Procédé de préparation d'un ester polycyclique cyanosubstitué La présente invention a pour objet la préparation du 11-méthoxy-17a-cyano-18@-(3',4',5'-triméthoxy- benzoyloxy)-16(3-méthoxycarbonyl-3 (3,20a-yohimbane lévogyre de formule XVIII. Ce composé est obtenu, selon l'invention, au départ de la lactone de l'acide 2a-bromo-8(3-hydroxy-3@,5p-époxy-1,2, 3, 4, 4a , 5, 8, 8aa-octahydronaphtalène-1(3-carboxylique de formule 1,
lactone décrite par la titulaire dans le brevet fran çais No<B>1189115</B> et par l'intermédiaire des dérivés suivants qui n'ont pas encore été décrits - La lactone dextrogyre de l'acide 8(3-hydroxy 2a-cyano-3(3,5(3-époxy-1,2,3,4,4aa,5,8,8aa-octahydro- naphtalène-1 P-carboxylique de formule II.
- La 1,8-lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo- 7@, 8p-dihydroxy-2(x-cyano-3p, 5@-époxy-4aa, 8aa-dé- cahydronaphtalène-1(3-carboxylique de formule III.
- La lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-8.(3- hydroxy-2a-cyano-3a, 5p-époxy-7-oxo-4aa, 8aa-déca- hydronaphtalène-lr)-carboxylique de formule IV.
- L'acide 3[3-hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4av, 7,8,8aa-octahydronaphtalène-1 a-carboxylique de formule V, lévogyre.
- Son ester méthylique lévogyre de formule VI. - L'acide 3(3-acétoxy-2a-.cyano-7-oxo -1, 2, 3, 4, 4aa,7,8,8aa-octahydronaphtalène-1r)-carboxylique de formule VII, lévogyre.
- Son ester méthylique lévogyre de formule VIII.
- Le I(3-carboxyméthyl-2(3-méthoxycarboxyl-3a- cyano-4@-acétoxy-6(3-formyl-cyclohexane de formule IX.
- Son ester méthylique de formule X.
- L'ester méthylique de l'acide 18(3-acétoxy-11- méthoxy-17a-cyano -16{3 -méthoxycarbonyl -2,3, -3, 4- diséco-A4''1#-20(x-yohimbène-3-oïque de formule XI. - Le 11-méthoxy-17a-cyano-185-hydroxy-3- oxo-16(3-méthoxycarbonyl-2, 3-séco,20a-yohimbane dextrogyre de formule XII.
- Le 11-méthoxy-17a-cyano-18p-acétoxy-3- oxo -16(3 -méthoxycarbonyl - 2, 3- séco-20a-yohimb ane dextrogyre de formule XIII.
- Le 11-métoxy-17a-cyano-18(3-acétoxy-16(p- méthoxycarbonyl-Os114)-20a-yohimbène lévogyre de formule XIV.
- Le 11-méthoxy-17a-cyano-18(3-acétoxy-16ri- méthoxycarbonyl-3(3,20a-yohimbane lévogyre de for mule XVI.
- Le 11-méthoxy-17a-cyano-18(3-hydroxy-16(3- méthoxycarbonyl-3p,20a-yohimbane lévogyre de for mule XVII.
- Le 11-méthoxy-17a-cyano-18[3-acétoxy-16(3- méthoxycarbonyl-3a,20cA-yohimbane lévogyre de for mule XV, sous-produit de la synthèse, mais égale ment produit nouveau. Comme on le voit, le produit final de formule XVIII se distingue de la réserpine par le fait que la fonction 17a-méthoxyle est rem placée par un groupement nitrile réactionnel per mettant ainsi la préparation de nouveaux dérivés de la série de la réserpine à propriétés pharmacodynami ques modifiées.
Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre de la manière suivante (voir schéma annexé) traiter tout d'abord la lactone de formule I par le cyanure de potassium, puis faire agir sur le produit de formule II obtenu et isolé, le N-bromosuccinimide en présence d'acide sulfurique, ensuite oxyder la lac- tone de formule III par l'anhydride chromique en milieu acétique. La ïactone de formule IV isolée de l'opération précédente est traitée par la poudre de zinc dans le mélange acétone-acide acétique.
Après distillation à sec, reprise à l'eau et séparation d'un insoluble, l'acide de formule V cherché cristallise par acidification. Il est transformé en ester méthylique par le diazométhane avec formation du produit de formule VI, puis il est acétylé par l'anhydride acé tique en présence d'une base pyridinique. Le com posé de formule VIII ainsi obtenu peut également être préparé par acétylation du composé de formule V suivie d'une estérification,
c'est-à-dire que l'on peut inverser l'ordre des réactions. Pour passer à l'aldéhyde de formule IX, on opère ensuite une ozo- nisation suivie de dégradation selon le procédé décrit par la titulaire dans le brevet français No 1188484. Après avoir chassé l'excès d'ozone, on décompose et dégrade l'ozonide à basse température par l'acide iodique ou l'eau.
On extrait l'acide obtenu de for mule IX, par les méthodes usuelles et le transforme en ester méthylique de formule X, au moyen de di- azométhane qu'on condense avec la 6-méthoxytrypt- amine. La base de Schiff obtenue de formule XI, est réduite par un borohydrure alcalin. Cette réduction s'accompagne d'une cyclisation et d'une désacétyla- tion en 18, ce qui conduit au dérivé de formule XII.
Cet ester méthylique est acétylé en 18 avec obten tion du composé de formule XIII. La dernière cycli- sation en 2,3, avec formation du composé de for mule XIV, s'effectue au moyen d'oxychlorure de phosphore.
La double liaison migre par suite du traitement à l'ammoniaque consécutif, en 3,14, comme la titulaire l'a montré dans son brevet fran çais No 1188488 et est ensuite réduite, soit par l'hy drure de bore et d'un métal alcalin à une tempéra ture voisine de la température ambiante et on ob tient, dans ce cas, l'isolement 3a de formule XV, soit par le zinc et l'acide acétique et c'est alors le mélange d'isomères 3P de formule XVI et 3a de formule XV,
que l'on extrait suivant les procédés déjà connus. La transformation en nitrates permet alors la séparation des deux isomères de formules XV et XVI, le premier étant peu soluble en acétone. L'hydroxyle en 18P du dérivé de formule XVI est alors désacétylé par l'hydrure de bore et d'un métal alcalin dans le méthanol anhydre à reflux. Le com posé de formule XVII formé est alors estérifié au moyen du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle se lon les procédés connus.
On arrive ainsi au tri méthoxybenzoate de formule XVIII.
Dans l'exemple qui suit, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. <I>Exemple</I> <I>Stade A : Obtention de la.</I> lactone <I>dextrogyre de</I> <I>l'acide</I> 8fl-hydroxy-2a-cyano-3fl,5fl-époxy-1,2,3, <I>4,</I> 4aa, <I>5, 8,</I> 8aa-octahydronaphtalène-1 fl-carboxy- lique <I>(Formule II).</I>
On dissout à 200 C 100 g de lactone de l'acide 2a-bromo-8P hydroxy-3p,5P-,époxy-1,2,3,4,4aa,5,8, 8aa-octahydronaphtalène-1S-carboxylique de formule I, F. 152o C.
