Procédé de préparation d'une nouvelle lactone contenant du brome
L'objet de la présente invention est un procédé de préparation de la lactone de l'acide 8p-hydroxy- 2a-bromo-3p, 5p-époxy-1, 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahy dronaphtalène-lp-carboxylique de formule :
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cette lactone étant un produit industriel nouveau utilisable comme intermédiaire dans la synthèse de la réserpine notamment en vue de sa transformation aisée en lactone de l'acide 8ss-hydroxy-2a-méthoxy- 3ss, 5p-epoxy-1, 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphta lène-lp-carboxylique de formule :
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terme intermédiaire clé dans la synthèse de la réser- pine par lequel passent les deux synthèses publiées par Woodward et Coll. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2.023 et 2.657).
Dans son brevet français intitulé Procédé de préparation d'une nouvelle lactone , la titulaire a décrit la préparation de la lactone du lss-carboxy-5, 3- hydroxy-8-céto-1, 4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphtalène ouvrant un accès facile à l'hydroxy-lactone de formule :
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Selon Woodward (J. Am. Chem. Soc., 1956,78, 2.657), on transforme cette hydroxy-lactone de formule I en méthoxy-lactone de formule III, avec un faible rendement (de l'ordre de 40 %) par un traitement au brome dans le méthanol suivi d'un traitement au méthylate de sodium, sans isolement d'un dérivé brome intermédiaire.
Selon le procédé de la présente invention, on transforme par contre cette hydroxy-lactone en bromo-lactone de formule II, non décrite jusqu'ici dans la littérature, avec des rendements de l'ordre de 90 %. Cette nouvelle bromo-lactone de formule II présente un grand intért, car elle se laisse transformer avec des rendements supérieurs à 90'% en méthoxy-lactone de formule III, qui devient ainsi aisément accessible à l'échelle industrielle au départ de la bromo-lactone de formule II.
Selon la présente invention, on prépare la bromolactone de formule II en faisant réagir l'hydroxy- lactone de formule I avec un N-bromoimide, comme par exemple le N-bromosuccinimide, ou un Nbromoamide à la température ordinaire au sein d'un solvant inerte vis-à-vis du brome, tel que par exem ple l'alcool butylique tertiaire ou l'acide acétique, en ce qu'on isole le produit de la réaction par précipi- tation dans l'eau, et en ce qu'on purifie, par empatage avec un solvant aqueux puis à l'eau. Comme le montre l'exemple, ce produit peut tre transformé avec un rendement de 93 % en méthoxy-lactone de formule III.
Dans les exemples suivants, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne.
Exemple
Préparation de la lactone de l'acide 8ss-hydroxy-
2a-bromo-3F"5ss-époxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
octahydronaphtalene-lp-carboxylique de for-
mule 11
Sous agitation mécanique, on met en suspension 200 g de lactone 1,8 de l'acide 5ss, 8ss-dihydroxy- 1,4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphtalène-1 -carboxylique (F. 1210 C) dans 500 cm3 d'alcool butylique tertiaire anhydre et introduit par fractions, au cours d'une heure environ, 189 g de N-bromosuccinimide, tout en maintenant l'agitation. La bromo-lactone de formule II cristallise au fur et à mesure de sa formation.
L'introduction terminée, on continue l'agitation encore trente minutes à 250 C et ajoute 1000 cm d'eau et continue l'agitation encore trente minutes. On essore la bromo-lactone de formule II qui a précipité, l'empâte à deux reprises avec de l'alcool butylique tertiaire à 33 % puis on la lave par empâtage à l'eau. Après séchage, on obtient 254 g de bromo-lactone de formule II, soit un rendement de 90 %, F. 127 C. Le produit est insoluble dans l'eau.
Analyse : ClIHmOBr = 271
Calculé : C 48, 73 % H 4, 09 % O 17,70 %
Br 29,47 %
Trouvé : C 48,9 % H 4,2 % O 17,8 %
Br 30,0 %
Préparation de la lactone de l'acide 8p-hydroxy-
2a-m6thoxy-3p, 5p-jpoxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
octahydronaphtalène-l-carboxylique de for-
mule Ill
500 g de bromo-lactone de formule II, préparés selon l'exemple 1, sont introduits dans 6250 cm3 de méthanol absolu sous agitation mécanique.
On introduit petit à petit, tout en maintenant l'agitation méca- nique et en évitant que la température ne dépasse 200 C, une solution de méthylate de sodium à 5 g de sodium % correspond à 42,5 g de sodium de façon que le pH reste neutre et ajoute ensuite une nouvelle quantité de la mme solution de méthylate équivalent à 2,5 g de soduim et continue l'agitation encore trois heures à 200 C. On neutralise l'alcalinité par de l'acide acétique et évapore à sec sous vide.
Le résidu cristallin est repris par du chlorure de méthylène et filtré. La partie insoluble renfermant les sels minéraux est jetée. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous vide.
