Procédé d'obtention d'un ester d'acide polycyclique La présente invention a pour objet un procédé d'obtention du 03(14)-déhydroréserpate de méthyle, de formule
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I@ <SEP> f <SEP> II <SEP> N
<tb> CH3Ô <SEP> \N <SEP> ' <SEP> ( <SEP> \
<tb> H <SEP> (Formule <SEP> I)
<tb> I
<tb> CH30zC <SEP> OH
<tb> OCH3 sous sa forme racémique aussi bien que sous ses formes optiquement actives.
Dans son brevet français No 1164747, la titu laire a décrit la préparation de la lactone du 18(3- hydroxy-11,17a-diméthoxy-160-carboxy-3 (14)-déhy- dro-20a-yohimbane par saponification du 18p-acé toxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-méthoxycarbonyl- 2,3-séco-20a-yohimbane, suivie d'une lactonisation de l'acide hydroxylé obtenu et de la cyclisation de ce dernier (formule I)
en base quaternaire. La base quaternaire de formule
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ne peut être purifiée et l'on est obligé de recourir à ses sels pour l'isoler, ce qui complique la marche des opérations ultérieures. Sa transformation en lac- tone de l'acide réserpique de formule
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implique une réduction dont le rendement est assez faible.
Or, il a maintenant été trouvé que la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy- 2,3-séco-20a-yohimbane (formule II) peut également conduire à la lactone du 18p-hydroxy-11,17a-dimé- thoxy-16@-carboxy-3(14)-déhydro-20a-yohimbane (formule III), si l'on fait suivre la cyclisation à l'oxy- chlorure de phosphore par un traitement à l'ammo niaque.
Le procédé selon l'invention consiste donc à cycliser la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a-dimé- thoxy-3 -oxo-16(3-carboxy-2,3-séco-20a-yohimbane répondant à la formule
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@/ <SEP> Ô <SEP> N4
<tb> cH3o. <SEP> " <SEP> N/ <SEP> \'
<tb> \/\ <SEP> (Formule <SEP> II)
<tb> @J<B>18</B>
<tb> <B>:
17</B>
<tb> <U>ôCH3</U> <SEP> \
<tb> <B>C-0</B>
<tb> <B>0</B> par traitement avec l'oxychlorure de phosphore, à faire réagir le produit de cyclisation avec l'ammonia que et à traiter la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16(3-carboxy-/\3114) -déhydro-20(x-yohim- bane répondant à la formule
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I@ <SEP> Ii <SEP> N
<tb> CH30 <SEP> H
<tb> (Formule <SEP> III)
<tb> / <SEP> OCH3 <SEP> \
<tb> C <SEP> O
<tb> O par un méthoxyde alcalin.
Dans la mise en oeuvre du procédé suivant l'in vention, il est avantageux de procéder comme suit Après la cyclisation, on élimine l'excès d'oxychlo- rure de phosphore, reprend le résidu à froid dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol, ajoute de l'ammoniaque concentré, puis de l'eau, extrait la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16p-carboxy- k3'14)
-déhydro-20a-yohim- bane formé par un solvant non miscible à l'eau, cris tallise ladite lactone, la traite par un méthoxyde alcalin, comme, par exemple, le méthylate de so dium, au reflux du méthanol, évapore à sec sous vide, traite à l'ammoniaque, extrait, selon les m6tho- des habituelles, et isole le /\,3114)-déhydroréserpate de méthyle de formule I.
La lactone utilisée comme composé de départ du présent procédé peut être soit racémique soit opti- quement active. On obtient le Q3(14)_déhydroréser- pate de méthyle racémique ou optiquement actif.
Le /#,3(14)-déhydroréserpate de méthyle obtenu conformément à la présente invention peut servir à la préparation de produits ayant des propriétés phar macodynamiques intéressantes, par estérification de l'hydroxyle libre au moyen d'un acide employé sous forme d'un dérivé fonctionnel actif tel qu'un anhy dride, un anhydride mixte ou un chlorure d'acide que l'on fait réagir dans les conditions usuelles, en présence d'un agent de condensation approprié.