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chloro forme), dans 400 cm3 de diméthylformamide et intro- duit en vingt minutes, en maintenant la température par refroidissement extérieur, entre 25 et 30o C, une solution de 50 g de cyanure de potassium dans 400 cm3 d'eau.
Le produit de formule II cristallise, on refroidit à 10 C, essore, lave avec 150 cm3 d'eau et essore. Il peut être utilisé tel quel pour l'opération suivante.
Recristallisé dans le mélange acétone-eau, il se présente sous forme d'aiguilles incolores, F. 178o C, luble dans l'éther, peu soluble dans l'eau, l'alcool,
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acétone). II est inso les acides et les alcalis dilués aqueux, soluble dans l'acétone et le chloroforme.
<I>Analyse:</I> C12H1.103N = 217,22 Calculé : C 66,35% H 5,100/0 <B>0</B> 22,10% N 6,450/0 Trouvé: 66,2 5,2 22,1 6,4 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Stade B : Obtention de la</I> 1,8-lactone <I>lévogyre de</I> <I>l'acide</I> 6a-bromo-7p,8p-dihydroxy 2a-cyano-3p- p-époxy-4aa, 8aa-décahydronaphtalène-1 f3- <I>carb-</I> <I>oxylique (Formule 111).</I>
La totalité du produit de formule II brut obtenu selon le stade précédent, mise en suspension par agi tation mécanique dans 670 cm3 d'eau ;- <B>135</B> cm; d'acide sulfurique N est additionnée de 67,5 g de N-bromosuccinimide. On chauffe à 700 C sous agi tation durant deux heures. On refroidit à @- 10,) C en une heure, essore, lave à l'eau, essore et sèche le composé de formule III sufisamment pur pour le stade suivant.
La substance pure recristallisée dans le mélange acétone-éther sulfurique (1:2) se présente sous forme de prismes incolores insolubles dans l'eau, l'éther, les alcalis aqueux et les acides aqueux, peu solubles dans le chloroforme et l'éthanol, solubles dans l'acé tone ; F. 2120 C (déc.) éthanol).
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<I>Analyse:</I> C12H1204N Br = 314,15 Calculé C45,87% H3,85% 020,37% N4,46% Br25,44% Trouvé 46,0 3,9 20,1 4,5 24,9 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Stade C : Obtention de la</I> lactone <I>lévogyre de (acide</I> 6a-bromo-8,8-hydroxy 2a-cyano-3p,5fl-époxy-7- oxa- 4aa, 8aa- décahydronaphtalène-1 f3- <I>carboxyli-</I> <I>que (Formule IV).</I>
On met en suspension dans 400 cm3 d'acide acé tique la totalité de la lactone de formule III brute obtenue selon le stade B correspondant à 100 g de lactone de l'acide 2a-bromo-8P hydroxy-3P,5P-époxy- 1,2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphtalène-1 P-carboxy- lique de formule I.
On ajoute en une seule fois - anhydride chromique 45 g - eau 45 cm3 - acide acétique q. s. p. 380 cm3 On plonge dans un bain de glace en agitant. La température après s'être maintenue dix minutes à 25 C redescend. On laisse reposer une nuit à 20o C, essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 68 g (soit un rendement de 59 % par rapport au composé de formule I de départ) de la lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-85 -hydroxy-2a -cyano-3 p, 5p -époxy-7-oxo- 4aa,8aa-décahydronaphtalène-lp-carboxylique de for mule IV.
F.210 C (déc.) On utilise la substance sans autre purification pour l'opération suivante.
Après cristallisation dans l'acétone, on obtient des prismes beiges (coloration due aux sels de chrome) insolubles dans l'eau, l'éthanol, le benzène, l'éther, le chloroforme, peu solubles dans l'acétone, solubles dans le diméthvlformamide ; F. 2100 C (déc.), diméthyl- formamide).
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Analyse:</I> C1cH1004N Br = 312,13 Calculé C46,17% H 3,23% 020,5011/o N 4,4911/o Br 25,60% Trouvé 46,2 3,2 20,5 4,5 25,3 <I>.Stade D : Obtention de l'acide</I> 3p-laydroxy-2a.-cyano- 7-oxo-1, <I>2, 3, 4, 411a,</I> 7,8,8aa-octahydronaphtalène- 1 p-carboxylique <I>lévogyre (Formule V).</I>
A un mélange de 360 cm2 d'acétone, 40<I>ce</I> d'acide acétique et 40 g de zinc en poudre, on ajoute, sous agitation, en dix minutes en maintenant la température à 201, C par refroidissement extérieur, 20 g de la lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-8p- hydroxy-2a-cyano-3p, 5(3-époxy-7-oxo-4aa, 8aa-déca- hydronaphtalène-1 p-carboxylique brut, obtenue selon l'exemple précédent.
Après agitation durant vingt mi nutes la température descend à 101, C, on essore en présence d'un adjuvant de filtration, rince à l'acétone et distille à sec sous vide; on reprend avec 30 cm3 d'eau à 500 C, refroidit à 200 C, essore et sépare 2 à 3 g de produit insoluble correspondant à 10 à 15 % du produit initial. L'eau mère est acidifiée à pH 1 à l'aide d'acide sulfurique au 1/,5 et saturée de chlorure de sodium.
L'acide 3@-hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1,2, 3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaphtalène-l.P-carboxylique cristallise. On glace, essore, lave à l'eau, essore et sèche en étuve à 80 C. Poids : 8,8 g (rendement 58 b/o) F. 252o. On utilise l'acide tel quel pour le stade suivant.
L'acide recristallisé dans le mélange acétone- éther se présente sous forme de pyramides incolores insolubles dans l'éther, le benzène, le chloroforme, peu solubles dans l'éthanol, l'eau, les acides dilués, solubles dans l'acétone et les alcalis dilués aqueux,
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<I>Analyse:</I> C12H1;;O.iN = 235,23 Calculé : C 61,27% H 5,57% O 27,2111/o N 5,96'% Trouvé :
61,2 5,8 27,4 5,9 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. <I>Stade E : Obtention de l'ester méthylique lévogyre</I> <I>de l'acide</I> 3p-acétoxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4, 4aa,7,8,8aa-octahydronaphtalène-1 p-carboxyli- que <I>(Formule V111).</I>
a) Par l'intermédiaire de l'ester méthylique lévo gyre de l'acide 3[3 hydroxy-2a.-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, <I>411a,7,</I> 8, 8aa-aetahydronaphtalène-11p- carboxylique (formule VI).
On refroidit à 0,, C la suspension de 27 g de l'acide 3p-hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8, 8a -octahydronaphtalène-1 p-carboxylique de formule V, obtenu selon l'exemple précédent dans 27 cm3 de méthanol et ajoute une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène. On laisse reposer cinq minutes à 00 C puis distille à sec sous vide. La résine ainsi obtenue peut directement être utilisée pour l'acétylation comme il sera indiqué plus loin.
Le produit pur de formule VI, isolé par chromato graphie sur alumine neutre dans le chlorure de mé thylène est recristallisé dans le mélange acétone- éther. Il se présente, anhydre, sous forme de prismes incolores et hydraté par une molécule d'eau, sous forme de fines aiguilles également incolores.