Le résidu est repris par le méthanol ; on laisse cristalliser, glace et essore. Après séchage, on obtient 370 g (soit un rendement de 90 % de produit cherché), F. 103 C. Par concentration des eaux mères on obtient un deuxième jet de cristalli- sation pesant 12 g (soit un rendement de 3 %). La lactone de formule III ainsi obtenue est peu soluble dans l'eau et les alcools, soluble dans les solvants chlorés.
Process for preparing a novel lactone containing bromine
The object of the present invention is a process for the preparation of 8p-hydroxy-2a-bromo-3p, 5p-epoxy-1, 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahy acid lactone dronaphthalene-lp-carboxylic acid of the formula:
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this lactone being a new industrial product which can be used as an intermediate in the synthesis of reserpine in particular with a view to its easy conversion into lactone of 8ss-hydroxy-2a-methoxy-3ss, 5p-epoxy-1, 2,3,4 , 4aa, 5,8,8aa-octahydronaphtha lene-lp-carboxylic of formula:
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key intermediate term in the synthesis of reserpine through which pass the two syntheses published by Woodward et al. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2.023 and 2.657).
In its French patent entitled Process for the preparation of a novel lactone, the patentee described the preparation of the lss-carboxy-5, 3-hydroxy-8-keto-1, 4,4aa, 5,8,8aa- lactone. hexahydronaphthalene opening easy access to hydroxy-lactone of formula:
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According to Woodward (J. Am. Chem. Soc., 1956,78, 2.657), this hydroxy-lactone of formula I is converted into methoxy-lactone of formula III, with a low yield (of the order of 40%) by treatment with bromine in methanol followed by treatment with sodium methoxide, without isolation of an intermediate bromine derivative.
According to the process of the present invention, on the other hand, this hydroxy-lactone is converted into bromolactone of formula II, not previously described in the literature, with yields of the order of 90%. This new bromo-lactone of formula II is of great interest, because it can be converted with yields greater than 90% into methoxy-lactone of formula III, which thus becomes easily accessible on an industrial scale starting from bromo. lactone of formula II.
According to the present invention, the bromolactone of formula II is prepared by reacting the hydroxylactone of formula I with an N-bromoimide, such as for example N-bromosuccinimide, or an Nbromoamide at room temperature in a solvent. inert towards bromine, such as, for example, tertiary butyl alcohol or acetic acid, in that the reaction product is isolated by precipitation in water, and in that it is purified by mashing with an aqueous solvent and then with water. As shown in the example, this product can be converted with a yield of 93% into methoxy-lactone of formula III.
In the following examples, the melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block.
Example
Preparation of 8ss-hydroxy- acid lactone
2a-bromo-3F "5ss-epoxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
for- octahydronaphthalene-lp-carboxylic
mule 11
With mechanical stirring, 200 g of lactone 1,8 of 5ss, 8ss-dihydroxy-1,4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphthalene-1 -carboxylic acid (F. 1210 C) are suspended in 500 cm3 of anhydrous tertiary butyl alcohol and introduced in fractions, over the course of about an hour, 189 g of N-bromosuccinimide, while maintaining stirring. The bromo-lactone of formula II crystallizes as it is formed.
Once the introduction is complete, stirring is continued for thirty minutes at 250 ° C. and 1000 cm of water are added and stirring is continued for another thirty minutes. The bromolactone of formula II which has precipitated is filtered off, impasted twice with 33% tertiary butyl alcohol and then washed by mashing with water. After drying, 254 g of bromo-lactone of formula II are obtained, ie a yield of 90%, m.p. 127 C. The product is insoluble in water.
Analysis: ClIHmOBr = 271
Calculated: C 48.73% H 4.09% O 17.70%
Br 29.47%
Found: C 48.9% H 4.2% O 17.8%
Br 30.0%
Preparation of 8p-hydroxy- acid lactone
2a-methoxy-3p, 5p-jpoxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
for- octahydronaphthalene-1-carboxylic acid
mule Ill
500 g of bromo-lactone of formula II, prepared according to Example 1, are introduced into 6250 cm3 of absolute methanol with mechanical stirring.
A solution of sodium methoxide containing 5 g of sodium% corresponds to 42.5 g of sodium is introduced little by little, while maintaining the mechanical stirring and while preventing the temperature from exceeding 200 ° C. pH remains neutral and then adds a new quantity of the same methylate solution equivalent to 2.5 g of soduim and continues stirring for another three hours at 200 ° C. The alkalinity is neutralized with acetic acid and evaporated to dryness. under vacuum.
The crystalline residue is taken up in methylene chloride and filtered. The insoluble part containing the mineral salts is discarded. The organic solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum.
The residue is taken up in methanol; left to crystallize, ice and drain. After drying, 370 g (ie a yield of 90% of the desired product) are obtained, mp 103 C. By concentrating the mother liquors, a second crystallization stream weighing 12 g (ie a yield of 3%) is obtained. The lactone of formula III thus obtained is sparingly soluble in water and alcohols, soluble in chlorinated solvents.