Les acides employés pour l'estérification du @3(14)_déhy- droréserpate de méthyle sont de préférence, des aci des benzoïques ou cinnamiques substitués tels que l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzdïques ou l'acide 3,4,5 triméthoxy-cinnamique.
Le A3(14)_déhydroréserpate de méthyle peut éga lement être réduit en réserpate de méthyle, avant dernier stade de la synthèse de la réserpine, et cons titue de ce fait un intermédiaire de choix dans la préparation de cet alcaloïde.
Outre qu'elle conduit au 03(14)_déhydroréserpate de méthyle, produit final du procédé suivant l'inven tion, la lactone de formule III, cristallisée et facile à purifier représente un intermédiaire de choix dans la synthèse de la réserpine.
On peut, par réduction par le zinc en acide acétique par exemple, la trans former en lactone réserpique répondant à la formule
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d'où l'on peut passer ensuite, selon des procédés connus, au réserpate de méthyle répondant à la formule
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et à la réserpine.
Dans les exemples suivants, les points de fusion sont corrigés, ils représentent la fusion instantanée et ont été déterminés sur bloc Maquenne.
Exemple 1 <I>Préparation de la</I> lactone <I>du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16p-carboxy- 3(14)-déhydro-20a-yahimbane <I>racémique</I> <I>(formule<B>111)</B></I> On traite 1,5 g de lactone racémique du 18p hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-160-carboxy-2,3- séco-20a-yohimbane (formule II) obtenu selon le pro cédé décrit dans le brevet français No 1164747 pen dant deux heures au reflux avec 30 cm3 d'oxychlorure de phosphore.
On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec sous vide et reprend le résidu dans 7,5 cm-" de méthanol froid. On refroi dit à 0o C et ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à réaction alcaline et fin de précipitation. On ajoute 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthy lène, sèche les extraits réunis sur sulfate de magné sium et les évapore à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 30 cm3 d'acétone, glace et essore pour obtenir 1,175 g (8 %) de lactone racémique du 18@-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16p-carboxy-3(14)- déhydro-20a-yohimbane, F. 295-300 C. Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux prismatiques jaunes, insolubles dans l'eau et l'éther, très peu solubles dans l'acétone, solubles dans le chlorure de méthylène.
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<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C,2H-1_104N2 <SEP> = <SEP> 380,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,45% <SEP> H <SEP> 6,36% <SEP> N <SEP> 7,36% <SEP> O <SEP> 16,82%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69,4 <SEP> 6,4 <SEP> 7,2 <SEP> <B>1</B>6,9 <I>Préparation du</I> @="!I4)-déhydroréserpate <I>de méthyle racémique</I> <I>(formule 1)</I> On introduit 1,175 g de lactose du 18(3-hydroxy 11,17a-diméthoxy-16(3-carboxy-3(14)-déhydro-20a- yohimbane (formule I11), obtenu comme décrit ci- dessus, dans 56 em3 de méthanol anhydre, ajoute 7,
2 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium à 1 mg Na/cm3 et chauffe au reflux pen dant deux heures. On ajoute 0,6 cm3 d'acide acéti que, chasse le méthanol sous vide, ajoute de l'am moniaque concentrée jusqu'à pH supérieur à 13, extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré à l'eau, le sè che sur sulfate de magnésium et le concentre à 10 cm3. On essore et isole 1,125g (88,5%) de ,#":i(1"-déhydroréserpate de méthyle racémique, F. environ 160e C.
Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux hexagonaux jaunes, insolubles dans l'eau, solubles dans l'éther.
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<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C_,.;H.3O.jN,, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,97% <SEP> H <SEP> 6,84% <SEP> N <SEP> 6,79% <SEP> O <SEP> 19,40%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 66,4 <SEP> 6,8 <SEP> 6,7 <SEP> 19,5 Exemple 2 <I>Préparation de la lactose du</I> 18p-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16(3-carboxy- 3(14)-déhydro-20a-yohimbane <I>dextrogyre</I> On traite 2,15 g de lactose lévogyre du 18(3 hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy-2,3- séco-20a-yohimbane [formule II, [a] ri = - 830 (c = 0,25 %, éthanol)], obtenue selon le procédé dé crit dans le brevet français N^ 1164747 pendant deux heures au reflux avec 43 cm2 d'oxychlorure de phosphore.