Il est insoluble dans l'éther, très peu soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, l'acétone, le benzène et le chloroforme anhydre, il fond à
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<I>Analyse:</I> CWH1504N = 249,26 Calculé: C 62,64% H 6,07% O 25,68% N 5,62% Trouvé: 62,5 6,1 25,8 5,6 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
On dissout la résine obtenue après traitement au diazométhane dans 54 cm3 de pyridine et 40 ce d'anhydride acétique. Après une nuit à 20o C, addi tion de 20 cm- d'eau et repos durant une heure, on verse sur le mélange glace+acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, chroma tographie sur 500 g d'alumine neutre et élue au chlorure de méthylène.
Le produit cristallise. On recristallise dans l'éther humide et obtient 25,7 g soit 76 -% d'ester méthylique de l'acide 3(3-acétoxy- 2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7,8, 8aa-octahydronaph- talène-1r)-carboxylique sous la forme de prismes inco lores insolubles dans l'éther, solubles dans l'éthanol, l'acétone, le benzène et le chloroforme ;
F. 1030 C
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<I>Analyse:</I> C15H1705N = 291,29 Calculé: C 61,85% H 5,88% O 27,46% N 4,8111/0 Trouvé : 61,9 5,9 27,6 4,9 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. b) Par l'intermédiaire de l'acide 3(3-acétoxy-2a cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaphta- lène-1 5-carboxylique lévogyre (Formule VII).
On dissout 2 g d'acide 3p-hydroxy-2a-cyano-7- oxo -1, 2, 3, 4, 411a,<I>7, 8,</I> 811a - octahydronaphtalène -1 p carboxylique brut obtenu selon le stade D dans 4 cm3 de pyridine et 3 cm3 d'anhydride acétique. On laisse une heure à 201, C, ajoute de l'eau, acidifie à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, sature de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthy lène, sèche, distille à sec sous vide, reprend par le mélange acétate d'éthyle-éther (1:1), essore, et sèche.
On obtient, après recristallisation en acétate d'éthyle-éther,<B>1,65</B> g (rendement : 70,%) d'acide 3(3 -acétoxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7, 8,8aa-octa- hydronaphtalène-10-carboxylique, F. 2000 C,
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II se présente sous forme de paillettes incolores insolubles dans l'éther, peu solubles dans l'eau, le benzène et le chloroforme, solubles dans l'éthanol, l'acétone et les alcalis dilués aqueux.
<I>Analyse:</I> C14HI,05N = 277,27 Calculé : C 60,64% H 5,45'% O 28,85% N 5,05% Trouvé: 60,7 5,3 28,7 5,0 L'acide ainsi obtenu peut ensuite être estérifié au diazométhane selon le mode opératoire décrit sous a) pour donner accès à l'ester méthylique de formule VIII, identique au produit décrit sous a).
<I>Stade F: Obtention du</I> Ip-carboxyméthyl-2fi-méth- oxycarbonyl-3a -cyano-4p -acétoxy-6(1-f ormyl-cy- clohexane <I>(Formule IX).</I>
On dissout 7 g d'ester méthylique de l'acide 3(3- acétoxy-2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4aa, 7, 8, 8aa-octa- hydronaphtalène-1(1-carboxylique obtenu selon le stade E dans 170 cm3 d'acétate d'éthyle, distille 30 cm3 pour sécher, refroidit à -300 C et passe un courant d'oxygène ozonisé (1-2 10/0) à raison de 0,4 L par minute. Après deux heures de passage, on chasse l'ozone par un courant d'azote puis, en agitant, sous vide.
On ajoute, sous agitation, tout en maintenant la température à -30o C - iodate de potassium 3,5 g - acide sulfurique au 3,5 cm3 - eau q. s. p. 70 cm' On chauffe à 35 C pendant une heure en agitant, refroidit, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'étyle. On sépare la fraction acide par une solution de bicarbonate de sodium que l'on aci difie ensuite à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré puis extrait au chlorure de méthylène. Ces dernières opérations doivent se faire à basse tempé rature et très rapidement. On sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu pesant environ 8 g, constitué par le composé de formule IX, est utilisé sous cette forme pour l'opération suivante. La décomposition de l'ozonide peut se faire à l'eau sans iodate de potassium et acide sulfurique toutefois le rendement est moins bon.
<I>Stade G : Obtention de l'ester méthylique du 1</I> l,'- carboxyméthyd 2p-méthoxycarbonyl-3p-cyano-4p- acétoxy-6l-formyl-cyclohexane (Formule <I>X).</I>
A 8 g de résine obtenus selon l'exemple précé dent et dissous dans 14 cm2 de chlorure de méthy- lène, on ajoute lentement à 00 C une solution de 1 0/0 de diazométhane dans le chlorure de méthylène jus qu'à persistance d'excès visible par coloration jaune. Après cinq minutes, on distille à sec sous vide. On utilise le résidu constitué par le composé de formule X tel quel pour l'opération suivante.
<I>Stade H : Obtention de l'ester méthylique de l'acide</I> 18(1-acétoxy <I>-11-</I> méthoxy -17(.t-cyano-16fl- méth- o xycarbonyl <I>-2, 3-3, 4</I> -diséco - _/\4(21#-20a -yohim- bène-3-oïque <I>(Formule</I> XI).
On ajoute à la totalité du résidu résultant de l'opération précédente une solution tiède de 4,9 g de 6-méthoxy-tryptamine dans 245 cm' de tétrahydro- furan anhydre. Après vingt minutes de repos à 300 C, on distille à sec sous vide. La résine brune constituée par le composé de formule XI est directe ment utilisable pour la réaction suivante.
<I>Stade 1: Obtention du</I> 11-méthoxy-17a-cyano-18l- hydroxy-3-oxo -16(' <I>-</I> méthoxycarbonyl <I>-2,</I> 3-séco- 20-a-yohimbane <I>dextrogyre (Formule X11).</I>
La gomme brune obtenue selon les stades F, G. H au départ de 7 g d'ester méthylique de l'acide 3p acétoxy -2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4aa, 7, 8, 8a -octa- hydronaphtalène-1(3-carboxylique est dissoute dans 140 cm de méthanol anhydre. On ajoute 4,2 g de borohydrure de potassium.
Après dix minutes à 10,) C, on chauffe quinze minutes au reflux, con centre sous vide à 30 cm3, détruit l'excès d'hydrure par quelques gouttes d'acide acétique, acidifie à pH 1 avec l'acide chlorhydrique, extrait à l'aide de chlo roforme contenant 30 01o d'éthanol, sèche et distille à sec. Le résidu est repris au méthanol, essoré, lavé et séché à 80() C en étuve pour obtenir 3,45 g (34%) de 11-méthoxy-17a-cyano-18(3-hydroxy-3-oxo-16p- méthoxy-carbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane que l'on utilise sans autre purification dans la réaction sui vante.
Par recristallisation dans le méthanol, on parvient à la substance pure F. 2330 C,
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EMI0004.0091
Ce produit qui n'a pas encore été décrit se présente sous forme de prismes insolubles dans l'éther, l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux, peu solubles dans l'éthanol, solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme.
