydrazine or its hydrate on a 16-hydroxymethylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene by operating at around room temperature and by carrying out the reaction in an organic solvent such as lower alcohols, ether or benzene.
The reaction is advantageously carried out in a lower alcohol, such as ethanol in a range of 0 to 30O C.
Depending on the reaction temperature and the nature of the starting steroids, the reaction takes place more or less quickly; in some cases, it only takes a few minutes.
As examples of starting materials, the following steroids may be mentioned: -3-methoxy-16-hydroxymethylene-17-oxo-estra 1, 3, 5 (10) -trin, -2-methyl-3-methoxy- 16-hydroxymethylene-
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trîne, -le 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-oxo-
estra-1,3,5- (10) -triene ,, -le 3-methoxy-16-hydroxymethylene-17-oxo-
estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -tetraene, -3-methoxy-llp-hydroxy-17-oxo-16-hydroxy-
methylene-estra-1,3,5 (10) -triene, and -the 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxymethylene
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene.
Reactive groups, such as ketones in positions other than 17 of the starting steroid molecule, which may give rise to side reactions upon condensation with hydrazine, can be protected beforehand according to the usual methods.
The following examples illustrate the invention.
Example 1
Preparation of 3-methoxy-17-hydroxy-estra-
1, 3, 5 (10) -triÚno- [16c-17] dihydropyrazole
2 g of 3methoxy-16-hydroxymethylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) triene [described by Bardhan <(Journal of the Chemical Society p. 1848 (1936) are introduced under a nitrogen atmosphere. ], in 20cm3 of ethanol, add 2.44 cm3 of hydrazine hydrate and stir the reaction mixture for ten minutes at a temperature of 30O C.
Gtace, filtered off, washed with ice-cold ethanol and dried. The residue obtained, recrystallized in acetone at reflux, gives 1.17 g of 3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) triÚno- [16c-17] -dihydropyrazole, mp = 174-176 ¯ (C, [α] 20 = + 163.5¯ (c = 1%, chloroform).
D
This compound is in the form of colorless crystals, insoluble in water, propylene glycol, acetylamine, poorly soluble in alcohol, Úther, benz¯ne, soluble in acetone and chloroform. .
The product is not described in the literature.
The starting compound was prepared according to the method described in J. Chem. Soc. 1936, p. 1848.
Example 2
Preparation of 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)
trient [16c-17] -dihydropyrazole
A mixture of 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-oxo is stirred under nitrogen at ambient temperature.
estra-1, 3, 5 (10) -triene 1, 56 g
ethanol ......... 15 cm3
hydrazine hydrate 1 cm3
After ten minutes of stirring, the dissolution is complete; it is followed by reprecipitation. Stirred for another ten minutes, add 15 cm3 of ice water and drain. The precipitate is washed with ice-cold ethanol and dried.
3-Chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazole is obtained in the form of colorless crystals melting at about 120 C. IR bands at 3600 cm-1, 3380 cm-1, 1590 cm-t and 1485 cm-1.
This compound is not described in the literature.
The starting product is prepared according to the method described below.
Preparation of 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-
oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trīne
Stage A: Preparation of 3-chloro-17-oxo-estra-1, 3,
S (10) -estradiene:
5 g of 3-chloro-17p-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -triene (described in US Pat. No. 3117140) are dissolved in 100 cm8 of acetone, added 8 cm3 of a sulfochromic solution 8 N, stir for a few minutes at room temperature, then add 5 cm3 of methanol.
After standing for a short time, the reaction mixture is diluted with 100 cm3 of water, the precipitate which has formed is filtered off, washed with water until neutral, dried, then the crude product obtained is dissolved (4, 970 g) in chloroform, treat the solution obtained with animal charcoal, filter it, concentrate the filtrate, add methanol while distilling, filter the crystallized product off and dry; 4.360 g of the product are obtained, which product is purified by successive pastings in ethanol and ethyl acetate.
4.1 g of pure product are thus isolated, F. = 2520 C, [a] 2D0 = + 150 1.5 (c = 0.75 O / o, chloroform).
The product is soluble in chloroform, slightly soluble in ethyl acetate, very slightly soluble in alcohols, insoluble in water.
Analysis: C18H21OCI = 288.805
Calculation: C 74.85% H 7.33% Cl 12.28%
Found: C 74.8 / o! H 7.5 / o C1 12.1 / o
This compound is not described in the literature.
Stage B: 3-chloro-16-hydroxymÚthyl¯ne-l7-oxo-estra
1, 3, 5 (1O) -trin:
3 g of 3-chloro-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) triene are introduced into 300cm3 of anhydrous benzene, then added 30 cm3 of anhydrous ethyl formate, 3 g of sodium hydride at 50 / o, 1, 8 cm3 of methanol and heated under reflux for two hours, with stirring under a nitrogen atmosphere.