On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec sous vide et reprend le résidu dans 43 cm3 de méthanol froid. On refroi dit à 0o C et ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à réaction alcaline et fin de précipitation. On ajoute 86 em3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau,, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à faible volume.
On essore et isole 1,73 g (84 %) de lactose dextrogyre du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16(3- carboxy-3(14)-déhydro-20a-yohimbane, F. supérieur à 310,)C, [a]20=+120 5 (c=0,275%, dimé- thylformamide). Le produit, qui est nouveau, se pré sente sous forme de petits prismes hexagonaux jau nes, insolubles dans l'eau et l'éther, solubles dans le chlorure de méthylène.
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<I>Analyse:</I> <SEP> C2241404N, <SEP> = <SEP> 380,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,45% <SEP> H <SEP> 6,36% <SEP> N <SEP> 7,36% <SEP> O <SEP> 16,82%a
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69,0 <SEP> 6,3 <SEP> 7,2 <SEP> 16,9 <I>Préparation du</I> Q3(14)-déhydroréserpate <I>de méthyle dextrogyre</I> On introduit<B>1,75</B> g de lactose dextrogyre du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16S-carboxy-3(14)- déhydro-20a-yohimbane (formule 111), obtenu comme décrit ci-dessus, dans 87 cms de méthanol anhydre, ajoute 10,
4 cm3 d'une solution méthanolique de mé- thylate de sodium à 1 mg Na/cm3 et chauffe au reflux pendant deux heures. On concentre sous vide à 3 cm3 et essore 1,74 g (92 %) de #,3(14)_déhydroréserpate de méthyle dextrogyre, F. 2350 C, [a]D = -I- 65o (c = 0,5 %, diméthylformamide). Le produit qui est nouveau est polymorphe.
Recristallisé dans l'éther où il est très peu soluble, il fond à 170 C. Il se présente sous forme de petits cristaux jaunes.
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<I>Analyse:</I> <SEP> Ç,3H<B>,</B>$O;,N, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,97% <SEP> H <SEP> 6,84% <SEP> N <SEP> 6,79% <SEP> O <SEP> 19,40%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 66,9 <SEP> 6,8 <SEP> 6,8 <SEP> 19,3
Process for obtaining a polycyclic acid ester The subject of the present invention is a process for obtaining methyl 03 (14) -dehydroreserpate, of formula
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I @ <SEP> f <SEP> II <SEP> N
<tb> CH3Ô <SEP> \ N <SEP> '<SEP> (<SEP> \
<tb> H <SEP> (Formula <SEP> I)
<tb> I
<tb> CH30zC <SEP> OH
<tb> OCH3 in its racemic form as well as in its optically active forms.
In its French patent No. 1164747, the proprietor described the preparation of the 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-160-carboxy-3 (14) -deéhy-dro-20a-yohimbane lactone by saponification of 18p -aceous toxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16p-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane, followed by lactonization of the hydroxylated acid obtained and cyclization of the latter (formula I)
in quaternary basis. The quaternary base of formula
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cannot be purified and one is obliged to resort to its salts to isolate it, which complicates the course of subsequent operations. Its transformation into lactone of the reserpic acid of formula
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implies a reduction whose yield is quite low.
However, it has now been found that the lactone of 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 (3-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbane (formula II) can also lead to 18p-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16 @ -carboxy-3 (14) -dehydro-20a-yohimbane lactone (formula III), following the oxychloride cyclization of phosphorus by treatment with ammonia.