<I>Analyse:</I> C,3H.-O-N;, = 425,47 Calculé: C-64,92'0/9 H 6,40% O 18,80% N 9,88010 Trouvé . 64,9 6,4 18,8 9,6 <I>Stade K: Obtention du</I> 11-méthoxy-17a-cyano-18p1- acétoxy-3-oxo-16l-méthoxycarbonyl-2, 3-séco- 20a-yohimbane <I>dextrogyre (Formule X111).</I>
On chauffe durant vingt minutes à 60 C une so lution de 10,4 g du 11-méthoxy-17a-cyano-18(3-hy droxy-3-oxo-16p-méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a-yo- himbane obtenu selon le stade 1 dans 40 cm,' de pyridine et 24 cm:, d'anhydride acétique, distille à sec sous vide, reprend par 20 cm,' d'acétate d'éthyle, ajoute 30 cmà d'éther sulfurique, glace, essore, lave à l'éther et sèche en étuve à 900 C. Le produit, 10,51 g (92 0/0) est directement utilisé dans l'opéra tion suivante.
La substance pure est obtenue par recristallisa- tion dans l'acétone-éther, F. 2000 C,
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Elle se présente sous forme de prismes incolores insolubles dans l'eau, l'éther, les acides et alcalis aqueux, solubles dans l'éthanol, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> C<B><I>.,</I></B> ;;H29OfN3 = 467,51 Calculé : C 64,229/o H 6,25% O 20,53% N 8,990/0 Trouvé : 64,3 6,4 20,5 9,0 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. <I>Stade L : Obtention du</I> 11-méthoxy-17a-cyano-18/1- acétoxy-16/3-métizoxy-carbonyl-C @4\-20a-yohim- bène lévogyre <I>(Formule</I> XIV).
6 g du 11-méthoxy-17a-cyano-18f)-acétoxy-3- oxo -16p-méthoxycarbonyl -2,3- séco- 20a-yohimbane brut obtenu selon le stade K sont traités au reflux pendant une heure et demie avec 60 cm-' d'oxychlo- rure de phosphore. On chasse l'oxychlorure en excès par distillation à sec sous vide. Le résidu est repris par 60 cm3 d'acétone, on ajoute à 00 C de l'ammo niaque, puis 90 cm-" d'eau. Le produit cristallise. On glace, essore, lave à l'eau, au méthanol et sèche en étuve à 800 C.
On receuille 5,46 g (rendement 95%) de 11-méthoxy-17a-cyano-18(3-acétoxy-16p- méthoxycarbonyl-/\3'14?-20a-yohimbène que l'on utilise sans purification pour le stade suivant. Par recristallisation en acétone-eau, on sépare le produit pur F. 280-2850 C,
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il se présente sous forme de prismes blanc jaunâtre insolubles dans l'éther, l'eau, les alca lis dilués aqueux, peu solubles dans l'éthanol, solu bles dans l'acétone, le benzène, le chloroforme et les acides dilués aqueux.
<I>Analyse:</I> C.,@H,,705N3 = 449,49 Calculé: C 66,80 % H 6,05 '% N 9,35 % Trouvé : 66,7 6,1 9,3 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>.Stade M: Réduction de la double liaison 3-14 du</I> II- méthoxy -17u-cyano -18,B- acétoxy -16j3-rrzéthoxy- carbonyl-A3,14)-20a-yohimbène a) Obtention du 11-méthoxy-17a-cyano -18f)- acétoxy-16(5-méthoxycarbonyl-3a, 20v.-yohimbane lé vogyre (formule XV).
On traite à '-, 100 C par 100 mg de borohy- drure de sodium une solution de 200 mg de 11- méthoxy-17u.-cyano-18(3 -acétoxy-16(j' -méthoxycarbo- nyl-Q3,i4\,-20a-yohimbène obtenu selon le stade L dans 6 cm, de méthanol et 0,1 cm:; d'acide chlorhy drique concentré. On ajoute 6 m3 d'eau, essore, lave à l'eau, au méthanol et sèche en étuve à 900 C.
On obtient 166 mg (rendement: 82 0/0) d'isomère 3a que l'on recristallise dans le mélange acétone-eau. F. 2900 C
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EMI0005.0072
Ce produit qui n'a pas encore été dé crit se présente sous forme de prismes blanc jaunâtre insolubles dans l'eau, l'éther, les alcalis dilués aqueux, peu solubles dans l'éthanol et l'acétone, so lubles dans le chloroforme et les acides dilués aqueux.
b) Obtention du 11-méthoxy-17a-cyano-18r)- acétoxy-16(1-méthoxy-carbonyl-3#, 20a-yohimbane lé vogyre (formule XVI).
On mélange 1 g de I1-méthoxy-17a-cyano-18r- acétoxy-16#-méthoxy-carbonyl-,n,s'141-20a-yohimbène lévogyre de formule XIV, 40 ce d'acide acétique et 5 g de zinc en poudre et chauffe pendant dix mi nutes à reflux. On essore en présence d'un adjuvant de filtration, lave à l'eau, glace, ajoute un excès d'ammoniaque. On extrait ensuite au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, distille à sec.
On dissout dans l'acétone, ajoute de l'acide nitrique dilué et essore le cristallisat : nitrate de l'iso mère 3a. La solution-mère, par addition d'ammo niaque, fournit l'isomère 3(i que l'on essore et lave au méthanol. Purifié par recristallisation dans l'acé tone, le produit se présente en aiguilles blanc jaunâ tre, F. 3050 C,
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EMI0005.0089
Il est insoluble dans l'éther, l'eau, les alcalis aqueux, peu soluble dans l'éthanol, l'acétone, le benzène, le chloroforme, soluble dans les acides dilués aqueux.
<I>Analyse :</I> C,;,H,,qO5N3 = 451,51 Calculé: C 66,5% H 6,47% O 17,72% N 9,31% Trouvé : 66,4 6,5 17,7 9,2 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. <I>Stade N : Obtention du</I> 11-méthoxy-17a-cyano-I8fl- hydroxy-16fl-métlzoxycarbonyl-3p,20a-yohimbane <I>lévogyre (Formule</I> XVIII).
On porte à reflux pendant une heure 1,65 g d'isomère 3(3 obtenu selon le stade M b, 66 cm' de méthanol anhydre et 660 mg de borohydrure de potassium. On glace, essore, lave à l'eau, au métha nol, sèche en étuve à 900C.
Le 11-méthoxy-17a- cyano-18(i -hydroxy -16f) -méthoxycarbonyl- 35 -20a- yohimbane brut (poids : 1,175 g, rendement: 80,%) est utilisé sans purification pour le stade suivant.
Recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène méthanol, il se présente sous forme de cristaux blanc jaunâtre, F. 2950 C.
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EMI0005.0120
Il est insoluble dans l'eau, l'éther, le chloroforme et les alcalis dilués aqueux, peu soluble dans l'éthanol et l'acétone, soluble dans les acides dilués aqueux.
<I>Analyse :</I> C.,3H.)70_!N3 = 409,47 Calculé: C67,46% H6,65% 015,63% N 10,26% Trouvé : 67,2 6,5 15,8 10,1 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Stade O: Obtention du</I> 11-naéthoxy-17a-cyano-16f- méthoxycarbonyl -18() <I>-(3', 4', 5'-</I> triméthoxy <I>-</I> ben- zoyloxy)-3fB,20a-yohimbane <I>lévogyre (F.</I> XVlll). On mélange 1,05 g de 11-méthoxy-17a-cyano- 18(3-hydroxy-16p-méthoxy-carbonyl-3p,20a yohim- bane obtenu selon le stade N, 2,4 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle et 20 ce de pyridine,
bouche le récipient et abandonne dix-sept heures en étuve à 75 C, on refroidit, ajoute 5 ce d'eau, abandonne 1/z heure à 400 C, acidifie par le mé lange glace-acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'ammoniaque, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On reprend au méthanol, glace, essore, lave au mé thanol froid et sèche pour obtenir 0,95 g (rendement: 65%) de 11-méthoxy-17a-cyano-16(3-méthoxycar- bonyl -18(3 - (3',4', 5'-triméthoxy-benzoyloxy) - 3 (3, 20a- yohimbane que l'on recristallise dans le mélange acétone-eau. F.2980C
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Il se présente sous forme de cristaux blanc jaunâtre et est insoluble dans l'eau, l'éther, les acides et alcalis dilués aqueux, peu soluble dans l'éthanol, soluble dans le chloroforme et l'acétone.