It is then left to cool and poured into water. The aqueous phase is washed with ether, the solvent is removed by bubbling nitrogen through, filtered and acidified to pH = 1 by the addition of hydrochloric acid. It is filtered off, washed with water until the washing water is neutral, dried to obtain 2.4 g of 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trīne , F. = 193¯C, [a] 2D = + 108 + 1 (c = l / o, dimethylformamide).
The product is colorless, it is sparingly soluble in alcohol and chloroform.
Analysis: Cl9H2102C '= 316, 815
Calculated: C 72, 02'0 / o. H 6, 68% Cl 11.2%
Found: C 71.5 / o, H 6.6'O / o Cl 11.1 O / o
This compound is not described in the literature.
Example 3
Preparation of 2 methyl-3-methoxy-17-hydroxy-estra-
1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazole
Stirred under nitrogen at room temperature, a mixture of:
2-methyl-3-methoxy-16-hydroxymÚthylene
17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trin 1, 1 g
ethanol ..................... 11 CM- "
hydrazine hydrate. 1, 2 these
There is almost complete dissolution after fifteen minutes of agitation, then reprecipitation. Cooled to 00 ° C., the precipitate is filtered off, washed with ice-cold ethanol and dried. In this way 2-methyl-3-methoxy-17-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triÚno- [16c-17] -dihydropyrazole is obtained.
I.R. bands
Ó 3600 cm-1 and 3400 cm-1 and in the region of 1600 cm-1 and 1500 cm? -1 due to the substituted aromatic nucleus.
The product is insoluble in water, somewhat soluble in alcohol, soluble in chloroform.
This compound is not described in the literature.
The starting product is prepaid according to the method described below:
Preparation of 2-methyl-3-methoxy-16-hydroxy-
methylene-17-oxo-estra-1,3,5 (10) -trīne
Stage A: Priparation of 2-methyl-3-methoxy-17p-
hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -triene:
15.9 g of 2-methyl-estradiol are introduced in 80 cm3 of acetone, 43 cm3 of a normal sodium hydroxide solution and 16 cm3 of water are added, brought to reflux; 8.8 cm3 of methyl sulfate are introduced and refluxed for approximately 30 minutes, then cooled to room temperature, the reaction mixture is poured into water, the precipitate is filtered off, washed with water, vacuum dries.
The crude product obtained is recrystallized from isopropyl ether; 14.65 g of pure product are obtained.
F. = 142 C.
The product is insoluble in water, diluted acids and alkalis.
Analysis: CBoH2802 = 300.42
Calculated: C 79, 97 ouzo H 9, 39% O 10, 64 ouzo
Found: C 79.85 / o H 9.45 O / o 0 10.7 / o
The starting material is described in USP. 3. 166. 577,
Stage B:
Preparation of 2-methyl-3-methoxy-17-oxo- estra-1, 3, 5 (1 0) -triene:
Is introduced, under nitrogen and cooling, 5 g of chromic anhydride in 50 cm3 of pyridine, added 5 g of 2-methyl-3-methoxy-177p-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) triene dissolved in 25 cm3 of pyridine, subjected to stirring at room temperature for about 25 hours, poured the reaction mixture into water, the organic phase separated, which was extracted several times with methylene chloride. The methylene solution is washed successively with normal hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and water until neutral and dried over sodium sulfate.
The solution is treated with animal charcoal, wrung out and concentrated to dryness. By recrystallization from methanol, 4 g of pure product are obtained, mp = 153¯C, [α] 20D = + 161.4¯ (c = 0.5%, methanol).
The product is soluble under reflux in methanol, sparingly soluble in isopropyl ether, insoluble in water, dilute acids and alkalis.
Analysis: C20H26O2 = 298.41 Calculated C 80.49 "/. H 8.78%
Found: C 80, 5 /. H 8, 7 o / o
This compound is not described in the literature.
Stage C Preparation of 2-methyl-3-methoxy-16-hy-
droxy-methyl-17-oxo-estra-1,3,5 (10)
trière:
3 g of 2-methyl-3 methoxy-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene are introduced in 300 cm3 of anhydrous benzene then added 30 cm3 of anhydrous ethyl formate, 3 g of hydride of sodium at 50 O / o and 1.8 cm3 of methanol, bring the reaction mixture to reflux for about two hours while stirring under a nitrogen atmosphere.
Allowed to cool and then poured into water; the aqueous phase is washed with ether, the solvent is removed by bubbling nitrogen through, filtered and acidified to pH = 1 by addition of hydrochloric acid; the precipitate formed is filtered off, washed with water until neutral, dried to obtain 2.5 g of crude product which is used directly for the preparation of 2-methyl-3-methoxy- 17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) -4rieno- [16c-17] -dihydropyrazole.