The process according to the invention therefore consists in cyclizing the 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3 -oxo-16 (3-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbane lactone corresponding to the formula
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@ / <SEP> Ô <SEP> N4
<tb> cH3o. <SEP> "<SEP> N / <SEP> \ '
<tb> \ / \ <SEP> (Formula <SEP> II)
<tb> @J <B> 18 </B>
<tb> <B>:
17 </B>
<tb> <U> ôCH3 </U> <SEP> \
<tb> <B> C-0 </B>
<tb> <B> 0 </B> by treatment with phosphorus oxychloride, reacting the cyclization product with ammonia and treating the 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy- 16 (3-carboxy - / \ 3114) -dehydro-20 (x-yohimbane of the formula
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I @ <SEP> Ii <SEP> N
<tb> CH30 <SEP> H
<tb> (Formula <SEP> III)
<tb> / <SEP> OCH3 <SEP> \
<tb> C <SEP> O
<tb> O by an alkali methoxide.
In carrying out the process according to the invention, it is advantageous to proceed as follows After the cyclization, the excess of phosphorus oxychloride is removed, the residue is taken up cold in a solvent such as an alcohol. lower, for example methanol, add concentrated ammonia, then water, extract the lactone from 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16p-carboxy- k3'14)
-dehydro-20a-yohimbane formed by a solvent immiscible with water, crystallizes said lactone, treats it with an alkaline methoxide, such as, for example, sodium methoxide, under reflux of methanol, evaporates to dryness under vacuum, treated with ammonia, extracted, according to the usual methods, and isolate the methyl / (3114) -dehydroreserpate of formula I.
The lactone used as the starting compound of the present process can be either racemic or optically active. The racemic or optically active methyl dehydroreserpate Q3 (14) is obtained.
Methyl / #, 3 (14) -dehydroreserpate obtained in accordance with the present invention can be used for the preparation of products having interesting pharmacodynamic properties, by esterification of the free hydroxyl by means of an acid employed in the form of. an active functional derivative such as an anhydride, a mixed anhydride or an acid chloride which is reacted under the usual conditions, in the presence of a suitable condensing agent.
The acids employed for esterification of methyl 3 (14) -dehyroreserpate are preferably substituted benzoic or cinnamic acids such as 3,4,5-trimethoxy-benzdic acid or 3,4,5-trimethoxy-benzdic acid. , 5 trimethoxy-cinnamic acid.
A3 (14) methyl dehydroreserpate can also be reduced to methyl reserpate, the penultimate stage in the synthesis of reserpine, and therefore constitutes an intermediate of choice in the preparation of this alkaloid.
Besides leading to 03 (14) methyl dehydroreserpate, final product of the process according to the invention, the lactone of formula III, crystallized and easy to purify, represents an intermediate of choice in the synthesis of reserpine.
It is possible, by reduction with zinc to acetic acid, for example, to transform it into a reserpic lactone corresponding to the formula
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from which one can then pass, according to known methods, to the methyl reserpate corresponding to the formula
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and reserpine.
In the following examples, the melting points are corrected, they represent instantaneous melting and were determined on a Maquenne block.
Example 1 <I> Preparation of </I> lactone <I> of </I> 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16p-carboxy- 3 (14) -dehydro-20a-yahimbane <I> racemic </I> <I>(formule<B>111)</B> </I> 1.5 g of racemic 18p hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-160-carboxy- lactone is treated 2,3-seco-20a-yohimbane (formula II) obtained according to the process described in French patent No. 1164747 for two hours at reflux with 30 cm3 of phosphorus oxychloride.
The excess phosphorus oxychloride is removed by dry vacuum distillation and the residue is taken up in 7.5 cm 3 of cold methanol. Cooled to 0 ° C. and concentrated ammonia is added until the reaction is alkaline and complete. 30 cm 3 of water are added, extracted with methylene chloride, the combined extracts dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
The residue is taken up in 30 cm3 of acetone, ice and filtered to obtain 1.175 g (8%) of racemic 18 @ -hydroxy-11,17a-dimethoxy-16p-carboxy-3 (14) - dehydro-20a- lactone. yohimbane, F. 295-300 C. The product, which has not yet been described, is in the form of small yellow prismatic crystals, insoluble in water and ether, very poorly soluble in acetone, soluble in methylene chloride.