<I>Analyse :</I> C;;3H3708N.; = 603,65 Calculé: C 65,66% H 6,18% O 21,20% N 6,96% Trouvé : 65,6 6,2 21,2 7,1 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. La présente invention n'est pas limitée aux for mes optiquement actives décrites ; on peut aussi pré parer les énantiomorphes ou racémates correspon dants sans sortir pour cela de son cadre.
Process for the preparation of a cyanosubstituted polycyclic ester The present invention relates to the preparation of 11-methoxy-17a-cyano-18 @ - (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -16 (3-methoxycarbonyl- 3 (3,20α-yohimbane levorotatory of formula XVIII. This compound is obtained, according to the invention, starting from the lactone of 2a-bromo-8 (3-hydroxy-3 @, 5p-epoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8aa-octahydronaphthalene-1 (3-carboxylic of formula 1,
lactone described by the proprietor in French patent No <B> 1189115 </B> and via the following derivatives which have not yet been described - The dextrorotatory lactone of 8 (3-hydroxy 2a- cyano-3 (3,5 (3-epoxy-1,2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphthalene-1 P-carboxylic of formula II.
- The levorotatory 1,8-lactone of 6a-bromo-7 @, 8p-dihydroxy-2 (x-cyano-3p, 5 @ -epoxy-4aa, 8aa-decahydronaphthalene-1 (3-carboxylic acid) formula III.
- The levorotatory lactone of 6a-bromo-8. (3-hydroxy-2a-cyano-3a, 5p-epoxy-7-oxo-4aa, 8aa-deca-hydronaphthalene-1r) -carboxylic acid of formula IV.
- 3 [3-hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4av, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1 a-carboxylic acid of formula V, levorotatory.
- Its levorotatory methyl ester of formula VI. - 3 (3-acetoxy-2a-.cyano-7-oxo -1, 2, 3, 4, 4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1r) -carboxylic acid of formula VII, levorotatory.
- Its levorotatory methyl ester of formula VIII.
- I (3-carboxymethyl-2 (3-methoxycarboxyl-3a-cyano-4 @ -acétoxy-6 (3-formyl-cyclohexane of formula IX.
- Its methyl ester of formula X.
- 18 (3-acetoxy-11-methoxy-17a-cyano -16 {3 -methoxycarbonyl -2,3, -3, 4-diséco-A4''1 # -20 (x- yohimbene-3-oic of formula XI - Dextrorotatory 11-methoxy-17a-cyano-185-hydroxy-3-oxo-16 (3-methoxycarbonyl-2, 3-seco, 20a-yohimbane of formula XII.
- 11-methoxy-17a-cyano-18p-acetoxy-3- oxo -16 (3 -methoxycarbonyl - 2, 3- seco-20a-yohimb ane dextrorotatory of formula XIII.
- 11-metoxy-17a-cyano-18 (3-acetoxy-16 (p-methoxycarbonyl-Os114) -20a-yohimbene levorotatory of formula XIV.
- 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-acetoxy-16ri-methoxycarbonyl-3 (3,20a-yohimbane levorotatory of formula XVI.
- 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-hydroxy-16 (3-methoxycarbonyl-3p, 20a-yohimbane levorotatory of formula XVII.
- Levorotatory 11-methoxy-17a-cyano-18 [3-acetoxy-16 (3-methoxycarbonyl-3a, 20cA-yohimbane of formula XV, by-product of the synthesis, but also a new product. , the final product of formula XVIII is distinguished from reserpine by the fact that the 17α-methoxyl function is replaced by a reaction nitrile group thus allowing the preparation of new derivatives of the reserpine series with modified pharmacodynamic properties.
The process according to the invention can be carried out as follows (see appended diagram) firstly treat the lactone of formula I with potassium cyanide, then act on the product of formula II obtained and isolated, the N-bromosuccinimide in the presence of sulfuric acid, then oxidize the lactone of formula III with chromic anhydride in acetic medium. The ïactone of formula IV isolated from the preceding operation is treated with zinc powder in the acetone-acetic acid mixture.
After dry distillation, taken up in water and separation of an insoluble material, the desired acid of formula V crystallizes by acidification. It is converted into a methyl ester by diazomethane with formation of the product of formula VI, then it is acetylated with acetic anhydride in the presence of a pyridine base. The compound of formula VIII thus obtained can also be prepared by acetylation of the compound of formula V followed by esterification,
that is to say, we can reverse the order of the reactions. To switch to the aldehyde of formula IX, an ozonization followed by degradation is then carried out according to the process described by the proprietor in French patent No. 1188484. After having removed the excess ozone, the ozone is decomposed and degraded. ozonide at low temperature by iodic acid or water.
The acid obtained of formula IX is extracted by the usual methods and is converted into the methyl ester of formula X by means of diazomethane which is condensed with 6-methoxytrypt-amine. The Schiff base obtained of formula XI is reduced with an alkali borohydride. This reduction is accompanied by cyclization and deacetylation at 18, which results in the derivative of formula XII.
This methyl ester is acetylated at 18 to obtain the compound of formula XIII. The last cyclization to 2,3, with formation of the compound of formula XIV, is carried out by means of phosphorus oxychloride.
The double bond migrates as a result of the subsequent ammonia treatment, in 3.14, as the holder has shown in its French patent No. 1188488 and is then reduced, either by boron hydride and a alkali metal at a temperature close to room temperature and in this case, isolation 3a of formula XV is obtained, either by zinc and acetic acid and it is then the mixture of 3P isomers of formula XVI and 3a of formula XV,
which is extracted according to already known methods. The conversion into nitrates then allows the separation of the two isomers of formulas XV and XVI, the first being sparingly soluble in acetone. The 18P hydroxyl of the derivative of formula XVI is then deacetylated with boron hydride and an alkali metal in anhydrous methanol at reflux. The compound of formula XVII formed is then esterified by means of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride according to known methods.
We thus arrive at the tri-methoxybenzoate of formula XVIII.
In the following example, the melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block. <I> Example </I> <I> Stage A: Obtaining the. </I> dextrorotatory <I> lactone of </I> <I> acid </I> 8fl-hydroxy-2a-cyano- 3fl, 5fl-1,2,3-epoxy, <I> 4, </I> 4aa, <I> 5, 8, </I> 8aa-octahydronaphthalene-1 fl-carboxylic <I> (Formula II ). </I>
100 g of 2a-bromo-8P hydroxy-3p, 5P-, epoxy-1,2,3,4,4aa, 5,8, 8aa-octahydronaphthalene-1S-carboxylic acid lactone of formula I, F. 152o C.