This compound is not described in the literature.
Example 4
Preparation of 3-mÚthoxy-17-hydroxy-estra-1,3,5 (10),
9 (11) -tÚtraÚno- [16c-l7] -dihydropyrazole
The operation is carried out in the same way as in the case of Example 3. From hydrazine hydrate and 3mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5 (10), 9 (11) -tÚtrāne, we obtained, in the form of colorless crystals, 3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) - tetraeno [16c-17] - dihydropyrazole. I. R. bands at 3600 and 3400 cm-1.
This compound is not described in the literature.
The starting compound is prepared according to the method described below:
Preparation of 3-methoxy-16-hydroxymethylene
17-oxo-estra-1,3,5 (10), 9 (11) -tÚtrāne
A solution of 7.7 g of 3-methoxy-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -tetraene in 300 cm3 of benzene and 23 cm3 of ethyl formate is stirred under nitrogen. , then add 10 g of 50% sodium hydride; the reaction mixture is maintained by stirring at room temperature for about 5 hours; then, the mixture is heated with stirring at reflux for 45 minutes, cooled and added 300cm3 of water.
The aqueous phase is separated, the benzene phase is extracted with water, the various combined aqueous phases are washed with ether, acidified with hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from mÚthylÚthylcÚtone. 7.2 g of pure product are collected. F. = 162¯C, [α] 20D = + 215¯ ¯ 1 (c = 1%, dimÚthylformamide).
The product is soluble in chloroform and dilute aqueous alkalis, sparingly soluble in alcohols and acetone.
Analysis: C20H2203 = 310.38
Calculated: C 77, 39 ouzo H 7, 14 O / o
Found: C 77, 4 ouzo H 7, 1 ouzo
This compound is not described in the literature.
The starting material was prepared according to the method described in J. Chem. Soc. (1963) p. 5086.
Example 5 Preparation of 2-fluoro-3, 17-dihydroxy-estra
1, 3, 5 (10) -tri6no- [16c-171-dihydro-pyrazole
The operation is carried out in the same way as in the case of Example 3. From hydrazine hydrate and 2fluoro-3-hydroxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1, 3, 5 ( 10) -triene, 2-fluoro-3, 17-dihydroxyestra-1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] dihydropyrazole is obtained.
This compound is not described in the literature.
The starting compound is prepared according to the method described below.
Preparation of 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxy methylene-1 7-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene
1.6 g of 2-fluoro-estrone are suspended in 140 cm3 of benzine, 18 cm3 of ethyl formate and 0.8 g of sodium hydride are added, then, slowly, 0.8 cm3 of methanol, refluxed for an hour and a half, cooled, diluted with water and decanting the alkaline phase which was washed with a benzine-ether mixture, filtered, degazed under nitrogen and slowly acidified with hydrochloric acid; the precipitate is filtered off and dried;
1.57g of 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxymethylene-17 oxo-estra-1, 3, 5 (10) -4Griene are obtained in the form of a colorless solid product, soluble in dilute aqueous alkalis, alkyl, benzene and chloroform, insoluble in water and aqueous dinuous acids, melting at 2500 C.
This compound is not described in the literature.
The starting material was prepared according to the method described in Biochem. Z. 1963, p. 628, 328.
In an analogous manner, 3r) -m6thoxy-11 (3-hydroxy-16-hydroxymethylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -triene, a new compound obtained itself, is prepared at the start. me starting from 3-methoxy-llp-hydroxy-17-oxo-estra- 1, 3, 5 (10) -triene (described in US Pat. No. 2874173), 3-mÚthoxy-11¯, 17-dihydroxy -estra-1, 3, 5 (10) -trieno- [16c-17] -dihydropyrazole, new compound.
As indicated above, products obtained by the process of the invention are endowed with valuable pharmacological properties. They have in particular a significant cholesterol-lowering action.
Thus, 3-methoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10) - triéno- [16c-17] -dihydropyrazole can be used for the treatment of hypercholesterolemia and, therefore, as a preventive agent. or curative of arterial diseases, cerebral arteritis, aortitis, coronary artery disease, angina pectoris, atheromiatosis.
They can be used buccally, perlingually, transutaneously or rectally.
They can be in the form of injectable solutions or suspensions, packaged in ampoules, in multi-dose vials; tablets, coated tablets, sublingual tablets, capsules and suppositories.
The useful dosage ranges between one and fifty milligrams per day in adults depending on the route of administration.
The pharmaceutical forms such as: injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, sublingual tablets, capsules and suppositories are prepared according to the usual methods.