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<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C, 2H-1_104N2 <SEP> = <SEP> 380,43
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 69.45% <SEP> H <SEP> 6.36% <SEP> N <SEP> 7.36% <SEP> O <SEP> 16, 82%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 69.4 <SEP> 6.4 <SEP> 7.2 <SEP> <B> 1 </B> 6.9 <I> Preparation of </I> @ = "! I4) -dehydroreserpate <I> of racemic methyl </I> <I> (formula 1) </I> 1.175 g of lactose of 18 (3-hydroxy 11,17a-dimethoxy-16 (3- 3 (14) -carboxy-dehydro-20a-yohimbane (formula I11), obtained as described above, in 56 em3 of anhydrous methanol, add 7,
2 cm3 of a methanolic solution of sodium methoxide at 1 mg Na / cm3 and heated to reflux for two hours. 0.6 cm3 of acetic acid are added, the methanol is driven off under vacuum, concentrated ammonia is added to a pH greater than 13, extracted with ether, the ether extract is washed with water, Dry over magnesium sulfate and concentrate it to 10 cm3. 1.125 g (88.5%) of, # ": i (1" - racemic methyl dehydroreserpate, F. about 160th C.) are filtered off and isolated.
The product, which has not yet been described, is in the form of small yellow hexagonal crystals, insoluble in water, soluble in ether.
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<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C _ ,.; H.3O.jN ,, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 66.97% <SEP> H <SEP> 6.84% <SEP> N <SEP> 6.79% <SEP> O <SEP> 19, 40%
<tb> Found <SEP>:
<SEP> 66.4 <SEP> 6.8 <SEP> 6.7 <SEP> 19.5 Example 2 <I> Preparation of lactose </I> 18p-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16 ( 3-carboxy- 3 (14) -dehydro-20a-yohimbane <I> dextrorotatory </I> 2.15 g of levorotatory lactose of 18 (3 hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 (3 -carboxy-2,3- seco-20a-yohimbane [formula II, [a] ri = - 830 (c = 0.25%, ethanol)], obtained according to the process described in French patent N ^ 1164747 for two hours at reflux with 43 cm2 of phosphorus oxychloride.
The excess phosphorus oxychloride is removed by dry vacuum distillation and the residue is taken up in 43 cm3 of cold methanol. Cooling said to 0o C and adding concentrated ammonia until alkaline reaction and end of precipitation. Was added 86 em3 of methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to low volume.
1.73 g (84%) of dextrorotatory lactose of 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16 (3-carboxy-3 (14) -dehydro-20a-yohimbane, F. greater than 310 are filtered off and isolated. ,) C, [a] 20 = +120 5 (c = 0.275%, dimethylformamide). The product, which is new, is in the form of small yellow hexagonal prisms, insoluble in water and ether, soluble in methylene chloride.
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<I> Analysis: </I> <SEP> C2241404N, <SEP> = <SEP> 380.43
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 69.45% <SEP> H <SEP> 6.36% <SEP> N <SEP> 7.36% <SEP> O <SEP> 16, 82% a
<tb> Found <SEP>: <SEP> 69.0 <SEP> 6.3 <SEP> 7.2 <SEP> 16.9 <I> Preparation of </I> Q3 (14) -dehydroreserpate <I> dextrorotatory methyl </I> <B> 1.75 </B> g of dextrorotatory lactose of 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-16S-carboxy-3 (14) - dehydro-20a-yohimbane (formula 111), obtained as described above, in 87 cms of anhydrous methanol, add 10,
4 cm3 of a methanolic solution of sodium methylate at 1 mg Na / cm3 and refluxed for two hours. Concentrated under vacuum to 3 cm3 and 1.74 g (92%) of #, 3 (14) _dextrorotatory methyl dehydroeserpate, mp 2350 C, [a] D = -I- 65o (c = 0.5%) , dimethylformamide). The product which is new is polymorphic.
Recrystallized from ether where it is very slightly soluble, it melts at 170 C. It is in the form of small yellow crystals.
EMI0003.0059
<I> Analysis: </I> <SEP> Ç, 3H <B>, </B> $ O;, N, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 66.97% <SEP> H <SEP> 6.84% <SEP> N <SEP> 6.79% <SEP> O <SEP> 19, 40%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 66.9 <SEP> 6.8 <SEP> 6.8 <SEP> 19.3