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chloro form), in 400 cm3 of dimethylformamide and introduced over twenty minutes, maintaining the temperature by external cooling, between 25 and 30o C, a solution of 50 g of potassium cyanide in 400 cm3 of water.
The product of formula II crystallizes, cooled to 10 C, filtered off, washed with 150 cm3 of water and filtered off. It can be used as is for the next operation.
Recrystallized from an acetone-water mixture, it is in the form of colorless needles, F. 178o C, soluble in ether, sparingly soluble in water, alcohol,
EMI0002.0077
acetone). It is inso dilute aqueous acids and alkalis, soluble in acetone and chloroform.
<I> Analysis: </I> C12H1.103N = 217.22 Calculated: C 66.35% H 5.100 / 0 <B> 0 </B> 22.10% N 6.450 / 0 Found: 66.2 5, 2 22.1 6.4 This product is not described in the literature.
<I> Stage B: Obtaining the </I> 1,8-lactone <I> levorotatory </I> <I> acid </I> 6a-bromo-7p, 8p-dihydroxy 2a-cyano- 3p- p-epoxy-4aa, 8aa-decahydronaphthalene-1 f3- <I> carb- </I> <I> oxyl (Formula 111). </I>
The whole of the crude product of formula II obtained according to the preceding stage, suspended by mechanical agitation in 670 cm3 of water; - <B> 135 </B> cm; 67.5 g of N-bromosuccinimide are added to N-sulfuric acid. Heated to 700 ° C. with stirring for two hours. Cooled to @ - 10) C in one hour, filtered, washed with water, filtered off and dried the compound of formula III sufficiently pure for the following stage.
The pure substance recrystallized from the acetone-sulfuric ether mixture (1: 2) is in the form of colorless prisms insoluble in water, ether, aqueous alkalis and aqueous acids, poorly soluble in chloroform and ethanol , soluble in acetone; Mp 2120 C (dec.) Ethanol).
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<I> Analysis: </I> C12H1204N Br = 314.15 Calculated C45.87% H3.85% 020.37% N4.46% Br25.44% Found 46.0 3.9 20.1 4.5 24 , 9 This product is not described in the literature.
<I> Stage C: Obtaining the </I> lactone <I> levorotatory of (acid </I> 6a-bromo-8,8-hydroxy 2a-cyano-3p, 5fl-epoxy-7-oxa-4aa, 8aa- decahydronaphthalene-1 f3- <I> carboxyli- </I> <I> que (Formula IV). </I>
The whole of the crude lactone of formula III obtained according to Stage B corresponding to 100 g of 2a-bromo-8P hydroxy-3P, 5P-epoxy-1 acid lactone is suspended in 400 cm3 of acetic acid. , 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphthalene-1 P-carboxylic of formula I.
Add all at once - chromic anhydride 45 g - water 45 cm3 - acetic acid q. s. p. 380 cm3 It is immersed in an ice bath while stirring. The temperature, after remaining at 25 C for ten minutes, drops again. It is left to stand overnight at 20 ° C., drained, washed with water and dried.
68 g (i.e. a yield of 59% relative to the starting compound of formula I) of the levorotatory lactone of 6a-bromo-85 -hydroxy-2a -cyano-3 p, 5p -epoxy-7- acid are obtained. oxo-4aa, 8aa-decahydronaphthalene-1p-carboxylic of formula IV.
F.210 C (dec.) The substance is used without further purification for the next step.
After crystallization from acetone, beige prisms are obtained (coloration due to chromium salts) insoluble in water, ethanol, benzene, ether, chloroform, sparingly soluble in acetone, soluble in dimethylformamide; Mp 2100 C (dec., Dimethylformamide).
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This compound is not described in the literature.
<I> Analysis: </I> C1cH1004N Br = 312.13 Calculated C46.17% H 3.23% 020.5011 / o N 4.4911 / o Br 25.60% Found 46.2 3.2 20, 5 4,5 25,3 <I>. Stage D: Obtaining the acid </I> 3p-laydroxy-2a.-cyano-7-oxo-1, <I> 2, 3, 4, 411a, < / I> 7,8,8aa-octahydronaphthalene- 1 p-carboxylic <I> levorotatory (Formula V). </I>
To a mixture of 360 cm2 of acetone, 40 <I> cc </I> of acetic acid and 40 g of powdered zinc is added, with stirring, over ten minutes while maintaining the temperature at 201 ° C. by cooling. outside, 20 g of the levorotatory lactone of crude 6a-bromo-8p-hydroxy-2a-cyano-3p, 5 (3-epoxy-7-oxo-4aa, 8aa-deca-hydronaphthalene-1 p-carboxylic acid, obtained according to the previous example.
After stirring for twenty minutes the temperature drops to 101 ° C., the mixture is filtered off in the presence of a filter aid, rinsed with acetone and vacuum distilled to dryness; the residue is taken up in 30 cm3 of water at 500 ° C., cooled to 200 ° C., filtered off and separated from 2 to 3 g of insoluble product corresponding to 10 to 15% of the initial product. The mother liquor is acidified to pH 1 using 1 /, 5 sulfuric acid and saturated with sodium chloride.
3 @ -hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1,2, 3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1.P-carboxylic acid crystallizes. Ice, drained, washed with water, drained and dried in an oven at 80 ° C. Weight: 8.8 g (yield 58 b / o) F. 2520. The acid is used as it is for the next stage.
The acid recrystallized in the acetone-ether mixture is in the form of colorless pyramids insoluble in ether, benzene, chloroform, sparingly soluble in ethanol, water, dilute acids, soluble in acetone and dilute aqueous alkalis,
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<I> Analysis: </I> C12H1 ;; O.iN = 235.23 Calculated: C 61.27% H 5.57% O 27.2111 / o N 5.96% Found:
61.2 5.8 27.4 5.9 This product is not described in the literature. <I> Stage E: Obtaining the levorotatory methyl ester </I> <I> of the acid </I> 3p-acetoxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4, 4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1 p-carboxylic <I> (Formula V111). </I>
a) Via 3 [3 hydroxy-2a.-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, <I> 411a, 7, </I> acid levo gyre methyl ester 8, 8aa-aetahydronaphthalene-11p-carboxylic acid (formula VI).
The suspension of 27 g of 3p-hydroxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7,8,8a -octahydronaphthalene-1 p-carboxylic acid is cooled to 0 ,, C. of formula V, obtained according to the preceding example in 27 cm3 of methanol and added a solution of diazomethane in methylene chloride. Allowed to stand for five minutes at 00 ° C. then vacuum distilled to dryness. The resin thus obtained can be used directly for acetylation as will be indicated below.
The pure product of formula VI, isolated by chromatography on neutral alumina in methylene chloride, is recrystallized from an acetone-ether mixture. It appears, anhydrous, in the form of colorless prisms and hydrated by a water molecule, in the form of fine needles that are also colorless.
It is insoluble in ether, very slightly soluble in water, soluble in ethanol, acetone, benzene and anhydrous chloroform, it melts at
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<I> Analysis: </I> CWH1504N = 249.26 Calculated: C 62.64% H 6.07% O 25.68% N 5.62% Found: 62.5 6.1 25.8 5.6 This product is not described in the literature.
The resin obtained after treatment with diazomethane is dissolved in 54 cm3 of pyridine and 40 cc of acetic anhydride. After one night at 20o C, addition of 20 cm- of water and standing for one hour, poured onto the mixture of ice + hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, washed with sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, chroma tography on 500 g of neutral alumina and eluted with methylene chloride.
The product crystallizes. Recrystallized from wet ether to obtain 25.7 g, i.e. 76% of methyl ester of 3 (3-acetoxy-2a-cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7 , 8, 8aa-octahydronaphthalene-1r) -carboxylic in the form of colorless prisms insoluble in ether, soluble in ethanol, acetone, benzene and chloroform;
F. 1030 C
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<I> Analysis: </I> C15H1705N = 291.29 Calculated: C 61.85% H 5.88% O 27.46% N 4.8111 / 0 Found: 61.9 5.9 27.6 4, 9 This product is not described in the literature. b) Via the 3 (3-acetoxy-2a cyano-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1 5-carboxylic acid levorotatory (Formula VII).
2 g of crude 3p-hydroxy-2a-cyano-7- oxo -1, 2, 3, 4, 411a, <I> 7, 8, </I> 811a - octahydronaphthalene -1 p carboxylic acid obtained according to stage D in 4 cm3 of pyridine and 3 cm3 of acetic anhydride. The mixture is left at 201 ° C. for one hour, water is added, acidified to pH 1 using concentrated hydrochloric acid, saturated with sodium chloride, extracted with methylene chloride, dried, distilled to dryness under vacuum, taken up in an ethyl acetate-ether mixture (1: 1), filtered off and dried.
After recrystallization from ethyl acetate-ether, <B> 1.65 </B> g (yield: 70,%) of 3 (3 -acétoxy-2a-cyano-7-oxo-1) acid is obtained, 2,3,4,4aa, 7, 8,8aa-octa-hydronaphthalene-10-carboxylic, F. 2000 C,
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It is in the form of colorless flakes insoluble in ether, sparingly soluble in water, benzene and chloroform, soluble in ethanol, acetone and dilute aqueous alkalis.
<I> Analysis: </I> C14HI, 05N = 277.27 Calculated: C 60.64% H 5.45 '% O 28.85% N 5.05% Found: 60.7 5.3 28.7 5.0 The acid thus obtained can then be esterified with diazomethane according to the procedure described under a) to give access to the methyl ester of formula VIII, identical to the product described under a).
<I> Stage F: Obtaining </I> Ip-carboxymethyl-2fi-meth-oxycarbonyl-3a -cyano-4p -acetoxy-6 (1-f ormyl-cy- clohexane <I> (Formula IX). </ I>
7 g of 3 (3-acetoxy-2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4aa, 7, 8, 8aa-octa-hydronaphthalene-1 (1- carboxylic acid obtained according to Stage E in 170 cm3 of ethyl acetate, distills 30 cm3 to dry, cools to -300 C and passes a stream of ozonized oxygen (1-2 10/0) at a rate of 0.4 L per minute After passing through for two hours, the ozone is removed with a stream of nitrogen and then, with stirring, under vacuum.
Is added, with stirring, while maintaining the temperature at -30o C - potassium iodate 3.5 g - sulfuric acid to 3.5 cm3 - water q. s. p. 70 cm 3 is heated at 35 ° C. for one hour with stirring, cooled, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The acid fraction is separated with a sodium bicarbonate solution which is then acidified to pH 1 using concentrated hydrochloric acid and then extracted with methylene chloride. These last operations must be done at low temperature and very quickly. It is dried and distilled to dryness under vacuum.
The residue weighing about 8 g, consisting of the compound of formula IX, is used in this form for the following operation. The decomposition of ozonide can be done in water without potassium iodate and sulfuric acid, however the yield is less good.
<I> Stage G: Obtaining the methyl ester of 1 </I> l, '- carboxymethyd 2p-methoxycarbonyl-3p-cyano-4p- acetoxy-6l-formyl-cyclohexane (Formula <I> X). </ I>
To 8 g of resin obtained according to the preceding example and dissolved in 14 cm2 of methylene chloride, a 1% solution of diazomethane in methylene chloride is slowly added at 00 ° C. until dia. excess visible by yellow coloration. After five minutes, it is distilled to dryness under vacuum. The residue consisting of the compound of formula X is used as it is for the following operation.
<I> Stage H: Obtaining the methyl ester of acid </I> 18 (1-acetoxy <I> -11- </I> methoxy -17 (.t-cyano-16fl- méth- o xycarbonyl <I> -2, 3-3, 4 </I> -diséco - _ / \ 4 (21 # -20a -yohim- bene-3-oic <I> (Formula </I> XI).
A lukewarm solution of 4.9 g of 6-methoxy-tryptamine in 245 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran is added to the whole of the residue resulting from the preceding operation. After standing for twenty minutes at 300 ° C., it is distilled to dryness under vacuum. The brown resin constituted by the compound of formula XI can be used directly for the following reaction.
<I> Stage 1: Obtaining </I> 11-methoxy-17a-cyano-18l- hydroxy-3-oxo -16 ('<I> - </I> methoxycarbonyl <I> -2, </I> 3-seco- 20-a-yohimbane <I> dextrorotatory (Formula X11). </I>
The brown gum obtained according to stages F, G. H starting from 7 g of methyl ester of 3p acetoxy -2a-cyano-7-oxo-1, 2, 3, 4, 4aa, 7, 8, 8a -octa-hydronaphthalene-1 (3-carboxylic acid is dissolved in 140 cm 3 of anhydrous methanol. 4.2 g of potassium borohydride are added.
After ten minutes at 10 ° C, heat for fifteen minutes at reflux, con center under vacuum at 30 cm3, destroy the excess hydride with a few drops of acetic acid, acidify to pH 1 with hydrochloric acid, extract using chloroform containing 30 01% ethanol, dried and dry distilled. The residue is taken up in methanol, drained, washed and dried at 80 () C in an oven to obtain 3.45 g (34%) of 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-hydroxy-3-oxo-16p- methoxy-carbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane which is used without further purification in the following reaction.
By recrystallization from methanol, the pure substance F. 2330 C is obtained,
EMI0004.0090
EMI0004.0091
This product, which has not yet been described, is in the form of prisms insoluble in ether, water, dilute aqueous acids and alkalis, sparingly soluble in ethanol, soluble in acetone, benzene and chloroform.
<I> Analysis: </I> C, 3H.-O-N ;, = 425.47 Calculated: C-64.92.0 / 9H 6.40% O 18.80% N 9.88010 Found. 64.9 6.4 18.8 9.6 <I> Stage K: Obtaining </I> 11-methoxy-17a-cyano-18p1-acetoxy-3-oxo-16l-methoxycarbonyl-2,3-seco- 20a-yohimbane <I> dextrorotatory (Formula X111). </I>
A solution of 10.4 g of 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-hy droxy-3-oxo-16p-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yo-) is heated for twenty minutes at 60 ° C. himbane obtained according to Stage 1 in 40 cm, 'of pyridine and 24 cm :, of acetic anhydride, vacuum-distilled to dryness, taken up in 20 cm,' of ethyl acetate, added 30 cm of sulfuric ether, ice, drain, wash with ether and dry in an oven at 900 C. The product, 10.51 g (92 0/0) is used directly in the following operation.
The pure substance is obtained by recrystallization from acetone-ether, F. 2000 C,
EMI0005.0004
EMI0005.0005
It is in the form of colorless prisms insoluble in water, ether, aqueous acids and alkalis, soluble in ethanol, acetone, benzene and chloroform.
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B> </I> C <B> <I>., </I> </B> ;; H29OfN3 = 467.51 Calculated: C 64.229 / o H 6.25% O 20.53% N 8.990 / 0 Found: 64.3 6.4 20.5 9.0 This product is not described in the literature. <I> Stage L: Obtaining </I> 11-methoxy-17a-cyano-18 / 1- acetoxy-16/3-metizoxy-carbonyl-C @ 4 \ -20a-yohimbene levorotatory <I> (Formula </I> XIV).
6 g of the crude 11-methoxy-17a-cyano-18f) -acetoxy-3-oxo -16p-methoxycarbonyl -2,3-seco-20a-yohimbane obtained according to stage K are refluxed for one and a half hours with 60 cm- 'of phosphorus oxychloride. The excess oxychloride is removed by dry vacuum distillation. The residue is taken up in 60 cm3 of acetone, ammonia is added at 00 ° C., then 90 cm 3 of water. The product crystallizes. Ice, filtered off, washed with water and methanol and dried. in an oven at 800 C.
5.46 g (95% yield) of 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-acetoxy-16p-methoxycarbonyl - / \ 3'14? -20a-yohimbene is collected, which is used without purification for the step. By recrystallization from acetone-water, the pure product is separated off mp 280-2850 C,
EMI0005.0035
EMI0005.0036
it is in the form of yellowish-white prisms insoluble in ether, water, dilute aqueous alkalis, sparingly soluble in ethanol, soluble in acetone, benzene, chloroform and dilute aqueous acids.
<I> Analysis: </I> C. @ H ,, 705N3 = 449.49 Calculated: C 66.80% H 6.05 '% N 9.35% Found: 66.7 6.1 9.3 This product is not described in the literature.
<I>. Stage M: Reduction of the 3-14 double bond of </I> II- methoxy -17u-cyano -18, B- acetoxy -16j3-rrzethoxy-carbonyl-A3,14) -20a-yohimbene a) Obtaining 11-methoxy-17a-cyano -18f) - acetoxy-16 (5-methoxycarbonyl-3a, 20v.-yohimbane le vogyre (formula XV).
A solution of 200 mg of 11-methoxy-17u.-cyano-18 (3 -acetoxy-16 (i '-methoxycarbonyl-Q3, i4) is treated at' - .100 ° C. with 100 mg of sodium borohydride. \, - 20α-yohimbene obtained according to Stage L in 6 cm, of methanol and 0.1 cm :; of concentrated hydrochloric acid. 6 m3 of water are added, filtered off, washed with water, with methanol and dry in an oven at 900 C.
166 mg (yield: 82 0/0) of isomer 3a are obtained, which is recrystallized from an acetone-water mixture. F. 2900 C
EMI0005.0071
EMI0005.0072
This product, which has not yet been described, is in the form of yellowish-white prisms insoluble in water, ether, dilute aqueous alkalis, poorly soluble in ethanol and acetone, soluble in chloroform and dilute aqueous acids.
b) Obtaining 11-methoxy-17a-cyano-18r) - acetoxy-16 (1-methoxy-carbonyl-3 #, 20a-yohimbane le vogyre (formula XVI).
1 g of I1-methoxy-17a-cyano-18r-acetoxy-16 # -methoxy-carbonyl-, n, s'141-20a-yohimbene levorotatory of formula XIV, 40 cc of acetic acid and 5 g of zinc are mixed powder and heat for ten minutes at reflux. It is filtered off in the presence of a filter aid, washed with water, ice, and an excess of ammonia is added. Then extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulphate, distilled to dryness.
It is dissolved in acetone, dilute nitric acid is added and the crystallizate is filtered off: nitrate from iso mother 3a. The stock solution, by addition of ammonia, provides isomer 3 (i which is filtered off and washed with methanol. Purified by recrystallization from acetone, the product is in yellowish white needles, F. 3050 C,
EMI0005.0088
EMI0005.0089
It is insoluble in ether, water, aqueous alkalis, sparingly soluble in ethanol, acetone, benzene, chloroform, soluble in dilute aqueous acids.
<I> Analysis: </I> C,;, H ,, qO5N3 = 451.51 Calculated: C 66.5% H 6.47% O 17.72% N 9.31% Found: 66.4 6, 5 17.7 9.2 This product is not described in the literature. <I> Stage N: Obtaining </I> 11-methoxy-17a-cyano-I8fl-hydroxy-16fl-metlzoxycarbonyl-3p, 20a-yohimbane <I> levorotatory (Formula </I> XVIII).
1.65 g of isomer 3 (3 obtained according to Stage M b, 66 cm 3 of anhydrous methanol and 660 mg of potassium borohydride and are brought to reflux for one hour. Ice, filtered off, washed with water and with water. methanol, dried in an oven at 900C.
Crude 11-methoxy-17a-cyano-18 (1 -hydroxy -16f) -methoxycarbonyl--20a-yohimbane (wt: 1.175 g, yield: 80%) is used without purification for the next step.
Recrystallized from a mixture of methylene chloride methanol, it is in the form of yellowish-white crystals, M.p.2950 C.
EMI0005.0119
EMI0005.0120
It is insoluble in water, ether, chloroform and dilute aqueous alkalis, sparingly soluble in ethanol and acetone, soluble in dilute aqueous acids.
<I> Analysis: </I> C., 3H.) 70_! N3 = 409.47 Calculated: C67.46% H6.65% 015.63% N 10.26% Found: 67.2 6.5 15 , 8 10.1 This product is not described in the literature.
<I> Stage O: Obtaining </I> 11-naethoxy-17a-cyano-16f- methoxycarbonyl -18 () <I> - (3 ', 4', 5'- </I> trimethoxy <I> - </I> ben-zoyloxy) -3fB, 20a-yohimbane <I> levorotatory (F. </I> XVlll). 1.05 g of 11-methoxy-17a-cyano-18 (3-hydroxy-16p-methoxy-carbonyl-3p, 20a yohimbane obtained according to Stage N, 2.4 g of chloride of 3,4, 5-trimethoxy-benzoyl and 20 cc of pyridine,
stopper the container and leave for seventeen hours in an oven at 75 ° C., cool, add 5 cc of water, leave 1 / z hour at 400 ° C., acidify with the mixture of ice-hydrochloric acid, extract with methylene chloride, washed with water and ammonia, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum.
The residue is taken up in methanol, ice, filtered off, washed with cold methanol and dried to obtain 0.95 g (yield: 65%) of 11-methoxy-17a-cyano-16 (3-methoxycarbonyl -18 (3 - ( 3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) - 3 (3, 20a-yohimbane which is recrystallized from acetone-water mixture. F.2980C
EMI0006.0026
EMI0006.0027
It occurs as yellowish-white crystals and is insoluble in water, ether, dilute aqueous acids and alkalis, sparingly soluble in ethanol, soluble in chloroform and acetone.
<I> Analysis: </I> C ;; 3H3708N .; = 603.65 Calculated: C 65.66% H 6.18% O 21.20% N 6.96% Found: 65.6 6.2 21.2 7.1 This product is not described in the literature . The present invention is not limited to the optically active forms described; it is also possible to prepare the corresponding enantiomorphs or racemates without going beyond its framework.